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& Tumori
bollettino
di informazione indipendente
sui farmaci utilizzati
nella cura dei tumori
per cittadini
e per professionisti sanitari
n1 F&T
n1
Direttore Responsabile
Paolo De Paoli, Direttore Scientifico CRO Aviano
Coordinatore Editoriale (Editor)
Paolo Baldo, UO Farmacia CRO Aviano
RESPONSABILE DI REDAZIONE
Sara Francescon, UO Farmacia CRO Aviano
REDAZIONE
Gli autori dichiarano che le informazioni contenute nella presente
pubblicazione sono prive di conflitti di interesse.
Per informazioni sugli autori e i componenti di redazione scrivere a:
editor.ft@cro.it
REVIEW, STYLE & QUALITY ASSESSMENT
Nicolas Gruarin
Mauro Mazzocut
Grafica e impaginazione
Nancy Michilin
IMMAGINI: CRO; Shutterstock
SCHEMI GRAFICI: Riccardo Bianchet
Registrazione presso il Tribunale di Pordenone
n. 49/15 del 30.06.2015
CROin
m
for
CENTRO DI
INFORMAZIONE
SUL FARMACO
PER L'AREA VASTA
CIFAV
Editoriale
Dossier
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26
LEGENDA
In questo testo si utilizza un linguaggio comprensibile da tutti
In questo testo si utilizzano termini tecnico scientifici
EDITORIALE
Paolo Baldo
Principal editor
Nel settembre 2014 la Food and Drug Administration (FDA), lente statunitense che regola i
farmaci, ha approvato il farmaco Pembrolizumab (commercializzato negli USA con il nome
Keytruda ).
Pembrolizumab stato autorizzato per curare il
melanoma avanzato (inoperabile o metastatico)
che non risponde pi alla terapia con altri farmaci (1). LFDA ha approvato il farmaco Pembrolizumab mediante unapprovazione accelerata.
Lapprovazione accelerata stata concessa
poich il farmaco ha dimostrato attraverso gli
studi sperimentali di apportare un notevole vantaggio terapeutico rispetto ad altri farmaci disponibili per trattare il melanoma.
In Europa, Pembrolizumab stato approvato
nel luglio 2015 (2).
I farmaci immunoterapici utilizzati contro il melanoma sono definiti inibitori del checkpoint immunitario.
Gli inibitori del checkpoint immunitario bloccano il
legame tra il recettore del linfocita T e la cellula tumorale.
I recettori coinvolti nellattivazione o nella disattivazione del linfocita T sono di due tipi:
1. CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated
antigen-4);
2. PD-1 (Programmed cell Death-1).
Il blocco del legame tra recettore (CTLA-4 o PD-1) e
la cellula tumorale permette al linfocita T di rimanere
attivo e, quindi, di poter operare la sua attivit di
difesa dellorganismo.
I benefici dellimmunoterapia si vedono dopo alcuni
mesi dallinizio del trattamento. Infatti, vi una fase
iniziale in cui il tumore sembra progredire (pseudoprogressione). In realt, ci avviene perch allinterno della cellula tumorale entra un gran numero di
Il melanoma una forma di tumore cutaneo maligno che coinvolge le cellule deputate alla produzione di melanina chiamate melanociti. Secondo i dati
del registro tumori 2014, in Italia il melanoma il
terzo tumore pi frequente ad insorgere in giovane
et (3).
Le strategie di trattamento attualmente disponibili
contro il melanoma sono: la chirurgia, limmunoterapia, luso di farmaci inibitori della proteina
BRAF, la radioterapia e la chemioterapia. La scelta
del tipo di terapia dipende da vari fattori: stadio della malattia, presenza di mutazioni nel tumore, condizioni fisiche della persona, ecc.
Per il melanoma che non pu essere rimosso con la
chirurgia o che si diffuso ad altre parti del corpo, la
prima opzione terapeutica limmunoterapia.
Limmunoterapia consiste nelluso di farmaci che
riattivano la capacit del sistema immunitario a tenere sotto controllo le cellule tumorali.
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Studi effettuati
su Pembrolizumab
per trattare
il melanoma
Che cos
Pembrolizumab
Come agisce
Pembrolizumab farmaco immunoterapico appartenente alla classe degli anticorpi monoclonali. Il farmaco Pembrolizumab un inibitore del
checkpoint immunitario. Esso agisce bloccando il
legame tra il recettore PD-1 presente sulla superficie del linfocita T e la cellula tumorale. In questo
modo, la cellula tumorale non pu legarsi al linfocita
T. Di conseguenza, il linfocita T rimane attivo e pu
Anticorpo monoclonale: proteina sviluppata in laboratorio e ottenuta da copie della stessa cellula
Studio clinico di fase 1: studio effettuato sulluomo (persone arruolate 20-80); con esso si individua la dose
pi elevata che pu essere somministrata con sicurezza senza causare gravi effetti indesiderati
Sponsor: persona fisica o legale che sotto la propria responsabilit d inizio, gestisce e finanzia uno studio
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clinico
Sopravvivenza libera da progressione (PFS): periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento
nello studio clinico e la data di progressione della malattia documentata mediante esame diagnostico
Sopravvivenza globale (OV): periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento nello studio clinico
e la data del decesso
Fatigue: termine inglese che significa stanchezza; la fatigue pu essere causata dal tumore, dalle terapie o
da uno stato depressivo. Le persone con fatigue si sentono prive di energie e non riescono a compiere le loro
azioni quotidiane
Principali rischi
associati
al suo utilizzo
Dagli studi finora condotti, gli effetti indesiderati dovuti alluso di Pembrolizumab appaiono meno severi rispetto a quelli degli altri farmaci per il melanoma
o della chemioterapia.
Tuttavia, anche il farmaco Pembrolizumab pu causare degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati
pi comuni di Pembrolizumab sono: fatigue, tosse,
diarrea, stipsi, rash, prurito, nausea e diminuzione
dellappetito (7).
Inoltre, poich il Pembrolizumab un farmaco che
agisce sul sistema immunitario, esso potrebbe causare degli eventi avversi immunitari (in inglese:
immune-related Adverse Events, irAEs).
Infatti, gli inibitori del checkpoint immunitario potenziano il sistema immunitario ad agire contro le
cellule tumorali. Questo innesca dei meccanismi
di difesa anche dove non necessario e provoca
uninfiammazione temporanea che colpisce soprattutto la pelle, il tratto gastrointestinale, il fegato e il
metabolismo.
Gli irAEs di Pembrolizumab pi frequenti si hanno a
livello della tiroide (ipotiroidismo) e della pelle (rash,
prurito, vitiligine). Inoltre, sono stati riportati eventi
pi rari quali: ipertiroidismo, colite, epatite, pneumonite, ipofisite e nefrite (8).
Nella maggior parte dei casi gli irAEs sono eventi di
grado lieve e sono gestibili ad esempio ricorrendo a
corticosteroidi e a farmaci che sopprimono lattivit
del sistema immunitario (9). Questo perch gli irAEs
sono una diretta conseguenza dellattivit del farmaco sul sistema immunitario.
Studio clinico di fase 2: seconda fase di sperimentazione nella quale si osservano i potenziali effetti
terapeutici di un farmaco e si stabiliscono le dose terapeutiche
Ipilimumab: farmaco inibitore del checkpoint immunitario che blocca il legame tra i recettori linfocitari
CTLA-4 e la cellula tumorale
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Studio clinico di fase 3: ultima fase della sperimentazione in cui il farmaco non ancora commercializzato.
In questa fase il farmaco si deve dimostrare superiore in termini di efficacia, di miglioramento della qualit di
vita o della sopravvivenza rispetto a un placebo (sostanza priva di efficacia terapeutica) o ad altri farmaci gi
in uso per una determinata patologia
Ipertiroidismo: condizione in cui si ha un aumento della funzionalit della tiroide con eccessiva produzione
di ormoni tiroidei
Linfocita T
attivo
Cellula
Tumorale
Osservazioni
e il Linfocita T.
Di conseguenza, il Linfocita T
rimane attivo.
Cellula
Tumorale
di Pembrolizumab contro il melanoma avanzato richiede ulteriori dati provenienti dagli studi in corso
e dal monitoraggio della sicurezza del farmaco nei
Paesi dove esso gi commercializzato.
Recettore
I benefici di Pembrolizumab sembrano maggiori rispetto a quelli apportati dagli altri farmaci per trattare il melanoma avanzato. Tuttavia, la reale utilit
Cellula Tumorale
Linfocita T
Linfocita T attivo
entra nel tumore
Inizio trattamento
Tempo
Linfocita T
non attivo
Cellula
Tumorale
Linfocita T
attivo
Pembrolizumab blocca
il legame tra la cellula tumorale
e il Linfocita T.
Di conseguenza, il Linfocita T
rimane attivo.
Cellula
Tumorale
Recettore
Bibliografia
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Dossier
BIOSIMILARI:
un nuovo orizzonte terapeutico
di sara francescon
Biosimilarit
Unimportante svolta nel mondo farmaceutico lintroduzione nella pratica clinica di una
nuova categoria di farmaci, i biosimilari, facenti parte a loro volta di unampia classe di
medicinali altamente innovativi: i farmaci biologici.
Purificazione: meccanismo che permette di eliminare sostanze estranee dalla sostanza stessa
Immunoglobulina: una particolare proteina definita anche anticorpo; la sua funzione proteggere il nostro
Emoderivato: un componente normalmente presente nel sangue che viene prelevato e utilizzato in
trattamenti terapeutici
Dossier
dicinali lAgenzia Italiana del Farmaco (AIFA); in Europa, invece lEuropean Medicines Agency (EMA).
AIFA e EMA hanno il compito di condurre regolarmente ispezioni rigorose per assicurare la stretta osservanza delle Norme di Buona Fabbricazione e di
Distribuzione (7).
Farmaco chimico
classico e farmaco
biosimilare
Il farmaco biosimilare un prodotto di origine biologica/biotecnologica mentre un farmaco classico
di origine chimica. Quando si parla di farmaco
classico sintende un farmaco che stato ottenu-
struttura semplice
e di piccole dimensioni
Paracetamolo
Filgrastim
Trastuzumab
Acido Acetilsalicilico
Fonte immagini: https://it.wikipedia.org
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco): ente regolatorio italiano preposto allAutorizzazione allImmissione in
Commercio e alla vigilanza sui prodotti medicinali nel territorio nazionale
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EMA (European Medicines Agency): ente regolatorio europeo preposto alla registrazione centralizzata e
alla vigilanza sui farmaci nellambito dei Paesi UE
Norme di Buona Fabbricazione (NBF): sono un insieme di regole e linee guida che deve seguire chi
produce i farmaci, i cibi e i supplementi
Norme di Buona Distribuzione (NBD): sono un insieme di regole e linee guida che deve seguire chi
trasporta i farmaci, i cibi e i supplementi
Enzima: sostanza proteica che velocizza le reazioni chimiche che avvengono nel nostro corpo
maci biosimilari (7). Nelle Linee Guida EMA si stabiliscono i criteri di biosimilarit che un farmaco deve
soddisfare per poter essere definito biosimilare.
Il farmaco
biosimilare
NON un farmaco
generico
Il biosimilare proposto sul mercato con costi ridotti rispetto al farmaco originator. Questo pu portare
erroneamente a considerare il biosimilare una sorta di farmaco generico di minor qualit, poich si
crede che prezzo basso significhi necessariamente
bassa qualit. Tale opinione assolutamente distorta e come tale va riconsiderata.
Il farmaco generico completamente diverso dal farmaco biosimilare: lunico punto che li accomuna il
minor costo rispetto al loro farmaco di riferimento.
Il farmaco generico una copia del medicinale di
marca (specialit medicinale) a cui scaduto il brevetto.
Un farmaco generico se bioequivalente alla specialit medicinale da cui deriva. La bioequivalenza
si ha quando i due farmaci:
hanno la stessa quantit e qualit di principi attivi (gli eccipienti, invece, possono essere diversi);
hanno uguale forma farmaceutica, dosaggio e
modalit di sommistrazione;
hanno uguale biodisponibilit;
producono gli stessi effetti clinici e non prevedono nuove indicazioni terapeutiche rispetto al
farmaco originator.
Per misurare quantitativamente la bioequivalenza ci
si basa sulla biodisponibilit. Esistono dei parametri
Studio preclinico: un tipo di ricerca che consiste nella valutazione della sicurezza e dellattivit del
potenziale farmaco sullanimale o sulle cellule
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Studio clinico: un tipo di ricerca che valuta lefficacia e la sicurezza del potenziale farmaco sulluomo
Farmacocinetica: studio degli effetti biochimici e fisiologici di un farmaco sullorganismo
Farmacodinamica: studio degli effetti che i processi dellorganismo hanno sul farmaco (assorbimento,
distribuzione, metabolismo, eliminazione)
Dossier
che valutano il percorso del farmaco nellorganismo
attraverso il flusso sanguigno. I parametri consentiti al generico devono rientrare obbligatoriamente
nellintervallo compreso tra 80% e 125% (rispetto al
100% ideale posseduto dal farmaco originator) (5).
Per fornire una comprensione visiva di tale concetto, vedi Per saperne di pi....
Per ottenere lAIC, il produttore di un generico presenta il dossier allAIFA. Tale dossier deve dimostrare la qualit e la bioequivalenza del farmaco generico
rispetto al suo originator. Tuttavia, per i farmaci generici il dossier semplificato: esso non contiene
i dati di sicurezza e di efficacia poich queste ultime
sono gi state dimostrate in precedenza per il farmaco di marca attraverso gli studi clinici registrativi.
PRODUZIONE
NORMATIVA
UTILIZZO
MONITORAGGIO
SICUREZZA
ASPETTI
FARMACO GENERICO
FARMACO BIOSIMILARE
Origine
Chimica
Biologica
Struttura molecolare
Semplice e di piccole
dimensioni
Complessa e di grandi
dimensioni
Rischio
Immunogenicit
Basso
Alto
Relazione con
il farmaco originator
Bioequivalenza
Biosimilarit
Tipologia Dossier
registrativo
Ulteriori dati
obbligatori presenti
nel Dossier
Semplificato*
Completo
Dimostrazione di
bioequivalenza rispetto al
farmaco originator
Esercizio di comparabilit
con il farmaco originator
Interscambiabilit
con altri farmaci
Sostituibilit
con altri farmaci
Regole per la
nomenclatura
Informazioni
necessarie per
la Scheda di
Segnalazione ADR
Filgrastim
Biosimilari
in oncologia
Fattore simile alla proteina umana stimolante la crescita delle colonie granulocitarie.
Prima generazione
Seconda generazione
I biosimilari di prima generazione sono i primi farmaci biosimilari utilizzati in oncologia (15). Si tratta
di farmaci biologici/biotecnologici chiamati fattori di crescita usati come terapia di supporto ossia per far fronte ad alcuni problemi causati
dalla chemioterapia antitumorale (vedi Figura 2).
Attualmente, ci sono i biosimilari di:
Eritropoietina
Agente stimolante leritropoiesi (ESA), simile alla eritropoietina umana prodotta a livello renale.
Il medicinale usato per trattare lanemia (bassi livelli di globuli rossi) associata a chemioterapia e per
ridurre il ricorso a trasfusioni di sangue.
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Dossier
questi farmaci possono indurre un notevole potenziamento dellattivit dei chemioterapici e delle terapie convenzionali.
In secondo luogo, data la loro maggiore selettivit
nei confronti delle cellule tumorali, causano minor
tossicit alle cellule sane, anche se vi sono ugualmente degli effetti collaterali direttamente associati al loro utilizzo (16).
I biosimilari di anticorpi monoclonali sono costituiti
da proteine di grandi dimensioni, molto pi complesse rispetto alle proteine semplici presenti nei
biosimilari di prima generazione.
Attualmente in Europa non vi sono biosimilari di anticorpi monoclonali per curare neoplasie. Tuttavia,
limminente o la gi avvenuta scadenza del brevetto
di molti anticorpi monoclonali comunemente usati
nel trattamento dei tumori (es. Rituximab e Trastuzumab), renderanno possibili in tempi brevi terapie
a base di biosimilari di anticorpi monoclonali (3).
Gli unici biosimilari di un anticorpo monoclonale attualmente disponibili in Europa sono due (Remsima e Inflectra ) e sono i similari di Infliximab
(Remicade, il farmaco originator). Il principio attivo
Infliximab usato per la cura di malattie infiammatorie (artrite reumatoide, malattia di Crohn, colite ulcerosa, ) (17).
In Paesi economicamente emergenti come lIndia,
la Cina e il Sudamerica, la produzione di farmaci
biologici considerevole. Infatti, lesigenza di ren-
dere pi accessibili e convenienti farmaci che possono essere considerati salvavita, ha fatto s che in
questi Paesi siano in commercio biosimilari di anticorpi monoclonali antitumorali (15).
In India, ad esempio, ampiamente utilizzato il Reditux, biosimilare del Rituximab, un anticorpo monoclonale per la cura dei linfomi (18).
Tuttavia, lampia introduzione in questi Paesi di farmaci biosimilari di seconda generazione stata favorita da Linee Guida meno rigide rispetto a quelle
europee o americane (19).
Inoltre, non potendo applicare la definizione di farmaco biosimilare dellEMA, questi farmaci non possono essere considerati dei medicinali biosimilari
veri e propri bens biocopie o me-too.
Un farmaco biocopia o me-too non un innovativo
poich prodotto seguendo strade di ricerca gi
esplorate. Per poter essere commercializzato, un
farmaco biocopia segue liter di un farmaco classico
in quanto non previsto lesercizio di comparabilit.
Unaltra parola spesso associata ai farmaci biosimilari bio-better.
Un farmaco bio-better un farmaco biosimilare a
tutti gli effetti (20). Infatti, il bio-better ottenuto con
metodi produttivi originali o pi innovativi rispetto a
quelli del farmaco di riferimento. Di conseguenza, il
farmaco bio-better pu avere un profilo di efficacia e
sicurezza addirittura superiore al farmaco originator.
Epoietina
Filgrastim
Nome
commerciale
delloriginator
Eprex
Neupogen
Nome
Titolare
commerciale
AIC del
del biosimilare biosimilare
Data di
approvazione
del
biosimilare
Abseamed
Medice
Agosto 2007
Binocrit
Sandoz
Agosto 2007
Retacrit
Hospira
Dicembre 2007
Ratiograstim
Ratiopharm
Novembre 2009
Tevagrastim
Teva
Novembre 2009
Zarzio
Sandoz
Novembre 2009
Nivestim
Hospira
Giugno 2010
Grastofil
Apotex
Ottobre 2013
Accofil
Accord
Settembre 2014
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Potenzialit
e vantaggi dei
farmaci biosimilari
Aspetti critici
dei biosimilari
Spesso, sia il paziente sia il medico non sono del
tutto convinti che gli effetti terapeutici ottenuti con
un farmaco biosimilare siano gli stessi ottenuti con il
biologico di riferimento (equivalenza terapeutica).
Questo scetticismo spesso alimentato da informazioni non certificate che si trovano sui mass media e sui social network e che creano molta confusione. Sarebbe comunque necessaria anche una
maggior chiarezza anche allinterno delle stesse
Linee Guida nazionali ed europee utile a favorire un
uso veramente appropriato dei biosimilari.
Immunogenicit
Uno dei problemi pi rilevanti di un farmaco biologico e, quindi, anche di un biosimilare, il suo potenziale immunogenico.
Essendo la maggior parte dei farmaci biologici di
natura proteica, il paziente al quale sommini-
Ingegneria genetica: tecniche utilizzate su cellule e tessuti per modificare parti del DNA, per poterle
riutilizzare a scopo terapeutico
Recettore: struttura proteica specializzata nel ricevere un determinato stimolo proveniente dallinterno o
dallesterno del corpo
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strato il farmaco potrebbe sviluppare degli anticorpi
contro il farmaco stesso perch quella proteina
riconosciuta come non propria (non-self) (8).
La capacit dei farmaci biologici di indurre risposta immunitaria pu dipendere da vari fattori: dalle
propriet specifiche della molecola biologica, dalle
caratteristiche del paziente, dai trattamenti concomitanti, dalla modalit di somministrazione o, infine,
da variazioni introdotte nei processi di produzione.
Limmunogenicit pu influire sulla concentrazione
di farmaco nel sangue e, quindi, sulla sua capacit di produrre efficacia terapeutica. Nella maggior
parte dei casi un evento clinicamente insignificante ma, raramente, pu causare delle gravi reazioni
avverse (7).
Lunico evento finora riportato avvenuto intorno
agli anni 90. Un cambiamento nella formulazione di
epoietina alfa per uso sottocutaneo ha causato in
diversi pazienti unaplasia eritrocitaria pura. Questo grave effetto collaterale era stato causato semplicemente dalla sostituzione dellalbumina serica
con degli agenti stabilizzanti (polisorbato 80 e glicina) (9).
Lesempio dimostra come anche un piccolo cambiamento pu influire enormemente sul profilo di sicurezza di un farmaco di origine biologica.
Per questo motivo, AIFA a livello nazionale ed EMA a
livello europeo obbligano i produttori di farmaci biologici a monitorare continuamente la sicurezza del
prodotto, sia prima sia dopo limmissione in commercio attraverso gli studi post-marketing (10).
Sostituibilit
Interscambiabilit
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Aplasia eritrocitaria pura: una malattia caratterizzata della riduzione o dallassenza di globuli rossi nel
Albumina serica: proteina presente nel sangue che mantiene corretta la distribuzione dei liquidi corporei
nel sangue e nei tessuti
Polisorbato 80: un eccipiente utilizzato in diversi farmaci grazie alla sua capacit stabilizzante. Infatti, la
sua funzione di far mantenere nel tempo le caratteristiche fisiche del farmaco
Glicina: un amminoacido che viene utilizzato anche come eccipiente in diversi farmaci grazie alla sua
capacit stabilizzante
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Farmacovigilanza
Nomenclatura
Solitamente, il nome di un farmaco generico assegnato secondo le regole dell International Nonproprietary Names (INN). LINN la denominazione internazionale per le sostanze farmaceutiche raccomandata
dallOrganizzazione Mondiale della Sanit (OMS).
Per il farmaco generico, il nome generalmente
costituito dal nome del principio attivo seguito dal
nome del produttore del generico stesso.
Per i biosimilari, lassegnazione del nome INN non
sarebbe del tutto corretta. Infatti, il farmaco non
strutturalmente identico al suo originator e lo stesso nome INN potrebbe essere associato a prodotti
con profili di sicurezza differenti (23).
Di conseguenza, sarebbe opportuno introdurre
unidentificazione univoca per i farmaci biosimilari.
Lidentificazione univoca permetterebbe di : assicurare la tracciabilit del farmaco, non compromettere le attivit di farmacovigilanza e, soprattutto,
garantire la sicurezza. Infatti, gli errori in terapia pi
frequenti da parte del paziente o delloperatore sanitario sono causati dalluso di farmaci che hanno
nomi, grafica o fonetica simile (Look Alike-Sound
Alike, LASA).
Dal 2006 lOrganizzazione Mondiale della Sanit sta
cercando una denominazione per i biosimilari che
sia universale e pi idonea rispetto allINN. In Europa, la scelta da parte del produttore di un biosimilare di ricorrere allINN opzionale e non vi , tuttora,
una specifica normativa che stabilisca chiaramente
come debba essere assegnato il nome commerciale a un farmaco biologico/biosimilare.
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Scheda unica di segnalazione ADR: una scheda che loperatore sanitario o il cittadino possono
compilare in caso di reazioni avverse dovute a farmaci
Numero di lotto: numero che il produttore di un farmaco stampa sulle confezioni in modo tale che, tutte
quelle prodotte nello stesso ciclo di lavorazione, siano facilmente tracciabili
15
Dossier
Osservazioni
Bibliografia
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16
oppure
Fai tu stesso una segnalazione seguendo queste istruzioni:
Vai allindirizzo web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/
Sono un cittadino
1. Clicca sullicona
3. Clicca su Sicurezza
17
Dossier
4. Poi, sempre a
sinistra, clicca su
Segnalazione delle
reazioni avverse
6. Scheda elettronica
Compila la scheda e salvala nel tuo computer; invia la scheda per e-mail al Responsabile di Farmacovigilanza
della struttura sanitaria a cui appartieni. Lindirizzo lo trovi al seguente link:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
Per i farmaci biosimilari nella scheda riporta sia il nome del farmaco sia il numero di lotto .
(Il numero di lotto lo puoi chiedere al Professionista Sanitario)
18
Dove si trova?
Cos?
La vitamina E una vitamina liposolubile.
Questa vitamina composta da otto diversi componenti chiamati tocoferolo. La vitamina E appartiene alla classe delle vitamine essenziali, cio pu
essere ricavata solo dagli alimenti. Infatti, il nostro
organismo non ha la capacit di produrla. Il fabbisogno giornaliero varia a seconda dellet. Ad esempio, negli adulti il fabbisogno giornaliero di 15 mg
(22.4 UI) (1).
Le vitamine sono dei nutrienti organici classificati
in: idrosolubili e liposolubili.
Le vitamine idrosolubili sono: vitamina C e vitamine
del gruppo B (B1,B2,B3,B5,B6, B9 e B12).
Le vitamine liposolubili sono: vitamina E, vitamina
D, vitamina A e vitamina K.
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Qual la sua
funzione?
La vitamina E svolge diverse funzioni nel nostro organismo, ma la sua azione principale lazione antiossidante. Una sostanza antiossidante ha la capacit di catturale i radicali liberi presenti nel nostro
organismo. I radicali liberi sono prodotti di scarto
che si formano fisiologicamente allinterno delle
cellule del nostro organismo e possono diventare
nocivi se presenti in quantit elevate.
1.
Particella
con carica
negativa
(radicale)
Particella
con carica
negativa
(radicale)
Particella
senza carica
Conseguenza
2.
Particella
con carica
negativa
(radicale)
Particella
con carica
negativa
(radicale)
Particella
senza carica
Conseguenza
3.
Particella
con carica
negativa
(radicale)
Particella
senza carica
Particella
con carica
negativa
(radicale)
il meccanismo continua
a cascata...
20
La vitamina E agisce come antiossidante catturando i radicali liberi (vedi Figura 2). Leliminazione
completa del radicale avviene con il contributo della
vitamina C, che lega il radicale catturato dalla vitamina E e lo elimina. Grazie a questo meccanismo il
fabbisogno di vitamina E non elevato. Infatti, dopo
aver ceduto il radicale alla vitamina C, essa si rigenera e pu ricatturare altri radicali liberi (5).
Vitamina E
e cancro
Prove di efficacia
nella prevenzione
e dopo la terapia
Per molto tempo si pensato che lazione antiossidante della vitamina E fosse utile per prevenire
alcuni tipi di tumori. Per questo motivo sono stati
condotti degli studi sperimentali per capire effettivamente se lintegrazione con vitamina E daiuto
nel prevenire alcuni tumori o a contrastare la loro
ricomparsa.
Dagli studi effettuati emerso che:
Prendere il giusto fabbisogno di vitamina E
con la dieta protegge lorganismo da radicali
liberi.
Vitamina E
Radicale
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Da una ventina di studi clinici emerso che prendere vitamina E in alcune persone pu diminuire il
rischio di cancro alla vescica (1;8;13).
Le prove effettuate sullutilizzo della vitamina E per
la prevenzione del tumore alla cervice uterina
necessitano di ulteriori conferme (9). Infine, le prove
scientifiche sullutilizzo della vitamina E per prevenzione del tumore alla mammella hanno dati risultati contradditori. Sono stati fatti degli studi in vitro
e nellanimale per verificare se c unassociazione
tra lassunzione di vitamina E e una minore frequenza di tumore al seno e ci sono stati risultati positivi
(10,11)
. Al contrario le prove effettuate nella popolazione di donne con tumore al seno ha dimostrato che
la vitamina E non ha nessun beneficio nel prevenire
questo tumore (1;12,13).
Figura 3. Suddivisione in tre gruppi a seconda del periodo di assunzione della vitamina
P revenzione
Per prevenzione si intendono le azioni che una persona pu mettere in atto per
diminuire il rischio che si
sviluppi la malattia.
La vitamina E in questa fase
viene assunta per diminuire
il rischio che si presenti una
malattia tumorale.
d u r an t e
l a t e r apia
dopo
l a t e r apia
La vitamina E in questo periodo assunta come supporto per contrastare alcuni effetti collaterali o per
aumentare lefficacia delle
cure.
22
Tumore al polmone
Da una prova emerso che persone che prendevano 50 mg/giorno (75 UI/giorno) di vitamina E per
5-8 anni come integratore non presentavano una
diminuzione di tumori al polmone. Inoltre, ulteriori studi sono stati fatti per vedere se la vitamina E
come integratore pu diminuire il rischio di sviluppare tumore al polmone. Da questi studi emerso che
la vitamina E come integratore non risulta efficace
nel diminuire lo sviluppo di tumore al polmone (14;15).
Durante la terapia
Un argomento molto dibattuto e dal quale emergono dati contrastanti e difficili da misurare lassociazione di antiossidanti, come la vitamina E, durante
la chemioterapia. Ci che emerge dagli studi che
un sovradosaggio di antiossidanti pu causare effetti indesiderati. Tuttavia, nel caso specifico della
vitamina E emerso che:
la vitamina E pu alleviare alcuni effetti collaterali
in coloro che presentano una carenza di tale vitamina;
la vitamina E presa in eccesso durante la terapia
oncologica pu alterare lefficacia di alcune cure.
Di conseguenza, prima di assumere vitamina E andrebbe valutata con il proprio medico o meno la necessit di tale vitamina. Analizziamo quali sono gli
studi effettuati sullimpiego della vitamina E durante
la terapia oncologica (14;24;25).
In uno studio si osservato che non vi alcun mi-
23
Interazioni
Assumere in concomitanza farmaci e integratori alimentari a base di vitamina E senza che vi sia una
carenza di tale vitamina potrebbe dare effetti indesiderati o compromettere lefficacia di una cura oncologica. Questo avviene perch ci potrebbe essere
uninterazione tra i farmaci e la vitamina E.
Effetti indesiderati
del sovradosaggio
Lassunzione di alimenti contenenti vitamina E con
una alimentazione bilanciata e corretta e con il giusto fabbisogno alimentare sicura e non causa effetti indesiderati. Al contrario, se la vitamina E viene
assunta come integratore alimentare e supera la
dose massima tollerabile potrebbe dare degli effetti
indesiderati.
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Aplicazione topica: applicazione di una sostanza in una zona precisa e localizzata del corpo
Metabolizzati: trasformati
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gastrointestinali, prurito, perdita di peli, ispessimento della cute, stanchezza, mal di testa, alterazioni
nella vista, alterazioni cardiache.
Inoltre, pu aumentare il rischio di sanguinamento
e pu aumentare la pressione endocranica (2;12;14).
Bibliografia
1.
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20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
25
c di nuovo
Progressi inCosa
terapia:
cosa c di nuovo
FARMACOGENOMICA E RISPOSTA
AI FARMACI ANTITUMORALI
di sara francescon
In oncologia, la possibilit di conoscere la relazione che sussiste tra specifici geni e farmaci di particolare importanza non solo per lo
sviluppo di terapie mirate (targeted therapies)
ma anche perch gli antitumorali sono farmaci
con un indice terapeutico ristretto e che causano frequentemente reazioni avverse.
Grazie allavanzamento delle conoscenze sul genoma umano, la medicina personalizzata mette al
primo posto lindividuo e non la patologia; essa si
propone di ottimizzare le cure valutando il profilo individuale del paziente per massimizzare lefficacia di
una terapia farmacologica e per ridurre al minimo il
rischio di effetti indesiderati o reazioni avverse.
Farmacogenomica
e Farmacogenetica
Il futuro
della medicina
Le discipline che studiano i polimorfismi nella risposta a un farmaco sono la farmacogenomica e la farmacogenetica.
La farmacogenomica (PGx) lo studio delle variabilit dellintero genoma (DNA, RNA e proteine)
allo scopo di:
migliorare la comprensione sulla patogenesi di
una determinata malattia;
far luce sulla funzione farmacologica di un farmaco;
individuare nuovi bersagli terapeutici;
scoprire nuovi farmaci;
studiare la risposta terapeutica.
La farmacogenetica (PGt) una branca della farmacogenomica che studia le variazioni interindividuali di uno o pi geni in grado di influenzare la
risposta clinica a un farmaco (1).
Spesso i termini farmacogenomica e farmacogenetica sono usati come se si trattasse della stessa
cosa; in realt, la farmacogenomica studia lintero
genoma mentre la farmacogenetica si limita allo
studio di un numero definito di geni noti.
Quando si parla di variabilit individuale nella risposta a una terapia farmacologica si fa riferimento
sia allefficacia di un farmaco sia alla possibilit che
esso provochi effetti indesiderati o reazioni avverse.
Infatti, la risposta a un farmaco pu essere diversa
da persona a persona.
La variabilit individuale pu essere condizionata da:
fattori individuali non genetici (et, sesso, peso
corporeo, patologie, stile di vita, ecc.)
fattori genetici (polimorfismi).
I polimorfismi sono delle variazioni genetiche
dovute a sostituzioni, inserzioni o delezioni di basi
che andranno a formare le proteine. Tali variazioni
possono influenzare notevolmente la risposta a un
farmaco modificando gli effetti terapeutici o aumentando il rischio di comparsa di reazioni avverse.
Potenzialmente, lidentificazione dei polimorfismi
permetterebbe di predire con buona approssimazione la sicurezza e lefficacia di un farmaco e, di
conseguenza, rappresenta un passo fondamentale
verso quella che oggi viene definita medicina personalizzata.
La medicina personalizzata un approccio medico che si basa sul concetto il farmaco giusto alla
dose giusta per il paziente giusto.
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Indice terapeutico ristretto: indice che esprime la differenza minima tra il dosaggio tossico e il dosaggio
terapeutico
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Osservazioni
I potenziali vantaggi offerti dagli studi sui polimorfismi per prevedere la risposta dellindividuo ai farmaci sono sicuramente attrattivi.
Tuttavia, il trasferimento delle conoscenze farmacogenomiche e farmacogenetiche nella pratica clinica
un processo che richiede ancora tempo per vari
motivi.
In primo luogo, i fattori genetici che influenzano la risposta a un farmaco sono complessi e spesso non
identificabili tutti a priori. Inoltre, i tests genetici presentano ancora delle problematiche tecnico-scientifiche che non sono in grado di soddisfare appieno
i criteri di affidabilit e di efficacia.
In secondo luogo, lapplicazione di informazioni genetiche dellindividuo per predire la sua risposta a un
farmaco solleva tutta una serie di questioni etiche,
sociali e giuridiche che non vanno sottovalutate.
Cisplatino
Ciclofosfamide
Composti del
Platino
Epirubicina
Erlotinib
GENE/
ENZIMA
POLIMORFISMO
GENETICO
GENOTIPO
LIVELLO DI
EVIDENZA PGx
ADRs
XPC
rs2228001
GG + GT
1B
tossicit (otossicit,
neutropenia)
TP53
rs1042522
CG + GG
2B
tossicit
sopravvivenza
MTHFR
rs1801133
AA
2A
tossicit
TP53
rs1042522
CG + GG
2B
tossicit
sopravvivenza
GSTP1
rs1695
GG
2A
tossicit e risposta
GSTP1
rs1695
AA + AG
2A
tossicit
XRCC1
rs25487
CC
2B
tossicit (neutropenia)
ERCC1
rs11615
AA + AG
2B
ERCC1
rs3212986
AC + CC
2B
rischio di nefrotossicit
DYNC2H1
rs716274
AG + GG
2B
sopravvivenza
GSTP1
rs1695
GG
2A
tossicit e risposta
EGFR
rs121434568
TT
1B
risposta e PFS
EGFR
rs121434569
CT + TT
2A
Sviluppo di resistenza e
PFS
27
rischio di
nefrotossicit
Cosa c di nuovo
DYNC2H1
rs716274
AG + GG
2B
sopravvivenza
DPYD
*2A
(rs3918290);*13
(rs55886062);
rs67376798
CT + TT
(rs3918290);
AC + CC
(rs55886062);
AA + AT
(rs67376798)
1A
Parziale o completa
deficienza di DPYD e
tossicit
DPYD
rs2297595
CC + CT
2A
tossicit
TP53
rs1042522
CG + GG
2B
tossicit
sopravvivenza
UGT1A1
*28 (rs8175347)
(TA)6/(TA)7 +
(TA)7/(TA)7
2A
rischio di neutropenia,
astenia e diarrea
SEMA3C
rs7779029
CC + CT
2B
severit neutropenia
C8orf34
rs1517114
CC + CG
2B
severit diarrea
HLA-DQA1
*02:01
2B
rischio di epatotossicit
ABCB1
rs1045642
AA + AG
2A
tossicit
MTRR
rs1801394
AG + GG
2B
tossicit (mucosite)
Tiopurine
(Mercaptopurina
e Tioguanina)
TPMT
*2;*3A;*3B;*3C
1A
tossicit
Paclitaxel
TP53
rs1042522
CG + GG
2B
tossicit
sopravvivenza
Tamoxifene
CYP2D6
rs3892097
TT
2A
rischio di recidiva e
severit delle vampate
Etoposide
Fluoropirimidine
(5-FU e
Capecitabina)
5- Fluorouracile
Irinotecan
Lapatinib
Metotrexato
1A, livello di evidenza alto: esprime una correlazione polimorfismo-farmaco presente in un Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium
(CPIC) o in una linea guida di farmacogenetica (PGx) approvata o implementata nel Pharmacogenomics Research Network (PGRN) o in un altro
importante sistema sanitario;
1B, livello di evidenza alto: le evidenze dimostrano una correlazione tra polimorfismo-farmaco;
2A, livello di evidenza moderato: la correlazione polimorfismo-farmaco nota ed definita VIP (Very Important Pharmacogene) secondo la definizione di PharmGKB;
2B, livello di evidenza moderato: lassociazione polimorfismo-farmaco replicabile ma vi possono essere alcuni studi che non dimostrano significativit statistica;
ADRs, reazioni avverse ai farmaci;
, aumento;
, diminuzione.
Ototossicit: propriet di una sostanza di provocare lesioni reversibili o irreversibili nelle strutture
dellorecchio interno
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doi: 10.1038/clpt.2011.34
PharmGKB. CPIC Genes/Drugs.Disponibile su: https://www.pharmgkb.org/cpic/pairs
28
genzia
ntrate
CODICE FISCALE
(obbligatorio)
DATI
ANAGRAFICI
DATA DI NASCITA
GIORNO
MESE
NOME
SESSO (M o F)
ANNO
PROVINCIA (sigla)
LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLOTTO PER MILLE DELLIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLIRPEF
NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE
SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELLOTTO PER MILLE DELLIRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
Stato
Chiesa cattolica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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00623340932
Chiesa Apostolica in Italia
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
In aggiunta a quanto indicato nellinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.
AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-
buente
deve2013
apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni
MODELLO 730-1
redditi
Scheda per la scelta
della destinazione
beneficiarie.
dell'8 per mille dell'IRPEF
e del 5 per mille
dell'IRPEF
La mancanza
della
firma
ntrate
CONTRIBUENTE
CODICE FISCALE
(obbligatorio)
DATI
ANAGRAFICI
o al professionista
abilitato,
utilizzando
in uno dei C.A.F.
riquadri
previsti
costituisce
scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la ripartilapposita busta chiusa contrassegnata sui
zione della quota dimposta non attribuita
stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemlembi di chiusura.
blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia devoluta alla gestione statale.
genzia
GIORNO
NOME
SESSO (M o F)
SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELLIRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
DATA DI NASCITA
MESE
ANNO
PROVINCIA (sigla)
Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilit sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
che operano nei settori di cui allart. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLOTTO PER MILLE DELLIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLIRPEF
NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE
FIRMA
........................................................................
fiscaleDELLIRPEF
del
SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELLOTTO Codice
PER MILLE
(in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
Stato
Chiesa cattolica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
........................................................................
beneficiario (eventuale)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale
FIRMA(*)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. .. .. ..
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Unione Buddhista Italiana
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
celibe/nubile coniugato/a
Dichiarazione
integrativa
Eventi
Dichiarazione
Dichiarazione (art. 2, co. 8-ter,
Correttiva
Indicatori
DPR 322/98) eccezionali
nei termini integrativa a favore integrativa
Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI
a norma di legge che svolgono una rilevante attivit di interesse sociale
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Quadro
Quadro
Studi di
Quadro
In aggiunta a quanto indicato nellinformativa sul trattamento dei dati, contenuta Iva
nelle istruzioni,
ACperso- settore
VO che i dati
RW si precisa
Sostegno
delle
attivit sociali svolte
nali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per
attuare
la scelta.
dal comune di residenza
AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contriDEL
buente deve apporre la propria firma nelDATI
riquadro
corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni
Comune (o Stato estero) di nascita
CONTRIBUENTE
beneficiarie.
FIRMA
. . . . .scelta
. . . . . .non
. . . . espressa
. . . . . . . . . da
. . . parte
. . . . . .del
. . . contribuente.
. . . . . . . . . . . . . In
. . .tal
. . .caso,
. . . . . la
. . .riparti.........
La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce
zione della quota dimposta non attribuita stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemblee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia devoluta alla gestione statale.
1
........................................................................
vedovo/a
separato/a
divorziato/a
Parametri
Sesso
SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELLIRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
FIRMA
MODELLO GRATUITO
Riservato
al liquidatore
ovverosial precisa
curatore fallimentare
In aggiunta a quanto indicato
nellinformativa
trattamento dei dati, contenuta
nelle
istruzioni,
che i dati personali
Accettazione
Liquidazione sul Immobili
Finanziamento della ricerca scientifica
sequestratidelle
esenti Entrate
Periodo dimposta
eredit
giacente
Statoper attuare la scelta.
volontaria
e dellasolo
universit
del contribuente verranno
utilizzati
dallAgenzia
Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilit sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
che operano nei settori di cui allart. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
FIRMA
giorno
........................................................................
FIRMA
anno
dal
........................................................................
giorno
mese
anno
Numero civico
e valorizzazione
beni culturali
e paesaggistici
Indirizzo
Tipologia (via,
piazza,deiecc.)
FIRMA
........................................................................
Frazione
Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI
a norma di legge che svolgono una rilevante attivit di interesse sociale
Telefono
prefisso
TELEFONO
E INDIRIZZO DI POSTA
........................................................................
ELETTRONICA
FIRMA
Cellulare
numero
........................................................................
Comune
DOMICILIO FISCALE
AL 01/01/2013
al
Da compilare solo se
variata dal 1/1/2013
alla data di presentazione
della dichiarazione
FIRMA
mese
AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalit destinatarie della quota del cinque per mille dellIRPEF,
il contriCodice comune
Provincia (sigla) C.a.p.
RESIDENZA
buente
deve apporre Comune
la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facolt
di indicare anche il codice fiscale
ANAGRAFICA
di
un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalit beneficiarie.
FIRMA
........................................................................
In aggiunta a quanto indicato nellinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali
Comune
del contribuente verranno utilizzati solo
dallAgenzia
delle Entrate per
attuare la scelta.
DOMICILIO
FISCALE
mese
Domicilio
anno
fiscale
diverso dalla
residenza
Indirizzo di posta elettronica
31/12/2013
AVVERTENZE Per esprimere la scelta AL
a favore
di una delle finalit destinatarie della quota del cinque per mille dellIRPEF, il contribuente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facolt di indicare anche il codice fiscale
di un soggetto beneficiario. La scelta deve
essere fattaFISCALE
esclusivamente per
una delle finalit beneficiarie.
Comune
DOMICILIO
Dichiarazione
presentata per
la prima volta
Provincia (sigla)
Codice comune
Provincia (sigla)
Codice comune
Provincia (sigla)
Codice comune
AL 01/01/2014
SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DELLOTTO PER
MILLE DELLIRPEF
TIPO
DI DICHIARAZIONE
DATI DEL
CONTRIBUENTE
Redditi
MODELLO GRATUITO
Frazione
TELEFONO
E INDIRIZZO DI POSTA
ELETTRONICA
Telefono
prefisso
Comune
DOMICILIO FISCALE
AL 31/12/2013
Comune
Comune
SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DEL CINQUE PER
MILLE DELLIRPEF
nei termini
Dichiarazione
integrativa
(art.
. .2, .co.. 8-ter,
. . . .Eventi
. . . .
DPR 322/98) eccezionali
Chiesa EvangelicaValdese
(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)
FAC SIMILE
MODELLO UNICO
. . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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In aggiunta a quanto spiegato nellinformativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.
DOMICILIO FISCALE
AL 01/01/2014
Chiesa cattolica
.Indicatori
. . . . . Correttiva
. . . . . integrativa
. Dichiarazione
. . . .a favore
. . . Dichiarazione
.integrativa
. . .
Liquidazione
LA QUOTA NONImmobili
ATTRIBUITA
sequestrati esenti
volontaria
Comune
DOMICILIO FISCALE
AL 01/01/2013
SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DELLOTTO PER
MILLE DELLIRPEF
Studi di
vedovo/a
2
Accettazione
eredit giacente
Da compilare solo se
variata dal 1/1/2013
alla data di presentazione
della dichiarazione
Quadro
Quadro
celibe/nubile coniugato/a
RESIDENZA
ANAGRAFICA
Stato
. .
Parametri
settore in
per scegliere,
ACFIRMARE
VO
UNO SOLO dei riquadri
Quadro
RW
Iva
numero
Numero civico
Indirizzo
SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DEL CINQUE PER
Cellulare
MILLE DELLIRPEF
Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilit sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
Data della variazione
Domicilio
che
neianno
settori di
cui allart. 10, c.Dichiarazione
1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
giorno operano
mese
fiscale
diverso dalla
residenza
Indirizzo di posta elettronica
presentata per
la prima volta
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Provincia
. . . . . .(sigla)
. . . . . . Codice
. . . . .comune
...........................
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
Provincia (sigla)
Codice comune
Provincia (sigla)
Codice comune
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
Chiesa cattolica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Chiesa EvangelicaValdese
(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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FIRMA
.....................................................................
In aggiunta a quanto spiegato nellinformativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.
Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilit sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
che operano nei settori di cui allart. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
dal comune
diricerca
residenza
Finanziamento
della
scientifica
e delluniversit
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
e valorizzazione
beni culturali e paesaggistici
In aggiunta a quanto
spiegato dei
nellinformativa
sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.
RESIDENTE
ALLESTERO
DA COMPILARE
SE RESIDENTE
ALLESTERO NEL 2013
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
FIRMA
Indirizzo
FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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NAZIONALIT
Localit di residenza
FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Estera
Italiana
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RESIDENTE
ALLESTERO
DA COMPILARE
SE RESIDENTE
ALLESTERO NEL 2013
Localit di residenza
NAZIONALIT
Estera
Italiana
Indirizzo
(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.
PER
MILLE
AL
CRO
www .cro.it