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Farmaci

& Tumori
bollettino
di informazione indipendente
sui farmaci utilizzati
nella cura dei tumori

per cittadini
e per professionisti sanitari

n1 F&T

Pubblicazione quadrimestrale V.1 (1) 2015

Farmaci & Tumori

n1

Pubblicazione quadrimestrale V.1 (1) 2015

Direttore Responsabile
Paolo De Paoli, Direttore Scientifico CRO Aviano
Coordinatore Editoriale (Editor)
Paolo Baldo, UO Farmacia CRO Aviano
RESPONSABILE DI REDAZIONE
Sara Francescon, UO Farmacia CRO Aviano
REDAZIONE
Gli autori dichiarano che le informazioni contenute nella presente
pubblicazione sono prive di conflitti di interesse.
Per informazioni sugli autori e i componenti di redazione scrivere a:
editor.ft@cro.it
REVIEW, STYLE & QUALITY ASSESSMENT
Nicolas Gruarin
Mauro Mazzocut
Grafica e impaginazione
Nancy Michilin
IMMAGINI: CRO; Shutterstock
SCHEMI GRAFICI: Riccardo Bianchet
Registrazione presso il Tribunale di Pordenone
n. 49/15 del 30.06.2015

CROin

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CENTRO DI
INFORMAZIONE
SUL FARMACO
PER L'AREA VASTA

Centro di Riferimento Oncologico di Aviano


IRCCS - Istituto Nazionale Tumori
Via Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn)
www.cro.it - Tel. 0434 659111 - E-mail: editor.ft@cro.it
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qualsiasi mezzo sono consentite purch non vi sia scopo di
lucro e previa citazione della fonte. Leventuale traduzione
ed estrapolazione dei contenuti sono consentite previa
autorizzazione del CRO e citazione della fonte.

CIFAV

Farmaci & Tumori


sommario

bollettino di informazione indipendente


sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

Editoriale

Focus sui nuovi farmaci

Pembrolizumab: potenziale farmaco contro il melanoma avanzato

Dossier

Biosimilari: un nuovo orizzonte terapeutico

19

Medicina complementare e oncologia


Vitamina E: utile prima, durante o dopo la terapia oncologica?

Progressi in terapia: cosa c di nuovo

26

Farmacogenomica e risposta ai farmaci antitumorali

LEGENDA
In questo testo si utilizza un linguaggio comprensibile da tutti
In questo testo si utilizzano termini tecnico scientifici

EDITORIALE
Paolo Baldo
Principal editor

Caro lettore, Cara lettrice


Finalmente giunto il momento di
pubblicare il numero 1 di Farmaci
& Tumori. Il numero precedente,
indicato come numero zero per
regolamentazione di legge, ha avuto unottima accoglienza da parte
dei cittadini e dei pazienti che accedono al Centro di Riferimento
Oncologico (CRO) di Aviano e, cosa
molto importante, ha avuto riscontro favorevole anche da parte delle
Associazioni che rappresentano i
pazienti.
Il formato elettronico di Farmaci &
Tumori stato incluso allinterno
di siti web importanti quali ad esempio PartecipaSalute.it, HealthCommunity.it,e naturalmente, sul rinnovato sito web del CRO.
Farmaci & Tumori si occupa in modo specifico di medicinali e terapie attualmente in uso o in
fase di sviluppo e ricerca nellambito della cura
dei tumori. Gli argomenti trattati non si limitano per
al solo farmaco bens prendono in considerazione
anche tutti quei prodotti indicati come rimedi naturali. Lo scopo fornire informazioni affidabili basate
sulle evidenze scientifiche e riconoscere falsi luoghi
comuni.
Sulla base dei suggerimenti e sulle osservazioni fatte dai lettori, il numero 1 di Farmaci & Tumori
presenta delle novit rispetto al numero precedente. Ad esempio, i titoli delle varie sezioni della rivista
non sono pi in inglese ma in italiano. Questo rende
il Bollettino pi fruibile a tutti i lettori. Inoltre, dato
che Farmaci & Tumori rivolto sia ai cittadini sia
ai professionisti sanitari, abbiamo cercato di rendere pi agevole al lettore una pi chiara identificazione dei contenuti.
Infine, il nostro obiettivo fornire informazioni chiare
e comprensibili; per questo abbiamo limato ulteriormente lo stile linguistico che deve essere semplice
ma non banale.

approvato sia negli Stati Uniti


sia in Europa e che sta fornendo dei risultati clinici promettenti per il trattamento del melanoma avanzato.
Il Dossier, anticipato nel precedente numero in forma di
domanda-risposta, approfondisce il tema dei farmaci biosimilari. Trattando largomento
a 360 gradi, il lettore pu comprendere le caratteristiche del
farmaco biosimilare, le sue differenze rispetto al farmaco generico, il processo produttivo, lattuale uso
in oncologia e le questioni ancora aperte.
Nella sezione Medicina complementare e oncologia si cerca di fare chiarezza sullutilizzo della
vitamina E nella prevenzione dei tumori, durante e
dopo la terapia antitumorale.
Infine, in Progressi in terapia: cosa c di nuovo
parleremo di farmacogenomica e risposta ai farmaci antitumorali. Pu la risposta ai farmaci essere influenzata da variazioni di caratteristiche individuali
del DNA O RNA? Al lettore viene proposta una introduzione generale, molto interessante, a questa
tematica.
Per concludere, chiediamo a tutti Voi cari lettori e
lettrici di continuare a darci i vostri preziosi suggerimenti, anche critici; siamo convinti che cos potremo
migliorare ancora, cercando di rendere Farmaci
& Tumori uno strumento utile a comprendere al
meglio la terapia oncologica e ottenere il massimo
beneficio possibile.
Cordialmente,
Vi auguro una buona lettura

Ed ora, i contenuti del presente numero.


Nella sezione Focus sui nuovi farmaci si presenta
il Pembrolizumab, farmaco che allo stato attuale
2

Focus sui nuovi farmaci

Pembrolizumab: potenziale farmaco


contro il melanoma avanzato
di Sara Francescon
Il compito del sistema immunitario quello di difendere lorganismo dallattacco di agenti estranei ad
esso (ad es. virus, batteri, cellule tumorali, ecc.).
Il nostro organismo contrasta lo sviluppo delle cellule tumorali attraverso lattivit dei linfociti T.
I linfociti T sono cellule del sistema immunitario che
presentano sulla loro superficie delle proteine chiamate recettori. I recettori sono una sorta di interruttore del linfocita T. Infatti, quando una cellula o una
molecola si attacca al recettore, esso accende o
spegne lattivit di difesa del linfocita T.
Alcuni tipi di cellule tumorali si legano a tali recettori
e provocano la disattivazione del linfocita T. Di conseguenza, il sistema immunitario non pi in grado
di difendersi dallattacco delle cellule tumorali e a
contrastare la loro diffusione.

Nel settembre 2014 la Food and Drug Administration (FDA), lente statunitense che regola i
farmaci, ha approvato il farmaco Pembrolizumab (commercializzato negli USA con il nome
Keytruda ).
Pembrolizumab stato autorizzato per curare il
melanoma avanzato (inoperabile o metastatico)
che non risponde pi alla terapia con altri farmaci (1). LFDA ha approvato il farmaco Pembrolizumab mediante unapprovazione accelerata.
Lapprovazione accelerata stata concessa
poich il farmaco ha dimostrato attraverso gli
studi sperimentali di apportare un notevole vantaggio terapeutico rispetto ad altri farmaci disponibili per trattare il melanoma.
In Europa, Pembrolizumab stato approvato
nel luglio 2015 (2).

I farmaci immunoterapici utilizzati contro il melanoma sono definiti inibitori del checkpoint immunitario.
Gli inibitori del checkpoint immunitario bloccano il
legame tra il recettore del linfocita T e la cellula tumorale.
I recettori coinvolti nellattivazione o nella disattivazione del linfocita T sono di due tipi:
1. CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated
antigen-4);
2. PD-1 (Programmed cell Death-1).
Il blocco del legame tra recettore (CTLA-4 o PD-1) e
la cellula tumorale permette al linfocita T di rimanere
attivo e, quindi, di poter operare la sua attivit di
difesa dellorganismo.
I benefici dellimmunoterapia si vedono dopo alcuni
mesi dallinizio del trattamento. Infatti, vi una fase
iniziale in cui il tumore sembra progredire (pseudoprogressione). In realt, ci avviene perch allinterno della cellula tumorale entra un gran numero di

Il melanoma una forma di tumore cutaneo maligno che coinvolge le cellule deputate alla produzione di melanina chiamate melanociti. Secondo i dati
del registro tumori 2014, in Italia il melanoma il
terzo tumore pi frequente ad insorgere in giovane
et (3).
Le strategie di trattamento attualmente disponibili
contro il melanoma sono: la chirurgia, limmunoterapia, luso di farmaci inibitori della proteina
BRAF, la radioterapia e la chemioterapia. La scelta
del tipo di terapia dipende da vari fattori: stadio della malattia, presenza di mutazioni nel tumore, condizioni fisiche della persona, ecc.
Per il melanoma che non pu essere rimosso con la
chirurgia o che si diffuso ad altre parti del corpo, la
prima opzione terapeutica limmunoterapia.
Limmunoterapia consiste nelluso di farmaci che
riattivano la capacit del sistema immunitario a tenere sotto controllo le cellule tumorali.

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Approvazione accelerata: approvazione di un farmaco pi rapida rispetto al percorso consueto. Si applica


negli USA per farmaci che curano gravi malattie quando non vi sono altri farmaci disponibili o se il farmaco in
questione da pi benefici rispetto alle cure gi esistenti
Farmaci inibitori della proteina BRAF: farmaci che spengono lattivit di un gene mutato chiamato
BRAF V600E. La mutazione BRAF stimola la proliferazione cellulare e quindi la progressione del tumore. La
mutazione presente in circa la met delle persone affette da melanoma. I farmaci inibitori di BRAF sono ad
esempio vemurafenib, dabrafenib e trametinib
3

Focus sui nuovi farmaci


cellule appartenenti al sistema immunitario (tra cui
i linfociti T) che fanno apparire il tumore di dimensioni pi elevate. Questa fase seguita poi da fasi
successive in cui il tumore regredisce gradualmente
poich il farmaco immunoterapico attiva la risposta
immunologica (vedi Figura 1).

esplicare la sua difesa dellorganismo.


Il meccanismo con cui agisce Pembrolizumab
spiegato nella Figura 2.

Studi effettuati
su Pembrolizumab
per trattare
il melanoma

Che cos
Pembrolizumab

La prima valutazione di Pembrolizumab in pazienti


con melanoma avanzato o che non risponde pi ad
altri farmaci stata effettuata mediante uno studio
clinico di fase 1 (KEYNOTE-001) (5). Tale studio
ancora in corso; tuttavia, i primi risultati presentati
dallo sponsor allFDA hanno portato allapprovazione accelerata del farmaco.
Dai risultati emerso che in 411 pazienti arruolati
affetti da melanoma avanzato, il 34% ha risposto
alla terapia con Pembrolizumab. La sopravvivenza
libera da progressione (PFS) stata di 5.5 mesi.
Inoltre, a 6 mesi dallinizio della terapia con Pembrolizumab il 45% dei pazienti arruolati non ha avuto progressione di malattia. La sopravvivenza globale (OV) dopo 12 mesi dallinizio della terapia con
Pembrolizumab stata del 69% e dopo 18 mesi
del 62%.
Gli effetti indesiderati pi comuni sono stati: fatigue, prurito, rash, diarrea, dolore agli arti, nausea,
vitiligine, astenia e tosse. Circa il 12% dei pazienti
arruolati ha manifestato effetti indesiderati di entit
pi grave (soprattutto fatigue) ma non sono stati riportati decessi dovuti al farmaco (6).
Nello studio clinico di fase 2 (KEYNOTE-002) lefficacia del farmaco immunoterapico Pembrolizumab

Pembrolizumab un farmaco immunoterapico autorizzato dallente statunitense per i farmaci (FDA)


nel settembre 2014 per il trattamento del melanoma
che non pu essere asportato chirurgicamente o
che si diffuso ad altre parti del corpo.
Nel luglio 2015 lEuropean Medicines Agency
(EMA), ente europeo che si occupa di approvare e
immettere in commercio i farmaci nei Paesi UE, ha
approvato il farmaco anche in Europa poich i benefici di Pembrolizumab sono superiori ai rischi.
Inoltre, gli enti regolatori stanno valutando lutilizzo
di Pembrolizumab nella cura di altri tipi di tumore
(ad esempio per il carcinoma del polmone, testa e
collo, tratto urogenitale, ecc.) sia come monoterapia sia in associazione ad altri farmaci (4).

Come agisce
Pembrolizumab farmaco immunoterapico appartenente alla classe degli anticorpi monoclonali. Il farmaco Pembrolizumab un inibitore del
checkpoint immunitario. Esso agisce bloccando il
legame tra il recettore PD-1 presente sulla superficie del linfocita T e la cellula tumorale. In questo
modo, la cellula tumorale non pu legarsi al linfocita
T. Di conseguenza, il linfocita T rimane attivo e pu

Anticorpo monoclonale: proteina sviluppata in laboratorio e ottenuta da copie della stessa cellula
Studio clinico di fase 1: studio effettuato sulluomo (persone arruolate 20-80); con esso si individua la dose

pi elevata che pu essere somministrata con sicurezza senza causare gravi effetti indesiderati

Sponsor: persona fisica o legale che sotto la propria responsabilit d inizio, gestisce e finanzia uno studio

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clinico

Sopravvivenza libera da progressione (PFS): periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento
nello studio clinico e la data di progressione della malattia documentata mediante esame diagnostico
Sopravvivenza globale (OV): periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento nello studio clinico
e la data del decesso

Fatigue: termine inglese che significa stanchezza; la fatigue pu essere causata dal tumore, dalle terapie o

da uno stato depressivo. Le persone con fatigue si sentono prive di energie e non riescono a compiere le loro
azioni quotidiane

Rash: eruzione cutanea


Vitiligine: malattia della pelle in cui si hanno chiazze decolorate dovute allassenza di melanina
Astenia: senso di stanchezza e spossatezza
4

Principali rischi
associati
al suo utilizzo

stata messa a confronto con la chemioterapia.


Nello studio sono stati arruolati 540 pazienti affetti
da melanoma avanzato che non risponde pi alla
terapia con Ipilimumab.
Dopo 6 mesi di terapia, la percentuale di pazienti
che non ha avuto progressione di malattia stata:
del 34% con Pembrolizumab ogni 3 settimane
alla dose di 2 mg/kg
del 38% con Pembrolizumab ogni 3 settimane
alla dose di 10 mg/kg
del 16% con chemioterapia.
Inoltre, il numero di eventi avversi gravi dovuti a
Pembrolizumab sono stati inferiori rispetto a quelli
dovuti alla chemioterapia (11%-14% vs 26% rispettivamente).
Infine, lo studio clinico di fase 3 (KEYNOTE-006) ha
messo a confronto Pembrolizumab con Ipilimumab
(schema di dosaggio: 3mg/kg ogni 3 settimane).
Secondo i dati finora pubblicati, Pembrolizumab si
dimostrato superiore rispetto a Ipilimumab. Infatti,
dopo 6 mesi di terapia, la percentuale di persone
arruolate nello studio che non ha avuto progressione di malattia stata:
del 47.3% con Pembrolizumab ogni 2 settimane
alla dose di 10mg/kg;
del 46.4% con Pembrolizumab ogni 3 settimane
alla dose di 10mg/kg;
del 26.5% con Ipilimumab.
Ci significa che Pembrolizumab si dimostrato in
grado di diminuire la probabilit di progressione di
quasi il doppio rispetto a Ipilimumab. Inoltre, la percentuale di pazienti riceventi Pembrolizumab che
ha manifestato effetti indesiderati stata del 12%;
invece, la percentuale di pazienti che ha avuto effetti
indesiderati con Ipilimumab stata del 20% (6).

Dagli studi finora condotti, gli effetti indesiderati dovuti alluso di Pembrolizumab appaiono meno severi rispetto a quelli degli altri farmaci per il melanoma
o della chemioterapia.
Tuttavia, anche il farmaco Pembrolizumab pu causare degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati
pi comuni di Pembrolizumab sono: fatigue, tosse,
diarrea, stipsi, rash, prurito, nausea e diminuzione
dellappetito (7).
Inoltre, poich il Pembrolizumab un farmaco che
agisce sul sistema immunitario, esso potrebbe causare degli eventi avversi immunitari (in inglese:
immune-related Adverse Events, irAEs).
Infatti, gli inibitori del checkpoint immunitario potenziano il sistema immunitario ad agire contro le
cellule tumorali. Questo innesca dei meccanismi
di difesa anche dove non necessario e provoca
uninfiammazione temporanea che colpisce soprattutto la pelle, il tratto gastrointestinale, il fegato e il
metabolismo.
Gli irAEs di Pembrolizumab pi frequenti si hanno a
livello della tiroide (ipotiroidismo) e della pelle (rash,
prurito, vitiligine). Inoltre, sono stati riportati eventi
pi rari quali: ipertiroidismo, colite, epatite, pneumonite, ipofisite e nefrite (8).
Nella maggior parte dei casi gli irAEs sono eventi di
grado lieve e sono gestibili ad esempio ricorrendo a
corticosteroidi e a farmaci che sopprimono lattivit
del sistema immunitario (9). Questo perch gli irAEs
sono una diretta conseguenza dellattivit del farmaco sul sistema immunitario.

Studio clinico di fase 2: seconda fase di sperimentazione nella quale si osservano i potenziali effetti
terapeutici di un farmaco e si stabiliscono le dose terapeutiche
Ipilimumab: farmaco inibitore del checkpoint immunitario che blocca il legame tra i recettori linfocitari
CTLA-4 e la cellula tumorale
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Studio clinico di fase 3: ultima fase della sperimentazione in cui il farmaco non ancora commercializzato.
In questa fase il farmaco si deve dimostrare superiore in termini di efficacia, di miglioramento della qualit di
vita o della sopravvivenza rispetto a un placebo (sostanza priva di efficacia terapeutica) o ad altri farmaci gi
in uso per una determinata patologia
Ipertiroidismo: condizione in cui si ha un aumento della funzionalit della tiroide con eccessiva produzione

di ormoni tiroidei

Colite: infiammazione acuta o cronica del colon


Epatite: infiammazione acuta o cronica del fegato
Pneumonite: polmonite acuta
Ipofisite: infiammazione dellipofisi, una ghiandola situata alla base del cervello che rilascia ormoni
Nefrite: malattia acuta o cronica che colpisce entrambi i reni
5

ezza del Tumore

Focus sui nuovi farmaci


Linfocita T
non attivo

Linfocita T
attivo

Cellula
Tumorale

Osservazioni

e il Linfocita T.
Di conseguenza, il Linfocita T
rimane attivo.
Cellula
Tumorale

di Pembrolizumab contro il melanoma avanzato richiede ulteriori dati provenienti dagli studi in corso
e dal monitoraggio della sicurezza del farmaco nei
Paesi dove esso gi commercializzato.

Recettore

I benefici di Pembrolizumab sembrano maggiori rispetto a quelli apportati dagli altri farmaci per trattare il melanoma avanzato. Tuttavia, la reale utilit

Risposta al trattamento con Pembrolizumab

Figura 1. Risposta al trattamento con farmaci immunoterapici


Pseudoprogressione
Grandezza del Tumore

Cellula Tumorale
Linfocita T

Linfocita T attivo
entra nel tumore
Inizio trattamento

Tempo

Come funziona Pembrolizumab


Figura 2. Come funziona Pembrolizumab
La cellula tumorale disattiva
il Linfocita T legandosi
a specifici recettori.
Pembrolizumab

Linfocita T
non attivo

Cellula
Tumorale

Linfocita T
attivo

Pembrolizumab blocca
il legame tra la cellula tumorale
e il Linfocita T.
Di conseguenza, il Linfocita T
rimane attivo.

Cellula
Tumorale

Recettore

Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Food and Drug Administration (FDA). Disponibile su: www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm412861.htm


European Medicines Agency (EMA). Keytruda: EPAR-Product Information
Associazione Italiana Registro Tumori (AIRTUM). I numeri del cancro in Italia 2014. Disponibile su: http://www.registri-tumori.it/PDF/AIOM2014/I_numeri_
del_cancro_2014.pdf
ClinicalTrials.gov. Disponibile su: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=pembrolizumab&Search=Search
ClinicalTrials.gov. Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Progressive Locally Advanced or Metastatic Carcinoma, Melanoma, or
Non-small Cell Lung Carcinoma (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001). Disponibile su: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=KEYNOTEPseudoprogressione
001&Search=Search
Adis R&D Insight. Pembrolizumab. Disponibile su: http://bi.adisinsight.com/Login/Login.aspx.
Cellula Tumorale
Micromedex, Truven Health Analytics Inc. Pembrolizumab. Disponibile su: www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/
Linfocita T
Robert, C., et al. (2015) Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. The New England Journal of Medicine. 372:2521-32. doi: 10.1056/
NEJMoa1503093
Teply, B.A, Lipson, E.J (2014) Identification and Management of Toxicities From Immune Checkpoint-Blocking Drugs. Oncology. 28 Suppl 3:30-38

Risposta al trattamento con Pembrolizumab

Dossier

BIOSIMILARI:
un nuovo orizzonte terapeutico
di sara francescon

Biosimilarit

Unimportante svolta nel mondo farmaceutico lintroduzione nella pratica clinica di una
nuova categoria di farmaci, i biosimilari, facenti parte a loro volta di unampia classe di
medicinali altamente innovativi: i farmaci biologici.

Un farmaco definito biosimilare quando simile al


suo prodotto di riferimento in qualit, sicurezza ed
efficacia.
Biosimilarit il termine che si usa per esprimere
la condizione di similarit tra farmaco biosimilare e il
suo farmaco originator.

Che cosa sono


i farmaci biosimilari

I due farmaci sono simili ma non possono essere


identici per vari motivi.
In primo luogo, lattuale legislazione europea permette al produttore di un farmaco biologico originator di mantenere comunque il brevetto delle tecniche industriali con cui ha prodotto quello specifico
farmaco. Quindi, nel caso in cui unaltra azienda
farmaceutica voglia produrre il biosimilare, essa non
avr completo accesso alle informazioni che spiegano in che modo stato ottenuto il farmaco originator. Per questo motivo, per i biosimilari si dice
che il processo produttivo il prodotto stesso: il
processo produttivo influenza la forma e la struttura
del farmaco e ne determina il profilo di sicurezza e
di efficacia (7).
In secondo luogo, sia il biosimilare sia il suo farmaco originator sono ottenuti da organismi viventi che
sono di per s variabili tra loro ed estremamente
complessi rispetto a una molecola chimica (6).
Quindi, ogni fase della produzione, trasporto e conservazione di un farmaco biosimilare deve essere
attentamente monitorata.
In Italia lente regolatorio che autorizza e vigila sui me-

Il biosimilare un farmaco biologico simile ma non


identico a un farmaco biologico di riferimento gi
commercializzato, per il quale scaduto il brevetto
(farmaco originator) (11).
Un farmaco si definisce biologico quando sviluppato a partire da elementi propri di un organismo
vivente, ad esempio una proteina, o derivanti da
esso. Il potenziale farmaco poi sottoposto a elaborate tecniche di fermentazione e purificazione.
I farmaci biologici possono essere:
Biologici propriamente detti
Farmaci prodotti o estratti da un organismo vivente (cellula animale, batterio, virus o fungo).
Esempi: immunoglobuline, emoderivati e vaccini.
Biotecnologici
Farmaci che derivano da una fonte biologica e
che sono ottenuti attraverso la modificazione
genetica delle cellule. Esempi: vaccini ricombinanti e anticorpi monoclonali.
Il farmaco biosimilare pu essere sia biologico propriamente detto sia biotecnologico.

Fermentazione: la degradazione di sostanze organiche (come il glucosio) da parte di alcuni microrganismi


(muffe, lieviti, batteri) in assenza di ossigeno
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Purificazione: meccanismo che permette di eliminare sostanze estranee dalla sostanza stessa
Immunoglobulina: una particolare proteina definita anche anticorpo; la sua funzione proteggere il nostro

organismo da elementi estranei

Emoderivato: un componente normalmente presente nel sangue che viene prelevato e utilizzato in
trattamenti terapeutici

Vaccino ricombinante: vaccini ottenuti mediante tecniche di ingegneria genetica


Anticorpo monoclonale: anticorpo derivante da cloni della stessa cellula

Dossier
dicinali lAgenzia Italiana del Farmaco (AIFA); in Europa, invece lEuropean Medicines Agency (EMA).
AIFA e EMA hanno il compito di condurre regolarmente ispezioni rigorose per assicurare la stretta osservanza delle Norme di Buona Fabbricazione e di
Distribuzione (7).

to a partire da una struttura chimica relativamente


semplice e di piccole dimensioni.
Il percorso di un farmaco classico dalla sua scoperta alla sua commercializzazione parte con lidentificazione di strutture chimiche potenzialmente utili
terapeuticamente e commercialmente. In seguito,
le strutture chimiche selezionate subiscono delle
modifiche e dei miglioramenti grazie a reazioni di
chimica organica. Ad esempio, lapplicazione della
chimica organica permette di aumentare la stabilit
chimico-fisica di un farmaco in particolari ambienti
del nostro organismo (es. lo stomaco); oppure, si
pu aumentare la capacit del farmaco di resistere a enzimi che lo possono degradare o rendere
inattivo; o infine, con la chimica organica si pu

Farmaco chimico
classico e farmaco
biosimilare
Il farmaco biosimilare un prodotto di origine biologica/biotecnologica mentre un farmaco classico
di origine chimica. Quando si parla di farmaco
classico sintende un farmaco che stato ottenu-

Figura 1. Differenza tra la struttura di un farmaco chimico e la struttura di un farmaco


biologico/biotecnologico
Farmaci chimici:

struttura semplice
e di piccole dimensioni

Farmaci biologici /biotecnologici:

struttura complessa e di grandi dimensioni

Paracetamolo

Filgrastim

Trastuzumab

Acido Acetilsalicilico
Fonte immagini: https://it.wikipedia.org

AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco): ente regolatorio italiano preposto allAutorizzazione allImmissione in
Commercio e alla vigilanza sui prodotti medicinali nel territorio nazionale
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EMA (European Medicines Agency): ente regolatorio europeo preposto alla registrazione centralizzata e
alla vigilanza sui farmaci nellambito dei Paesi UE
Norme di Buona Fabbricazione (NBF): sono un insieme di regole e linee guida che deve seguire chi
produce i farmaci, i cibi e i supplementi

Norme di Buona Distribuzione (NBD): sono un insieme di regole e linee guida che deve seguire chi
trasporta i farmaci, i cibi e i supplementi

Enzima: sostanza proteica che velocizza le reazioni chimiche che avvengono nel nostro corpo

ampliare lazione del farmaco nei confronti di agenti


patogeni.
Successivamente, il potenziale farmaco deve superare tutte le fasi della sperimentazione clinica: gli
studi preclinici e gli studi clinici (Fase 1, 2 e 3).
Se il potenziale farmaco ha superato tutte le fasi, il
produttore presenta un dossier allAIFA. Il dossier
un testo in cui sono riportati tutti gli aspetti che caratterizzano il farmaco e i risultati ottenuti dagli studi
condotti su di esso. LAIFA, analizza e verifica i dati
presentati nel dossier. Se AIFA stabilisce che i benefici del farmaco sono superiori ai suoi rischi, allora
il farmaco ottiene lAutorizzazione allImmissione in
Commercio (AIC) e pu essere commercializzato.
In sintesi, il percorso di un farmaco classico, dalla
sua scoperta allimmissione in commercio, pu durare allincirca 10 12 anni.
Il farmaco biosimilare, invece, ha un percorso per ottenere lAIC pi complesso. Infatti, oltre al dossier, il
produttore di un farmaco biosimilare deve presentare
i risultati ottenuti dallEsercizio di comparabilit (11).
LEsercizio di comparabilit consiste in una serie
di studi che mettono a confronto il farmaco biosimilare con il suo farmaco originator.
Lo scopo dimostrare che, nonostante le differenze intrinseche, il farmaco biosimilare clinicamente
efficace, sicuro e di qualit come lo il suo farmaco
originator.
LEsercizio di comparabilit un vero e proprio
testa a testa: per prima cosa si analizzano le differenze tra i due farmaci in termini di qualit (caratteristiche biologiche e fisico-chimiche); poi si procede con il confronto degli studi non clinici (tossicit,
farmacocinetica e farmacodinamica) e si termina
con gli studi clinici (si confrontano lefficacia e la sicurezza clinica).
Nel 2005 lEMA stato il primo ente regolatorio a livello mondiale a introdurre delle Linee Guida sui far-

maci biosimilari (7). Nelle Linee Guida EMA si stabiliscono i criteri di biosimilarit che un farmaco deve
soddisfare per poter essere definito biosimilare.

Il farmaco
biosimilare
NON un farmaco
generico
Il biosimilare proposto sul mercato con costi ridotti rispetto al farmaco originator. Questo pu portare
erroneamente a considerare il biosimilare una sorta di farmaco generico di minor qualit, poich si
crede che prezzo basso significhi necessariamente
bassa qualit. Tale opinione assolutamente distorta e come tale va riconsiderata.
Il farmaco generico completamente diverso dal farmaco biosimilare: lunico punto che li accomuna il
minor costo rispetto al loro farmaco di riferimento.
Il farmaco generico una copia del medicinale di
marca (specialit medicinale) a cui scaduto il brevetto.
Un farmaco generico se bioequivalente alla specialit medicinale da cui deriva. La bioequivalenza
si ha quando i due farmaci:
hanno la stessa quantit e qualit di principi attivi (gli eccipienti, invece, possono essere diversi);
hanno uguale forma farmaceutica, dosaggio e
modalit di sommistrazione;
hanno uguale biodisponibilit;
producono gli stessi effetti clinici e non prevedono nuove indicazioni terapeutiche rispetto al
farmaco originator.
Per misurare quantitativamente la bioequivalenza ci
si basa sulla biodisponibilit. Esistono dei parametri

Studio preclinico: un tipo di ricerca che consiste nella valutazione della sicurezza e dellattivit del
potenziale farmaco sullanimale o sulle cellule
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Studio clinico: un tipo di ricerca che valuta lefficacia e la sicurezza del potenziale farmaco sulluomo
Farmacocinetica: studio degli effetti biochimici e fisiologici di un farmaco sullorganismo
Farmacodinamica: studio degli effetti che i processi dellorganismo hanno sul farmaco (assorbimento,
distribuzione, metabolismo, eliminazione)

Principio attivo: componente del farmaco che d leffetto curativo


Eccipiente: sostanza priva di attivit curativa che facilita la somministrazione di un farmaco
Forma farmaceutica: stato in cui si presenta un farmaco
Biodisponibilit: concentrazione di farmaco nel plasma in funzione del tempo
Sintesi chimica: processo di formazione di un farmaco classico mediante reazioni chimiche

Dossier
che valutano il percorso del farmaco nellorganismo
attraverso il flusso sanguigno. I parametri consentiti al generico devono rientrare obbligatoriamente
nellintervallo compreso tra 80% e 125% (rispetto al
100% ideale posseduto dal farmaco originator) (5).
Per fornire una comprensione visiva di tale concetto, vedi Per saperne di pi....

Per ottenere lAIC, il produttore di un generico presenta il dossier allAIFA. Tale dossier deve dimostrare la qualit e la bioequivalenza del farmaco generico
rispetto al suo originator. Tuttavia, per i farmaci generici il dossier semplificato: esso non contiene
i dati di sicurezza e di efficacia poich queste ultime
sono gi state dimostrate in precedenza per il farmaco di marca attraverso gli studi clinici registrativi.

Il farmaco generico un classico farmaco chimico,


poich prodotto per sintesi chimica attraverso
procedure standardizzate e uguali a quelle del farmaco di marca di riferimento.

Confronto tra farmaco generico


e farmaco biosimilare
PROCESSO

PRODUZIONE

NORMATIVA

UTILIZZO

MONITORAGGIO
SICUREZZA

ASPETTI

FARMACO GENERICO

FARMACO BIOSIMILARE

Origine

Chimica

Biologica

Struttura molecolare

Semplice e di piccole
dimensioni

Complessa e di grandi
dimensioni

Metodo di produzione Standard e riproducibile

Specifico e non riproducibile

Rischio
Immunogenicit

Basso

Alto

Relazione con
il farmaco originator

Bioequivalenza

Biosimilarit

Tipologia Dossier
registrativo
Ulteriori dati
obbligatori presenti
nel Dossier

Semplificato*

Completo

Dimostrazione di
bioequivalenza rispetto al
farmaco originator

Esercizio di comparabilit
con il farmaco originator

Vincoli sul prezzo

Inferiore al farmaco originator

Inferiore al farmaco originator

Interscambiabilit
con altri farmaci

Solo in casi particolari


a discrezione del medico

Sostituibilit
con altri farmaci

Solo in casi particolari


a discrezione del medico

Regole per la
nomenclatura

Nome del principio attivo


attribuito dall INN pi il nome
del produttore

Il nome viene proposto


dal produttore e approvato
dallEMA

Informazioni
necessarie per
la Scheda di
Segnalazione ADR

Nome del principio attivo


e nome del produttore

Nome del farmaco e numero


di lotto

* Non contiene i dati degli studi di efficacia e sicurezza


10

Per saperne di pi...


Secondo le Linee Guida dellEuropean Medicines Agency, la biodisponibilit, che una caratteristica intrinseca del farmaco ed dipendente dai parametri farmacocinetici, deve essere tra il +/-20%
tra il farmaco di riferimento e il farmaco generico. Il range +/- 20% equivale ad un limite da 0,8 a 1,25
in scala logaritmica.

Fonte immagine: http://www.galenotech.org/farmcodin7.htm

Filgrastim

Biosimilari
in oncologia

Fattore simile alla proteina umana stimolante la crescita delle colonie granulocitarie.

I farmaci biologici/biotecnologici sono entrati con


successo nella pratica clinica oncologica da diversi
anni e si stanno dimostrando efficaci nella cura di
diversi tumori.

Il medicinale utilizzato nella terapia di supporto


per ridurre linsorgenza di neutropenia (bassi livelli di
neutrofili, una categoria di globuli bianchi) associata
a trattamento antitumorale.

Prima generazione

Seconda generazione

I biosimilari di prima generazione sono i primi farmaci biosimilari utilizzati in oncologia (15). Si tratta
di farmaci biologici/biotecnologici chiamati fattori di crescita usati come terapia di supporto ossia per far fronte ad alcuni problemi causati
dalla chemioterapia antitumorale (vedi Figura 2).
Attualmente, ci sono i biosimilari di:

Per biosimilari di seconda generazione sintendono


i biosimilari di anticorpi monoclonali.
Gli anticorpi monoclonali sono farmaci biotecnologici altamente innovativi, prodotti mediante ingegneria genetica.
Lazione antitumorale degli anticorpi monoclonali si
esplica su molecole o recettori situati dentro la cellula che sono implicati nella crescita, nellangiogenesi e nella proliferazione della cellula stessa. Molto
spesso le cellule sbagliate di un tumore esprimono questi bersagli in modo pi frequente rispetto
alle cellule normali.
I vantaggi derivanti dalluso degli anticorpi monoclonali in oncologia sono molteplici. Innanzitutto,

Eritropoietina
Agente stimolante leritropoiesi (ESA), simile alla eritropoietina umana prodotta a livello renale.
Il medicinale usato per trattare lanemia (bassi livelli di globuli rossi) associata a chemioterapia e per
ridurre il ricorso a trasfusioni di sangue.
11

Dossier
questi farmaci possono indurre un notevole potenziamento dellattivit dei chemioterapici e delle terapie convenzionali.
In secondo luogo, data la loro maggiore selettivit
nei confronti delle cellule tumorali, causano minor
tossicit alle cellule sane, anche se vi sono ugualmente degli effetti collaterali direttamente associati al loro utilizzo (16).
I biosimilari di anticorpi monoclonali sono costituiti
da proteine di grandi dimensioni, molto pi complesse rispetto alle proteine semplici presenti nei
biosimilari di prima generazione.
Attualmente in Europa non vi sono biosimilari di anticorpi monoclonali per curare neoplasie. Tuttavia,
limminente o la gi avvenuta scadenza del brevetto
di molti anticorpi monoclonali comunemente usati
nel trattamento dei tumori (es. Rituximab e Trastuzumab), renderanno possibili in tempi brevi terapie
a base di biosimilari di anticorpi monoclonali (3).
Gli unici biosimilari di un anticorpo monoclonale attualmente disponibili in Europa sono due (Remsima e Inflectra ) e sono i similari di Infliximab
(Remicade, il farmaco originator). Il principio attivo
Infliximab usato per la cura di malattie infiammatorie (artrite reumatoide, malattia di Crohn, colite ulcerosa, ) (17).
In Paesi economicamente emergenti come lIndia,
la Cina e il Sudamerica, la produzione di farmaci
biologici considerevole. Infatti, lesigenza di ren-

dere pi accessibili e convenienti farmaci che possono essere considerati salvavita, ha fatto s che in
questi Paesi siano in commercio biosimilari di anticorpi monoclonali antitumorali (15).
In India, ad esempio, ampiamente utilizzato il Reditux, biosimilare del Rituximab, un anticorpo monoclonale per la cura dei linfomi (18).
Tuttavia, lampia introduzione in questi Paesi di farmaci biosimilari di seconda generazione stata favorita da Linee Guida meno rigide rispetto a quelle
europee o americane (19).
Inoltre, non potendo applicare la definizione di farmaco biosimilare dellEMA, questi farmaci non possono essere considerati dei medicinali biosimilari
veri e propri bens biocopie o me-too.
Un farmaco biocopia o me-too non un innovativo
poich prodotto seguendo strade di ricerca gi
esplorate. Per poter essere commercializzato, un
farmaco biocopia segue liter di un farmaco classico
in quanto non previsto lesercizio di comparabilit.
Unaltra parola spesso associata ai farmaci biosimilari bio-better.
Un farmaco bio-better un farmaco biosimilare a
tutti gli effetti (20). Infatti, il bio-better ottenuto con
metodi produttivi originali o pi innovativi rispetto a
quelli del farmaco di riferimento. Di conseguenza, il
farmaco bio-better pu avere un profilo di efficacia e
sicurezza addirittura superiore al farmaco originator.

Figura 2. Biosimilari di prima generazione utilizzati in oncologia


Principio
attivo

Epoietina

Filgrastim

Nome
commerciale
delloriginator

Eprex

Neupogen

Nome
Titolare
commerciale
AIC del
del biosimilare biosimilare

Data di
approvazione
del
biosimilare

Abseamed

Medice

Agosto 2007

Binocrit

Sandoz

Agosto 2007

Retacrit

Hospira

Dicembre 2007

Ratiograstim

Ratiopharm

Novembre 2009

Tevagrastim

Teva

Novembre 2009

Zarzio

Sandoz

Novembre 2009

Nivestim

Hospira

Giugno 2010

Grastofil

Apotex

Ottobre 2013

Accofil

Accord

Settembre 2014

12

Potenzialit
e vantaggi dei
farmaci biosimilari

anni 2013-2014 (3). Questo ha aperto le porte alla


competitivit dei mercati e si prevede che ci possa
provocare un abbassamento dei prezzi (4).
Tuttavia, bisogna tener presente che il prezzo sar
variabile e dipendente dal mercato, dalla concorrenza tra aziende produttrici e dagli accordi di rimborsabilit tra ente regolatorio e produttore.
improbabile che le riduzioni di prezzo ottenibili con
i biosimilari possano essere simili a quelle viste con
i farmaci generici. Lo sviluppo di un farmaco biosimilare lungo e complesso e, pertanto, costoso.
Tuttavia, il costo di un biosimilare comunque inferiore rispetto al prodotto biologico di riferimento (14)
e tale aspetto giustifica ampiamente lintroduzione
di questa nuova classe di farmaci.

Le potenzialit dei biosimilari sono duplici:


1. rappresentano una nuova opzione nella prevenzione e nella cura di patologie gravi e debilitanti;
2. il loro uso pu generare un risparmio di risorse
economiche; ci permette un miglioramento della sostenibilit dei sistemi sanitari dellUE e consente al paziente laccesso a cure sempre pi
innovative.
Per quanto riguarda il primo punto, le potenzialit
di applicazione oltre alloncologia sono molteplici.
Ad esempio lInfliximab, il primo anticorpo monoclonale biosimilare approvato dallEMA viene utilizzato per curare malattie importanti come lartrite
reumatoide e il Morbo di Crohn.
In secondo luogo, la riduzione del prezzo rispetto
al medicinale di riferimento una delle spinte commerciali e sociali che ha portato lindustria farmaceutica alla ricerca e alla produzione dei medicinali
biosimilari.
Si ritiene infatti che il biosimilare possa avere un prezzo inferiore del 20-30% rispetto al suo originator (4).
Questo di fondamentale importanza in particolare
in oncologia, dato che i costi dei farmaci antineoplastici e immunomodulatori sono molto elevati (12) .
In Italia, i medicinali biosimilari sono totalmente a
carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) (13) e
la loro introduzione in oncologia dovrebbe avere un
impatto positivo sullutilizzo delle risorse.
Il brevetto di un farmaco dura 20 anni a partire dalla data di ottenimento della copertura brevettuale e
pu essere prolungato al massimo per altri 5 anni
(1) (2)
. In Europa, i brevetti di alcuni anticorpi monoclonali importanti in oncologia sono scaduti tra gli

Aspetti critici
dei biosimilari
Spesso, sia il paziente sia il medico non sono del
tutto convinti che gli effetti terapeutici ottenuti con
un farmaco biosimilare siano gli stessi ottenuti con il
biologico di riferimento (equivalenza terapeutica).
Questo scetticismo spesso alimentato da informazioni non certificate che si trovano sui mass media e sui social network e che creano molta confusione. Sarebbe comunque necessaria anche una
maggior chiarezza anche allinterno delle stesse
Linee Guida nazionali ed europee utile a favorire un
uso veramente appropriato dei biosimilari.

Immunogenicit

Uno dei problemi pi rilevanti di un farmaco biologico e, quindi, anche di un biosimilare, il suo potenziale immunogenico.
Essendo la maggior parte dei farmaci biologici di
natura proteica, il paziente al quale sommini-

Ingegneria genetica: tecniche utilizzate su cellule e tessuti per modificare parti del DNA, per poterle
riutilizzare a scopo terapeutico
Recettore: struttura proteica specializzata nel ricevere un determinato stimolo proveniente dallinterno o
dallesterno del corpo

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Angiogenesi: processo che porta alla formazione di nuovi vasi sanguigni


Chemioterapico: farmaco usato per curare malattie infettive e tumorali
Effetto collaterale: effetto indesiderato di un farmaco
Farmaco salvavita: farmaco indispensabile in certe patologie o in situazioni di emergenza (ad esempio un
antidoto per un veleno)

Farmaco antineoplastico: farmaco che agisce contro le cellule tumorali


Farmaco immunomodulatore: farmaco che regola le difese immunitarie dellorganismo
Potenziale immunogenico: la possibilit che gli agenti biologici stimolino una reazione immunitaria
Natura proteica: costituito da proteine, componenti essenziali del nostro organismo
13

Dossier
strato il farmaco potrebbe sviluppare degli anticorpi
contro il farmaco stesso perch quella proteina
riconosciuta come non propria (non-self) (8).
La capacit dei farmaci biologici di indurre risposta immunitaria pu dipendere da vari fattori: dalle
propriet specifiche della molecola biologica, dalle
caratteristiche del paziente, dai trattamenti concomitanti, dalla modalit di somministrazione o, infine,
da variazioni introdotte nei processi di produzione.
Limmunogenicit pu influire sulla concentrazione
di farmaco nel sangue e, quindi, sulla sua capacit di produrre efficacia terapeutica. Nella maggior
parte dei casi un evento clinicamente insignificante ma, raramente, pu causare delle gravi reazioni
avverse (7).
Lunico evento finora riportato avvenuto intorno
agli anni 90. Un cambiamento nella formulazione di
epoietina alfa per uso sottocutaneo ha causato in
diversi pazienti unaplasia eritrocitaria pura. Questo grave effetto collaterale era stato causato semplicemente dalla sostituzione dellalbumina serica
con degli agenti stabilizzanti (polisorbato 80 e glicina) (9).
Lesempio dimostra come anche un piccolo cambiamento pu influire enormemente sul profilo di sicurezza di un farmaco di origine biologica.
Per questo motivo, AIFA a livello nazionale ed EMA a
livello europeo obbligano i produttori di farmaci biologici a monitorare continuamente la sicurezza del
prodotto, sia prima sia dopo limmissione in commercio attraverso gli studi post-marketing (10).

Gli enti regolatori non danno indicazioni esaustive


sulla questione dellinterscambiabilit per i biosimilari; lasciata al medico prescrittore o alle singole commissioni locali interdisciplinari (ad esempio
le commissioni tecniche allinterno delle Aziende
Sanitarie o degli ospedali) la raccomandazione sui
comportamenti e sulle scelte da attuare.
Inoltre, sia EMA sia AIFA consigliano di non passare
alluso di un farmaco biosimilare in pazienti che sono
gi in terapia con altri farmaci biologici. Al contrario,
il medico pu prescrivere direttamente il biosimilare
ai pazienti naive, ossia coloro che non hanno mai
preso un farmaco biosimilare in precedenza (11).
Il farmaco biosimilare pu essere utilizzato per tutte
le indicazioni duso per cui stato approvato il farmaco biologico originator. LEMA, quindi, permette
di estrapolare i dati ottenuti dagli studi condotti per
il farmaco originator.
Tuttavia, nella terapia antitumorale, lestrapolazione
dei dati richiede estrema cautela in quanto, per la
natura della malattia stessa, non ci sono dati a lungo o a lunghissimo termine.
In oncologia, soprattutto per i biosimilari di anticorpi
monoclonali, si richiede una valutazione caso per
caso e un atteggiamento di cautela, nello spirito di
scienza e coscienza.

Sostituibilit

La sostituibilit concettualmente differente allinterscambiabilit.


La sostituibilit (11) la sostituzione di un farmaco
prescritto con un farmaco che :
solitamente pi economico;
bioequivalente;
costituito da stesso/i principi attivo/i, forma farmaceutica e dosaggio.
importante sottolineare che la sostituzione pu
essere fatta anche dal farmacista in quanto rientra
nellesercizio delle prerogative professionali ed
ammessa solo tra farmaci compresi nelle cosiddette liste di trasparenza presenti nel sito dellAIFA.
Attualmente, in tali liste compaiono esclusivamente farmaci generici e loro originator. Pertanto, lAIFA

Interscambiabilit

Linterscambiabilit la possibilit di sostituire un


farmaco con un altro da parte del medico in determinate situazioni cliniche. La sostituzione pu essere ragionevolmente attuata quando i due farmaci
producono lo stesso effetto clinico.
I farmaci biologici originator e i loro biosimilari sono
simili, ma non necessariamente identici quanto a
efficacia e tossicit (22). Pertanto, non si possono ritenere automaticamente intercambiabili.

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Aplasia eritrocitaria pura: una malattia caratterizzata della riduzione o dallassenza di globuli rossi nel

sangue e nel midollo

Albumina serica: proteina presente nel sangue che mantiene corretta la distribuzione dei liquidi corporei
nel sangue e nei tessuti
Polisorbato 80: un eccipiente utilizzato in diversi farmaci grazie alla sua capacit stabilizzante. Infatti, la
sua funzione di far mantenere nel tempo le caratteristiche fisiche del farmaco
Glicina: un amminoacido che viene utilizzato anche come eccipiente in diversi farmaci grazie alla sua
capacit stabilizzante

14

Farmacovigilanza

esclude la possibilit di sostituire automaticamente


un medicinale biologico con il biosimilare (11). Di conseguenza, la scelta di optare per una terapia con un
biosimilare o con il suo originator ricade nuovamente sul medico prescrittore.
Dato che non vi una normativa omogenea a livello nazionale, ogni Regione ha attuato dei provvedimenti individuali creando ulteriore confusione e
disuguaglianza nellaccesso alle cure (14).
Un altro aspetto da tener presente che la sostituibilit potrebbe correlare una reazione avversa a un
farmaco sbagliato, inficiando sulla correttezza dei
dati ottenuti dalla farmacovigilanza.

La sorveglianza post marketing, una parte fondamentale della farmacovigilanza, quellinsieme di


attivit interdisciplinari che ha lobiettivo di rendere
luso dei farmaci pi sicuro possibile.
La farmacovigilanza controlla che i benefici di un
farmaco continuino a essere superiori ai suoi rischi
anche dopo la sua immissione in commercio.
Il compito della farmacovigilanza di rilevare possibili reazioni avverse (gli effetti collaterali) e attuare,
se necessario, gli specifici provvedimenti.
La farmacovigilanza sorveglia, segnala e valuta tutti
i farmaci, anche quelli utilizzati da lungo tempo o
normalmente impiegati come medicinali di automedicazione.
I farmaci biologici e biosimilari sono considerati una
priorit per le attivit di farmacovigilanza; per questo
motivo, lUnione Europea li ha inclusi nella lista dei
medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale.
I medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale hanno un triangolo equilatero rovesciato di colore nero () nel Foglietto Illustrativo e nel Riassunto
delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) (21).
Linclusione nella lista di monitoraggio addizionale
serve a favorire la segnalazione di reazioni avverse
sospette da parte del professionista sanitario. Infatti, nel caso in cui vi sia linsorgenza di una sospetta
reazione avversa, loperatore sanitario tenuto a
darne comunicazione alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza attraverso la compilazione della scheda
unica di segnalazione ADR.
importante ricordare che la segnalazione spontanea pu essere fatta anche dal cittadino e non
solo dalloperatore sanitario. Dato che i lotti di uno
stesso farmaco biologico o di uno stesso biosimilare possono differire anche tra loro, importante
scrivere nella scheda di segnalazione il nome del
farmaco e il numero di lotto.
Questo permetter allAIFA di rintracciare correttamente il prodotto sospettato di aver provocato una
reazione avversa (24).
Le istruzioni su come segnalare una sospetta reazione avversa sono riportate alla fine di questo articolo.

Nomenclatura

Solitamente, il nome di un farmaco generico assegnato secondo le regole dell International Nonproprietary Names (INN). LINN la denominazione internazionale per le sostanze farmaceutiche raccomandata
dallOrganizzazione Mondiale della Sanit (OMS).
Per il farmaco generico, il nome generalmente
costituito dal nome del principio attivo seguito dal
nome del produttore del generico stesso.
Per i biosimilari, lassegnazione del nome INN non
sarebbe del tutto corretta. Infatti, il farmaco non
strutturalmente identico al suo originator e lo stesso nome INN potrebbe essere associato a prodotti
con profili di sicurezza differenti (23).
Di conseguenza, sarebbe opportuno introdurre
unidentificazione univoca per i farmaci biosimilari.
Lidentificazione univoca permetterebbe di : assicurare la tracciabilit del farmaco, non compromettere le attivit di farmacovigilanza e, soprattutto,
garantire la sicurezza. Infatti, gli errori in terapia pi
frequenti da parte del paziente o delloperatore sanitario sono causati dalluso di farmaci che hanno
nomi, grafica o fonetica simile (Look Alike-Sound
Alike, LASA).
Dal 2006 lOrganizzazione Mondiale della Sanit sta
cercando una denominazione per i biosimilari che
sia universale e pi idonea rispetto allINN. In Europa, la scelta da parte del produttore di un biosimilare di ricorrere allINN opzionale e non vi , tuttora,
una specifica normativa che stabilisca chiaramente
come debba essere assegnato il nome commerciale a un farmaco biologico/biosimilare.

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Scheda unica di segnalazione ADR: una scheda che loperatore sanitario o il cittadino possono
compilare in caso di reazioni avverse dovute a farmaci
Numero di lotto: numero che il produttore di un farmaco stampa sulle confezioni in modo tale che, tutte
quelle prodotte nello stesso ciclo di lavorazione, siano facilmente tracciabili

15

Dossier
Osservazioni

sullimpiego dei biosimilari, soprattutto in ambito


oncologico, deve essere una priorit da parte degli
enti regolatori, dei media e degli operatori sanitari.
Lacquisizione di nuovi dati, ricavati da un numero di
pazienti molto pi ampio rispetto agli studi pre-approvazione e con condizioni cliniche estremamente variabili, permetter di chiarire definitivamente in
che misura questi farmaci sono equivalenti o superiori al loro farmaco biologico di riferimento.
proprio per questo che tutte le attivit di farmacovigilanza daranno un contributo fondamentale alla
comprensione pi approfondita di tutti gli aspetti
che caratterizzano un farmaco biosimilare.

I biosimilari sono farmaci estremamente complessi:


per questo devono essere utilizzati in modo appropriato, con attenzione e con la giusta consapevolezza.
Senza dubbio, questi farmaci rappresentano unottima risorsa terapeutica ed economica per la cura
delle neoplasie che non va sottovalutata.
Tuttavia, la conoscenza di questi farmaci cos innovativi ancora troppo approssimativa. Per questo
motivo, le Linee Guida nazionali ed europee devono
essere pi chiare e omogenee e devono chiarire le
questioni ancora aperte.
La corretta ed esaustiva informazione al cittadino

Bibliografia
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Calvo, B., Zuniga, L. (2014) EUs New Pharmacovigilance Legislation: Considerations for Biosimilars. Drug Safety. 37:9-18

16

Come segnalo una sospetta reazione avversa?


Puoi chiedere la scheda al tuo medico, al farmacista o allinfermiere.
Loro ti aiuteranno a compilare correttamente la scheda e provvederanno a inviarla al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza.

oppure
Fai tu stesso una segnalazione seguendo queste istruzioni:
Vai allindirizzo web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/

Sono un cittadino
1. Clicca sullicona

Sono un operatore sanitario


1. Clicca sullicona

2. Nel men a sinistra



trovi la voce Attivit

3. Clicca su Sicurezza

17

Dossier

4. Poi, sempre a
sinistra, clicca su
Segnalazione delle
reazioni avverse

A questo punto puoi compilare o la scheda cartacea o la scheda elettronica.


5. Scheda cartacea
Scarica e stampa la scheda, compila i campi richiesti.
Invia la scheda per posta o per e-mail al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura sanitaria a cui appartieni. Lindirizzo lo trovi al seguente link:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

6. Scheda elettronica
Compila la scheda e salvala nel tuo computer; invia la scheda per e-mail al Responsabile di Farmacovigilanza
della struttura sanitaria a cui appartieni. Lindirizzo lo trovi al seguente link:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Per i farmaci biosimilari nella scheda riporta sia il nome del farmaco sia il numero di lotto .
(Il numero di lotto lo puoi chiedere al Professionista Sanitario)

18

Medicina complementare e oncologia

VITAMINA E: utile prima, durante


o dopo la terapia oncologica?
di giulia fornasier

Dove si trova?

Prendere il giusto fabbisogno di vitamina E con


la dieta protegge lorganismo da radicali liberi.
Gli integratori possono essere utili qualora una
persona presenti delle carenze di tale vitamina.
Prendere quantit maggiori di vitamina E rispetto al fabbisogno giornaliero alimentare non ha
dato esiti positivi nel prevenire diversi tipi di tumori e talvolta pu interferire con le terapie oncologiche (15).

La vitamina E contenuta prevalentamente in alimenti vegetali (2):


frutta (avocado);
verdure a foglie verdi (spinaci, broccoli);
frutta secca (noci, nocciole, mandorle, pistacchi);
olio di germe di grano, olio di girasole, olio doliva.
In particolare, lolio extravergine di oliva ricco di
vitamina E. Il congelamento, la cottura e la lavorazione possono far diminuire la quantit di vitamina E
contenuta negli alimenti.
La vitamina E si pu trovare anche negli integratori
alimentari. Gli integratori sono dei prodotti che
opportuno assumere quando c una carenza alimentare.
Essi costituiscono una fonte concentrata di sostanze con effetto nutritivo (amminoacidi, minerali,
acidi grassi, fibre, estratti di origine animale, probiotici e vitamine).
importante ricordare che gli integratori non devono mai sostituire una corretta alimentazione(3).

Cos?
La vitamina E una vitamina liposolubile.
Questa vitamina composta da otto diversi componenti chiamati tocoferolo. La vitamina E appartiene alla classe delle vitamine essenziali, cio pu
essere ricavata solo dagli alimenti. Infatti, il nostro
organismo non ha la capacit di produrla. Il fabbisogno giornaliero varia a seconda dellet. Ad esempio, negli adulti il fabbisogno giornaliero di 15 mg
(22.4 UI) (1).
Le vitamine sono dei nutrienti organici classificati
in: idrosolubili e liposolubili.
Le vitamine idrosolubili sono: vitamina C e vitamine
del gruppo B (B1,B2,B3,B5,B6, B9 e B12).
Le vitamine liposolubili sono: vitamina E, vitamina
D, vitamina A e vitamina K.

G
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Radicali liberi: prodotti di scarto che si formano allinterno della cellula


Fabbisogno giornaliero: quantit di una sostanza che bene assumere quotidianamente
Liposolubile: sostanza che si scioglie nei grassi e non in acqua
Nutrienti organici: sostanze necessarie al nostro orgasnismo in piccole quantit
Idrosolubile: sostanza che si scioglie in acqua
19

Medicina complementare e oncologia


La Commissione Europea ha stabilito delle norme
per garantire la sicurezza e la corretta etichettatura degli integratori alimentari. Le principali norme
dellUnione Europea sono presenti nella direttiva
2002/46/CE. Tale direttiva in Italia stata attuata con il decreto legislativo n. 169 del 21 maggio
2004. Grazie a queste norme le sostanze contenute
allinterno di un integratore alimentare devono essere state approvate e sottoposte a dei controlli che
ne garantiscano la sicurezza(4).

Qual la sua
funzione?
La vitamina E svolge diverse funzioni nel nostro organismo, ma la sua azione principale lazione antiossidante. Una sostanza antiossidante ha la capacit di catturale i radicali liberi presenti nel nostro
organismo. I radicali liberi sono prodotti di scarto
che si formano fisiologicamente allinterno delle
cellule del nostro organismo e possono diventare
nocivi se presenti in quantit elevate.

Figura 1. Meccanismo a cascata del radicale libero


Conseguenza

1.

Particella
con carica
negativa
(radicale)

Particella
con carica
negativa
(radicale)

Particella
senza carica

Conseguenza

2.

Particella
con carica
negativa
(radicale)

Particella
con carica
negativa
(radicale)

Particella
senza carica

Conseguenza

3.

Particella
con carica
negativa
(radicale)

Particella
senza carica

Particella
con carica
negativa
(radicale)

il meccanismo continua
a cascata...
20

I radicali in eccesso causano danni perch possono


interagire con i grassi delle membrane cellulari, gli
zuccheri e le proteine del nostro organismo. Inoltre
possono interferire anche con il DNA delle cellule.
Interferendo con i componenti del nostro corpo
causano stress ossidativo allinterno delle cellule
e provocano:
invecchiamento della pelle;
patologie cardiovascolari;
malattie infiammatorie;
malattie neurodegenerative;
problemi di cataratta.

La vitamina E agisce come antiossidante catturando i radicali liberi (vedi Figura 2). Leliminazione
completa del radicale avviene con il contributo della
vitamina C, che lega il radicale catturato dalla vitamina E e lo elimina. Grazie a questo meccanismo il
fabbisogno di vitamina E non elevato. Infatti, dopo
aver ceduto il radicale alla vitamina C, essa si rigenera e pu ricatturare altri radicali liberi (5).

Vitamina E
e cancro

Infine, linterferenza dei radicali con il DNA cellulare


in persone con maggior sensibilit e predisposizione genetica pu aumentare il rischio di insorgenza
di tumori.
I radicali liberi sono delle particelle organiche con
carica elettrica fortemente negativa che si indica
con il simbolo (-). Per questo motivo attaccano delle
sostanze neutre (senza carica) per ristabilire la carica della loro particella. In questo modo si crea un
meccanismo a cascata, nel quale la particella che
viene attaccata dal radicale diventa essa stessa una
particella con carica negativa che cerca di legarsi
ad altre particelle per perdere tale carica.
Il meccanismo a cascata si pu osservare in Figura 1.

Negli ultimi anni sono stati fatti diversi studi clinici


sui vantaggi che pu apportare la vitamina E come
integratore. Alcuni di questi studi si sono focalizzati
sullassociazione tra vitamina E e cancro. Gli studi fatti possono essere suddivisi in tre gruppi sulla
base di quando la vitamina E assunta, come si
pu osservare in Figura 3:
1. Prevenzione;
2. Durante la terapia oncologica;
3. Dopo la terapia oncologica.

Prove di efficacia
nella prevenzione
e dopo la terapia
Per molto tempo si pensato che lazione antiossidante della vitamina E fosse utile per prevenire
alcuni tipi di tumori. Per questo motivo sono stati
condotti degli studi sperimentali per capire effettivamente se lintegrazione con vitamina E daiuto
nel prevenire alcuni tumori o a contrastare la loro
ricomparsa.
Dagli studi effettuati emerso che:
Prendere il giusto fabbisogno di vitamina E
con la dieta protegge lorganismo da radicali
liberi.

Vitamina E
Radicale

Figura 2. Vitamina E che cattura il radicale libero

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Fisiologico: ci che avviene normalmente nel nostro organismo


Stress ossidativo: condizione patologica in cui i radicali liberi presenti nel nostro organismo sono in
eccesso rispetto alle sostanze che li contrastano (antiossidanti)

Neurodegenerative: malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale


Studi clinici: studi condotti sulluomo per verificare lefficacia e la sicurezza di un farmaco

21

Medicina complementare e oncologia


Gli integratori possono essere utili qualora
una persona presenti delle carenze di tale vitamina.
Prendere quantit maggiori rispetto al fabbisogno giornaliero alimentare ad oggi non ha
dato esiti positivi nel prevenire diversi tipi di
tumori (15).
I dati ottenuti riguardanti lassunzione di vitamina E
e cancro possono essere classificati in base al tipo
di tumore.

che la vitamina E presa come integratore alimentare


ad alte dosi 400 IU/giorno (267 mg/giorno) non previene la recidiva di tumore al capo-collo. Inoltre in
alcune persone predisposte sia geneticamente sia
per stili di vita, prendere un integratore con vitamina
E ad alto dosaggio pu aumentare il rischio di comparsa di recidiva di tumore capo-collo (6).

Tumore alla vescica,


alla cervice uterina
e alla mammella

Tumore alla bocca, alla faringe


e al capo-collo

Da una ventina di studi clinici emerso che prendere vitamina E in alcune persone pu diminuire il
rischio di cancro alla vescica (1;8;13).
Le prove effettuate sullutilizzo della vitamina E per
la prevenzione del tumore alla cervice uterina
necessitano di ulteriori conferme (9). Infine, le prove
scientifiche sullutilizzo della vitamina E per prevenzione del tumore alla mammella hanno dati risultati contradditori. Sono stati fatti degli studi in vitro
e nellanimale per verificare se c unassociazione
tra lassunzione di vitamina E e una minore frequenza di tumore al seno e ci sono stati risultati positivi
(10,11)
. Al contrario le prove effettuate nella popolazione di donne con tumore al seno ha dimostrato che
la vitamina E non ha nessun beneficio nel prevenire
questo tumore (1;12,13).

Le persone che fumano e abusano di alcool hanno


un maggior rischio di sviluppare tumori alla bocca. Si osservato che in alcune di queste persone
lassunzione di vitamina E potrebbe diminuire il rischio di tumore alla bocca, grazie alla sua azione
antiossidante (7). Ci non significa che prendere alte
dosi di vitamina E metta al sicuro i fumatori da sviluppare dei tumori alla bocca!
Si visto che chi prende vitamina E a dosi pi elevate del fabbisogno giornaliero non previene il rischio
di tumore alla faringe (14).
Infine, nelle persone che hanno tumore nella regione del capo e del collo stato fatto uno studio
clinico con 540 pazienti per osservare se la vitamina
E pu prevenire una recidiva di tumore. emerso

Figura 3. Suddivisione in tre gruppi a seconda del periodo di assunzione della vitamina

P revenzione

Per prevenzione si intendono le azioni che una persona pu mettere in atto per
diminuire il rischio che si
sviluppi la malattia.
La vitamina E in questa fase
viene assunta per diminuire
il rischio che si presenti una
malattia tumorale.

d u r an t e
l a t e r apia

dopo
l a t e r apia

Durante terapia il periodo nel quale una persona


sta facendo terapia oncologica per curare la malattia.

Dopo terapia il periodo


nel quale una persona ha
finito di fare terapia oncologica e non presenta malattia.

La vitamina E in questo periodo assunta come supporto per contrastare alcuni effetti collaterali o per
aumentare lefficacia delle
cure.

La vitamina E in questo periodo assunta come suporto o per prevenire una


recidiva di malattia oncologica.

22

Tumore al polmone

Tumore alla prostata

Da una prova emerso che persone che prendevano 50 mg/giorno (75 UI/giorno) di vitamina E per
5-8 anni come integratore non presentavano una
diminuzione di tumori al polmone. Inoltre, ulteriori studi sono stati fatti per vedere se la vitamina E
come integratore pu diminuire il rischio di sviluppare tumore al polmone. Da questi studi emerso che
la vitamina E come integratore non risulta efficace
nel diminuire lo sviluppo di tumore al polmone (14;15).

Le prove sulluso della vitamina E per prevenire il


cancro alla prostata o la recidiva di cancro alla prostata hanno dato risultati contradditori. Infatti coloro
che hanno preso integratori multivitaminici contenenti vitamina E o contenenti esclusivamente vitamina E non hanno avuto una riduzione nella comparsa di tumori primari o secondari alla prostata
(14;18)
.
In una serie di studi si osservato un aumento di
tumori alla prostata con incidenza del 17% in coloro
che prendevano ogni giorno vitamina E alla dose di
400 UI (267 mg) (14;19).
Infine, in persone fumatrici prendere vitamina E ad
alti dosaggi 50 mg (75 UI) diminuisce il rischio di
comparsa di tumore primario alla prostata (1;14;20;21).

Tumore al fegato, al pancreas


e al colon-retto
Gli studi effettuati per verificare se la vitamina E pu
essere utile nel prevenire il tumore al fegato non
hanno dimostrato dei benefici per la prevenzione
del tumore stesso. Infatti si osservato che coloro
che prendono vitamina E come integratore per prevenire il tumore al fegato hanno la stessa incidenza
di comparsa di tale tumore rispetto a coloro che
non prendono vitamina E (14;16).
Uno studio fatto con delle persone che assumevano 50 mg/giorno (75 UI/giorno) di vitamina E hanno
evidenziato che essa non previene il tumore al pancreas (14). Recentemente sono stati fatti degli studi
in vitro che hanno illustrato che il delta-tocoferolo ha
delle propriet antitumorali sulle cellule tumorali del
pancreas. Il delta-tocoferolo uno dei componenti
attivi della vitamina E. Il delta-tocoferolo ha unazione antitumorale perch blocca delle proteine che
permettono la proliferazione e diffusione della cellula tumorale del pancreas. Questo meccanismo si
osservato solo nelle cellule umane in laboratorio.
Sono quindi necessari ulteriori approfondimenti per
capire se il delta-tocoferolo potr essere utile anche
nelluomo per prevenire il tumore al pancreas (17).
La vitamina E stata studiata anche per capire se
presa come integratore pu essere utile per prevenire la recidiva del tumore al colon-retto. Da tali
studi risultato che lassunzione di 400 IU/giorno
(267 mg/giorno) non previene la recidiva al colonretto. Inoltre si visto che tale dose non previene
nemmeno il tumore primario al colon-retto. Infine
si visto che anche lassociazione di multivitaminici
contenenti vitamina E e vitamina C non sono efficaci
nel prevenire il tumore al colon-retto (14).
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Durante la terapia
Un argomento molto dibattuto e dal quale emergono dati contrastanti e difficili da misurare lassociazione di antiossidanti, come la vitamina E, durante
la chemioterapia. Ci che emerge dagli studi che
un sovradosaggio di antiossidanti pu causare effetti indesiderati. Tuttavia, nel caso specifico della
vitamina E emerso che:
la vitamina E pu alleviare alcuni effetti collaterali
in coloro che presentano una carenza di tale vitamina;
la vitamina E presa in eccesso durante la terapia
oncologica pu alterare lefficacia di alcune cure.
Di conseguenza, prima di assumere vitamina E andrebbe valutata con il proprio medico o meno la necessit di tale vitamina. Analizziamo quali sono gli
studi effettuati sullimpiego della vitamina E durante
la terapia oncologica (14;24;25).
In uno studio si osservato che non vi alcun mi-

Studi in vitro: studi condotti in laboratorio su cellule, tessuti, ecc.


Incidenza: frequenza di comparsa di una malattia in un determinato periodo di tempo
Tumore primario: tumore che compare per la prima volta nellorganismo
Tumore secondario: tumore che compare nuovamente nellorganismo

23

Medicina complementare e oncologia


glioramento degli effetti collaterali provocati dalla
radioterapia nel tumore del capo-collo quando si
assume anche vitamina E (23).
Da uno studio effettuato emerso che assumere integratori con allinterno diversi antiossidanti o esclusivamente vitamina E non efficace nel prevenire
la mucosite causata dai farmaci chemioterapici. Al
contrario coloro che presentano una carenza di vitamina E possono avere dei benefici per la mucosite
prendendo vitamina E. Infine coloro che presentano
mucosite possono avere un beneficio applicando
topicamente vitamina E (24).
Persone che presentano neuropatia periferica
causata da chemioterapici a base di platino possono presentare dei miglioramenti prendendo ogni
giorno 400 mg di vitamina E (2;12;14;25).
Si osservato che la terapia con Cetuximab potrebbe portare a una diminuzione dei livelli di vitamina E nellorganismo e che in alcuni casi prendere
tale vitamina pu migliorare gli effetti indesiderati
causati dal farmaco stesso (26).

Alcuni di questi farmaci sono:


Farmaci per il trattamento dellHIV (Amprenavir,
Zidovudina);
Anticoagulanti e antiaggreganti (Warfarin, Aspirina);
Antidepressivi (Desipramina, Imipramina e Nortriptilina, Fluoxetina);
Antipsicotici (Clorpromazina);
Farmaci antipertensivi beta-bloccanti (Propanololo, Acebutololo, Atenololo, Bisoprololo, Carteololo, Metoprololo, Nadololo);
Farmaci antipertensivi calcio bloccanti (Nifedipina, Amlodipina, Verapamile, Diltiazem, Felodipine, Nisoldipine, Bepridil);
Colestiramina e Colestipolo;
Statine (Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina,
Atorvastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina);
Niacina;
Ciclosporina;
Bevacizumab;
Omeprazolo;
Cisapride;
Inoltre, elevati dosaggi di vitamina E possono aumentare leliminazione dei farmaci che vengono
metabolizzati da una proteina chiamata CYP3A4.
Ci potrebbe diminuire lefficacia terapeutica di tali
farmaci. Alcuni di questi farmaci sono(2;12;14;22):
Chemioterapici (Etoposide, Paclitaxel, Docetaxel, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Daunorubicina, Doxorubicina, Ifosfamide, Irinotecan);
Farmaci usati nel trattamento del cancro (Everolimus, Sunitinib, Sorafenib, Gefitinib, Imatinib, Bortezomib, Examestane, Letrozolo, Finasteride);
Antiretrovirali (Atazanavir, Efavirenz, Indinavir, Sequinavir, Ritonavir);
Aprepitant.

Interazioni
Assumere in concomitanza farmaci e integratori alimentari a base di vitamina E senza che vi sia una
carenza di tale vitamina potrebbe dare effetti indesiderati o compromettere lefficacia di una cura oncologica. Questo avviene perch ci potrebbe essere
uninterazione tra i farmaci e la vitamina E.

Effetti indesiderati
del sovradosaggio
Lassunzione di alimenti contenenti vitamina E con
una alimentazione bilanciata e corretta e con il giusto fabbisogno alimentare sicura e non causa effetti indesiderati. Al contrario, se la vitamina E viene
assunta come integratore alimentare e supera la
dose massima tollerabile potrebbe dare degli effetti
indesiderati.
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Aplicazione topica: applicazione di una sostanza in una zona precisa e localizzata del corpo
Metabolizzati: trasformati

24

La dose massima tollerabile di vitamina E di 1 g


al giorno. Al di sopra di tale dose il nostro organismo
non in grado di eliminare la vitamina E, in questo
modo si accumula allinterno del nostro organismo.
Gli effetti indesiderati pi comuni che possono
manifestarsi sono: nausea, vomito, diarrea, dolori

gastrointestinali, prurito, perdita di peli, ispessimento della cute, stanchezza, mal di testa, alterazioni
nella vista, alterazioni cardiache.
Inoltre, pu aumentare il rischio di sanguinamento
e pu aumentare la pressione endocranica (2;12;14).

Bibliografia
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25

c di nuovo
Progressi inCosa
terapia:
cosa c di nuovo

FARMACOGENOMICA E RISPOSTA
AI FARMACI ANTITUMORALI
di sara francescon

In oncologia, la possibilit di conoscere la relazione che sussiste tra specifici geni e farmaci di particolare importanza non solo per lo
sviluppo di terapie mirate (targeted therapies)
ma anche perch gli antitumorali sono farmaci
con un indice terapeutico ristretto e che causano frequentemente reazioni avverse.

Grazie allavanzamento delle conoscenze sul genoma umano, la medicina personalizzata mette al
primo posto lindividuo e non la patologia; essa si
propone di ottimizzare le cure valutando il profilo individuale del paziente per massimizzare lefficacia di
una terapia farmacologica e per ridurre al minimo il
rischio di effetti indesiderati o reazioni avverse.

Farmacogenomica
e Farmacogenetica

Il futuro
della medicina

Le discipline che studiano i polimorfismi nella risposta a un farmaco sono la farmacogenomica e la farmacogenetica.
La farmacogenomica (PGx) lo studio delle variabilit dellintero genoma (DNA, RNA e proteine)
allo scopo di:
migliorare la comprensione sulla patogenesi di
una determinata malattia;
far luce sulla funzione farmacologica di un farmaco;
individuare nuovi bersagli terapeutici;
scoprire nuovi farmaci;
studiare la risposta terapeutica.
La farmacogenetica (PGt) una branca della farmacogenomica che studia le variazioni interindividuali di uno o pi geni in grado di influenzare la
risposta clinica a un farmaco (1).
Spesso i termini farmacogenomica e farmacogenetica sono usati come se si trattasse della stessa
cosa; in realt, la farmacogenomica studia lintero
genoma mentre la farmacogenetica si limita allo
studio di un numero definito di geni noti.

Quando si parla di variabilit individuale nella risposta a una terapia farmacologica si fa riferimento
sia allefficacia di un farmaco sia alla possibilit che
esso provochi effetti indesiderati o reazioni avverse.
Infatti, la risposta a un farmaco pu essere diversa
da persona a persona.
La variabilit individuale pu essere condizionata da:
fattori individuali non genetici (et, sesso, peso
corporeo, patologie, stile di vita, ecc.)
fattori genetici (polimorfismi).
I polimorfismi sono delle variazioni genetiche
dovute a sostituzioni, inserzioni o delezioni di basi
che andranno a formare le proteine. Tali variazioni
possono influenzare notevolmente la risposta a un
farmaco modificando gli effetti terapeutici o aumentando il rischio di comparsa di reazioni avverse.
Potenzialmente, lidentificazione dei polimorfismi
permetterebbe di predire con buona approssimazione la sicurezza e lefficacia di un farmaco e, di
conseguenza, rappresenta un passo fondamentale
verso quella che oggi viene definita medicina personalizzata.
La medicina personalizzata un approccio medico che si basa sul concetto il farmaco giusto alla
dose giusta per il paziente giusto.
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Dove siamo arrivati...


I polimorfismi possono riguardare vari geni. Vi sono
geni che codificano per proteine coinvolte nel processo di trasformazione del farmaco nellorganismo

Indice terapeutico ristretto: indice che esprime la differenza minima tra il dosaggio tossico e il dosaggio
terapeutico

Patogenesi: studio dei meccanismi con cui si sviluppa una malattia


Livello di evidenza: grado di credibilit scientifica

26

(ad es. enzimi metabolici e trasportatori) e geni che


codificano per i bersagli terapeutici del farmaco (ad
es. canali ionici e recettori).
In teoria, una volta che stato identificato e validato un polimorfismo, possibile sviluppare un test
genetico in grado di predire la risposta clinica a un
farmaco.
Attualmente sono diversi i farmaci per cui possibile effettuare un test genetico pre-trattamento; in
particolare questo riguarda molti farmaci oncologici
per i quali lEuropean Medicines Agency (EMA) ha
reso obbligatorio tale test (2).
Inoltre, tra i farmaci approvati dalla Food and Drug
Administration (FDA), pi di un centinaio ha delle avvertenze di tipo genetico di cui il 50% rappresentato da farmaci oncologici (3).
Infine, la Royal Dutch Pharmacists Association ha
istituito il Pharmacogenetics Working Group; attraverso una revisone sistematica della letteratura
scientifica, questo gruppo di lavoro formula delle
specifiche raccomandazioni sul dosaggio di un
farmaco in base ai risultati dei tests genetici (4).
Tutte le attuali conoscenze sulla relazione gene-farmaco sono raccolte in banche dati pubbliche (ad es.
PharmGKB, 1000 Genomes, PACdb, DTome, ecc.)
Queste risorse informative fanno s che i dati sui farmaci e geni siano condivisi e aggiornati continua-

mente seguendo levoluzione delle conoscenze in


tema di farmacogenomica e farmacogenetica.
Il database PharmGKB ha assegnato un livello
di evidenza sulla relazione gene-farmaco (5). Nella Tabella 1 sono state selezionate le associazioni
gene-farmaco antitumorale che hanno un livello di
evidenza alto o moderato.

Osservazioni
I potenziali vantaggi offerti dagli studi sui polimorfismi per prevedere la risposta dellindividuo ai farmaci sono sicuramente attrattivi.
Tuttavia, il trasferimento delle conoscenze farmacogenomiche e farmacogenetiche nella pratica clinica
un processo che richiede ancora tempo per vari
motivi.
In primo luogo, i fattori genetici che influenzano la risposta a un farmaco sono complessi e spesso non
identificabili tutti a priori. Inoltre, i tests genetici presentano ancora delle problematiche tecnico-scientifiche che non sono in grado di soddisfare appieno
i criteri di affidabilit e di efficacia.
In secondo luogo, lapplicazione di informazioni genetiche dellindividuo per predire la sua risposta a un
farmaco solleva tutta una serie di questioni etiche,
sociali e giuridiche che non vanno sottovalutate.

Tabella 1. Polimorfismi genetici e alterata risposta farmacologica a farmaci antitumorali


FARMACO

Cisplatino

Ciclofosfamide

Composti del
Platino

Epirubicina
Erlotinib

GENE/
ENZIMA

POLIMORFISMO
GENETICO

GENOTIPO

LIVELLO DI
EVIDENZA PGx

ADRs

XPC

rs2228001

GG + GT

1B

tossicit (otossicit,
neutropenia)

TP53

rs1042522

CG + GG

2B

tossicit
sopravvivenza

MTHFR

rs1801133

AA

2A

tossicit

TP53

rs1042522

CG + GG

2B

tossicit
sopravvivenza

GSTP1

rs1695

GG

2A

tossicit e risposta

GSTP1

rs1695

AA + AG

2A

tossicit

XRCC1

rs25487

CC

2B

tossicit (neutropenia)

ERCC1

rs11615

AA + AG

2B

ERCC1

rs3212986

AC + CC

2B

rischio di nefrotossicit

DYNC2H1

rs716274

AG + GG

2B

sopravvivenza

GSTP1

rs1695

GG

2A

tossicit e risposta

EGFR

rs121434568

TT

1B

risposta e PFS

EGFR

rs121434569

CT + TT

2A

Sviluppo di resistenza e
PFS

27

rischio di

nefrotossicit

Cosa c di nuovo
DYNC2H1

rs716274

AG + GG

2B

sopravvivenza

DPYD

*2A
(rs3918290);*13
(rs55886062);
rs67376798

CT + TT
(rs3918290);
AC + CC
(rs55886062);
AA + AT
(rs67376798)

1A

Parziale o completa
deficienza di DPYD e
tossicit

DPYD

rs2297595

CC + CT

2A

tossicit

TP53

rs1042522

CG + GG

2B

tossicit
sopravvivenza

UGT1A1

*28 (rs8175347)

(TA)6/(TA)7 +
(TA)7/(TA)7

2A

rischio di neutropenia,
astenia e diarrea

SEMA3C

rs7779029

CC + CT

2B

severit neutropenia

C8orf34

rs1517114

CC + CG

2B

severit diarrea

HLA-DQA1

*02:01

2B

rischio di epatotossicit

ABCB1

rs1045642

AA + AG

2A

tossicit

MTRR

rs1801394

AG + GG

2B

tossicit (mucosite)

Tiopurine
(Mercaptopurina
e Tioguanina)

TPMT

*2;*3A;*3B;*3C

1A

tossicit

Paclitaxel

TP53

rs1042522

CG + GG

2B

tossicit
sopravvivenza

Tamoxifene

CYP2D6

rs3892097

TT

2A

rischio di recidiva e
severit delle vampate

Etoposide

Fluoropirimidine
(5-FU e
Capecitabina)

5- Fluorouracile

Irinotecan

Lapatinib
Metotrexato

1A, livello di evidenza alto: esprime una correlazione polimorfismo-farmaco presente in un Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium
(CPIC) o in una linea guida di farmacogenetica (PGx) approvata o implementata nel Pharmacogenomics Research Network (PGRN) o in un altro
importante sistema sanitario;
1B, livello di evidenza alto: le evidenze dimostrano una correlazione tra polimorfismo-farmaco;
2A, livello di evidenza moderato: la correlazione polimorfismo-farmaco nota ed definita VIP (Very Important Pharmacogene) secondo la definizione di PharmGKB;
2B, livello di evidenza moderato: lassociazione polimorfismo-farmaco replicabile ma vi possono essere alcuni studi che non dimostrano significativit statistica;
ADRs, reazioni avverse ai farmaci;
, aumento;
, diminuzione.

Ototossicit: propriet di una sostanza di provocare lesioni reversibili o irreversibili nelle strutture
dellorecchio interno

G
L
O
S
S
A
R
I
O

Neutropenia: diminuzione del numero dei neutrofili, un tipo di globuli bianchi


Nefrotossicit: propriet di una sostanza di provocare danni ai reni
PFS: sopravvivenza libera da progressione; periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento nello
studio clinico e la data di progressione della malattia documentata mediante esame diagnostico

Mucosite: infiammazione alla bocca

Bibliografia
1.
2.
3.
4.
5.

European Medicines Agency (EMA). Guideline on key aspects for the use of pharmacogenomic methodologies in the pharmacovigilance evaluation of
medicinal products. EMA/281371/2013. 2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
PharmGKB. Drug Labels. Disponibile su: https://www.pharmgkb.org/view/drug-labels.do
Patel, J.N. (2015) Cancer pharmacogenomics: implications on ethnic diversity and drug response. Pharmacogenetics and Genomics. 25(5):223-30.
doi: 10.1097/FPC.0000000000000134
Swen, J.J, et al. (2011) Pharmacogenetics: from bench to byte An update of guidelines. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 89(5):662-73.
doi: 10.1038/clpt.2011.34
PharmGKB. CPIC Genes/Drugs.Disponibile su: https://www.pharmgkb.org/cpic/pairs

28

5x1000 al CRO: come faccio?


Per destinare il MODELLO
5x1000
alredditi
CRO,
730-1
2013 il contribuente dovr
scrivere nellapposito spazio della dichiarazione
dei redditi il Codice Fiscale del CRO, nella sezione
CONTRIBUENTE
Finanziamento
della Ricerca Sanitaria.
Scheda per la scelta della destinazione
dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF

Da consegnare unitamente alla dichiarazione


Mod. 730/2014 al sostituto dimposta, al
C.A.F. o al professionista abilitato, utilizzando
lapposita busta chiusa contrassegnata sui
lembi di chiusura.

genzia

ntrate

CODICE FISCALE
(obbligatorio)

COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)

DATI
ANAGRAFICI

DATA DI NASCITA
GIORNO

MESE

NOME

SESSO (M o F)

COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA

ANNO

PROVINCIA (sigla)

LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLOTTO PER MILLE DELLIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLIRPEF
NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE

Codice Fiscale CRO Aviano

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELLOTTO PER MILLE DELLIRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
Stato

Chiesa cattolica

Unione Chiese cristiane avventiste del 7 giorno

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Valdese


(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

Unione Comunit Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa dItalia ed Esarcato


per lEuropa Meridionale

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

00623340932
Chiesa Apostolica in Italia

Unione Cristiana Evangelica Battista dItalia

Unione Buddhista Italiana

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In aggiunta a quanto indicato nellinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.
AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-

FAC SIMILE 730

buente
deve2013
apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni
MODELLO 730-1
redditi
Scheda per la scelta
della destinazione
beneficiarie.
dell'8 per mille dell'IRPEF
e del 5 per mille
dell'IRPEF
La mancanza
della
firma

ntrate

CONTRIBUENTE

CODICE FISCALE
(obbligatorio)

COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile)

DATI
ANAGRAFICI

Da consegnare unitamente alla dichiarazione


Mod. 730/2014 al sostituto dimposta, al

o al professionista
abilitato,
utilizzando
in uno dei C.A.F.
riquadri
previsti
costituisce
scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la ripartilapposita busta chiusa contrassegnata sui
zione della quota dimposta non attribuita
stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemlembi di chiusura.
blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia devoluta alla gestione statale.

genzia

GIORNO

NOME

SESSO (M o F)

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELLIRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

DATA DI NASCITA

MESE

COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA

ANNO

PROVINCIA (sigla)

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilit sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
che operano nei settori di cui allart. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLOTTO PER MILLE DELLIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLIRPEF
NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE
FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica


e della universit
FIRMA

........................................................................

fiscaleDELLIRPEF
del
SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELLOTTO Codice
PER MILLE
(in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)
Stato

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste del 7 giorno

........................................................................

Codice fiscale del


beneficiario (eventuale)

beneficiario (eventuale)

Assemblee di Dio in Italia

Finanziamento della ricerca sanitaria


Chiesa Evangelica Valdese
(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunit Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa dItalia ed Esarcato


per lEuropa Meridionale

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

Codice fiscale
FIRMA(*)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. .. .. ..

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Apostolica in Italia

Unione Cristiana Evangelica Battista dItalia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Finanziamento delle attivit di tutela, promozione


e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici
FIRMA

. . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . .
Unione Buddhista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

celibe/nubile coniugato/a

Dichiarazione
integrativa
Eventi
Dichiarazione
Dichiarazione (art. 2, co. 8-ter,
Correttiva
Indicatori
DPR 322/98) eccezionali
nei termini integrativa a favore integrativa
Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI
a norma di legge che svolgono una rilevante attivit di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Quadro
Quadro
Studi di
Quadro
In aggiunta a quanto indicato nellinformativa sul trattamento dei dati, contenuta Iva
nelle istruzioni,
ACperso- settore
VO che i dati
RW si precisa
Sostegno
delle
attivit sociali svolte
nali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per
attuare
la scelta.
dal comune di residenza
AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contriDEL
buente deve apporre la propria firma nelDATI
riquadro
corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni
Comune (o Stato estero) di nascita
CONTRIBUENTE
beneficiarie.
FIRMA
. . . . .scelta
. . . . . .non
. . . . espressa
. . . . . . . . . da
. . . parte
. . . . . .del
. . . contribuente.
. . . . . . . . . . . . . In
. . .tal
. . .caso,
. . . . . la
. . .riparti.........
La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce
zione della quota dimposta non attribuita stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemblee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia devoluta alla gestione statale.
1

........................................................................

Unione Induista Italiana

Codice fiscale del


TIPO beneficiario
(eventuale)
DI DICHIARAZIONE Redditi

vedovo/a

separato/a

divorziato/a

Parametri

Sesso

Partita IVA (eventuale)

Codice fiscale del


deceduto/a
tutelato/a
beneficiario
(eventuale) minore

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELLIRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

Provincia (sigla) Data di nascita


(barrare la relativa casella)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .giorno
. . . . . . . . . .mese
. . . . . . . . . anno
.........................

FIRMA

MODELLO GRATUITO

Riservato
al liquidatore
ovverosial precisa
curatore fallimentare
In aggiunta a quanto indicato
nellinformativa
trattamento dei dati, contenuta
nelle
istruzioni,
che i dati personali
Accettazione
Liquidazione sul Immobili
Finanziamento della ricerca scientifica
sequestratidelle
esenti Entrate
Periodo dimposta
eredit
giacente
Statoper attuare la scelta.
volontaria
e dellasolo
universit
del contribuente verranno
utilizzati
dallAgenzia

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilit sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
che operano nei settori di cui allart. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
FIRMA

giorno

Codice fiscale del


beneficiario (eventuale)

........................................................................

Codice fiscale del


beneficiario (eventuale)

Sostegno delle attivit sociali svolte


dal comune di residenza

FIRMA

anno

dal

........................................................................

giorno

mese

anno

Finanziamento delle attivit di tutela, promozione

Numero civico

e valorizzazione
beni culturali
e paesaggistici
Indirizzo
Tipologia (via,
piazza,deiecc.)

FIRMA

........................................................................

Frazione

Data della variazione


giorno

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI
a norma di legge che svolgono una rilevante attivit di interesse sociale

Telefono
prefisso

TELEFONO
E INDIRIZZO DI POSTA
........................................................................
ELETTRONICA

FIRMA

Cellulare

numero

........................................................................

Comune

DOMICILIO FISCALE
AL 01/01/2013

al

Scrivi la tua firma


ed inserisci il Codice Fiscale
del CRO di Aviano
nellapposito spazio

Codice fiscale del


beneficiario (eventuale)

Da compilare solo se
variata dal 1/1/2013
alla data di presentazione
della dichiarazione

Finanziamento della ricerca sanitaria

FIRMA

mese

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalit destinatarie della quota del cinque per mille dellIRPEF,
il contriCodice comune
Provincia (sigla) C.a.p.
RESIDENZA
buente
deve apporre Comune
la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facolt
di indicare anche il codice fiscale
ANAGRAFICA
di
un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalit beneficiarie.
FIRMA

........................................................................

Codice fiscale del


beneficiario (eventuale)

In aggiunta a quanto indicato nellinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali
Comune
del contribuente verranno utilizzati solo
dallAgenzia
delle Entrate per
attuare la scelta.
DOMICILIO
FISCALE

mese

Domicilio
anno
fiscale
diverso dalla
residenza
Indirizzo di posta elettronica

31/12/2013
AVVERTENZE Per esprimere la scelta AL
a favore
di una delle finalit destinatarie della quota del cinque per mille dellIRPEF, il contribuente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facolt di indicare anche il codice fiscale
di un soggetto beneficiario. La scelta deve
essere fattaFISCALE
esclusivamente per
una delle finalit beneficiarie.
Comune
DOMICILIO

Dichiarazione
presentata per
la prima volta

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

AL 01/01/2014

SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DELLOTTO PER
MILLE DELLIRPEF

Codice fiscale (*)

TIPO
DI DICHIARAZIONE
DATI DEL
CONTRIBUENTE

Redditi

MODELLO GRATUITO

Frazione

TELEFONO
E INDIRIZZO DI POSTA
ELETTRONICA

Telefono
prefisso
Comune

DOMICILIO FISCALE
AL 31/12/2013

Comune

Comune

per scegliere, FIRMARE in


UNO SOLO dei riquadri
IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSA
DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIPARTIZIONE DELLA QUOTA DIMPOSTA
NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROPORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE.
LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTE
ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E
ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA
DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DEL CINQUE PER
MILLE DELLIRPEF

per scegliere, FIRMARE in


UNO SOLO dei riquadri.
Per alcune delle finalit
possibile indicare
anche il codice fiscale
di un soggetto beneficiario

nei termini

Dichiarazione
integrativa
(art.
. .2, .co.. 8-ter,
. . . .Eventi
. . . .
DPR 322/98) eccezionali

Chiesa EvangelicaValdese
(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

FAC SIMILE
MODELLO UNICO

. . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Luterana in Italia


Sesso

Provincia (sigla) Data di nascita


CASO DI SCELTA NON ESPRESSA
(barrare la relativa casella)
giorno
mese
anno
DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIM
F
. . . . . . . . . . . . . Partita
. . . IVA
. .(eventuale)
. . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
PARTIZIONE DELLA QUOTA DIMPOSTA
separato/a
divorziato/a deceduto/a
tutelato/a
minore
NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROUnione Cristiana Evangelica
4
5
6
7 Chiesa
8 Apostolica in Italia
PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE.
Battista dItalia
Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare
SPETTANTE
Periodo dimposta
Stato
ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E
giorno
mese
anno
giorno
mese
anno
ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA
. . . . .dal. . . . . . . . . . . . . . . . . al
. . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice comune
Provincia (sigla) C.a.p.
DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

Unione Chiese cristiane avventiste


del 7 giorno

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunit Ebraiche Italiane

Sacra arcidiocesi ortodossa dItalia ed


Esarcato per lEuropa Meridionale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Buddhista Italiana

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

In aggiunta a quanto spiegato nellinformativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

Tipologia (via, piazza, ecc.)

DOMICILIO FISCALE
AL 01/01/2014

Chiesa cattolica

.Indicatori
. . . . . Correttiva
. . . . . integrativa
. Dichiarazione
. . . .a favore
. . . Dichiarazione
.integrativa
. . .

Liquidazione
LA QUOTA NONImmobili
ATTRIBUITA
sequestrati esenti
volontaria

Comune

DOMICILIO FISCALE
AL 01/01/2013

SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DELLOTTO PER
MILLE DELLIRPEF

Studi di

vedovo/a

2
Accettazione
eredit giacente

Da compilare solo se
variata dal 1/1/2013
alla data di presentazione
della dichiarazione

Quadro

Quadro

Comune (o Stato estero) di nascita


IN

celibe/nubile coniugato/a

RESIDENZA
ANAGRAFICA

Stato

. .
Parametri
settore in
per scegliere,
ACFIRMARE
VO
UNO SOLO dei riquadri

Quadro
RW

Iva

numero

Numero civico

Indirizzo

SCELTA PER LA
DESTINAZIONE
DEL CINQUE PER
Cellulare
MILLE DELLIRPEF

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilit sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
Data della variazione
Domicilio
che
neianno
settori di
cui allart. 10, c.Dichiarazione
1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997
giorno operano
mese
fiscale
diverso dalla
residenza
Indirizzo di posta elettronica

per scegliere, FIRMARE in


UNO SOLO dei riquadri.
Per alcune delle finalit
possibile indicare
anche il codice fiscale
di un soggetto beneficiario

presentata per
la prima volta

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .Provincia
. . . . . .(sigla)
. . . . . . Codice
. . . . .comune
...........................
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)

Finanziamento della ricerca scientifica


e delluniversit

Provincia (sigla)

Codice comune

Provincia (sigla)

Codice comune

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)

Finanziamento delle attivit di tutela, promozione


e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

Finanziamento della ricerca sanitaria


Stato

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste


del 7 giorno

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa EvangelicaValdese
(Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Apostolica in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Comunit Ebraiche Italiane


Sacra arcidiocesi ortodossa dItalia ed
FIRMAUnione
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esarcato
. . . . . .per
. . lEuropa
. . . . . .Meridionale
.............................

Codice fiscale del


Unione Cristiana Evangelica
Unione Buddhista Italiana
beneficiario (eventuale)
Battista dItalia

FIRMA

.....................................................................

Unione Induista Italiana

In aggiunta a quanto spiegato nellinformativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

Sostegno delle attivit sociali svolte


del contribuente

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilit sociale,
delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute
che operano nei settori di cui allart. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997

dal comune
diricerca
residenza
Finanziamento
della
scientifica
e delluniversit

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice fiscale del


beneficiario (eventuale)

Codice fiscale del


beneficiario (eventuale)

FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)

Finanziamento delle attivit di tutela, promozione

Finanziamento della ricerca sanitaria

e valorizzazione
beni culturali e paesaggistici
In aggiunta a quanto
spiegato dei
nellinformativa
sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

RESIDENTE
ALLESTERO

Codice fiscale estero

DA COMPILARE
SE RESIDENTE
ALLESTERO NEL 2013

Stato federato, provincia, contea

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Codice fiscale del
beneficiario (eventuale)

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche


riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono
una rilevante attivit di interesse sociale

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sostegno delle attivit sociali svolte


dal comune di residenza del contribuente

FIRMA

Indirizzo

FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Codice dello Stato estero

Stato estero di residenza

.....................................................................

NAZIONALIT

Localit di residenza

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche


riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono
una rilevante attivit di interesse sociale

FIRMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Estera

Italiana

Codice fiscale del


(*) Da compilare
per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.
beneficiario (eventuale)

In aggiunta a quanto spiegato nellinformativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

RESIDENTE
ALLESTERO

Codice fiscale estero

Stato estero di residenza

DA COMPILARE
SE RESIDENTE
ALLESTERO NEL 2013

Stato federato, provincia, contea

Localit di residenza

Codice dello Stato estero

NAZIONALIT

Estera

Italiana

Indirizzo

(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.

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