Conferencia

10 de agosto de 2012 9 a 10:30 hs

* Bioequivalencia y biodisponibilidad:

medicamentos para pediatra.

* Farmacocintica intensiva aplicada a drogas
inmunosupresoras utilizadas en el trasplante de rgano slido.

* Evaluacin cintica de la intercambiabilidad.

Paulo Cceres Guido

Hospital de Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan
Farmacutico - Unidad de Farmacocintica Clnica

FARMACOCINTICA
L iberacin

L.A.D.M.E.

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A bsorcin
D istribucin
M etabolismo
E xcrecin

Biodisponibilidad (BD)
La Biodisponibilidad es la velocidad y cantidad
con que un principio activo alcanza el sitio de
accin (disponibilidad biolgica)
pero, en trminos operativos es:
velocidad y cantidad con que un principio
activo, liberado desde una forma
farmacutica, alcanza la circulacin sistmica.
OMS/OPS, 1999; Iannantuono y Tessler, 1994.
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BD se divide en: Absoluta y Relativa

BD Absoluta: comparacin entre la BD de una
forma farmacutica no IV, respecto a la
biodisponibilidad de una forma farmacutica
administrada por va IV (x va IV no existe absorcin).
BD Relativa: relacin entre BDs de dos formas
farmacuticas administradas por va
extravascular (por ejemplo comprimidos vs. cpsulas).
OMS/OPS, 1999; Iannantuono y Tessler, 1994.
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Indicadores ms importantes de
BIODISPONIBILIDAD

AUC*

Cmx
Tmx

es el rea bajo la curva Cc-Tpo, y representa una funcin de la cantidad total de droga biodisponible

OMS/OPS, 1999; Iannantuono y Tessler, 1994.

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Bioequivalencia
Relacin entre dos productos farmacuticos
que son equivalentes farmacuticos y
muestran idntica Biodisponibilidad (tasa y
grado de disponibilidad), por lo cual, despus
de administrados en la misma dosis molar,
son similares a tal grado que sus efectos
seran esencialmente los mismos.
OMS/OPS, 1999.
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As

Dos productos
Equivalentes Farmacuticos
sern
Equivalentes Teraputicos.

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FDA - Center for Drug Evaluation and Research

en unas de sus Gua para la Industria define el:

Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (BCS)

Marco para clasificar las drogas segn su
solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal:

Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad

Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad
Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad
Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad

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Se puede documentar la BE y la BD
de calidad del producto utilizando
enfoques
IN VITRO:
VITRO
con estudios de disolucin y permeabilidad
para productos farmacuticos

altamente solubles,
altamente permeables,
administrados oralmente.

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Congreso SAP 2012

Congreso SAP 2012

Congreso SAP 2012

Estudios Clnicos: Voluntarios sanos

Mnimo: 12 personas (12 24 )

Minimizar variabilidad
Edad: 18 - 55 aos
Peso: normal segn ndice de Masa Corporal
No fumadores
Fenotipo / genotipo caracterstico

Factores a estandarizar:
Dieta (ayuno)
Ingesta de lquidos (150 mL)
Abstencin de alimentos y bebidas que puedan interferir con las
funciones circulatoria, gastrointestinal, heptica o renal (alcohol,
bebidas xnticas, etc.)
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En los Estudios Clnicos se

incluyen pacientes slo si:
los efectos farmacolgicos
los riesgos son inaceptables
para voluntarios sanos
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Trasplantes en el Mundo
1901: el cirujano francs Alexis Carrel (Premio Nbel en 1912: anastomosis vascular) abre la posibilidad
tcnica y quirrgica de realizar un trasplante.
1902: el cirujano austraco Emerich Ullman hace el primer autotrasplante renal en un perro.
1906: el cirujano frances Mathieu Jaboulay realiza el primer trasplante renal en humano (proveniente
de un cerdo), 3 das despus el rgano es removido con vasos sanguneos trombosados.

Trasplantes en Argentina
1928: 1er trasplante de cornea. Htal. Rawson.
1948: 1er trasp. de hueso. Htal. Italiano de Bs. As.
1957 (Arg) : 1er trasp. renal. Inst. de Inv. Md. (UBA).
1968 (Arg) : 1er trasp. cardaco. en Cln. Mod de Lans.
CYA: descub.: 1969/70; FDA: 1983
1977: 1e a ley nacional: 21541 (CUCAI)
1986: ley moderna 23464.
1988 (Arg) : 1er trasp. heptico. en Htal. Italiano de Bs. As.
FK506: descub.: 1984; FDA: 1994
1992: 1er trasp. pulmonar.
2005: ley 26066: Donante Presunto.
2006: record histrico en Arg.:
1023 personas trasplantadas. (proyeccin 2012: +1400)

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Rechazo
Hiperagudo: desde los 1ros minutos hasta las 1ras 24 hs*.
(inflamacin, trombosis, necrosis)

Agudo: no ms de 6 meses* despus del Tx.

(infiltrado intersticial leucocitario, leucocitosis, fiebre, hipertensin arterial,
proteinuria y oliguria, IR)

Crnico: meses o aos* despus del Tx.

(fibrosis, inflamacin, lento deterioro funcional del injerto)
* Aqu, los tiempos son relativos

Inmunosupresores
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1ra etapa inmediata post Tx

Mxima Capacidad de respuesta (del Sistema Inmune)
Induccin: DOSIS MAYORES
1 mes
1 ao

2da etapa post Tx

Menor capacidad de respuesta inmunolgica
Mantenimiento: Dosis Menores

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Clasificacin: Inmunosupresores
Antimetabolitos:
Azatioprina y Micofenolato.
Inductores:
AcM, Timoglobulinas.

Inhibidores de la Calcineurina:
Ciclosporina y Tacrolimus.

Corticosteroides:
Metilprednisona y Metilprednisolona.
Inhibidores de mTor:
Sirolimus y Everolimus

Ubilla M. et al. Trasplante cardaco. An.Sist.Sait.Navar. 2006;29(Supl.2):63-78.

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Objetivos de la Inmunosupresin
Evitar expansin clonal de los Linfocitos:
Receptores de Linfocitos T
Duplicacin del ADN
Inhiben produccin de Citoquinas (IL2 - 4 - 1 - 10, IFN, TNF)

Bloquear actividad de los Linfocitos

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Mecanismo de Accin de Inhibidores de Calcineurina: Ciclosporina y Tacrolimus

CsA: ciclosporina
FK506: tacrolimus
CpN: ciclofilina
CaN: calcineurina
NF-ATc: componente
citoplasmtico del factor
nuclear que activa las
clulas T
NF-ATn: componente
nuclear del factor nuclear
que activa las clulas T
FKBP: FK binding protein

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Inmunosupresores como sustratos de...

CYP3A4

Pgp

Ciclosporina

**

**

Tacrolimus

Sirolimus

Ac. Micofenlico Glucuronidacin hpt

Kelly P. et al. Review: Metabolism of Immunosuppressant
Drugs. Current Drug Metabolism,3;3,275-287(13); June 2002.

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Congreso SAP 2012

Algunos Inmunosupresores
tradicionales de uso comn:

Ciclosfosfamida
Metotrexato
Azatioprina
Metilprednisona/lona

Se monitorizan:

S i r o l i m u s (Rapamicina)
c. M i c o f e n l i c o

(pro-frmacos: Micofenolato Mofetilo y Micofenolato de Sodio)

C i c l o s p o r i n a (CsA)
T a c r o l i m u s (FK-506)
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Dosis ejemplos de
Inhibidores de Calcineurina

Ciclosporina
Tacrolimus
(FK506)

Dosis Oral

Dosis IV

3 a 12 mg/kg/da c/12 hs.

1 a 18 mg/kg/da

0.125 a 0.4 mg/kg/da c/12 hs. 0.03 a 0.15 mg/kg/da c/12 hs.

Modificado de Drugdex, Micromedex. 2012

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Niveles Valle (C0)

(sangre entera)

Efectos Adversos

150 a 400 ng/ml

C2: 500 a 1200 ng/ml

Hipertensin
Nefrotx (IRRV o RV)
Neurotoxicidad

Tacrolimus

5 a 15 ng/ml

Neurotoxicidad
Nefrotoxicidad

Sirolimus

7 a 15 ng/ml (+ CyA)
15 a 25 ng/ml

HiprTGCdemia.
Leucopenia
Trombocitopenia

Ciclosporina

Ac. Micofenlico

1 a 4 mcg/ml
Plasma

GI
Leucopenia
Trombocitopenia
Anemia
Modificado de Drugdex, Micromedex. 2012

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Las RAM de mayor frecuencia se debieron a:

- Antibiticos (39 %)
- Anticonvulsivantes (18 %),
- Hemoderivados y Vacunas (8 %),

- Inmunosupresores (10 %)
- Citostticos (8 %).

Calle, G. et al. Evaluacin y prevencin de reacciones adversas. Farmacovigilancia, experiencia en el Hospital Garrahan. Medicina Infantil;11(2):94-100,2004.

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Monitoreo Teraputico de Drogas (TDM)

IATDMCT
Asociacin Internacional de Monitoreo Teraputico y Toxicologa Clnica
www.iatdmct.org

Promover:

el conocimiento y la comprensin del anlisis clnico de
frmacos y la interpretacin de los resultados.

la comunicacin entre farmacocinetistas y mdicos
participantes en el TDM.

la aplicacin eficaz del TDM y as optimizar el uso clnico
racional de frmacos, maximizando los beneficios clnicos y
econmicos, y minimizando sus perjuicios.

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Variacin en la farmacocintica
de la droga

Efecto
econmico

Respuesta clnica
(eficacia y seguridad)

Variacin en la farmacodinamia
de la droga

Congreso SAP 2012

Efecto clnico:
< respuesta,
toxicidad

Fisiologa (LADME)

Patologa / Estado
Fisiopatolgico

Farmacotecnia

Interacc.
Droga/droga

Variables
Antropomtricas

Congreso SAP 2012

Fact. Demogrficos

Variacin en la farmacocintica
de la droga
Variacin en la
farmacodinamia de la droga

Interacciones
Droga/alimento

Factores Bioqumicos
Factores genticos

Farmacocintica clnica

Concentraciones plasmticas /sanguneas del frmaco

Modelos farmacocinticos / farmacodinmicos

(relacin concentracin-dosis)

Fisiopatologa y clnica del paciente

Congreso SAP 2012

La Farmacocintica Clnica es:

"Aplicacin de los principios
farmacocinticos al manejo seguro
y efectivo de los medicamentos,
particularmente en lo relacionado a
su seleccin y al diseo de los
regmenes de dosificacin".
Arias, TD:Glosario de medicamentos. Desarrollo,
evaluacin y uso. OPS/OMS, Washington, 1999

Congreso SAP 2012

Recordar cules son los principales objetivos del

trabajo en Farmacocintica Clnica:

Individualizar la dosis y el intervalo de

administracin para optimizar la teraputica

Aumentar la
probabilidad de
eficacia clnica

Congreso SAP 2012

Disminuir la
probabilidad de
eventos adversos

Intervalo de concentraciones de un frmaco:

alta probabilidad de eficacia y mnima probabilidad de
toxicidad en la mayora de los pacientes.

No define una curva para un paciente individual, sino una probabilidad en la poblacin

Congreso SAP 2012

Evaluacin CUALITATIVA

Nomograma de Evans para Individualizacin Posolgica de Ciclosporina

Evans RW, Manninen DL, Dong FB, Ascher NL, Frist WH, Hansen JA, y cols.: Immunosuppressive
therapy as a determinant of transplantation outcomes. Transplantation 55: 1297-1305, 1993.

Congreso SAP 2012

Mejor estrategia de individualizacin de dosis

Estimacin Paramtrica Individual

por

Metodologa
Bayesiana
(1763)
a priori:
probabilidad de
presentar ciertos
parmetros PK

Congreso SAP 2012

Thomas Bayes

Frmula de Bayes:
suceso A (Pa) a priori
suceso B
Pa a posteriori ajustadas por B

Describe relacin
CUANTITATIVA
Estudios
poblacionales
previos !!

a posteriori:
probabilidad de
tener esos
parmetros PK
luego del dosaje

Porta Oltra B,et al. Modelado farmacocintico de ciclosporina en pacientes

con trasplante renal. Farmacia Hospiitalaria. 28;1:5-19, 2004.

La relacin entre Dosis Administrada y ABC sigue un modelo farmacocintico

de Michaelis Menten tiempo dependiente.

Para ciclosporina (trasplante renal):

DD: la dosis total diaria.

Vmax: mxima dosis diaria que puede ser administrada.
C*: concentracin media en estado estacionario deseada.
T: tiempo necesario para estabilizar la Km: aproximadamente 114 das.
Km: concentracin de CsA en estado estacionario alcanzada al administrar la mitad de la dosis
mxima diaria.
DPT: das post-trasplante.

Congreso SAP 2012

Porta B,et al. Estrategia para la individualizacin posolgica de ciclosporina en

pacientes con trasplante renal. NEFROLOGA. XXIV,5.2004.

C2 = dosaje 2 hs post administracin de ciclosporina

- C2 es mejor predictor de rechazo que C0.
- C2 tiene muy buena correlacin con ABC 0-4.
- C2 es til en el seguimiento clnico diario.
Vavi N et al. Vojnosanit Pregl. 2008 Feb;65(2):119-27. Efficacy of therapeutic monitoring of
cyclosporine through C2 and AUC(0-4) during the first 24 months following kidney transplantation.

Relacin lineal entre dosis y ABC

Clculo bsico de dosis de ciclosporina *:

* Belitsky p. et al Impact of absorption profiling on efficacy and safety of cyclosporin

therapy in trasplant recipient. Clin Pharmacokinet 39:117-125,2000.

Congreso SAP 2012

Algunos factores que alteran la Farmacocintica

(y la dosis) de la Ciclosporina
- Diarrea: absorcin Disminuida
dosis mayor(?)
- FQ: Pocas sales biliares
poca disolucin de micelas

Biodisponibilidad: dosis hasta 50% mayor.

Baja

- Edad 1: nios < 10 aos
Vd mayor
Dosis mayor.

- Edad 2: ancianos
Vd menor
Dosis menor.
- Sexo: Vd Mujeres > Vd Hombres
Mujeres dosis mayor
- Variaciones Circadianas: Cl CsA en da > Cl CsA en noche : Dosis de la
maana 20% > a la de la noche.
- Interacciones con otras drogas / alimentos , como por ejemplo.

Congreso SAP 2012

Cambios en niveles de los Inmunosupresores por...

Otra Droga / Alimento y su Interaccin

Eritromicina aumenta sus Ccs.

inhibidor especfico de la CYP3A4
(otros: ketoconazol, fluconazol, claritromicina, etc)

Ciclosporina
Tacrolimus

Rifampicina Baja sus Ccs.

inductor especfico de la CYP3A4
(otros: rifabutina, fenobarbital, fenitona, carbamazepina, etc)

Jugo de Pomelo (furanocumarinas, naranjeninas) aumenta sus Ccs.

inhibidor especfico de la CYP3A4

Prod.
Natur.

Congreso SAP 2012

Hierba de San Juan: Hypericum perforatum (Hypericaceae)
Cc I

Hierba del Clavo: Geum chiloense (Rosaceae)
Cc I

Ciclosporina
Buena correlacin entre:

aparicin de rechazo agudo o nefrotoxicidad

y AUC (0-12) o el AUC (0-4)

recomiendan unos valores de entre 9.50011.500 4.400-5.500 g.h/L respectivamente para
lograr una inmunosupresin adecuada.

Marcn R y Villafruela J. Monitorizacin de la dosis de ciclosporina

en trasplante renal: C2 versus C0. NEFROLOGA. XXV, 2. 2005

Congreso SAP 2012

Para Ciclosporina:
Por buena correlacin entre C2 y ABC 0-4:
C2 es adecuado para seguimiento
inmunosupresor en Tx Renal, de Hgado y de
Corazn.

Puehler T et al. Transplant Proc. 2007 Dec;39(10):3329-33. C2 therapeutic drug monitoring

of cyclosporine is a safe and feasible method in de novo heart transplant patients.

2200

180
2002

2003

2004

2005

2006

2007

Cceres Guido P et al. Monitoreo teraputico de

inmunosupresores. Medicina Infantil. XVI,2. Junio 2009.

Congreso SAP 2012

Ciclosporina: INTERACCIONES
PREDNISOLONE
PREDNISONE
PRISTINAMYCIN
PROBUCOL
PROPAFENONE
PYRAZINAMIDE
QUINAPRIL
QUININE
QUINUPRISTIN
RAMIPRIL
RANITIDINE
RIFABUTIN
RIFAMPIN
RITONAVIR
ROXITHROMYCIN
SAQUINAVIR
SIMVASTATIN
SIROLIMUS
SPIRAMYCIN
SPIRAPRIL
SPIRONOLACTONE
ST JOHN'S WORT
STANOZOLOL
STREPTOMYCIN
SULFADIAZINE
SULFAMETHAZINE
SULFAMETHOXAZOLE
SULFASALAZINE
TACROLIMUS
TAMOXIFEN
TERBINAFINE
TESTOSTERONE
TICARCILLIN
TICARCILLIN/CLAVULANIC ACID
TICLOPIDINE
TOBRAMYCIN
TOLTERODINE
TRANDOLAPRIL
TRETINOIN
TRIAMTERENE
TRIMETAZIDINE
TRIMETHOPRIM
TROGLITAZONE
TROGLITAZONE

ACETAZOLAMIDE
ACYCLOVIR
ALACEPRIL
ALLOPURINOL
AMIKACIN
AMILORIDE
AMIODARONE
AMLODIPINE
AMPHOTERICIN B
AMPHOTERICIN B CHOLESTERYL SULFATE COMPLEX
AMPHOTERICIN B LIPID COMPLEX
AMPHOTERICIN B LIPOSOME
AMPRENAVIR
ANTACIDS
ASPIRIN
ATORVASTATIN
AZATHIOPRINE
AZITHROMYCIN
BENAZEPRIL
BOSENTAN
BROMOCRIPTINE
CANRENOATE
CAPTOPRIL
CARBAMAZEPINE
CARVEDILOL
CASPOFUNGIN
CEFTRIAXONE
CERIVASTATIN
CHLORAMPHENICOL
CHLOROQUINE
CHOLESTYRAMINE
CILAZAPRIL
CIMETIDINE
CIPROFLOXACIN
CISAPRIDE
CLARITHROMYCIN
CLINDAMYCIN
CLODRONIC ACID
CLONIDINE
TROLEANDOMYCIN
TROVAFLOXACIN
VACCINES
VALPROIC ACID
VERAPAMIL
VORICONAZOLE

COLCHICINE
COTRIMOXAZOLE
DALFOPRISTIN
DANAZOL
DEHYDROCHOLIC ACID
DIBEKACIN
DIGOXIN
DILTIAZEM
DIRITHROMYCIN
DOXORUBICIN
DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE PEGYLATED
DOXYCYCLINE
ECHINACEA
ENALAPRIL
ERGOLOID MESYLATES
ERYTHROMYCIN
ERYTHROMYCIN/SULFISOXAZOLE
ETHINYL ESTRADIOL
ETONOGESTREL
ETOPOSIDE
EVEROLIMUS
FAMOTIDINE
FELODIPINE
FENOFIBRATE
FENOLDOPAM
FLUCONAZOLE
FLUOXYMESTERONE
FLUVASTATIN
FLUVOXAMINE
FOSINOPRIL
FOSPHENYTOIN
FRAMYCETIN
GANCICLOVIR
GEMFIBROZIL
GENTAMICIN
GLIPIZIDE
GLYBURIDE
GREPAFLOXACIN
GRISEOFULVIN
IMATINIB
IMIPENEM
ISRADIPINE
ITRACONAZOLE
JOSAMYCIN

KANAMYCIN
KETOCONAZOLE
LEVOFLOXACIN
LISINOPRIL
LOVASTATIN
MELPHALAN
MESTRANOL
METHOTREXATE
METHSUXIMIDE
METHYLPREDNISOLONE
METHYLTESTOSTERONE
METOCLOPRAMIDE
METRONIDAZOLE
MIBEFRADIL
MICONAZOLE
MIOKAMYCIN
MODAFINIL
MOEXIPRIL
MORPHINE
MYCOPHENOLATE MOFETIL
NAFCILLIN
NEFAZODONE
NELFINAVIR
NEOMYCIN
NETILMICIN
NICARDIPINE
NIFEDIPINE
NITRENDIPINE
NONSTEROIDAL ANTIINFLAMMATORY AGENTS
NORELGESTROMIN
NORETHINDRONE
NORFLOXACIN
NORGESTREL
OCTREOTIDE
OFLOXACIN
OMEPRAZOLE
ORLISTAT
OXYBUTYNIN
PANTOPRAZOLE
PENCICLOVIR
PENTAZOCINE
PENTOPRIL
PERINDOPRIL
PHENOBARBITAL
PHENYTOIN PRAVASTATIN
WARFARIN
ZOFENOPRIL

descriptas con ms de 300 Drogas !!

Congreso SAP 2012

CICLOSPORINA

Interacciones con comidas

Comidas basadas en verduras y frutas (en gral.) no
influyen en la absorcin.
Siempre administrar en iguales condiciones con respecto
a la ingestin de alimentos para evitar cambios en la
absorcin.
Por ej.:
- si el contenido graso es alto
aumenta biodisponibilidad.

Congreso SAP 2012

CICLOSPORINA y otros inmunosupresores

Cuidados al Cambiar la
Forma Farmacutica /
Marca Comercial
Ciclosp.
Ciclosp. McE (< 25 % dosis)

Congreso SAP 2012

Criterios que justifican el MTD

Analticos

Farmacocinticos

Farmacolgicos

Variabilidad PK

Alteraciones
genticas,
fisiopatolgicas, fact.
Ambientales que
alteran PK

Disponibilidad de
datos PK

Relacin
establecida efecto
/ concentracin
plasmtica

Ventana
teraputica
estrecha

Clnicos

Margen
teraputico
establecido

Factores
confunden

Dificultad clnica
o temporal para la
valoracin de
eficacia/toxicidad

Definen los frmacos a monitorizar

Congreso SAP 2012

Variables Farmacogenticas, en estudio

Tacrolimus
- Existira una relacin entre C0 (eliminacin de FK506) y
el genotipo del CYP3A5 en pacientes
trasplantados renales y hepticos.
- A travs de un estudio de genotipificacin del
paciente: permitira ajustar la dosis de
tacrolimus en funcin de su genotipo de la
enzima CYP3A5 ???
Marquet P, et al. Pharmacogenetics and immunosuppressor drugs: impact and
clinical interest in transplantation. Ann Pharm Fr. 2007 Nov;65(6):382-9.

Congreso SAP 2012

Congreso SAP 2012

Variables Farmacodinmicas, en estudio

para Tacrolimus
y tambin cido Micofenlico

El seguimiento de la produccin de citokinas

(IL2) o de algunas enzimas (inosn
monofosfato deshidrogenasa) pueden ser
marcadores determinantes de importancia a
la hora de predecir el riesgo de rechazo.
Brunet M. Combined pharmacokinetics and pharmacodynamics immunosuppression
monitoring as the keystone for personalized therapy. The International Association of
Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology Compass. Vol.7, Iss.2, June 2008.

Congreso SAP 2012

Para tener en cuenta al enviar las muestras para

Medir Concentraciones Sanguneas de
Ciclosporina, Tacrolimus y Sirolimus:

 Respetar muy bien los tiempos (ppalm. para C2: no + de

15 min).

Extraer 1 ml de sangre en tubo con EDTA.

Si rigen Normas Int. de Calidad: microcontenedor con tapa lila.

No agitar pero si homogeneizar.

Controles de Calidad: internos y externos.

Congreso SAP 2012

Cuantificacin de frmacos
en fluidos biolgicos
Clnica del
paciente

Anlisis
farmacocinticos

TDM

Anlisis PK/PG/PD

Anlisis
farmacogenticos
Interpretacin de resultados y
elaboracin de recomendaciones
Terapeutica farmacolgica individualizada para optimizar la
respuesta clnica del paciente

Congreso SAP 2012

En muchos inmunosupresores (especialm. CsA y FK506)

Se observa una alta variabilidad intra e inter

individual en las concentraciones sanguneas
Que sgnifica alta variabilidad?
Dosis

Concentracin

Winter M., Clin Pharmacokinett 2008

Congreso SAP 2012

Posibles fuentes de variabilidad en la PK

Absorcin

Farmacotecnia

Vaciado gstrico

Alimento

Peristaltismo

pH

Distribucin

Metabolismo

Unin y
competencia a
prot.plasm.,
clulas sangre.

Farmacotecnia

Funcin heptica

Enzimas GI,
hepticas (activ)

Funcin renal

Transportadores

Sexo

Raza

Hbitos
(comidas, bebidas,
fumar)

Inter. Farmacol.

Gasto cardaco

Transportad.

Enzimas GI,
hepticas

Fisiopatologa
Farmacogentica

Congreso SAP 2012

Excresin

Vaciado gstrico

Alimento

Peristaltismo

pH

Transportadores

Enzimas GI,
hepticas

Interacciones droga-droga y droga-alimentos

Ciclosporina

Jugo de Pomelo: Cpl or CYP3A4

Tacrolimus

Eritromicina Cpl (-) CYP3A4

Sirolimus
Ac. Micofenlico

Rifampicina/carba.

Alimento

Cpl (+) CYP3A4

Cmax

MPA+Ciclosporina : < Cpl de MPA (ABCC2)

Congreso SAP 2012

Causas de variabilidad en la respuesta farmacolgica

Todas aquellas causas que explican la variabilidad

en la PK/PD de una droga
Del paciente

Adherencia al tratamiento

Edad

Gentica

Fisiopatologa

Sexo

Estado nutricional

Antropomtricos

Ambientales

Congreso SAP 2012

Del medicamento

Formulacin

Va de administracin

Interacciones

Variaciones PK

Variaciones PD

Inhibidores de calcineurina
Caractersticas farmacocinticas de ciclosporina

Absorcin: errtica y sujeta a metabolismo pre-sistmico (CYP3A4, Pgp). Tmax= 1-2 h; F = 30 %

Distribucin: unin a clulas sangre y lipoprot plasmticas (equilbrio
sensible a To); Vd = 4-5 l/kg.

Metabolismo y eliminacin: va CYP3A4; biliar/heces

Vida media de eliminacin: 6-12 hs; 24 hs
Eventos adversos de mayor frecuencia:

Nefrotoxicidad

Neurotoxicidad

Hipertensin

Hiperplasia gingival, hirsutismo, neoplasias?

Congreso SAP 2012

Fundamento del monitoreo teraputico de

Ciclosporina

Estrecha ventana teraputica

Alta variabilidad intra e inter-individual (F, metabolismo).
Depende de: drogas concomitantes, funcin heptica, tiempo
post-trasplante.

Probada relacin concentracin sangunea respecto de la
eficacia y de los efectos txicos (nefro y neurotoxicidad)

Congreso SAP 2012

Rangos teraputicos consensuados (actualmente): C2, Tx renal

peditrico

Congreso SAP 2012

Tiempo post-Tx

Rango

0 a 3 meses

1200 a 1500 ng/ml

3 a 6 meses

1000 a 1200 ng/ml

6 a 12 meses

800 a 1000 ng/ml

Niveles de monitorizacion

IATDMCT 2012

Congreso SAP 2012

Estrategias de muestreo limitado y

tiempos ptimos de toma de muestras

A partir de la caracterizacin de la
farmacocintica en un grupo de
pacientes, determinar los tiempos ms
informativos para toma limitada de
muestra en prximos pacientes.

Congreso SAP 2012

Farmacocintica poblacional
Estudio de la farmacocinetica, fuentes de variabilidad (cuantificacin) utilizando
simultaneamente los datos de todos los sujetos en estudio de una poblacin de
estudio.
Utilizacin de datos dispersos, densos o combinacin

Objetivos

Postular un modelo que relacione concentracin de la droga en estudio y dosis
y la covariables individuales (fisiopatolgicas, clnicas, bioqumicas y
demogrficas que ayuden a guiar el regimen de dosificacin)

Estimar los parmetros farmacocinticos medios y las fuentes de variabilidad

en la poblacin (inter-, intra-individual y variabilidad residual).

Congreso SAP 2012

Congreso SAP 2012

Relacin entre parmetro farmacocintica y efecto

farmacodinmico
Recoleccin de datos individuales
Desarrollo de modelo farmacocintico poblacional

Estimacin Bayesiana parmetros PK individuales

Validacin

TDM

Ventajas: reducir el nmero de muestras por paciente, tiempos flexible

Congreso SAP 2012

FACTORES Fisiolgicos

QUE PUEDEN ALTERAR

PARMETROS FARMACOCINTICOS
-

EDAD (neonatos, infantes, nios, ancianos)

FUNCIN RENAL (clearance de creatinina)

FUNCIN HEPTICA (metabolismo)

MEDICACIN CONCOMITANTE

ADMINISTRACIN (alimentos, horario)

FACTORES NO Fisiolgicos QUE

PUEDEN ALTERAR EL

COMPORTAMIENTO CINTICO APARENTE

DOSIS REAL RECIBIDA (fraccionado)

TIEMPO DE INFUSIN (IV)

TIEMPOS DE TOMA DE MUESTRA (p y v)

LUGAR DE EXTRACCIN

METODOLOGA DE ANLISIS DE DATOS

Congreso SAP 2012

Resumiendo
El rango margen ventana teraputica depende de:

Tipo de Tx

Tiempo postTX

Tipo de Concentracin evaluada

Caractersticas del paciente

Drogas concomitantes (tamb.inmunosupresoras)

Variaciones genticas/polimorfismos en
enzimas metabolizadoras
Congreso SAP 2012

Programas de cmputos
utilizados en farmacocintica

Congreso SAP 2012

Cul programa uso???

?
Lo importante es entender qu es
lo que quiero hacer y que hace el
programa por m.

Congreso SAP 2012

Ejemplo de Tiempos de muestreo sugeridos

https://pharmaco.chu-limoges.fr/
Marquet P. - U. Limoges, Francia

Congreso SAP 2012

Programas de cmputos: MM-USCPACK

Congreso SAP 2012

Si caracterizamos la farmacocintica de un medicamento,

significa que es la misma para otro medicamento que
contiene la misma droga/dosis/forma farmacutica?

Congreso SAP 2012

Congreso SAP 2012

Individualizacin
teraputica de
inmunosupresores

Introduccin en el
mercado de
medicamentos
genricos

Vigilancia intensiva de inmunosupresores

Beca Carillo Oativia

Unidad de Farmacocintica Clnica (UFC)
Congreso SAP 2012

Farmacovigilancia de ciclosporina y tacrolimus en el

trasplante peditrico renal y heptico. Estudio de seguridad
y marcadores de exposicin de los inmunosupresores en la
administracin del medicamento innovador y genrico.

Congreso SAP 2012

Vigilancia intensiva

Farmacocintica en
intercambio medicamento
innovador-genrico

Revisin retrospectiva de
historias clnicas.

Anlisis retrospectivo de historias

clnicas.

Farmacovigilancia activa.

Farmacovigilancia activa.

Anlisis de concentraciones
sanguneas post-trasplante.

Anlisis de concentraciones
sanguneas post-trasplante.

Farmacocintica de ciclosporina y
tacrolimus

Congreso SAP 2012

Unidad de Farmacocintica Clnica

Estudios pre-clnicos
(animales de laboratorio)

Estudios clnicos
Monitoreo teraputico

Estudios multidisciplinarios
- Convenio entre el Hospital y la Ctedra de Farmacologa (UBA)
- Ctedra de Farmacotcnia.
- Del Hospital: Oftalmologa, Intervencionismo y Radiologa,
Hemato-oncologa, Bioterio, neonatologa, Infectologa, etc.
Congreso SAP 2012

Clnica mdica -Laboratorio-UFC

Se han solicitado todos los parmetros bioqumicos en estudio?

Se toman los datos antropomtricos de los pacientes?

Clnica mdica-Enfermera-Farmacia-UFC

Tratamiento del paciente: cuando se interna, tratamiento

Administracin de la droga y recoleccin de muestras

Enfermera-Laboratorio analtico-UFC

Procesamiento, transporte y conservacin de muestras

Congreso SAP 2012

Distribucin de dosajes C2 en funcin del tiempo posttrasplante en pacientes con TxR (2006 2009)

Congreso SAP 2012

El margen teraputico
C2 para ciclosporina
necesita ser mas
claramente definido.
Loichot C et al. Fundam Clin Pharmacol. 2006 Feb;20(1):91-6. Cyclosporine monitoring in
renal transplant recipients with induction therapy: C2 levels in patients monitored on C0.

Congreso SAP 2012

Hospital de Pediatra Prof. Dr.

Juan P. Garrahan

Consejo Nacional de Investigaciones

Cientficas y Tcnicas

Evaluacin farmacocintica preliminar

de formulaciones de ciclosporina en
pacientes peditricos con trasplante
renal: innovadora vs genrica.
Cceres Guido P, Riva N, Licciardone N, Rousseau M, Monteverde M,
Ibaez J, Ferreyra O, Mato G, Daz M, Schaiquevich P.

XLIX Reunin Anual de la Sociedad Latinoamericana de Investigacin Peditrica (SLAIP)

6 al 9 de Noviembre de 2011 - Guanajuato, Mxico

Congreso SAP 2012

Introduccin

La Cyclosporina (Cy) es usada como parte de la terapa
inmunosupresora en trasplantes (Tx) varios en pediatra, por
ejemplo en Tx Renal.

La Cy tiene gran variabilidad farmacocintica (PK)
interindividual, estrecho mrgen teraputico, y por ende alto
riesgo riesgo de rechazo y eventos adversos (EA) severos, lo
que es la BASE del MONITOREO TERAPUTICO.

La caracterizacin PK y la relacin PK/Farmacocinmica (PD)
de la Cy no ha sido definida en Latinoamrica en pacientes
peditricos con TxRenal.
Oellerich M., et al. Lake Louise consensus conference on cyclosporin monitoring in organ
transplantation: report of the consensus panel. Ther Drug Monit. 1995; 17: 642-654.

Congreso SAP 2012

Introduccin (cont.)

La reciente introduccin de genricos en el mercado argentino
(lo que es comn a muchos pases de la regin y del mundo) crea una
nueva problemtica pasible de ser investigada.

El INCUCAI (Instituto Nacional Central nico Coordinador de Ablacin e
Implante) provee a los pacientes de la marca comercial segn
concurso de precios.

Un nuevo marco regulatorio esta siendo discutido en este
momento en la Argentina
European Society for Organ Transplantation. Advisory Committee
on Generic Substitution of Immunosuppressive Drugs. Julio 2011.

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OBJETIVOS

Implementar un Programa de Monitoreo Intensivo de Cy: PK y
farmacovigilancia (PV), en pacientes peditricos con TxRenal
que estn expuestos a cambio de marca comercial de Cy.

Comenzar la caracterizacin PK de Cy en estos pacientes, ya
sea con innovador o genrico.

Comparar preliminarmente la PK de Cy en la
poblacin estudiada.

Comparar perfiles de PV (respuesta clnica y EA)
entre innovador y genrico en esta poblacin
peditrica.

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Materiales y Mtodos
- Se incluyeron pacientes peditricos con TxRenal recibiendo
Cy que cambiaran de la formulacin innovadora (I) a la
genrica (G) provista por INCUCAI, desde Nov/2010.
- Pacientes fueron expuestos a 2 estudios PK (con I y G),
registrando datos PK de Cy (rea Bajo la Curva = AUC,
Concentracin sangunea de Cy 2 hs post administracin =
C2). Tiempo entre estudios PK: 7 a 10 das.
- Las muestras sanguneas (4 x paciente) obtenidas y
cuantificadas (inmunofluorescencia polarizada)
inmediatamente antes y 1, 2 y 3 horas post-administracin.
- El presente protocolo fue aprobado por la Direccin de Docencia e
Investigacin del Hospital Garrahan (con consentimiento informado).
- Se aplic el Test de Wilcoxon para muestras pareadas (p<0.05).
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Pacientes, tratamiento e implementacin:

 Dosis de Cy microemulsin cpsulas o solucin
como mediana (rango): 1.9 mg/kg (1.2-4.4) c/12 hs.
 Medicamentos: innovador Neoral (Novartis);
generico Sigmasporin (Medipharma).
 Drogas Concomitantes: metilprednisona +
micofenolato sdico (n=10); metilprednisona +
azatioprina (n=1).

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Congreso SAP 2012

Resultados
Datos Demogrficos
(n=11 pacientes; 6 nios, 7 nias)

Mediana (rango)
Edad (aos)----------------Peso (kg)
Talla (cm)--------------------Tiempo Postrasplante
(aos)*
Tiempo de seguimiento
(meses)

11.5 (7.9-17.7)
26.5 (19.2-69.7)
123 (105-155)
2.3 (0.4-8.3)
7.3

2 pacientes se negaron a cambiar de marca

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Datos expresados como mediana (rango).

AUC: rea bajo la curva vs perfil de tiempo; D: Dosis; C0: concentracin medida inmediatamente previo a una
prxima administracin; C2: concentracin observada luego de 2 (dos) horas de la administracin de Cy.
* Clearance de Creatinina fue de 58.1 12.1 and 61.9 13.8 ml/min para pacientes tomando Neoral y
Sigmasporin respectivamente, segn formula de Schwartz. Tampoco hubo diferencia estadst.signif. por ClCr.
** Test de Wilcoxon para muestras pareadas para comparar parmetros de Neoral vs Sigmasporin .

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https://pharmaco.chu-limoges.fr/

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Perfil farmacocintico de concentracin vs tiempo

segn modelo Bayesiano para un paciente representativo
despus de administrarle (A) Neoral y luego de (B) Sigmasporin.
Marquet P. Clinical application of population pharmacokinetic methods developed for
immunosuppressive drugs. Ther Drug Monit 2005;27: 727732, https://pharmaco.chu-limoges.fr/

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CONCLUSIN - DISCUSIN

Se implement el 1er programa de monitoreo teraputico de Cy en
Argentina con el fin de detectar EA y hacer un seguimiento intensivo de los
switchs entre marcas comerciales.

Se comenz la caracterizacin farmacocintica de ambas marcas

comerciales de Cy, el innovador (Neoral) y el primer genrico del
mercado (Sigmasporin).

En los 1ros 7 pacientes, la mediana del porcentaje

de cambio en AUC y C2, entre ambos productos

fue menor del 20% (sin dif. estadsticamente signif.).

Ni EA serios, ni falta de eficacia fue detectada
durante el presente seguimiento a corto plazo.

Es necesario continuar el seguimiento a largo plazo.

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www.slaip.org.ar

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a
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h
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IATDMCT

Asociacin Internacional de Monitoreo Teraputico de Drogas y Toxicologa Clnica

www.iatdmct.org

www.safe-digital.org

Paula Schaiquevich / Paulo Cceres Guido

caceresguido@gmail.com

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