Felix Hoffmann is known for having synthesized

acetylsalicylic acid (ASA) for the first time in a stable

form usable for medical applications (August 10 1897).
Bayer marketed this substance as Aspirin

Analgsicos
Antipirticos
Antiinflamatorios
Antirreumticos
Antigotosos
Antiagregantes

Frmacos
antiinflamatorios
no esteroideos
(AINEs)

Resfriado comn
Queratolticos
.

Ao 2006:
34 Principios activos
368 Especialidades Farmacuticas

Profa. Mercedes Salaices

Departamento de Farmacologa.
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid

7 de Febrero 2012
The New York Times (1917)

Evolucin del uso de AINEs en Espaa

(1992-2006)

1923 advertisement

Advertisement for Aspirin,

Heroin, Lycetol, and Salophen

Clasificacin de los AINES

34 principios activos y 368 especialidades farmacuticas

Grupo farmacolgico

Frmaco prototipo

cidos:
Salicilatos

cido acetilsaliclico

Enlicos:
Pirazolonas

Metamizol

Pirazolidindionas

Fenilbutazona

Oxicams

Piroxicam y meloxicam

En 2006 se utilizaron, con cargo al SNS, 47 dosis diarias por 1.000 habitantes y da.
Este uso es equivalente a si 5 habitantes de cada 100 tomaran diariamente un AINE.
En estos datos no se contempla el uso de AINEs sin receta.

Grupo farmacolgico
Actico:
Indolactico
Pirrolactico
Fenilactico
Piranoidoactico
Propinico
Antranilico
Nicotnico
No cidos:
Sulfoanilidas
Alcanonas
Paraaminofenoles

Frmaco prototipo
Indometacina
Ketorolaco
Diclofenaco
Etodolaco
Naproxeno ibuprofeno
Naproxeno,
cido mefenmico
Clonixina

Grupo farmacolgico
COXIB
(Inhibidores selectivos
de la COX-2)

Frmaco prototipo
Celecoxib
Parecoxib
Lumiracoxib
Etoricoxib
Rofecoxib (retirado)
Valdecoxib (retirado)

Nimesulida
Nabumetona
Paracetamol

Acciones farmacolgicas
Accin analgsica
PGE2

Acciones farmacolgicas

Accin antiinflamatoria
+
Accion antihiperalgsica
En las astas dorsales, la
PGE2 induce
hiperexcitabilidad
reduciendo
l accin
la
i inhibidora
i hibid
de
d
la glicina

Accin analgsica
Accin
farmacolgica
Analgesia:

AINES

Efi i
Eficacia

M d d
Moderada

I t
Intensa

Usos clnicos

Cefalea, artralgias
mialgias, dolores
moderados

Dolores
viscerales
dolores intensos

Antitrmica,
antiinflamatoria,
antiagregante,
uricosrica

Narcosis, sueo,
dependencia,
tolerancia

PGE2

Perifricamente, la PGE2
aumenta la excitabilidad de los
nociceptores, facilitando la
activacin de canales de Na+

Otras acciones:

Florez, 5 Edicin

Acciones farmacolgicas
Accin analgsica
s

Accin antitrmica LPS IL-1 PG

Accin antiinflamatoria

Opiaceos

Acciones farmacolgicas

Fiebre

Accin analgsica
Accin antitrmica
Accin antiinflamatoria
Accin uricosrica
Fenilbutazona, salicilatos (dosis altas)

- Todos los AINEs son analgsicos y antipirticos

- Todos excepto paracetamol son antiinflamatorios
- Algunos (indometacina y piroxicam) tienen mucha
actividad antiinflamatoria

Accin antiagregante plaquetaria

Aspirina (dosis bajas)

Raju et al. Am J Med 124:621-629,2011

Ischemic cardiovascular
events in participants
treated with and without
aspirin.

AA

Macrfagos/otras clulas

COX-1 constitutiva

100,076 patients

Aspirin prevents
deaths, myocardial
infarction, and
ischemic stroke when
used in the primary
prevention of
cardiovascular disease.

Estmulos inflamatorios

Estmulos fisiolgicos

Citocinas:
Il-1,
TNF-

COX-2 inducible

AINES
TXA2
plaquetas

PGI2
G
Endotelio
Mucosa
gstrica
Intestino,
etc

PGE2
G
rin

P t
Proteasas

PG
PGs

Mucosa
gstrica,
etc

Funciones fisiolgicas

Efectos colaterales

Otros
mediadores
inflamatorios

Inflamacin

Efectos antiinflamatorios

Selectividad relativa de AINES por

COX-1 y COX-2

Los AINEs no selectivos bloquean ambos canales

(mediante la unin a la Arg 120)

Slo la aspirina bloquea irreversiblemente la COX-1 (acetila Ser 530 de

COX-1) y menos la COX-2 (acetila Ser 516 de COX-2)
CITOSOL

COX-1

COX-2

Ser (516)
Arg (120)

Iso (523)

Punto de unin
no selectivo

Val (523)
Punto de unin
en el bolsillo
lateral

Arg (120)

Ser (530)
Canal ms ancho

cido
araquidnico

RETICULO ENDOPLASMICO

Antman, E. M. et al. Circulation 2005;112:759-770

Adaptado de Rang y Dale (2003)

Copyright 2005 American Heart Association

Los AINEs selectivos por la COX-2 bloquean el canal de la

COX-2, pero pueden ser demasiado grandes para entrar
en el canal de la COX-1
Lumiracoxib>etoricoxib>rofecoxib>valdecoxib>>celecoxib

Efectos adversos AINEs

Los AINES causan el 46,3 % de los ingresos

hospitalarios por efectos adversos de frmacos

CITOSOL

COX-1

COX-2
Aspirina

31%

Efectos
adversos
Punto de unin
no selectivo
Canal ms ancho

Punto de unin
en el bolsillo
lateral

50,2%
53,7%

Intoxicaciones

3,3%

Fracaso
teraputico

15,3%

Resto
AINES
Resto de
frmacos

46,5%
0

10

20

30

40

50

60

% de ingresos hospitalarios por frmacos

RETICULO ENDOPLASMICO
Adaptado de Rang y Dale (2003)

Datos de Josep Ribas. Hospital Cnico de Barcelona

Efectos adversos AINEs

Gastroerosivos (gastropata por AINEs, nuseas,
vmitos, gstritis, diarrea, lceras gstricas o duodenales,
hemorragias digestivas) (34-46 %).

Paracetamol y Coxib apenas los produce.

El resto de AINES los producen en mayor o menor
medida.
El
El riesgo aumenta con:

AINEs potentes
De accin prolongada
Dosis altas
Tratamientos largos
Uso de varios simultneamente
Cuando se asocian con esteroides o anticoagulantes
Figure 14-3 The risk of gastrointestinal complications with various non-steroidal anti-inflammatory drugs. The risk is shown relative
to ibuprofen (relative risk = 1). Ibuprofen, given in a dose of 1200 mg daily, itself carries a risk double that of placebo. The lines
represent 95% confidence intervals. (From a figure by Hawkey, 2001; data derived from a meta-analysis of 12 comparative studies in
Henry et al., 1996.)
Downloaded from: StudentConsult (on 15 February 2010 04:59 PM)
2005 Elsevier

Mecanismo de la gastrotoxicidad
Profilaxis de la gastrotoxicidad

LESIN EPITELIAL
Efectos directos

LESIN
MICROVASCULAR

Efectos por inhibicin

de COX

PG,

Leucotrienos
Citocinas

Identificar los pacientes de alto riesgo

Retrodifusin de H+
Metabolismo
oxidativo

Secrecin
S
i cida
id
Secrecin de moco
Secrecin de HCO3Flujo sanguneo
a la mucosa
Proliferacin
epitelial

E
Expresin
i de
d molculas
l l de
d
adhesin
Adherencia de neutrfilos
Isquemia microvascular
Liberacin radicales
libre/proteasas

Utilizar AINEs con proteccin entrica

Utilizar Misoprostol, omeprazol o
antihistamnicos H2

Efectos adversos AINEs

Efectos adversos AINEs

Gastroerosivos (gastropata por AINEs,

Gastroerosivos (gastropata por AINEs,

nuseas, vmitos, diarrea, lceras gstricas o duodenales,

hemorragias digestivas).

Reacciones de hipersensibilidad:
-urticaria, eritema, petequias, fotosensibilidad,
shock anafilctico (pirazolonas)

Alteraciones renales (reduccin de la funcin

renal, retencin de agua y sodio, edemas, toxicidad renal
crnica)

Alteraciones hepticas (paracetamol)

Alteraciones respiratorias (asma)
Alteraciones hematolgicas

Efectos adversos de los inhibidores selectivos y no

selectivos de la COX-2

nuseas, vmitos, diarrea, lceras gstricas o duodenales,

hemorragias digestivas).

Reacciones de hipersensibilidad
Alteraciones renales (reduccin de la funcin renal,
retencin de agua y sodio, edemas, toxicidad renal crnica)

Alteraciones hepticas (paracetamol)

Alteraciones respiratorias (asma) (AAS)
Alteraciones hematolgicas (agranulocitosis con
fenilbutazona, dipirona; anemia aplsica con fenilbutazona,
indometacina, diclofenaco; anemia hemoltica con cido
mefenmico, AAS e ibuprofeno)

Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective

COX-2 Inhibitors. VIGOR Trial
(Mukherjee et al., JAMA. 2001;286:954-959)

8076 pacientes con artritis reumatoide

Efecto

Inhibidores
no selectivos

Inhibidores
selectivos

Gastrointestinales

Si

No

Alteraciones
hepticas

Si

No

Alteraciones
hematolgicas

Si

No

Alteraciones renales

Si

Si

Reacciones de
hipersensibilidad

Si

Efectos adversos:
hipertensin arterial,
insuficiencia cardiaca,
insuficiencia ventricular izquierda
infarto de miocardio

Figure 1. Time to Cardiovascular Adverse Event in the VIGOR Trial

Relative risk (95% confidence interval) = 2.38 (1.39-4.00); P<.001.
VIGOR indicates (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research).

Incidencia de acontecimientos trombticos en el ensayo

clnico APPROVe (tomado de Bresalier et al. 2005)
Acontecimiento
Cardiovascular

Rofecoxib
(N=1287)

Placebo
(N=1299)

(Incidencia por 100 aos-p)

(Incidencia por 100 aos-p)

Acontecimientos
cardiacos

46 (1,50)

26 (0,78)

Infarto

23

12

Muerte sbita

Angina inestable

Accidentes
cerebrovasculares

15 (0,49)

7 (0,21)

RR (IC 95%)

2,8 (1,4-5,5)

2,3 (0,9-6,7)

1 de octubre de 2004
NOTA INFORMATIVA de la Agencia Espaola del Medicamento:
Ref. 2004/10 - COMUNICACIN SOBRE RIESGOS DE
MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS
.

Suspensin de comercializacin de
ROFECOXIB (VIOXX y CEOXX).
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios
Sanitarios, a solicitud del
laboratorio titular, y en coordinacin con el resto de agencias de la Unin
Europea, ha procedido a suspender la comercializacin de las especialidades
farmacuticas VIOXX y CEOXX, cuyo principio activo es ROFECOXIB.
Esta decisin ha venido precipitada por los resultados de un ensayo clnico en
el que se demuestra que rofecoxib en tratamientos prolongados

incrementa el riesgo de accidentes cardiovasculares graves

Consequences of COX
inhibition for prostacyclin
and thromboxane A2
production in normal and
atherosclerotic arteries
Antman, E. M. et al. Circulation
2005;112:759-770

Platelets: COX-1
Endothelial cells: COX-1 , COX-2

Copyright 2005 American Heart Association

(especialmente infarto agudo de miocardio e ictus) en comparacin con

placebo

Valdecoxib (Bextra) presenta un riesgo aadido de

reacciones cutneas graves y potencialmente fatales

Recomendaciones de la Agencia Europea

del Medicamento sobre el uso de Coxib
(2005)
Contraindicados en pacientes con patologa
coronaria isqumica o cerebrovascular y en
pacientes con arteriopata perifrica.
Usarlos con precaucin en pacientes con factores
de riesgo de enfermedad coronaria (hipertensin,
diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo). Etoricoxib est
contraindicado en pacientes hipertensos

Prescribir la dosis mas baja durante el periodo de

tiempo mas breve posible
Alerta a las reacciones cutneas. Deben interrumpirse ante
la primera manifestacin de reaccin cutnea adversa

Estimates of rate ratios for non-steroidal anti-inflammatory drugs compared with placebo

31 trials
116429 patients

Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086

Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086

2011 by British Medical Journal Publishing Group

Estimates of rate ratios for non-steroidal anti-inflammatory drugs compared with placebo.

31 trials
116429 patients

Efectos adversos AINEs

Gastroerosivos (gastropata por AINEs, nuseas, vmitos,
diarrea, lceras gstricas o duodenales, hemorragias digestivas).

Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, eritema, petequias,

fotosensibilidad, shock anafilctico)

Cardiovascular risk needs to be

taken into account when
prescribing
ibi any non-steroidal
t id l
antiinflammatory drug.

Alteraciones hepticas (paracetamol)

Alteraciones renales (reduccin de la funcin renal, retencin de agua y
sodio, edemas, alteraciones cardacas, toxicidad renal crnica)

Alt
Alteraciones
i
respiratorias
i t i (asma)
Alteraciones hematolgicas (agranulocitosis con pirazolonas; anemia
aplsica con fenilbutazona, indometacina, diclofenaco; anemia hemoltica con cido
mefenmico, AAS e ibuprofeno

Incremento del riesgo cardiovascular (celecoxib,

rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, diclofenaco,
ibuprofeno.)
Reacciones cutaneas graves -eritema multiforme, dermatitis
exfoliativa, sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica,

(valdecoxib)

Trelle S et al. BMJ 2011;342:bmj.c7086

2011 by British Medical Journal Publishing Group

Efectos adversos de los inhibidores selectivos y no

selectivos de la COX-2
Efecto

Inhibidores
no selectivos

Inhibidores
selectivos

Gastrointestinales

Si

No

Alteraciones
hepticas
p

Si

No

Alteraciones
hematolgicas
Alteraciones renales

Si

No

Si

Si

Reacciones de
hipersensibilidad

Si

Si

Incremento riesgo
cardiovascular

Si?

Si

INDICACIONES TERAPUTICAS
de los AINEs
Analgesia moderada
Antipiresis AAS (no en nios), paracetamol, ibuprofeno
Antirreumticos (artritis reumatoide, fiebre reumtica,
osteoartritis, espondilitis) COXIB, otros AINEs
Profilaxis cardiovascular AAS
Ataque agudo de gota indometacina, fenilbutazona,
piroxicam
Resfriados (por su accin antitrmica y analgsica)
Cierre del conducto arterioso indometacina
Dermatologa (AAS es queratoltico)
Prevencin cncer colorectal (AAS, COXIB )

Burn et al., The Lancet, Early Online Publication, 28 October 2011

doi:10.1016/S0140-6736(11)61049-0

1000 patients
Ten years

Recomendaciones para el uso de AINEs en funcin

del riesgo cardiovascular y gastrointestinal
Riesgo gastrointestinal
Riesgo
cardiovascular
Bajo

Elevado

Bajo

Intermedio

Elevado

AINEs

AINEs + IBP
COXIB

COXIB +
IBP

AINEs +
IBP

AINEs + IBP Evitar AINEs

y COXIB

IBP : Inhibidores de la bomba de protones

Adaptado de Farmacologa Humana. Flrez. 5 Ed.