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Diapositiva1:
Introduccin:
La creacin de frmacos antibiticos ha producido el surgimiento de
mltiples microorganismos resistentes. La aparicin de resistencias se
basa en que el agente patgeno formula estrategias para poder ingresar
en el organismo segn el mecanismo de accin del antimicrobiano.
Dipositiva2: Mecanismo de resistencia de los agentes antimicrobianos
en bacterias gram positivas(+).
B LACTAMICOS
* Gram (+) poseen una pared gruesa rica en peptidoglican, el cual se forma de
MurNAc y NAG mediante un pentapeptido cuyo proceso es llamado
transpeptidacin
*Inhiben la sntesis de la pared bacteriana, en la etapa de la sntesis del
peptidoglicano afectando la transpeptidacin, principalmente a las protenas
Dianas llamadas Transpeptidasas y carboxipeptidasas.(PBP)
MECANISMO DE ACCIN
Cmo inhiben?
Mediante la inactivacin
de estas enzimas (PBP`) o
modificando la
estructura.
1) EJ DE INACTIVACIN POR HIDROLISIS: Staphylococcus aureus se
hidrolizan las enzimas mediante un grupo especial de betalactamasas
llamadas penilicinasas, las que se clasifican en grupos ABCD, de acuerdo
a su capacidad de hidrolizar, afectanto a penicilinas, algunas meticilina y
cefalosporinas.
2) Por otro lado tenemos las modificaciones de la PBP en las que se
puede mencionar a las PBP2A , las cuales son un tipo especial de PBP,
que le confiere una mayor resistencia al Staphylococcus aureus frente a
cefalosporinas, carbapenemas y monobactamas, y Cmo lo hace?
Mediante el traspaso del gen mecA que se encuentra en un elemento
mvil llamado SCCmec
Existen otro tipo de modificaciones de BPB que pueden tener su origen
en mutaciones genticas o recombinaciones genticas. Las cuales se
ven principalmente en Streptococcus pneumoniae. Estas dos
alteraciones pueden producir fenotipos ms sensibles o resistencias a
ciertos antibiticos.
3) Tolerancia a B lactmicos por alteraciones genticas.
EJ:en radicales hidroxilos (OH) de las bases del ARN.= macrolidos ( Este
proceso en este tipo de agente antibitico es lento y generalmente
bacteriosttico, sin embargo si se encuentra en un medio alcalino puede
llegar a ser bactericida, ya este medio facilita su difusin.)
EJ: domino II = cetocidos
MEC DE RESISTENCIA
1. Mecanismo de metilacin
Resistencia se debe a la accin de una enzima la metilasa que est en el
gen erm que metilan un mismo residuo que produce un fenotipo de
resistencia llamado MLSB
Comn en resistencias cruzadas de macrolidos, lincosamidas y
estreptograminas de tipo B
Ejemplo: Mediante conjugacin pasa el gen ermA desde streptococcus
pyogenes a enterococcus faecalis
Esta metilacin produce cambios en el sitio P del RNAr previene la unin
inhibitoria
Ejemplos: S. pneumoniae con eritromicina; cetolidos no son afectados
por este mecanismo ya que se unen a otros dominios del RNAr
Ac encontramos enzimas inducibles y constitutivas que se distinguen por
sus CMI ( concentracin mnima inhibitoria) que presentan un fenotipo
constitutivo
2. Mecanismo de expulsin activa:
Bombas de flujo necesitan energa, las cuales mediante la presencia de
un desacoplador como el CCCP (carbonil cianida m-clorofenilhidrazona)
cuando se calcula la CMI
En cepas sin este mecanismo el CMI no varia y en las que est presente
el CCCP el CMI se encuentra disminuido
Los genes que codifican estas bombas son mefA y mrsA y algunas para
corynebacterium como el gen ermX (inducible)
No genera este mecanismo un alto CMI (4 a 8), en cambio una
sobreexpresin de este con metilasa aumenta CMI en macrolidos de 14 a
15, pero no afecta a las de 16 ni lincosamidas o estreptograminas
GLICOPEPTIDOS
Mecanismo de accin
1. Actan sobre la pared bacteriana inhibiendo la formacin extracelular de
la sntesis de peptidoglicano; especficamente en los glicopeptidos que
interactan en los residuos (D- Ala D- Ala) del extremo carboxi terminal de los precursores del pptido del peptidoglucano mediante 5
puentes de hidrogeno que evita la unin cruzada de los residuos
inhibiendo a las traspeptidasas que son las enzimas que las unen
2. Otra inhibicin que generan es la inhibicin de la trasglicosilasa que es
una enzima que permite el crecimiento de la cadena de peptidiglucano
BETALACTAMICOS ACTUAN EN TERCERA FASE (ac si ocurre resistencia
cruzada)
Mecanismo de Resistencia
Enterococcus : presentan resistencia mediante genes van; vanHAX y vanH
Fenotipos descritos:
1. fenotipo vanA:
da resistencia a vancomicina y teicoplanina
Resistencia inducible
Localizado en plsmidos
Fcil trasmisible
2. Fenotipo vanC:
Resistencia moderada a la vancomicina
Sensibilidad a teicoplanina
Gen vanC es cromosmico constitutivo
3. Fenotipos van DEF:
Presentan bajos niveles de resistencia a vancomicina
Sensibles a teicoplanina
Se diferencian en los agentes causantes de resistencia
Resistencia a vancomicina
Resistencia de glicopeptidos
Comprende 3 fases:
1. Interaccin en la superficie externa de la membrana
2. Trasporte a travs de las membranas
3. Unin de la subunidad 30S esta unin es importante en la
traduccin del ARNm a protena
El ribosoma tiene 3 dominios para la correcta formacin de protenas
OXAZOLIDINONAS
Mecanismo de accin
Antimicrobianos sintticos que actan en resistentes:
QUINOLONAS
Inhiben dos enzimas; las topoisomerasas tipo II implicados en la transcripccion
y replicacin de DNA ( son la DNA girasa y topoisomerasa IV) estos tetrmeros
formados por dos subunidades A y dos subunidades B.
ADN girasa cataliza el superenrollamiento negativo en el DNA facilitando la
separacin de la doble hlice de DNA para facilitar la formacin de la horquilla
de replicaciion
Topoisomerasa IV es responsable del desencadenamiento de las cadenas
permitiendo la segregacin de los dos cromosomas bacterianos en dos nuevas
clulas hijas
Mecanismo de accin de las quinolonas forman complejo quinolona enzima
ADN que bloquea la accin enzimtica impidiendo la sntesis de DNA lo que
produce muerte celular
La diana principal de las quinolonas generalmente es la topoisomerasa IV , esto
puede variar segn la quinolona
Mecanismo de resistencia
Existen 3 mecanismos:
1. alteracin de la protena diana: mutacin de los genes para la
topoisomerasa IV y otras enzimas, se producen con el objetivo de
modificar el aminocido donde la quinolona interacta perdiendo
afinidad por la diana
2. sobreexpresin de bombas de expresin activa: tiene como finalidad
expulsar el antibitico del interior celular; as tenemos iguales cepas con
distinta CMI
El uso de inhibidores ha permitido saber que las cepas de S. aureus y S.
pneumoniae podran presentar este tipo de mecanismo de resistencia
especficamente en S. aureus se ha descrito como posible mecanismo de
resistencia la reduccin de la expresin de las protenas diana
3. proteccin de la diana
Se han evidenciado en Gram negativas (E. coli y K. pneumoniae) a
diferencia de las positivas
La resistencia a las quinolonas depende: