Rol del NeuropptidoY Hipotalmico en la Alimentacin y

Obesidad
Resumen:
El Neuropptido Y (NPY) es el pptido de 36 aminocidos ms abundante en el cerebro
de ratas
Cuando se administra intracerebral en las ratas, el NPY produce una gran variedad de
acciones fisiolgicas, que incluyen una pronunciada estimulacin de la ingesta de
alimentos.
El aumento en el Hipotlamo del NPY fue descripto en ratas luego de la deprivacin de
la ingesta y aquellas genticamente obesas. El NPY se cree que produce su accin por
medio de receptores ligandos de Prot.-G llamados: Y1-Y2-Y4-Y5.
Se han utilizado en investigacin pptidos anlogos, en animales knockout para el
receptor del NPY y antagonistas de receptor especfico sugiriendo que los receptores Y1
-Y5 son los ms importantes en mediar los efectos del NPY en la ingesta de alimentos
en ratas.
Se requiere el desarrollo de antagonistas de receptor especifico con mejor propiedades
farmacolgicas para determinar la importancia del NPY en personas obesas y con
desordenes alimentarios.

a) Introduccin:
El NPY es un miembro de la familia de pptidos que incluyen: el pptido endocrino,
polipptido pancretico (PP) y el pptidos YY (PYY).
* El primer miembro de la familia descubierto fue el PP, aislado en 1960 como
contaminante de la insulina extrado del pncreas de pollo. Luego se identifico la
secuencia en fragmentos de insulina bovina.
* Diez aos mas tarde, el segundo pptidos de esta familia PYY fue identificado en
fragmento del intestino.
Estos pptidos fueron diferenciados por tener tirosina en la cadena C y N terminal
siendo nombrados usando una letra de abreviatura para los aminocidos
* El tercer pptido de esta familia, NPY, es un pptido de 36 aminocidos descubierto
por Tatemoto y Mutt, mientras buscaban el pptidos amida C- terminal en cerebros de
porcinos
El NPY es un abundante pptido del cerebro que se deposita en vesculas sinpticas, a
menudo junto con Neuropptido clsicos como norepinefrina (NE) en el sistema
nervioso autnomo
Los 3 pptidos tienen una secuencia similar de aminocidos El PP aviar cristalizada, una
Estructura compuesta de una gran hlice de prolina con tres prolinas, un giro, y la
hlice alfa, con dos tirosina interdigitantes con los tres prolinas fue deducida como parte
de la familia de pptidos
Adems de esta estructura, los 3 pptidos tienen una amida C -terminal que es esencial
para su actividad biolgica Por esta razn se cre que el NPY puede estar involucrado
en la ingesta alimentara y ser el tema centra de este estudio

b) Distribucin del NPY

El NPY es principalmente encontrado en neuronas perifricas y centrales.
* En la periferia, los plexos nerviosos que contienen NPY rodean los vasos sanguneos
de varios rganos. El NPY es un importante co-transmisor con la Norepinefrina y ellos
son co-almacenados y co-liberados desde las fibras simpticas. Adems, NPY puede ser
encontrado en neuronas no-simptica cardiacas y entricas, en el sistema perivascular
no-adrenrgico y nervios Parasimpticos.
* En el cerebro se encuentran gran cantidad de concentraciones de NPY en la mayora
de las regiones cerebrales incluyendo: la corteza cerebral, hipocampo, tlamo,
hipotlamo y en el tronco cerebral
Usando tcnicas inmuno-histoqumicas, se han identificado las clulas que contienen
NPY mostrando tener una amplia distribucin cerebral, pero con agrupaciones mas
densas de clulas sobretodo en el ncleo Arcuato del Hipotalamo, en el Locus Coeruleus
y en ncleo del tracto solitario.
Las terminaciones nerviosas que contienen NPY son encontradas en gran densidad en
el Hipotlamo, tronco cerebral y en regin lmbica.
La localizacin de las terminales nerviosas y clulas que lo contienen sugieren un
amplio rol del NPY en varias funciones cerebrales somticas, sensoriales y cognitivas.
Los niveles plasmticos de NPY son importantes y especialmente muy sensibles a
diferentes factores estresores, que pueden provocar un aumento masivo en las
concentraciones circulantes. Es probable, en gran parte, que los derivados de NPY
plasmticos vengan del sistema adrenal especialmente durante estas situaciones de
estrs
La concertacin de PYY y PP son menos dinmicas, se observo un aumento de sus
concentraciones plasmticas luego de las comidas.
Se cree que mucha de la accin perifrica de la liberacin neuronal y circulacin del
NPY son compartidas junto al NYY. Hasta ahora la mayora de los receptores
identificados de la familia tienen afinidad similar para NPY o para NYY, mientras el PP
tiene alta afinidad solo por un tipo de receptor
El proceso post-translacional puede ser una fuente adicional para explicar la
heterogeneidad de el rol fisiolgico que cumple esta familia de pptidos
El fragmento selectivo Y2/Y5 del NPY3-36 y del PYY3-36 han sido identificados en
varios tejidos De este modo, la selectividad podra ser obtenida por transformacin local
en la circulacin o pptidos derivados neuronales a fragmentos selectivos

c) Efectos del NPY en la ingesta y el peso corporal

La administracin central de NPY, PYY y anlogos relacionados han producido una
gran variedad de respuestas filolgicas y conductuales. Estos efectos incluyen:
alteracin en la memoria, en la secrecin hormonal, regulacin de la temperatura
corporal, presin arterial, funcin sexual, excitabilidad de las neuronas y ansiolisis
(tabla1). Tal vez los efectos mas pronunciados y estudiados son la estimulacin de la
ingesta Este efecto puede ser provocado por inyeccin del pptidos dentro del
Ventrculo Lateral o directamente en el Hipotlamo.

En ratas, el rea ms sensible al NPY es una regin del Hipotalamo adyacente al

denominado fondo de saco de la regin perifornical. En ellos, el NPY reduce la latencia
de iniciacin de la ingesta y aumenta el tamao de porcin sin alterar sustancialmente
la frecuencia de ingestas.
Con la administracin de repetidas dosis de NPY, se presenta un consistente aumento
de la ingesta sin desarrollar tolerancia a los efectos del pptido. Por lo tanto, estos datos
sugieren que el NPY es capaz de dominar las seales de saciedad a corto y largo plazo.
Adems las ratas a las cuales se administro el pptido por ms de 10 das muestran un
significativo aumento de peso a expensas del aumento de la masa grasa
Se han estudiado los efectos del NPY sobre la eleccin de macronutrientes, mostrando
un aumento marcado del consumo de hidratos de carbono pero tambin, en menor
medida, de las grasas.
Mientras se sabe que los efectos del NPY exgeno en el consumo de alimentos y peso
corporal son muy marcados; otras lneas de estudio muestran evidencia que el pptidos
regula el balance energtico normal y patolgico. En un estudio realizado por Kalra y
col utilizaron una cnula push-pull dentro del Hipotalamo; demostrando que existen
concentraciones elevadas de NPY durante la restriccin alimentara con rpido retorno a
nivel normal luego de la re-alimentacin.
Para la observacin de la liberacin endgena de NPY Hipotalmico, se utilizo KCL en
ratas y se identifico un aumento de la alimentacin ad libitum
Se estn estudiando oligonucletidos antisentido o antisuero anti-NPY para disminuir el
NPY y con ello disminuir el consumo de alimentos; en el caso de los oligonucletidos
se evidenci que la infusin crnica produce un descenso de peso que se revierte al
discontinuarla en ratas obesas.
Los niveles elevados de NPY Hipotalmicos se observaron en animales obesos
incluyendo ratas ob/ob, db/db, ratas Avy y, fat/fat. Por lo tanto el NPY parece ser un
regulador de cambios normales y patolgicos del apetito.
Adems de los efectos sobre la ingesta, el NPY produce una coordinacin con todo el
sistema endocrino y metablico que lleva al aumento de los depsitos de energa en el
tejido adiposo La infusin central de este pptido aumenta la concentracin plasmtica
de corticosterona e insulina, que promueven el deposito de grasas
El aumento de la corticosterona dado por el NPY es por aumento a nivel Hipotalmico
del CRF y muchas de estas hormonas a su vez regulan la sntesis y liberacin del NPY
por el Hipotalamo
Los efectos sobre la alimentacin dependen de una funcin normal del eje Hipotalamo
Hipofisario Adrenal (H HA) Por lo cual luego de una adrenalectoma se inhibir
completamente el efecto del NPY sobre al alimentacin; mientras la sustitucin con
glucocorticoides restaura dicho efecto
Los estudios tambin demostraron una intercomunicacin entre NPY y CRF en la
regulacin del balance energtico. El CRF es uno de los principales reguladores del
H-H-A; el CRF y su pptidos relacionados, como el urocortin, suprimen la ingesta a
travs de diferentes sitios hipotalmicos ( fig1)

La administracin de Leptina reduce la ingesta y el peso corporal tanto en ratas delgadas

como en obesas. Las ratas ob/ob (que tienen dficit de Leptina) o las db/db (con defecto
el receptor de Leptina) son obesas. La concentracin de Leptina en plama se
correlaciona con la cantidad de tejido adiposo por lo cual al Leptina parece ser la mejor
seal desde el tejido adiposo al cerebro.
La administracin experimental en animales de Letina demostr que disminuyen la
sntesis en el hipotlamo del NPY, indicando que ste podra estar involucrado, en los
cambios de ingesta y metablicos observados con el tratamiento de Leptina. En el caso
de la insulina se a demostrado una regulacin similar
Los efectos endocrinos y sobre la alimentacin del NPY son complementados por un
pronunciado efecto sobre el metabolismo. La administracin central del NPY produce
una reduccin en la temperatura corporal mediada en el tejido adiposo pardo por la
actividad del SNS (sistema nervioso simptico); por otro lado tambin produce un
aumento en la actividad la lipoprotena lipasa (LpL) del tejido adiposo blanco.
Cuando se exponen las ratas al fro, estas muestran un aumento en la capacidad
termognica del tejido adiposo pardo que se acompaa de una disminucin de la
liberacin de NPY en el NPV.
En otras circunstancias como hambruna o lactancia donde el balance energtico es
negativo se encuentran niveles elevados de NPY en el hipotlamo
Todos estos datos, sugieren que el NPY es un contribuidor importante del balance
energtico por el consumo de alimentos y gasto energtico a travs del SNS y depsitos
de energa por el sistema endocrino

d) Receptor del NPY

Recientes clonaciones revelan que existen 5 subtipo de receptores para la familia de
pptidos PP. Estos receptores son miembros de siete dominios transmembrana de la
familia de receptores ligandos de protena G y son capaces de unirse a Gi para mediar
en la inhibicin de adenilciclasa. (Tabla 1) Dependiendo de la lnea celular en la cual el
receptor es expresado, puede utilizar un segundo mensajero.
Aunque los subtipos de receptores adicionales se han propuesto en base a las
observaciones farmacolgicas, el cADNs no adicional con su farmacologa
correspondiente ha sido identificado hasta la fecha
Y1 receptor
Este receptor es post sinptico y es responsable de mediar muchas de las acciones del
NPY en la periferia.
Originalmente se describi por tener afinidad micromolar con fragmento C-terminal del
NPY, como el NPY3-36; pero acta a lo largo del fragmento del NPY y del PYY con
afinidad nanomolar
En 1991 Fuhlendorff y col, reportaron que la sustitucin del aminocido en la posicin
31 y 34 con leucina y prolina en PP result en una alta selectividad del pptidos por el
receptor Y1. Solo la sustitucin se considero necesaria para la selectividad del Y1 y el
uso de esta herramienta ayudo para establecer el rol del receptor Y1 en varias funciones.

El receptor se acopla con adenilato ciclasa en forma inhibitoria en la corteza cerebral,

clulas musculares del msculo liso y clulas SK-N-MC Esta accin es frenada por al
aplicacin de toxina de bordetella pertusis, confirmando el rol de los receptores
ligandos de Prot.-G
El receptor Y1 hace de mediador para la movilizacin intracelular del calcio en clulas
musculares lisa en porcinos y clulas eritroleucmicas en humanos
El receptor Y1 fue descripto en un principio en ratas knockout de acoplador del receptor
Prot.-G, que tiene secuencias homologas a la familia de receptores de las Taquininas
El receptor homologo en el humano es idntico al descubierto como Y1, siendo un
receptor proteico de 384 aminocidos con 7 dominios transmembrana tambin conocido
receptor ligados de protena G
El ARNm para este receptor es encontrado en varias zonas del cerebro y su distribucin
concuerda con la distribucin conocida del Y1. El receptor puede acoplarse a cualquier
hidrlisis del fosfatidilinositol o a la inhibicin del adelinato ciclasa en funcin al tipo
de clula en la cual el exprese el receptor
La importancia de ste en funcionamiento normal de la clula es aun desconocida; sin
embargo, el receptor Y1 se acopla a cualquier sistema de segundo mensajero cuando se
estudia en preparados de tejidos o en clulas naturales que expresan dicho receptor.
El subtipo de receptor del NPY ha sido mapeado en cerebro de ratas con [125 I]-PYY
utilizando [leu 31-Pro34]-NPY y NPY 3-36 para ocultar el receptor Y1 Y2
respectivamente o directamente marcando con radioligandos selectivos.
As se identifico que el receptor Y1 predomina en al corteza cerebral, tlamo y en
ncleos de la amgdala
Coherentemente con la localizacin post -sinptica en el cerebro, la codificacion del
ARNm para el receptor Y1 tiene una distribucin similar. Otro aspecto interesante es la
distribucin diferente de los subtipos del receptor Y1 y el Y2 al comparar diferentes
especies animales.
Y2 receptor
Es un subtipo de receptor, identificado utilizando tejido vascular. Farmacolgicamente
el receptor Y2, a diferencia del Y1, tiene una alta afinidad por el fragmento C- terminal
del NPY. Adems el Y2 se une al NPY y al PYY con una similar afinidad pero con baja
afinidad por [leu31-Pro34]-NPY
Al igual que el Y1, este receptor se asocia a la inhibicin del adelinato ciclasa aunque
este sistema puede no ser sensible a la toxina pertusis.
En diferentes tipos de preparados neuronales, el receptor Y2 sensible a toxina pertusis
media una disminucin en la amplitud de la corriente de calcio, al inhibir selectivamente
el canal de calcio tipo-N
El receptor Y2 es encontrado a nivel cerebral en hipocampo, sustancia negra, tronco
cerebral, tlamo e hipotlamo
A nivel perifrico el Y2 se encuentra en el sistema nervioso perifrico simptico,
Parasimptico y neuronas sensoriales

Este receptor fue clonado. El aminocidos 381 del receptor Y2 expresa relativamente
baja homologa con los otros receptores Y conocidos. En ratas y en humanos muestra un
alto grado de conservacin, con ms del 98% de aminocidos idnticos
El receptor muestra una farmacologa clsica con alta afinidad tanto al NPY como al
PYY, mientras el PP pose baja afinidad al igual que el pptidos subtipo Pro, mientras el
fragmento C-terminal del NPY o del PYY conservan gran parte de la afinidad por el
pptidos nativo.
Y4 receptor
Utilizando aproximaciones por homologa, un receptor llamado PP1 o Y4 fue
identificado farmacologicamente como nico. El receptor Y4 en humanos se distingue
por 34% de aminocidos idnticos al receptor Y1, con 53% de identidad de los
dominios transmembrana
Este receptor es extremadamente afn por el PP y algo menos por el NPY y el PYY. El
subtipo de pptidos Pro parece tener afinidad similar con el receptor Y4/PP1
comparado con el Y1.
El fragmento C-terminal usado para definir el receptor Y2-like, tal como el NPY3-36 y
NPY 13-36, tienen baja afinidad por el Y4.
Igual que el receptor Y1, el C-terminar es requerido para su total potencia, sugiriendo
que el dominio de unin es similar entre estos 2 subtipos
Considerando la alta afinidad del Y4 por el PP, es razonable pensar que este receptor
puede ser el receptor PP endgeno
La distribucin de su ARNm es muy interesante puesto que en humanos es encontrado
en colon, intestino delgado y pncreas, mientras que en ratas solo lo encontramos en
testculos y pulmones En el cerebro de ratas se encuentran niveles elevados de [125I]bPP especialmente en dos reas en postrema y ncleo interpeduncular pero con bajos
niveles de vinculacin en el hipotlamo
Los niveles elevados en el rea interpeduncular no son observados con [125 I]-LP-PYY,
un radioligandos con alta afinidad por el receptor Y1 y el Y4 es utilizado para
diferenciar el recetor Y4. Por hibridacin in situ, se encontraron niveles bajos de ARNm
del Y4 en hipotlamo de ratas
Y5 receptor
Este receptor fue identificado por tcnicas de clonacin en hipotlamos de ratas. El
resultado fue un receptor de 456 aminocidos con relativamente baja identidad de
aminocidos (<35%) a otros miembros de la familia de receptores peptdico PP. Una
versin corta de 445 aminocidos de este receptor se ha identificado pareciendo ser una
alternativa de unin. El receptor Y5 tienen una interesante orden genmico, mostrando
una superposicin con el gen Y1 en orientacin opuesta.
En las ratas, los niveles elevados de ARNm son encontrados en testculo y cerebro. En
el humano se encontr distribucin similar con reas como hipotlamo el ARNm donde
se codifica el Y5 en mayor cantidad que cualquier otro receptor Y, aunque no hay sitios
detectables de unin

El receptor Y5 en ratas tiene gran afinidad por rNPY y el rPYY con baja afinidad por
el rPP
Interesantemente el hPP tiene muy alta afinidad por el receptor en ratas y
potencialmente representa una herramienta til para el entendimiento del rol del
receptor en al fisiologa del roedor.
El subtipo Pro anlogo al NPY y PYY tambin muestra una alta afinidad por este
subtipo de receptor (Y5)
El anlogo del fragmento C-terminal del NPY y del PYY como el NPY 3-36 tiene
similar potencia si lo comparamos con pptidos naturales; tal vez el mas selectivo de los
pptidos por este receptor es el [dTrp32]-NPY que tiene una baja afinidad nanomolar
por el receptor Y5 y afinidad micromolar por otros receptores
Y6 recetor
Weinberg y col en el ao 1996, describe un ratn clonado que expresa farmacologa de
Y1-like y lo nombran como Y5.
Luego se describi que el mismo clon tiene una alta afinidad por el receptor PP (PP2)
y un pptido C-terminal prefiriendo el receptor Y2-like (Y2b).
Hasta le fecha, la secuencia ha sido clonada en ratas, conejos, primates y en humanos.
Desde su identificacin el receptor ha sido nombrado como Y6, para eliminar confusin
El Y6 muestra homologa en la secuencia a los otros receptores del pptido PP-fold
(PP-doble) pero es aun mas estrecha con Y1.
El receptor expresa una variedad farmacolgica en tres diferentes grupos, por lo cual es
difcil categorizar los subtipos en trminos farmacolgicos
En humanos y primates la secuencia muestra una mutacin con supresin de un
nucletido, lo cual resulta en un cambio de estructura. Esta secuencia contiene un
codn de posicin terminacin (codn de stop) que define una protena de 290
aminocidos, terminado en una regin que no la contiene TM7. El receptor resultante no
se une al PP-doble aun si revertimos la mutacin.
En los estudios originales, este receptor se identifico en el hipotlamo de ratas En
aquellas especies que muestran el receptor mutado, la transcripcin muestra abundante
cantidad en el corazn, con bajo nivel en el msculo esqueltico, tejido gastrointestinal
y glndulas adrenales. Mientras este receptor es interesante para estudiar en el contexto
experimental en animales es probable que juegue un rol en la fisiologa humana
Sin embargo su inusual farmacologa necesita ser explicada en ratas para entender que
accin tiene en los pptidos PP-fold en esta y otras especies que expresan el receptor
por todo el cuerpo

Nuevas aproximaciones para entender el rol del PY en desordenes

alimentarios
Los resultados del ratn knockout
En un esfuerzo para entender ms el rol del NPY en la ingesta, se desarrollo una lnea
de ratas con dficit del NPY, utilizando tcnicas de mutacin gentica

Sorprendentemente el ratn con knockout del NPY no desarroll el fenotipo delgado

esperado. De hecho, el peso y al ingesta no difera significativamente de ratas
controles.
Tambin responda normalmente a la inanicin y re-alimentacin, circunstancia que fue
previamente mostrada a consecuencia del gran aumento del NPY hipotalmico
Cuando los animales fueron cruzados con ratones leptino-deficientes ob/ob los cuales
tambin tenan exceso de NPY en el hipotlamo, la descendencia tenia menor ingesta,
aumento de la fertilidad y disminucin del peso corporal con menor incidencia de
diabetes en comparacin con la camada ob/ob.
Estudios posteriores intentaron entender el rol de los diferentes subtipos de receptores
NPY. Las ratas con dficit de Y5 mostraron un fenotipo normal de peso, ingesta y
reproduccin Pero paradjicamente todos los animales mostraron un aumento de la
ingesta y de peso a expensas del aumento de sus almohadillas de grasa
Sin embargo se observo una respuesta reducida a la ingesta cuando el NPY fue
inyectado intra-cerebro-ventricular
La co-administracin de uno pptido antagonista del Y1 y agonista del Y4, 1229U91, al
ratn knockout de Y5 reduce el consumo de energa, ya que es el que posee el control
Estos estudios sugieren que la ingesta inducida por el NPY exgeno requiere de los dos
receptores Y1 Y5 para obtener la respuesta plena.
Muy similar a la rata knockout de Y5, el animal con knockout de Y1 muestran un
inesperado fenotipo; en este caso tiene un aumento del peso y de la masa grasa a pesar
de pequeos aumentos diarios en la ingesta de comida Estos animales tiene disminuida
la actividad motora cuando lo comparamos con la manada control pudindose explicar
el aumento de peso. As mismo cuando se administra NPY exgeno en estos animales,
tienen un aumento similar de la ingesta que las ratas controles.
Estos estudios muestran rol muy complejo del NPY en la ingesta y el metabolismo. No
estando aun del todo claro, el ratn con fenotipo magro sugiere que el NPY y los
receptores Y1 Y5 no son sustanciales para el mantenimiento del balance energtico.
La obesidad observada ratones knockout de Y1 -Y5 es mas difcil de entender, pero
puede ser explicada por no tener un significativa compensacin por otras hormonas y
neurotransmisores, resultando en un animal con una diferencia fenotpica con su grupo
control
Las caractersticas de estos animales usando cruces adicionales o dobles knockout
pueden ayudar aun ms a nuestro conocimiento del sistema NPY.
Estos animales tambin pueden ser usados para individualizar antagonistas especficos
de receptores Y1 o Y5, y as confirmar su mecanismo de accin y delinear el rol del
receptor en la regulacin endocrina de la ingesta y el metabolismo.

Perspectiva farmacolgica:
1) Pptidos agonistas
Inicialmente, los efectos del NPY sobre la ingesta fueron descriptos usando
pptidos anlogos. Basado en una farmacologa particular, Stanley y col sugirieron que
la respuesta fue mediada por un receptor Y1 atpico. Mientras los anlogos Pro del NPY
y PYY producen mayor ingesta a dosis similares que nivel encontrados de NPY, los
anlogos selectivos del Y2 y fragmentos no producen efectos hasta dosis mucho mas
altas.
La excepcin a este hallazgo fue que los fragmentos largos C-terminal, tales como
NPY2-36 y el NPY 3-36, fueron muy potentes en estimular la ingesta de alimentos
Estos fragmentos fueron considerados selectivos de Y2, de modo que se propuso que
era un receptor adicional con gran afinidad por los anlogos Pro y a los fragmentos
largos C-terminal.
El receptor con esta aparente farmacologa fue descubierto y llamado Y5. Sin embargo,
la relativa selectividad del agonsita Y5, dTrp-NPY, produce una respuesta moderada ala
ingesta solo en dosis altas
Sin embargo, cuando la orden de rango de potencias para una variedad de anlogos de
pptidos se compara entre la alimentacin y la potencia in Vitro, la alimentacin
responde con mejor correlacin al receptor Y5. Los pptidos tienen algunas limitaciones
para correlacionar los resultados en vivo e in Vitro, tal vez por variables metablicas y
de penetracin dentro del tejido
Por lo tanto, una va de investigacin es el desarrollo de antagonistas especficos no
peptdico
2) Y1 antagonista
Mientras se lograron algunos avances en el descubrimiento de agonistas del receptor
NPY, los esfuerzos por encontrar un antagonista selectivo del recetor NPY son mucho
ms lento.
Sin embargo, a diferencia de los pptidos agonistas descubierto hasta la fecha, estos
compuestos parecen tener una selectividad exquisita para el subtipo de receptor
deseado. Diferentes clases de estructura de antagonistas no peptdico han sido
descubiertas para el receptor Y1
La primera molcula descripta fue el BIBP3226, que tiene una baja afinidad nanomolar
por el receptor Y1 y una relativa pobre biodisponibilidad y penetracin cerebral.
Aunque esta molcula tiene una pobre solubilidad en el agua, diferentes grupos
muestran que esta molcula podra inhibir la ingesta inducida por el NPY luego de ser
administrada intra-cerebro-ventricular, aunque la especificidad de este efecto es aun
cuestionada
Una segunda generacin de molcula, BIBO3304, muestran una mayor potencia y
solubilidad en agua. Este antagonista tambin es capaz de inhibir la ingesta inducida por
el NPY en ratas luego de su administracin intraventricular

Daniels y col disearon el 1229U91 (GW1229), un pptidos dimero simtrico unido en

forma antiparalela Este peptido tiene una extremada afinidad por el recetor Y1 y es
capaz de bloquear la respuesta sobre el segundo mensajero del NPY.
Desafortunadamente esta molcula tiene igualmente gran afinidad por uno u otro
subtipo de receptor (Y4) la cual tienen propiedades agonistas
Sin embargo el 1229U91, produce una disminucin en al ingesta inducida por el NPY
dosis dependiente.
Otros antagonistas no pptidos del Y1 fueron descubiertos, aunque se dispone de pocos
datos sobre los efectos de estos compuestos en la alimentacin.
El LY357897, tienen afinidad subnanomolar por el receptor Y1 y poca actividad sobre
otro tipo de receptores de NPY, esta molcula muestra disminuir al ingesta inducida por
el NPY en ratas luego de ser administrada dentro del ventrculo cerebral
3) Y5 antagonista
Solo existen dos componentes antagonistas del Y5 y los resultados de estas molculas
sobre la ingesta fueron variados
El L-152,804, tiene afinidad de 31 nanomolar del recetor Y5 de la rata, sin tener
afinidad por los receptores Y2, Y4 o Y5.
Luego de ser administrado por va oral dosis de 100 mg/kg. Este compuesto fue capaz
de inhibir la ingesta inducida por PP, pero no los efectos del NPY o la ingesta
espontnea en animales obesos;
El otro antagonista del Y5 llamado CGP71683A, tiene baja afinidad nanomolar por el
receptor Y5 en ratas y en humanos, pero aun mas baja afinidad por los otros receptores
del NPY. Con dosis de 10mg/kg. Se inhibe significativamente la ingesta inducida ya sea
por el NPY o tras un periodo de deprivacin alimentaria.
Esta molcula tambin es capaz de reducir la ingesta de alimentos en 24 horas de ayuno
o en ratas diabticas streptozotocin. Con una administracin crnica por 28 das redujo
significativamente la ingesta, con una mxima reduccin a los 3 o 4 das del
tratamiento.
Aunque el consumo retorn gradualmente a nivel del inicio del control durante el
perodo de tratamiento, se encontr al final del estudio una significativa reduccin de la
masa grasa y del peso

Conclusin:
Basndose en los datos de varios estudios filolgicos, el NPY parece jugar un
importante papel en al regulacin del balance energtico en animales de
experimentacin. La administracin central produce un coordinado aumento del
consumo de alimentos, disminucin del gasto energtico y alteracin hormonal que
contribuye a que la grasa sea depositada como fuente de energa. La infusin crnica del
NPY lleva a los animales a la obesidad que resuelve al discontinuar la infusin del
pptido
Los esfuerzos para entender el rol del los subtipos de receptores de NPY en la respuesta
de alimentacin se encuentran en uno de los primeras fases de investigacin
En base a los datos farmacolgicos, los enfoques hacia los knockout antisentido y los
enfoques en genes knockout, los receptores Y1 e Y5 parecen tener un rol importante en
la respuesta alimentaria

En al actualidad, poco se sabe sobre los receptores sobre la mediacin de la respuesta

metablica y hormonal del NPY que contribuye al desarrollo de obesidad
Se debe seguir trabajando sobre antagonistas de receptores especficos para entender los
efectos y el rol del NPY en la obesidad y desordenes alimentarios en humanos