FUROSEMIDA: MITOS Y REALIDADES SOBRE SU UTILIDAD EN ASMA

GA Carrero L1 y G Hernandez2.
Medico-Cirujano. Facultad de Medicina. Escuela Luis Razetti. UCV.
2
Medico Neumlogo. Hospital Universitario de Caracas. UCV.
1

RESUMEN
Desde que en 1988 Bianco y Colegas presentaron hallazgos sobre el efecto
protector de la furosemida en asma inducida por ejercicio, ha habido un inters
creciente por la funcin de este frmaco en la va area. El propsito de esta
revisin es reunir datos obtenidos en estudios publicados sobre los potenciales
mecanismos por los cuales la furosemida pudiese ejercer un efecto protector en el
asma. Se concluye que a pesar de la existencia de diversos mecanismos de la
accin potencial de la furosemida sobre la va respiratoria, no existen datos
significativos que permitan aceptar o rechazar cualquier hiptesis al respecto, ya
que existen marcadas discrepancias entre varios estudios existentes, por lo que,
hasta el momento, no parecen generarse ventajas clnicas relevantes sobre el
asma inducida por ejercicio. Es importante establecer que la furosemida no es un
agente broncodilatador, por tanto su uso en exacerbaciones agudas de asma no
esta justificado.
Palabras Clave: Asma, Furosemida.
ABSTRACT
Since 1988, when Bianco and Colleagues published findings about the beneficial
effect of furosemide in exercise-induced asthma, there has been an increasing
interest about the function of this drug over the airway. The purpose of this article
is to gather data in prevously published studies about the putative mechanisms for
the potential protective role of furosemide in asthma. Even though there are
multiple potential mechanisms of action, there is not significant data that could
allow us to accept or deny any hypothesis, because there are important
discrepancies between existing studies, so that, to the present day, there are not
relevant clinical advantages on exercise-induced asthma. It is noteworthy to
establish that furosemide is not a bronchodilator agent, so that its use in acute
exacerbations of asthma is not justified.
Key Words: Asthma, Furosemide.
INTRODUCCIN
Mltiples han sido los estudios para buscar alternativas que complementen el
tratamiento tradicional del asma(1). Desde que en 1988 Bianco y Col(2) presentaron
hallazgos sobre el efecto beneficioso y protector de la Furosemida en el asma
inducida por ejercicio, ha habido un inters creciente en la funcin que ejerce este
frmaco sobre las clulas presentes en la va area(3,4,5,6,7). Los mecanismos de
accin de la Furosemida, en el organismo, han sido deducidos del estudio
farmacolgico de dicho medicamento a nivel de clulas renales(8,9,10,11) siendo el
principal modo de accin el bloqueo de la bomba de cotransporte Na+/K+/2Cl-, lo
cual altera el flujo de iones y agua a travs de las membranas de las clulas que
se encuentran bajo su accin.
La hiptesis sobre la importancia del transporte de iones a nivel del epitelio de la
va area puede tener un papel importante en el asma(12-17), pudiese justificar el
efecto potencialmente beneficioso de la Furosemida sobre el broncoespasmo
inducido por ejercicio.

El propsito ulterior de esta revisin es el de presentar la reunin de datos

dispersos obtenidos en una serie de estudios publicados luego de 1988 sobre los
potenciales mecanismos de accin de la furosemida a nivel del rbol bronquial que
pueden condicionar el efecto protector de dicho medicamento en el asma.
CONSIDERACIONES FARMACOLGICAS DE LA FUROSEMIDA
La furosemida (Figura 1) es un compuesto derivado del cido antracclico (cido4-cloro-N-furfuril-5-sulfamoilantracclico). Su principal mecanismo de accin es el
bloqueo del transporte (cotransporte) de Na+/K+/2Cl-, ubicado en diversos epitelios
secretores y de absorcin; siendo su principal sitio de accin el epitelio renal
ubicado en el Asa de Henle, aumentando as la excrecin de sodio, potasio y
cloruro, generando concomitantemente la excrecin de agua y por ende su efecto
diurtico (Figura 2). Adicionalmente se ha observado otros mecanismos
asociados tales como el bloqueo de la actividad de la anhidrasa carbnica(10).
Dado que la furosemida se encuentra ampliamente unida a protenas plasmticas,
su liberacin hacia los tbulos renales por filtracin es limitada. Por lo tanto este
frmaco es secretado hacia el lumen por el sistema de transporte de cidos
orgnicos a nivel de tbulos proximales y as accesa al cotransportador
Na+/K+/2Cl-, presente en el epitelio de la rama ascendente del asa de Henle.
Sus aplicaciones teraputicas ms frecuentes estn orientadas a aquellas
condiciones en que la deplecin de volumen, intravascular o intersticial, esta
indicada. Tales condiciones incluyen: Insuficiencia cardiaca congestiva, edema
secundario a cirrosis heptica, hipertensin, edema agudo de pulmn y patologas
renales (Sndrome nefrtico e insuficiencia renal)(11).

Nombre: Acido-4-Cloro-N-furfuril-5-sulfamoil-Antracclico; pH: 8.0-9.3

No soluble en agua. Solamente en Alcali; Solucin Incolora-Inodora.
Absorcin Oral: 11-90%; Vida Media: 0.3-3.4 Hrs.
Via de eliminacin: 60% Renal -40% Metabolismo.

El principal mecanismo de accin de la furosemida es el bloqueo del

cotransportador
Na+/K+/2Cl-.
Cambiando
concomitantemente
la
concentracin de electrolitos tanto dentro como fuera de la clula.
Adicionalmente existe un cambio en el potencial elctrico de la clula, que
altera la dinmica del transporte de Ca2+ y Mg2+ .
MECANISMOS DE ACCIN DE LA FUROSEMIDA SOBRE LA VA AREA
La Furosemida inhalada ha demostrado inhibir la respuesta broncoconstrictora
contra una serie de agentes que pueden inducir indirectamente el asma, entre los
que figuran el ejercicio(2), alergenos(18,19,20), metabisulfito de sodio(21,22), agua
destilada inhalada(23,24), adenosina 5-monofosfato(25,26), el factor activador de
plaquetas(27) y el propanolol(28). Sin embargo, ha demostrado ser inefectiva contra
estimulantes directos de broncoconstriccin tales como la metacolina, la histamina
y la prostaglandina F2(29,30,31,32).
Adicionalmente el efecto broncoprotector de la Furosemida: es dosis
dependiente(2), es ms potente que otros diurticos que actan en el asa de
Henle(22,24,26,33), es inefectivo cuando se administra por va oral(2) y no ha
comprobado ser eficaz en los ataques agudos de asma(34,35,36).
El mecanismo exacto subyacente a esta accin protectora es todava desconocido
y probablemente sea multifactorial. Sin embargo, se ha planteado la inhibicin del
cotransporte Na+/K+/2Cl-(2,18) o de la anhidrasa carbnica(37), a nivel de clulas
epiteliales, inflamatorias o vas neurolgicas colinrgicas del rbol
respiratorio(38,39). Por otra parte existe la posibilidad que la Furosemida acte
mediante la estimulacin de la produccin de prostaglandinas broncoprotectoras
tales como la Prostaglandina E2 (PGE2)(40,41). Tales mecanismos son abordados
con detalle a continuacin.
El perfil de actividad de la Furosemida es similar al del cromoglicato sdico y
sugiere que su efecto protector es debido mayormente a la inhibicin de la

liberacin de mediadores paracrinos estimulada por diversos agentes fisiolgicos,

en lugar de ejercer un efecto directo sobre el msculo liso de la va area(42,43,44).
Efecto antitusgeno
Estudios In Vitro han demostrado que la Furosemida no inhibe la contraccin del
msculo liso inducida en forma directa por acetilcolina, histamina o
taquikinina(38,45). Dichos estudios demuestran que la Furosemida inhibe la
contraccin del msculo liso de la va area mediado por los sistemas colinrgico
y no colinrgico-no, adrenergico; lo que sugiere que la Furosemida inhibe la
liberacin de taquikinina por parte de las fibras C (independientemente de la
presencia de epitelio), pero no bloquea su accin directa sobre el msculo liso
bronquial(38).
Sin embargo, no existen registros de los efectos potenciales de la Furosemida
sobre las fibras aferentes que inervan la va area. Estudios sobre el reflejo
tusgeno han demostrado que la Furosemida inhalada disminuye la respuesta
tusgena contra estmulos como la nebulizacin con soluciones hiposmolares, pero
carece de efecto sobre la tos inducida por capsaicina(46,47).
Algunas evidencias muestran que la prevencin de la tos generada por
nebulizacin de solucin baja en cloruro no es mediada por un efecto inhibitorio
directo de la Furosemida en los terminales nerviosos de la va area. En primer
lugar la Furosemida inhalada no previene la tos inducida por capsaicina, la cual
involucra la liberacin de taquikinina por terminales de fibras C en animales(48). El
efecto protector de la Furosemida contra la tos inducida por nebulizacin con
solucin baja en cloruro puede ser debido a modificaciones en la composicin
inica del microambiente de los receptores de las fibras que conducen el reflejo de
la tos(49).
Efecto antinflamatorio
Existe una serie de estudios In Vivo e In Vitro que sugieren que la Furosemida
inhalada posee un efecto antinflamatorio tanto de mediadores liberados por
mastocitos(25) como de la respuesta quimiotctica de neutrfilos(23) luego de
estmulos fisiolgicos al rbol respiratorio antes mencionados tales como
alergenos, nebulizacin con agua destilada y adenosina 5-monofosfato. Aunado a
esto existe evidencia In Vitro de la cada en la produccin de Leucotrieno B4 e
histamina por parte del tejido pulmonar previamente sensibilizado y estimulado por
antgenos(17,50), y reduce la liberacin de aniones superxido por parte de
macrfagos alveolares humanos y clulas epiteliales del tracto respiratorio(50).
Apartando todos los potenciales efectos de la Furosemida, sobre mastocitos y
terminales nerviosos, existen tres efectos bien documentados de la Furosemida:
sobre el trasporte inico, modificacin de la produccin de molculas derivadas de
la va de la cicloxigenasa y vasodilatacin.
Efecto sobre el transporte inico
La inhibicin de la entrada de sodio a la clula puede mitigar la respuesta de la va
area ante la provocacin con alrgeno(15). El efecto principal de la furosemida es
el de inhibir el transporte electroneutro del Na+, K+ y Cl- a travs de membranas
celulares. Se ha observado la presencia del cotransportador Na+/K+/2Cl- en clulas
epiteliales, eritrocitos y en ciertas clulas excitables(8,9). Adems de ello se ha
demostrado que la furosemida inhibe el transporte de cloruro en las clulas
epiteliales de traqueas caninas, observndose un efecto ms marcado cuando la

furosemida entra en contacto con la superficie basal, que cuando entra en

contacto con la mucosa, lo cual indica la posicin basolateral del cotransportador
en la clula(51,52). Esto ha generado la hiptesis aparente que la inhibicin del
cotransportador Na+/K+/2Cl- puede no jugar un papel importante en la prevencin
del asma inducida por ejercicio ya que: A) la administracin de furosemida por va
oral no genera respuesta alguna(2), B) las dosis administradas para la nebulizacin
no generaran alteracin en la diuresis de los pacientes(26,47) y, C) el uso de otros
agentes inhibitorios del cotransportador Na+/K+/2Cl- como la bumetanida no
produce el mismo efecto que la furosemida(24).
Tales discrepancias pueden ser explicadas por el uso de dosis simples en lugar de
dosis equipotentes para diferentes medicamentos y las diferencias idiosincrsicas
de la va area en cuanto a la intensidad de la respuesta a medicamentos
inhalados en contraposicin a medicamentos administrados por otras vas.
Otros posibles mecanismos pueden estar vinculados al efecto que tienen los
diurticos, que actan en el asa de Henle, sobre la anhidrasa carbnica, debido a
que la acetazolamida ha demostrado que puede atenuar el asma inducida por
hiperventilacin(37). Adicionalmente la furosemida bloquea el intercambiador Cl/HCO3- en la membrana apical de clulas alveolares epiteliales de rata(53), siendo
este intercambiador importante para la regulacin del pH intracelular dichas
clulas(54).
En vista de la evidencia de la modificacin del transporte inico en la va area,
especialmente de cloruro, posterior a la administracin de furosemida inhalada, no
es posible negar que la furosemida confiera parte de su potencial efecto protector
por medio de la alteracin del movimiento inico a travs de la membrana de las
clulas epiteliales del rbol respiratorio.
Efecto sobre derivados de la cicloxigenasa
En lneas generales se ha aceptado que la accin diurtica de la furosemida es,
en parte, mediada por un incremento en la produccin de prostanoides, puesto
que dicho efecto es atenuado por el tratamiento previo con medicamentos
antinflamatorios no esteroideos(55).
La participacin de los derivados del cido araquidnico sobre la proteccin que
confiere la furosemida en el asma es controversial, ya que existen evidencias
contradictorias. La administracin de indometacina oral reduce el efecto protector
de la furosemida en el asma inducida por ejercicio(56), mientras que la
administracin de aspirina inhalada refuerza el efecto protector de la furosemida
en el asma inducida por la nebulizacin de agua destilada(57).
En forma paralela se ha demostrado que la furosemida reduce la produccin de la
PGE2 en cultivos de clulas de epitelio nasal y bronquial de diversas
especies(58,59). Este hecho resulta interesante debido a que la produccin de PGE2
estimula la secrecin de cloruro por parte de la va area(58,60), por lo que la
actuacin de la furosemida sobre este derivado del cido araquidnico, implica un
potencial mecanismo adicional en la alteracin inducida sobre los niveles de
cloruro a nivel de la mucosa de la va respiratoria inferior.
Sin embargo, otros estudios aportan evidencia In Vivo de cmo la furosemida
estimula la produccin de PGE2, generando un potencial mecanismo protector
para asma inducida por ejercicio(56), durante pruebas de broncoprovocacin con

metacolina y metabisulfito de sodio(61) y en induccin de broncoconstriccin con

inhalacin de lisina-aspirina(62).
Por lo tanto se requieren ms estudios que evalen la influencia que ejerce la
furosemida sobre la produccin de la PGE2, debido a que adems existen
evidencias que sugieren una sobreactividad de la cicloxigenasa en clulas de
epitelio traqueal obtenidas en cultivo(63) lo cual pudiera alterar la adecuada
interpretacin de los resultados de estudios In Vitro al respecto, y por ende su
contrastante resultado contra los estudios In Vivo(64).
Efecto vasodilatador pulmonar
La furosemida puede producir vasodilatacin mediada por prostaglandinas tanto a
nivel de la vasculatura renal como de la vasculatura pulmonar(55,65). Existen
hiptesis sobre como la vasodilatacin de la circulacin traqueobronquial, inducida
por furosemida, puede acelerar el proceso de eliminacin local de mediadores
broncoconstrictores liberados a nivel local(66). Sin embargo, no existe informacin
disponible sobre experimentos In Vivo con relacin al efecto de la furosemida en la
circulacin traqueobronquial.
CONCLUSIONES
A pesar de la existencia de diversos mecanismos de accin potencial de la
furosemida sobre la va respiratoria, no se dispone de datos significativos que
permitan aceptar o rechazar cualquier hiptesis al respecto, ya que hay marcadas
discrepancias entre varios de los estudios existentes. Sera, entonces, prudente y
razonable proceder con rigurosidad y cautela a la hora de experimentar a nivel
nacional(67) debido al carcter controversial del uso de la furosemida en asma.
Se requiere dilucidar si la inhibicin del transporte inico a nivel respiratorio puede
modificar la sntesis o secrecin de mediadores tales como el factor relajante
derivado de endotelio o ciertos factores quimiotcticos(68,69,70).
En el mismo orden de ideas existen dudas sobre como accesa la furosemida a la
porcin basolateral del epitelio para poder as generar su efecto sobre el
cotransportador de Na+/K+/2Cl-, surgiendo la hiptesis de que la furosemida
pudiese pasar a travs de las clulas del epitelio respiratorio y por ende acceder a
la porcin basolateral del mismo(53).
La bsqueda de una mejor farmacoterapia para el asma an contina, lo que
podra generar una nueva clase de medicamentos antiasmticos complementarios
en el futuro prximo; a su vez las investigaciones que se emprendan al respecto
permitirn ampliar los conocimientos sobre la patognesis y la fisiopatologa del
asma. Aunque es tentador plantear o aceptar que la furosemida posee efectos
protectores sobre el asma inducida por ejercicio(2,67,71,72), no parecen generarse,
hasta el momento, ventajas clnicas relevantes; siendo importante notar que la
furosemida no es un agente broncodilatador y por ende su uso durante
exacerbaciones agudas de asma no estara justificado(34,35). Por lo que es de suma
importancia resaltar que la utilidad clnica actual de la furosemida es limitada en
asma bronquial.
En conclusin, la naturaleza compleja e impredecible del asma convierte a los
estudios bien controlados, a largo plazo y con pacientes en condiciones similares,
pilares esenciales en la investigacin de dicha patologa y cualquiera otra. En la
actualidad cualquier uso de farmacoterapia alternativa o complementaria, en este
caso la furosemida, deber ser individualizada y personalizada, basndose en

estudios que aporten suficientes datos que no deben dejarse de examinar

exhaustivamente.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Moss R. Alternative pharmacotherapies for steroid dependent asthma. Chest
1995; 107: 817-25.
2. Bianco S, Vaghi R, Robuschi M, Pasrgiklian M. Prevention of excersice-induced
bronchoconstriction by inhaled furosemide. Lancet 1988; 2: 252-55.
3. Chung KF, Barnes PJ. Loop diuretics and asthma. Pulm Pharmacol 1992; 5:1-7.
4. Barnes OPJ. Diuretics and asthma. Thorax 1993; 48:195-96.
5. Bianco S, Pieroni MG, Refini RM. Inhaled loop diuretics as potential new antiasthmatic drugs. Eur Respir J 1993; 6: 130-34.
6. ODonnell WJ, Israel E. Inhaled diuretics in asthma: the search for the mecanism
of action. J Asthma 1994; 31(2): 79-83.
7. Polosa R. Inhaled loop diuretics: how do we interpret their modulatory role in
asthma?. Allergy 193; 48(8): 555-8.
8. Saler LM Jr, Boyden DA. Mechanism regulation and physiological significance of
the loop diuretic sensitive Na+/K+/2Cl- transport system in animal cells. Mol Cell
Biochem 1984; 59: 11-32.
9. Haas M. Properties and diversity of Na+/K+/2Cl- cotranporteres. Ann Rev
Physiol 1989; 51: 443-57.
10. Greger R, Wangemann P. Loop diuretics. Renal Physiol 1987; 10: 174:83.
11. Brater DC. Diuretic Therapy. N Engl J Med 1998; 339: 387-395.
12. Allegra L, Bianco S. Non-specific bronchoreactivity obtained with an ultrasonic
aerosol of distilled water. Eur J Respir Dis 1980; 106(Suppl): 41-99.
13. Hahn A, Anderson SD, Morton Ar, Black JL, Fitch KD. A reinterpretation of the
effect of temperature and water content of the inspired air in exercise-induced
asthma. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 575-9.
14. Eschenbacher WL, Boushey HA, Sheppard D. Alterations in osmolarity of
inhaled aerosols cause bronchoconstriction and couh, but absence of permeant
anion causes cough alone. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 211-215.
15. Souhrada M, Souhrada MH, Souhrada JF. The inhibition of sodium influx
attenuates airway response to a specific antigen challenge. Br J Pharmacol 1988;
93: 884-92.
16. Javaid A, Cushley MJ, Bone MF. Effect of dietary salt on bronchial reactivity to
histamine in asthma. Br Med J 1988; 297: 454.
17. Hook WA, Siraganian RP. Influence of anions, cations and osmolarity on IgEmediated histamine release from human basophils. Immunology 1981; 43: 723-31.
18. Bianco, Pieroni M, Refini R, Rottoli L, Sestini P. Protective effect of inhaled
furosemide on allergen induced early and late asthmatic reactions. N Engl J Med
1989; 321: 1069-1073.
19. Pavord I, Holand E, Baldwin D, Tattersfield A, Knox A. Effect of diuretics on
allergen-induced contractions of passively sensitized human bronchi In Vitro. Am J
Respir Crit Care Med 1995; 152: 1164-1169.
20. Sestini P, Refini R, Pieroni MG, Ferreti B, Vagliasindi M, Bianco S. Protective
effect of inhaled furosemide and lisien acetylsalicylate on allergen-induced
bronchial hyperreactivity. Am Rev Respir Dis 1992; 145(suppl): A278.

21. Nichol GM, Alton EW, Nix A, Geddes DM, Chung KF, Barnes PJ. Effect of
inhaled furosemide on metabisulfite and methacolines induced bronchoconstriction
and nasal potentials im asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 576580.
22. Pye S, Pavord I, Wilding P, Bonnett J, Knox A, Tattersfield A. Acomparison of
the effects of inhales furosemide and ethacrynic acid on sodium metabisulfiteinduced bronchoconstriction in subjects with asthma. Am J Resp Crit Care Med
1995; 151: 337-339.
23. Mascato G, Devabianca A, Falagiani P, Misterio G, Rossi G, Rampulla C.
Inhaled furosemide prevetes both the bronchoconstriccion and the increase in
neutrophil chemotactic activity induced by ultrasonic fog of distilled water in
asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 561-66.
24. Foresi A, Pelucchi A, Mastropasuqa B, Cavigoli G, Carlesi RM, Mrazzini L.
Effect of inhaled furosemide and torasemide on bronchial response of ultraosonic
nebulized distilled water in asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 634368.
25. Polosa R, Lau LCK, Holgate ST. Inhibition of adenosine 5-monophosphate and
methacoline induced bronchoconstriction in asthma by inhaled furosemide. Eur
Respir J 1990; 3:665-72.
26. OConnor BJ, Chung KF, Chen-Wordsell YM, Fuller RW, Barnes PJ. Effect of
inhaled furosemide and bumetanide on adenosine 5-monophosphate and
metabisulfite-induced bronchoconstriction in asthmatic subjects. Am Rev Respir
Dis 1991; 143: 1329-33.
27. Echazarreta AL, Gomez FP, Ribas J, Achaval M, Barbera JA, Roca J et al.
Effects of inhaled furosemide on platelet-activating factor challenge in mild asthma.
Eur Respir J 1999; 14(3): 616-21.
28. Myers JD, Highmam MA, Shakur BH, Qickrenmasinghe M, Ind PW. Attenuation
of propanolol-induced bronchoconstriction by furosemide. Thorax 1997; 52(10):
861-5.
29. OConnor BJ, et al. Effect of Inhaled furosemide on adenosine 5monophosphate and histamine-induced bronchoconstriction in asthmatic subjects.
Thorax 1990; 45: 333.
30. Grubbe RE, Hopp R, Dave NK, Brennan B, Belutra A, Towney R. Effect of
inhaled furosemide on bronchial response to methacoline and cold air
hyperventilation hallenges. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 881-884.
31. Ventresca P, Nichol GM, Barnes PJ, Chung KF. Effects of furosemide on the
induction and potentiation of cough induced by prostaglandin F2a. Br J Clin
Pharmacol 1992; 33: 514-16.
32. Fujimara M, Sakamoto S, Kamio Y. Effect of inhaled furosemide en bronchial
responsiveness to methacoline. N Engl J Med 1990; 322: 935.
33. Yeo CT, OConnor BJ, Chen-Worsdell M, Barnes PJ, Chung FK. Protective
effects of loop diuretics piretanide and furosemide against sodium metabisulfiteinduced bronchoconstriction in asthma. Eur Respir J 1992; 5: 1184-88.
34. Karpel J, Dworkin F, Hager D, Feliciano S, Shappiro D, Posner L, Lux D.
Inhaled furosemide is not effective in acute asthma. Chest 1994; 106: 1396-1400.
35. Hinkley JB. Inhaled furosemide in the treatment of acute exacerbations of
asthma. Acad Emerg Med 2000; 7(10): 1167.

36. Ono Y, Kondo T, Tanigaki T, Ohta Y. Furosemide given by inhalation

ameliorates acute exacerbation of asthma. J Asthma 1997; 64(1): 108-110.
37. ODonell WJ, Rosenberg MA, Niven RW, Drazen JM, Israel E. Acetazolamide
and furosemide atenate asthma induced by hyperventilation of cold dry air. Am
Rv Respir Dis 1992; 146: 1518: 23.
38. Elwood W, Lotvall JO, Barnes PJ, Chung KF. Loop diuretics inhibit cholinergic
and non cholinergic nerves in guinea pig airways. Am rev Respir Dis 1991; 143:
1340-44.
39. Crimi N, Prosperini G, Ciamarra I, Mastruzzo C, Magri S, Polosa R. Changes in
neurokinin A (NKA) airway responsiveness with inhaled furosemide in asthma.
Thorax 1997; 52(9): 775-9.
40. Duggan CJ, Dixon MS, Ind PW. The effect of furosemide and bumetanide in
excersice indeced asthma (abstract) Am Rev Respir Dis 1990; 141: A474.
41. Anderson SD, He W, Temple DM. Inhibition by furosemide of inflmatory
mediators from lung fragments. N Engl J Med 1991; 324: 131.
42. Griffin MP. Donald N, Mc Fadden ER. Short and Long term effects of cromolyn
sodium on the airway reactivity of asthmatics. J Allergy Clin Immunol 1983; 71:
331-338.
43. Jenkins CJ, Breslin AB. Long term study of the effect os sodium cromoglycate
on non specific bronchal hyperrresponsiveness. Thorax 1987; 42: 664-669.
44. Melo RE, Sole D, Naspitz CK. Comparative efficacy of inhaled furosemide and
disodium cromoglycate in the treatment of exercise-induced asthma in children. J
Allergy Clin Immunol 1997; 99(2): 204-9.
45. Knox AJ, Ajao P. Effect of furosemide on airway smooth muscle contractility In
Vitro. Thorax 1990; 45: 856-59.
46. Stone RA, Barnes PJ, Chung KF. Effect of furosemide on cough responses to
chloride deficient solution in normal and mild asthmatic subjects. Eur Respir J
1993; 6: 862-67.
47. Ventresca PG, Nichol GM, Barnes PJ, Chung KF. Inhaled furosemide inhibits
cough induced by low chloride content solution but no by capssaicin. Am Rev
Respir Dis 1990; 142: 143-46.
48. Forsberg K, Karlson JA, Theodorsson E, Lundberg JM, Person CGA. Cough
and bronchoconstriction mediated by capsaicin-sensitive sensory neurons in the
guinea pig. Pulm Pharmacol 1988; 1: 33-39.
49. Higenbotam T. Cough induced by changes of ionic composition of airway
surface liquid (abstract). Bull Eur Physiopathol Respir 1984; 20: 553-62.
50. Soloperto M, Marini M, Brasca C, Fasoli A. Amattoli S. The protective effect of
furosemide on the generation of superoxide anions by human bronchial epithelial
cells and pulmonary macrophages In Vitro. Pulm Pharmacol 1991; 4: 80-84.
51. Welsh MJ, Inhibition of chloride secretion by furosemide in canine trachea
epithelium. J Memb Biol. 1983; 71: 219-26.
52. Widdicombe JH, Nathanson IT, Highland E. Effects of loop diuretics on ion
transport by dog trachea epithelium. Am J physiol 1983; 243: C388-C396.
53. Kim KJ, Suh DJ, Lubman RL, Danto JI, Borok Z, Crandall ED. Studies on the
mecanism of active ion fluxes across alveolar epithelial cell monolayers (abstract).
J Tis Cult Meth 1992; 14: 187-194.

54. Lubman RL, Crandall ED. Regulation of intracelular pH in alveolar epithelial

cell. Am J Physiol 1992; 262: L1-L4.
55. Mackay IG, Muir Al, Watson ML. Contribution of prostaglandins to the systemic
and renal vascular response to furosemide in normal mas. Br J Clin Pharmacol
1984; 17: 513-19.
56. Pavor ID, Wisniewski A, Tattersfield AE. Inhaled furosemide and exerciseinduced asthma: evidence of a role for inhibitory prostanoids. Thorax 1992; 47:
797-800.
57. Robuschi M, Scuri M, Vaghi M, Spagnotto S, Bambaro G, Fai V, et al. Inhaled
acetylsalicylic acid enhances the protective activity of furosemide against exerciseinduced asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 145(Suppl): A729.
58. Al-Bazzaz FJ, Yadara VP, Westenfelder C. Modification of Na and Cl transport
in canine trachea mucosa by prostaglandins. Am J Physiol 1981; 240: F101-F105.
59. Molimad M, Acker GM, Regnard J, Naline E, Freche C, Marsac J et al. Effect of
furosemide on prostaglandin sintesis by cultured epithelial cells of human nasal
and bronchial epithelial cells. Am Rev Respir Dis 1992; 145(Suppl): A350.
60. Corrales RJ, Coleman DL, Jacoby DB, Letkauf GD, Hahn HL, Nadel JA et al.
Ion transport across cat and ferret epithelia. J Appl Physiol 1986; 61: 1065-70.
61. Pavord I, Wisniewski A, Mathur R, Wahebod I, Knox A, Tattersfield A. Effects
of inhaled prostaglandin E2 on bronchial reactivity to sodium metabisulphite and
methacoline in subjects with asthma. Thorax 1991; 46: 633-637.
62. Vargas F, Croce M, Teixeira L, Terra-Filho M, Culier A, Light R. Effect of
inhaled furosemide on the bronchial response to lisien-aspirin inhalation in
asthmatic subjects. Chest 1992; 102: 408-411.
63. Rosen GD, Birkenmeier T, Raz A, Holtzman MJ. Identification of
cyclooxygenase-related gene and its potential role in prostaglandin formation
(abstract). Biochem Biophys Res Commun 1989; 164: 1358-65.
64. Polosa R, Rajakulasingam K, Prosperini G, Magri S, Mastruzzo C, Holgate ST.
Inhaled loop diuretics and basal airway responsiveness in man: evidence of a role
for ciclo-oxygenase. Eur Respir J 1995; 8(4): 593-9.
65. Lundergan CF, Fitzpatrick TM, Rose JC, Ramwell PW, Cot PA. Effect of
cyclooxygenase inhibition on the pulmonary vasodilator response to furosemide. J
Pharm Exp Ther 1988; 246: 102-106.
66. Lockhart A, Dihn Xuan AT, Regnard J, Cabanes Lmatran R. Airway blood flow
and airflow. Am Rev Respir Dis 1992; 146(Suppl): S19-S23.
67. Parra J, Martinez E, Snchez J, Arteaga I, Meza J, Leon A. Efectos de
furosemida en la hiperreactividad de las vias aereas inducida por agua destilada y
ejercicio. Arch Venezolanos de Puericultura y Pediatria 1998; 61(1): 27-31.
68. Farmer SG, Hay DWP. Airway epithelial modulation of smooth muscle function:
the evidence for epithelium-derived inhibitory factor. In: Farmer SG, Hay DWP,
eds. The airway epithelium: physiology, pathophysiology and pharmacology. New
York. Marcel Dekker 1991; 437-484.
69. Robbins RA, Shoji S, Linder J et al. Bronchial Epithelial cell release
chemotactic activity for lymphocytes. Am J Physiol 1989; 257: L109-L115.
70. Von Essen SG, Rernard SI, ONeil D, et al. Bronchial epithelial cells release
neutrophil chemotactic activity in response to tachykinins. Am J Physiol 1992; 263:
L266-L231.

71. Novembre E, Frongia G, Lombardi E, Resti M, Zammarchi E, Vierucci A. The

preventive effect and duration of actino of two doses of inhaled furosemide on
excersice-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 1995; 96(6 Pt 1) :906-9.
72. Munyard P, Chung KF, Bush A. Inhaled furosemide and exercise-induced
bronchoconstriction in child with asthma. Thorax 1995; 50(6): 677-9.

FUNCIN DE LOS INHIBIDORES DE LA HIDROXI-METILGLUTARIL

COENZIMA A REDUCTASA EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
G Arab1, J Avil1, M Rivera2, N Snchez1, MA de la Parte-Prez2, F Contreras2 y M Collazo2.
1
Mdicos Residentes I.V.S.S
2
Mdicos docentes. Escuela de Enfermera U.C.V.

RESUMEN
En este trabajo de investigacin se define arterioesclerosis, los diferentes tipos de
lesiones descritas, las teoras explicativas, los factores de riesgo relacionados con
esta patologa y sus complicaciones. Incluye el metabolismo y transporte del
colesterol y los hallazgos de estudios donde ha sido demostrado que el colesterol
y los triglicridos (TG) son factores de riesgo para las enfermedades coronarias y
para la ateroesclerosis. Describe tambin, la disfuncin endotelial y su relacin
con los eventos tempranos de la enfermedad vascular y los diferentes factores de
riesgo para la enfermedad coronaria.
Se revisa la accin y pertinencia de las estatinas (inhibidores competitivos de la
accin de la enzima HMG CoA reductasa, a nivel heptico, impidiendo la
conversin de la HMGCoA a cido mevalnico, principal precursor del colesterol
endgeno) en la enfermedad cardiovascular y su relacin con la produccin de
xido ntrico, en la interaccin leucocito-endotelio, su accin antioxidante y
antitrombtica, citoprotectora y otros efectos descritos para estos medicamentos y
los beneficios de su administracin para la prevencin de las enfermedades
cardiovasculares.
Palabras Clave: Estatinas, Aterosclerosis, Funcin endotelial.
ABSTRACT
We are including revision on atherosclerosis, the different types of tisular changes
described in this pathology, the theories that could explain its physiopathology, the
risk factors and its complications. The cholesterol metabolism and transport is
described and the findings of several studies demonstrating cholesterol and
triglyceride high serum levels as risk factors for atherosclerosis and coronary
events. Description is made of the endothelial dysfunction and its relation with early
cardiovascular events.
The action and use of statins (competitive inhibitors of the action of the hepatic
enzyme hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase -HMG CoA reductase-,
stopping the conversion of HMGCoA to mevalonic acid, the principal precursor of
endogenous cholesterol) in the prevention of cardiovascular events. How statins
have actions in the production of nitric oxide, interaction white blood cell and the
endothelium, antioxidant, antithrombotic and cytoprotective actions. There are also
included other effects described for these drugs and the benefits when
administered for the prevention of cardiovascular diseases.
Key Words: Statins, Atherosclerosis, Endothelial function.
INTRODUCCIN
La aterosclerosis y sus complicaciones (infarto del miocardio, accidente
cerebrovascular y vasculopatas perifricas) constituyen el 50% de las muertes en
Estados Unidos(1). Es por ello, que se han creado estrategias teraputicas
dirigidas a enfrentar este problema; una de ellas est representada por los
inhibidores de la 3 hidroxi- 3 metilglutaril coenzima A reductasa. En 1976, Endo y
colaboradores aislaron de cultivos de especies de Penicillium, una estatina

llamada mevastatina(2). Posteriormente, en 1988, Alberts describi otro inhibidor

denominado lovastatina. Desde entonces, se han aprobado distintas formas de
estos compuestos con modificaciones qumicas (simvastatina y pravastatina) y
formas sintticas (fluvastatina), entre otros.
Las estatinas inhiben de manera competitiva la accin de la enzima HMG CoA
reductasa, a nivel heptico, impidiendo la conversin de la HMGCoA a cido
mevalnico, principal precursor del colesterol endgeno, disminuyendo as las
concentraciones de lipoprotenas de baja densidad. Recientemente se han
descubierto efectos cardiovasculares claramente independientes de la reduccin
del colesterol. A continuacin, se analizan estos efectos que relacionan las
estatinas con el mejoramiento y prevencin de enfermedades cardiovasculares.
ARTERIOSCLEROSIS
La arterioesclerosis, es un trmino genrico que alude al engrosamiento y
endurecimiento de la pared arterial. Un tipo de arterioesclerosis es la
aterosclerosis. La ateroesclerosis se define como la degeneracin y proliferacin
de clulas musculares lisas, con produccin de grandes cantidades de tejido de la
matriz extracelular como el colgeno, fibras elsticas, proteoglicanos y
acumulacin intra y extra celular de lpidos. Tambin se define como la
interrelacin entre propiedades estructurales y metablicas de las paredes
arteriales, influencias hemodinmicas y diversos elementos constituyentes de la
sangre.
Se han descrito 3 tipos de lesiones:
La Estra Lipoidea: puede comenzar desde la infancia, aumentando su frecuencia
despus de los 25 aos en un 50%. Se caracteriza por acmulos de lpidos que se
depositan en la superficie arterial constituidos por macrfagos y clulas
musculares lisas; se dice que es un proceso reversible.
La Placa Fibrosa o Lesin Proliferativa: Se caracteriza por acmulos de clulas
musculares lisas llenas de colesterol rodeadas de lpidos, colgeno, fibras
elsticas y proteoglicanos, produciendo un levantamiento de la ntima (color gris
plido).
El Ateroma: Se caracteriza por ser una lesin avanzada, formada por una placa
fibrosa que se ha vascularizado y alterado por hemorragias, calcificaciones,
necrosis celular y trombosis mural(1,2).
Entre una de las hiptesis ms recientes sobre la formacin del proceso de
aterognesis, se plantea la posibilidad de una alteracin funcional del endotelio
bien sea por hipertensin, hipercolesterolemia etc, provocando un desbalance de
la permeabilidad, que permite el paso de las lipoprotenas de baja densidad y el
colesterol, seguida de la adherencia de plaquetas con liberacin de los factores de
crecimiento de las plaquetas, macrfagos, endotelio, y as a la proliferacin de las
clulas musculares lisas, acmulos de steres de colesterol, captacin celular de
lipoprotenas y as la formacin del ateroma.
Una teora universalmente aceptada sobre la patogenia de la aterosclerosis que
concuerda con distintos datos experimentales, es la hiptesis de la reaccin contra
una agresin. Segn esta idea, las clulas endoteliales de la ntima estn
sometidas a lesiones repetidas. La lesin endotelial puede ser mnima o grave y
provoca una prdida de la funcin normal de las clulas, y actan como barrera a
la permeabilidad. En los casos extremos, las clulas pueden descamarse. Son

ejemplos de agresiones al endotelio, la hipercolesterolemia y homocistinemias

crnicas, el estrs mecnico de la hipertensin arterial y las lesiones
inmunolgicas que se producen tras el trasplante renal. La disminucin de las
clulas endoteliales funcionantes en los puntos susceptibles del rbol arterial
provocara la exposicin del tejido subendotelial a las grandes concentraciones de
constituyentes del plasma(2,3).
Esto puede desencadenar una secuencia de sucesos que incluyen la adhesin de
monocitos y plaquetas, la migracin de monocitos al interior de la ntima para
convertirse en macrfagos, la agregacin plaquetaria y la formacin de
microtrombos, y la liberacin de los productos secretorios de plaquetas y
macrfagos, entre factores de crecimiento y citoquinas (como el factor de
crecimiento de las plaquetas, interleukina 1, factores estimulantes de colonias)
junto a componentes del plasma, entre ellos lipoprotenas y hormonas como la
insulina(3). Esto podra estimular la proliferacin de las clulas musculares lisas de
la ntima en estos lugares de lesin. Las clulas musculares lisas proliferadas
originaran un depsito de matriz conjuntiva y la acumulacin de lpidos, un
proceso que aumentara particularmente en caso de hiperlipidemia. Los
macrfagos derivados de los monocitos tambin pueden acumular lpidos, algunos
de los cuales estn en forma de complejos lpido-protena caractersticos de las
lipoprotenas oxidadas. Las clulas endoteliales y los macrfagos pueden elaborar
una protena quimiotctica que mantiene la acumulacin de monocitos derivados
de los macrfagos.
La primera anomala celular de la aterognesis es la adherencia de los monocitos
a las clulas endoteliales alteradas y su emigracin a travs de la pared arterial
para transformarse en macrfagos fijos. La agresin crnica o repetida puede as
causar una lesin lentamente progresiva que produce un aumento progresivo de
las clulas musculares lisas, macrfagos, tejido conectivo y lpidos. Las reas de
mayor riesgo son aquellas en la que existe una mayor friccin sobre las clulas
endoteliales, como son los puntos de las ramificaciones o bifurcaciones de los
vasos. A medida que progresa y la ntima se hace ms gruesa(3), se altera el flujo
en estas zonas, lo que coloca a las clulas endoteliales en una situacin de mayor
riesgo a las agresiones adicionales, producindose un crculo inexorable de
acontecimientos que culmina en la lesin complicada. Sin embargo, una lesin
nica o algunos episodios lesivos ocasionaran una respuesta proliferativa que
podra involucionar, en contraste con una respuesta continuada o crnica. Esta
hiptesis de reaccin a la agresin concuerda con el conocido engrosamiento de
la ntima que se produce por el envejecimiento normal, y explicara como muchos
de los factores etiolgicos implicados en la aterognesis pueden estimular la
formacin de las lesiones y, podra aclarar, como el tratamiento dirigido a reducir
los factores de riesgo puede interrumpir la progresin o incluso producir la
regresin de las lesiones ateromatosas.
METABOLISMO DEL COLESTEROL
El colesterol circula en la sangre en fracciones transportadas por complejos de
lipoprotenas: los quilomicrones, las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL),
las protenas de densidad intermedia (IDL), las lipoprotenas de baja densidad
(LDL), y las lipoprotenas de alta densidad (HDL). Dicho sistema transporta dos
clases de lpidos plasmticos: los triglicridos (TG) o steres del glicerol y los

steres del colesterol, que son hidrolizados para liberar cidos grasos y colesterol
no esterificado, para que puedan ser utilizados por las clulas(3).
Las grasas provenientes de la dieta son emulsionadas por los cidos biliares en el
intestino, formando as los quilomicrones, ricos en TG, colesterol y fosfolpidos,
entrando a la circulacin y llevados al tejido adiposo y muscular donde la enzima
lipoprotena lipasa 1, hidroliza los TG y la molcula restante o remanente de
quilomicrn conteniendo gran cantidad de esteres de colesterol, apo-B100 y E,
interactuando con el receptor heptico especfico para el, a travs de la apo-E, y
de esta forma se entran los esteres de colesterol en el hgado, para ser utilizados
en la biosntesis de los cidos biliares y las VLDL por el hgado.
Las VLDL contienen TG, colesterol esterificado y las apo-B100 y E, y en el
msculo y tejido adiposo son hidrolizadas por la accin de la lipoprotena lipasa,
constituyendo las IDL, ricas en esteres de colesterol y contina con las partculas
estabilizadoras apo-100 y E, siendo esta ltima la de mayor afinidad por el
receptor LDL ligndose a ellos para ser llevados al hgado y liberar los esteres de
colesterol que van a ser utilizados en la formacin de cidos biliares y nuevamente
VLDL. Las IDL que no son captadas permanecen mayor tiempo en la circulacin,
probablemente debido a la prdida de apoE y van a constituir las LDL, que se
unirn al receptor LDLc a travs de la apo-B100; el colesterol liberado se une a las
HDL nacientes y es esterificado por la lecitin-colesterol aciltransferasa (LCAT).
El Colesterol y la LDLc estn directamente relacionados con enfermedad
coronaria, sin embargo nuevos estudios han sugerido que el LDLc no es el mejor
predictor de riesgo coronario en personas sanas, donde se han propuesto las
concentraciones de apo-B y apo-A1, constituyentes principales de las LDL, como
mejores factores predictivos. Por el contrario los niveles de HDLc tienen una
relacin inversa con la enfermedad coronaria.
En mltiples estudios se ha demostrado que el colesterol y TG son factores de
riesgo para enfermedades coronarias y para la ateroesclerosis.
DISFUNCIN ENDOTELIAL
La disfuncin endotelial est relacionada con los eventos tempranos de la
enfermedad vascular; junto con la enfermedad coronaria, hipertensin arterial,
diabetes mellitus, hipercolesterolemia, tabaquismo, isquemia miocrdica y
cerebral, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de la aterosclerosis(4).
En estos estados de enfermedad cardiovascular, la disfuncin del endotelio juega
un papel importante al reducir la estabilidad de la enzima generadora del xido
ntrico (eNOS: xido ntrico sintetasa endotelial) y por ende, disminuye la
produccin del mismo e incrementa su catabolismo lo que provoca la produccin
endotelial y vascular de radicales libres de oxgeno.
FACTORES DE RIESGO PARA ATEROSCLEROSIS
Ciertas circunstancias y hbitos se presentan con ms frecuencia que desarrollan
aterosclerosis.
Los factores de riesgo ms potentes en la etiologa de la aterosclerosis son la
hipercolesterolemia, la hipertensin arterial y el tabaquismo(3). Con las tcnicas
modernas de tratamiento preventivo, algunos de estos factores pueden revertirse.
Por lo tanto la edad, el gnero y los factores genticos se consideran actualmente
irreversibles (Tabla 1).
Tabla 1

ACCIN DE LAS ESTATINAS EN LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Numerosos trabajos de investigacin han demostrado que los inhibidores de la
hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa, reducen significativamente los eventos
cardiovasculares, aunque la mayora de los efectos se le atribuyen sobre la accin
que tienen en el perfil lipdico.
La protena c reactiva (PCR) tiene un rol importante en la enfermedad coronaria,
por lo que la reduccin de los mediadores de la inflamacin (IL-1, FNT e IL-6) y la
disminucin de los niveles de la PCR pueden ser una estrategia adicional
potencial en la prevencin de las enfermedades cardiovasculares(5).
Se ha demostrado que los pacientes que tienen un nivel alto de PCR, tienen un
gran beneficio con la terapia con pravastatina(6), y que los niveles de PCR
disminuyen en un 17,4%(7).
Una PCR elevada se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y el
tratamiento con simvastatina y atorvastatina adems de reducir los niveles de LDL
colesterol y de triglicridos reducen en un 81,8% los niveles de PCR lo cual
disminuira el riesgo de enfermedad coronaria(7).
ESTATINAS Y PRODUCCIN DE XIDO NTRICO
El xido ntrico acta inhibiendo la sntesis de mevalonato y de GGPP
(isoprenoides geranilgeranil pirofosfato), este ltimo, es importante en las
modificaciones post-transduccionales de protenas como: eNOS, Ras (dentro de
este grupo las protenas Rho que inhiben la produccin de eNOS y disminuye la
produccin de nitritos)(8). El xido ntrico acta preservando las funciones de dos
rganos vitales: el cerebro, incrementando el flujo sanguneo cerebral(9) y el
corazn, disminuyendo la infiltracin de leucocitos que ocurre en la reperfusin
posterior a isquemia miocrdica(10).
Los inhibidores de la HMGCoA reductasa mejoran la estabilidad de ARN-m de la
xido ntrico sintetasa endotelial (eNOS), lo que se traduce en el aumento de los
niveles de ON preservndose las funciones ON dependientes del endotelio
vascular coronario y cerebral. Sheperd y colaboradores(11) demostraron que la
pravastatina disminuye la tasa de mortalidad por eventos coronarios en un 28%.

En un estudio realizado por Di Napoli, et al(12) se demostr que la simvastatina

preserva la funcin endotelial mediante la inhibicin del ARN-m de la iNOS (ON
sintetasa inducible posterior a isquemia-reperfusin) y elevacin de eNOS. En este
estudio se discuti sobre los efectos del ON en la isquemia-reperfusin; los
efectos beneficiosos son la inhibicin del inositol 1,4,5 trifosfato lo que disminuye
la sobrecarga de Ca2+ mediante la traslocacin de la protena C kinasa, e
inhibiendo el dao causado por los neutrfilos; mientras que entre los efectos
adversos del ON se encuentra la produccin de superxido (peroxinitritos) un
agente altamente citotxico. Adems, se concluy que la induccin de iNOS por la
isquemia (FNTalfa, IL-1 e IF gamma) induce dao y deterioro de la actividad
miocrdica.
Las estatinas mejoran la funcin endotelial de la circulacin perifrica de pacientes
con hipecolesterolemia, as como tambin en pacientes con enfermedad coronaria
estable y angina inestable, estos hallazgos explican los efectos favorables de las
estatinas en la sintomatologa y pronstico de pacientes con enfermedad
coronaria(13).
ESTATINAS E INTERACCION LEUCOCITO-ENDOTELIO
Las estatinas inhiben la interaccin de los leucocitos con el endotelio a travs de
los siguientes mecanismos(14):
a) Disminuyen la infiltracin leucocitaria (principalmente de neutrfilos) en las
regiones donde ocurre el proceso inflamatorio.
b) Atenan la adherencia leucocitaria que se da como respuesta a una diversidad
de estmulos proinflamatorios como:
Trombina y L-name (relacionados con la activacin primaria del endotelio) y
Leucotrieno B4 (LTB4) y factor activador de plaquetas (FAP) asociados con la
activacin primaria de leucocitos; lo que trae como consecuencia la disminucin
de la migracin leucocitaria; adems, disminuyen la expresin de otras molculas
de adhesin como; ICAM-1, CD18, CD11b y P-selectina.
La placa inestable contiene abundantes clulas inflamatorias, una de las ms
importantes relacionada con su fisiopatologa, los macrfagos; as mismo
molculas que degradan la matriz (metaloproteinasas MMPs) y factor tisular que
contribuyen a la ruptura de la placa y la formacin de trombos(15).
Entre las metaloproteinasas estn MMP1 (colagenasa 1), MMp3 (estromelisina1) y
MMP9 (gelatinasa B) y el factor tisular (que es un activador de la coagulacin
sangunea), su sobreexpresin trae como consecuencia la inestabilidad de la
placa de ateroma y la trombognesis. Paralelamente, las clulas endoteliales del
ateroma expresan molculas que promueven el reclutamiento de monocitos, como
MCSF (factor estimulador de colonias de macrfagos) que permiten la persistencia
de macrfagos en las placas; la proliferacin de estas clulas est dada por
FECM, GM-CSF y la oxidacin de LDL-colesterol.
Tambin se ha demostrado que la cerivastatina retarda la progresin de la
aterosclerosis en relacin al tamao de la placa y la acumulacin de macrfagos,
produce la apoptosis de dichas clulas y disminuye su proliferacin, todas estas
acciones son dosis dependientes.
ESTATINAS Y ACCIN ANTIOXIDANTE
Los inhibidores de la HMGCoA reductasa disminuyen la biosntesis de
isoprenoides (generadores de superxidos como NADPH oxidasa) y de los

radicales hidroxilo; adems tienen un efecto de "barrido" de los radicales libres

dependientes de oxgeno, que junto con el incremento del ON tienen un efecto
protector del endotelio.
ESTATINAS Y EFECTO ANTITROMBTICO
Anteriormente se explic que las estatinas disminuan la expresin del factor
tisular (FT), tambin provocan el aumento del activador del plasmingeno tisular
(PAt) e inhiben los niveles del inhibidor del plasmingeno (PAI1) a nivel endotelial
y del msculo liso, lo que promueve la fibrinlisis. Actan a nivel de estas clulas
vasculares disminuyendo la expresin del precursor de la endotelina 1 (preproET1) as como la sntesis de ET-1, (de manera que se atena la proliferacin
de clulas musculares lisas reduciendo la aterognesis y limitando la extensin de
la reestenosis posterior a la angioplastia).
OTROS EFECTOS DE LAS ESTATINAS
Efecto citoprotector a travs de la atenuacin de la apoptosis de las clulas
endoteliales.
A nivel del transporte de membrana, modula la bomba Na/K ATPasa actuando
sobre la contractilidad de los miocitos.
Disminuyen los niveles de LDL-colesterol a travs del bloqueo competitivo de la
HMGCoA reductasa a nivel heptico.
Disminuyen la proliferacin del msculo liso vascular y la neoformacin de la
ntima arterial posterior a dao tisular.
Se habla de la disminucin de la presin arterial, no se sabe si est relacionado
con efectos sobre la funcin endotelial o la produccin de ON. Gotto y
colaboradores(16) explican que la simvastatina disminuye la presin arterial
diastlica en pacientes diabticos; as mismo disminuye el riesgo de desarrollar
Diabetes Mellitus (WOSCOPS) e intolerancia a la glucosa.
Promueven la expresin de BMP (protenas morfognicas de hueso) PROCAM
produciendo:
La proliferacin de osteoblastos, formacin de tejido seo nuevo y disminuyendo
la accin de osteoclastos.
La regeneracin de clulas renales (posterior a IRA).
La regeneracin de clulas neurolgicas (estimulando la sinaptognesis), de
manera que se ha demostrado una disminucin del riesgo de demencia asociado
adems con el efecto neuroprotector del ON, y disminucin del efecto trombtico y
de los efectos inflamatorios (disminucin de citoquinas y de la apoptosis del
endotelio).
En resumen, el beneficio de las estatinas en la prevencin de las enfermedades
cardiovasculares se debe fundamentalmente a: 1) la reduccin del colesterol que
puede evitar la progresin de la ateroesclerosis. Varios estudios as lo
demuestran(17,18), incluso en pacientes coronarios normocolesterolmicos, como
describen Mac Mahon, et al(19) en el seguimiento de un grupo de pacientes del
estudio LIPID. 2) Las estatinas pueden estabilizar la placa ateromatosa. Se ha
argumentado que dado que la reduccin de la placa es un efecto a largo plazo y la
reduccin de los eventos coronarios es precoz tras comenzar con estatinas, parte
de esa reduccin puede ser debida a cambios en la estabilidad y composicin de
la placa(20). 3) Las estatinas pueden reducir los ictus secundarios a eventos
coronarios. La reduccin de ictus puede ser en parte un epifenmeno de la

reduccin de infartos y anginas, con una disminucin de embolismos secundarios

a arritmias, aneurismas, disfuncin ventricular, etc. Aunque esto fuera as, es
factible que solo explique una pequea parte de los ictus evitados y, 4) trabajos
recientes apoyan que las estatinas tienen un efecto farmacolgico independiente
de la inhibicin de la HMG-Co A reductasa y por tanto de sus efectos sobre el
colesterol o la placa. Pueden reducir los niveles de endotelina, evitar la
degradacin por LDL oxidada de la xido ntrico sintetasa(21), con un efecto
vasodilatador indirecto, puede inhibir la proliferacin celular(22) y otros como inhibir
la trombognesis, agregacin plaquetaria o estabilizacin de la placa
ateromatosa(23). Estas consideraciones, adems de que es ms prctico, hacen
que prefiramos el trmino "estatinas" al de "inhibidores de la HMG-Co A
reductasa".
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Witztum J L. Frmacos usados en el tratamiento de hiperlipoproteinemias.
Goodman and Gilman. Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 9ed.
Mxico: Interamericana McGraw-Hill. p 937-962.
2. Endo A, Kuroda M, Tsurita Y. ML-236A; ML236B and ML236C New inhibitors of
cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J Antibio 1976; 29: 13461348.
3. Bierman E. Aterosclerosis y otras formas de Arterioesclerosis. Harrison.
Principios de Medicina Interna. 13 ed. Espaa: Interamericana McGraw-Hill. 1994;
1274-1286.
4. Rivera M, Contreras F, Vzquez J, Velasco M. Disfuncin Endotelial en la
Hipertensin Arterial. Revista de la Facultad de Medicina 1999; 22(2): 101-108.
5. Jialal I, SteinD, Balis D, et al. Effect of Hydroxymethyl glutaryl Coenzyme A
Reductase Inhibitor Therapy on High Sensitive C-Reactive Protein Levels.
Circulation 2001; 103: 1933-1935.
6. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of
coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol
levels. Circulation 1998; 98: 839-844.
7. Ridker PM, Rifai N, Pitman S, et al. Rapid reduction in C Reactive Protein with
Cerivastatin Among 785 Patients with Primary Hypercholesterolemia. Circulation
2001; 103: 1191-1193.
8. Laufs U, Liao JK. Post-transcriptional regulation of endothelial nitric oxide
synthase mRNA stability by Rho GTPase. J Biol Chem 1998; 273: 24266-24271.
9. Endres M, Laufs U, Huang Z. Stroke protection by 3-hydroxy 3-methylglutaryl
(HMG) CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase
(cerebral blood flow/cerebral ischemia). Pioc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 88808885.
10. Lefer AM, Campbell B. Simvastatin preserves the ischemic-reperfused
myocardium in normocholesterolemic rat hearts. Circulation 1999; 100: 178-184.
11. Sheperd J, Cobbe SM. Prevention of Coronary heart disease with Pravastatin
in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1307.
12. Di Napoli P, Taccardi A, et al. Simvastatin reduces reperfusion injury by
modulating nitric oxide synthase expression: an ex vivo study in isolated working
rat hearts. Cardiov Research 2001; 51: 283-293.

13. Spieker LE, Luscher TF, Noll G. Current strategies and Perspectives for
Correcting Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis. J Cardiov Pharm 2001; 38:
S35-S41.
14. Lefer AM, Scalia R, Lefer DJ. Vascular effects of HMG CoA-reductase
inhibitors (statins) unrelated to cholesterol lowering: new concepts for
cardiovascular disease Card Research 2001; 49: 281-287.
15. Aiwaka M, Rabkin E, Sugiyama S, et al. An HMG-CoA reductase inhibitor,
Cerivastatin, suppresses Growth of Macrophages Expressing Matrix
Metalloproteinases and Tissue Factor in vivo and in vitro. Circulation 2001; 103:
276-283.
16. Gotto AM Jr. Low high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor in
coronary heart disease: a working group report. Circulation 2001; 103: 2213-2218.
17. Crouse JR et al. Pravastatin, Lipids, and Atherosclerosis in the Carotid Arteries
(PLAC_II). Am J Cardiol 1995; 75: 455-459.
18. Furberg C et al. Effect of Lovastatin on Early Carotid Atherosclerosis and
Cardiovascular Events. Circulation 1994; 90: 1679-87.
19. Mac Mahon S, et al. Effects of lowering average or below-average cholesterol
levels on the progression of carotid atherosclerosis: results of the LIPID
Atherosclerosis Substudy. LIPID Trial Research Group. Circulation 1998; 97(18):
1784-1790.
20. Fabris F, et al. Carotid plaque, aging and risk factors. A study of 457 subjects.
Stroke 1994; 25(6): 1133-1140.
21. Salonen R, Nyyssonen K, Porkkala E et al. Kuopio Atherosclerosis Prevention
Study (KAPS). Circulation 1995; 92: 1758-1764.
22. Blankenhorn DH et al. Beneficial effects of colestipol-niacin therapy on the
common carotid artery. Circulation 1993; 88: 20-28.
23. Hodis HN et al. Reduction in carotid arterial wall thickness using lovastatin and
dietary therapy. Ann Intern Med 1996; 124: 549-556.

MOLECULAR PHARMACOLOGY OF CHEMO-RESISTANT LEISHMANIA

K Figarella1, N Uzctegui1, N Garca1, N Silva1, N Camacho1 and A Ponte-Sucre1.
1
Departamento de Ciencias Fisiolgicas, Ctedra de Fisiologa, Escuela de Medicina Luis Razetti UCV.

ABSTRACT
Infectious diseases leishmaniosis among them, constitute a leading cause of death
world wide, especially in the developing world, where they remain as an important
cause of concern and has become a serious problem because of the everyday
enhanced risk of co infection with HIV and the increasing frequency of resistance
development of the parasites to the drug agents. Emergence of drug resistance is
usually associated with changes in the expression of an specific membrane Pglycoprotein, but also includes physiological responses with high complexity. In the
present review we summarize results which emphasize that the comprehension of
the molecular pharmacology of drug-resistant phenotype must include, as a way
for identifying new strategies for the control of the disease, the understanding of
the multiple biochemical and functional parasite mechanisms involved.
Key Words: Infectious, Leishmaniosis, Resistance.
INTRODUCTION
Leishmaniosis is a syndrome with a variety of clinical manifestations classically
named as visceral, cutaneous and mucocutaneous leishmaniosis and
chemotherapy remains as the therapeutic approach normally used for controlling
this disease (Barret et al. 1999; Hirst and Stapley, 2000; WHO, 2002). Although an
enormous effort has been done in the last 20 years to a) design alternative less
toxic therapies, b) describe additional valid drug targets against this disease, c)
decrease the conditions which encourage the persistence of Leishmania in the
vertebrate host, d) control the enhanced risk of co-infection with HIV and parasites
causing visceral leishmaniosis, and e) understand the lack of response of some
strains of Leishmania sp. to various drugs (Barral et al. 1991; Barret et al. 1999;
WHO, 2002), these issues are still not controlled.
Sodium stibogluconate, the most frequently used antileishmanial drug
was empirically developed more than 80 years ago, it is extremely toxic, should
reach the intramacrophage stage of the parasite, and in order to be effective,
should be delivered over 20 or more days, either by i.v. inoculation, for visceral
leishmaniosis, or into single lesions for cutaneous manifestations (WHO, 2002).
Alternative to this therapy, amphotericin B, allopurinol, pentamidine, paramomycin
and more recently, inhibitors of the sterol biosynthesis such as miltefosine (Jha et
al. 1999), are employed. Almost all these treatments remain unsatisfactory and the
development alternative treatments both for visceral leishmaniosis and the topic
treatment of cutaneous leishmaniosis must be addressed. Additionally, the
emergence of chemo-resistance, an effect that could be the result of natural
resistance against the drug or acquired resistance developed when the parasites
are exposed to sub-optimal drug doses (Figure 1) (Cohen, 1992; Sereno and
Lemesre, 1997), constitute one of the main problems of chemotherapy. A rational
way to address this issue should be based on a better knowledge of the biology of
the parasite and its host, the responses developed during the host-parasite
interaction and the elucidation of the molecular pharmacology of antileishmanial
drug resistance.

LIFE CYCLE AND THE ROLE OF THE PLASMA MEMBRANE

The Leishmania life cycle is diheteroxene with two well described developmental
forms, the intracellular amastigote, inside the reticuloendothelial cells of the
mammalian hosts, and the extracellular promastigote, in the gut of a phlebotomine
sandfly (WHO, 2002). As the physical and chemical differences among the hosts
where Leishmania survives, impose a continuous stress on the organism seldom
observed in nature, the plasma membrane should be fundamental for the
successful host cell-parasite interaction. Unfortunately almost all the transport
systems described up to now in Leishmania have been characterized in the
promastigote stage and the studies have seldom used the intracellular amastigote
stage relevant for the human disease.
For example, rapid and efficient plasma membrane transport systems activated by
the different physical environments where the parasite lives have been
demonstrated. That is, a) various membrane ATPases are associated with
intracelullar calcium regulation, pH maintenance and osmotic homeostasis
(Bakker-Grunwald, 1992; Jiang et al. 1994; Marchesini et al. 2002); b) an amiloride
sensitive iso-osmotic Rb+ transport system, that releases 1.3% of the intracellular
Rb+ from late-log phase Leishmania (L.) donovani promastigotes is up-regulated in
a medium of reduced osmolality (Blum, 1992); c) proliferating L. donovani
promastigotes exhibit a Rb+ uptake that is partially inhibited by blockers of iontranslocating ATPases such as N,N-dicyclohexylcarbodimide (DCCD) and N-ethyl
maleimide (NEM) (Suffia et al. 1997); d) the resulting current obtained by the
incorporation of purified membrane vesicles from Leishmania (L.) mexicana into
lipid bilayers was found to resemble current steps typical of ion channels (DiFranco
et al. 1995), and e) pharmacological data have demonstrated that L. mexicana are
sensitive to voltage-dependent K+ channel blockers, TP-binding-cassette (ABC)
transporter blockers, Na+ channel and Na+/H+ antiporter blockers, and chloride
channel blockers (Ponte-Sucre et al. 1998). These data indicate that besides the
metabolite transporters which have been characterized in Leishmania (Glaser and
Mukkada, 1992; TerKuile and Opperdoes, 1993; Blum et al. 1999; Burchmore and
Barret, 2001), ion-translocating plasma membrane transporters and various
ATPases are present in the surface membrane of the parasite and are responsible
for the maintenance of cell homeostasis.
More interestingly, as above mentioned, these parasites are adapted to stressful
conditions through their life cycle such as extreme temperature and pH (Zilberstein
and Shapira, 1995; Ullman, 1995), parameters that in vitro induce the promastigote
transformation into the "amastigote like" parasite (Turco and Sacks, 1991). Very
few data on how these physiological events are influenced by drug resistance and
how drug resistance interferes with the events that trigger and regulate the parasite
differentiation through their life cycle have been described (Sereno and Lemesre,
1997). Due to the significance of the in vivo transmission of drug-resistant
parasites by Phlebotomine, the answer to this question is extremely relevant.

Natural equilibrium between drug-sensitive and drug-resistant strains can be

disrupted by the continuous presence of the drug and its consequences. The
emergence of chemo-resistance then could be the result of natural
resistance against the drug or acquired resistance developed when the
parasites are exposed to sub-optimal drug doses.
THE MOLECULAR PHARMACOLOGY OF CHEMO-RESISTANCE
The expression of a conserved type of membrane protein called P-glycoprotein
(P-gp) (Figure 2A) has been one of the most consistent changes detected in many
chemo-resistant cells including tumor cells (Higgins, 1992). It is a member of the
ABC -for TP inding assette- transporter family, (Doige and Ames, 1993). P-gp
expression seems to increase as a result of chemotherapy but it is also involved in
the elimination of compounds from the plasma membrane, steroid hormone
secretion, phospholipid distribution and ATP transport (Orlowski and Garrigos,
1999) (Figure 2B) of normal cells, a fact which indicates that they should have
additional physiological and pathological meanings relevant on whether and how
they can be targeted to improve therapy (Bradshaw and Arceci, 1998).
On the other hand, altered membrane partition models for decreased drug
accumulation in chemo-resistant cells have become popular (Roepe, 2000). In fact,
although the most popular models suggest the use of the energy released through
the hydrolysis of ATP for the translocation of drugs out of cells by P-gp, some data
suggest that over expression of the P-gp perturbs the electrical membrane
potential and/or intracellular pH and indirectly alters translocation and intracellular
retention of cationic, weakly basic, hydrophobic drugs (Roepe and Martiney, 1999).
Alternatively it has also been proposed that the protein alternates between drug
pump and Cl- channel (or channel regulator) conformations, implying that both
direct and indirect mechanisms of altered drug translocation may be catalyzed by
MDR protein (Roepe and Martiney, 1999).

2A) ABC transporters extrude drugs from the cell against their concentration
gradients through a conserved type of protein called P-glycoprotein.
2B) P-gp is involved in the elimination of compounds from the cell plasma
membrane, steroid hormone secretion, phospholipid distribution and ATP
transport.
THE MOLECULAR PHARMACOLOGY OF LEISHMANIA CHEMO-RESISTANCE
Similar to chemo-resistant tumor cells, the increased expression of P-gp like
proteins have been frequently associated with decreased cellular accumulation of
the used compounds in chemo-resistant Leishmania. In fact, the data suggest that
Leishmania ABC-type multidrug transporters can be included in the P-gp (Higgins,
1992) and the multidrug resistance-associated protein (MRP) (Cole et al. 1994)
plasma membrane transporter.
MRP homologues in Leishmania include ltpgpA, an extrachromosomal circle (Hcircle) amplified in a methotrexate resistant L. tarentolae promastigote cell line
(Ouellette et al. 1991) as well as a group of genes whose gene products confer low
levels of resistance to vinblastine, arsenite and trivalent antimonials in L. tarentolae
and L. major (Ellenberger and Beverly, 1989; Ouellette and Borst, 1991; Lgar et
al. 1994; Papadopolou et al. 1994). The transfection of ltpgpA into sensitive
parasites, triggers the decrease in the accumulation of pentostam (Mukhopadhyay
et al. 1996; Haimeur and Ouellette, 1998; Haimeur et al. 1999; 2000). In L.
mexicana resistant to general blockers of ABC transporters, the amplification of a
fragment which hybridized to ltpgpA and shows size polymorphism was evident in
the resistant strain (Ponte-Sucre et al. 1997). This amplification resulted in the
enhanced expression of a 185 kDa protein band, recognized by the P-gp antibody
(F4) and faintly expressed in the sensitive strain (Garca et al. 2000).

MDR homologues in Leishmania include mdr1; its expression is frequently

increased in cells with the multidrug resistance phenotype (Hendrickson et al.
1993), a result confirmed by transfection experiments in L. enriettii (Chow et al.
1993). In L. tropica resistant to daunomycin, ltmdr1 is over-expressed as an
extrachromosomal circular location and is implied in the decreased accumulation of
the drug in resistant parasites (Chiquero et al. 1998). In L. amazonensis, lamdr1
conferred a significant level of multi-drug resistance and encodes a protein
consisting of two similar halves, each containing six putative transmembrane
domains and one ATP-binding domain, 91 and 78% identical respectively to the
closely related ldmdr1 in L. donovani and lemdr1 in L. enriettii (Katakura et al.
1999).
In L. donovani parasites, selection and isolation of tubericidin-resistant parasites
lead to the characterization of a resistant cell line which showed impairment in
transport of the drug through nucleoside transporters expressed in the plasma
membrane (Hendrickson et al. 1993; Vasudevan et al. 2001). Alternative studies
have shown that methrotexate-resistant L. donovani are deficient in the folatemethotrexate transporter (Kaur et al. 1998). In pentamidine-resistant cell lines, this
phenotype has been shown to be linked to a decreased accumulation of the
compound, accompanied by decreased transport of structurally unrelated
molecules such as pyrimidine nucleotide and alterations of the polyamine levels
(Basselin et al. 1997).
But, are there additional physiological functions involved in the expression of
chemo-resistance in Leishmania? Recently described data suggest that alternative
genes not related to drug transport, can be also over expressed as a result of
chemo-resistance. Of note these physiological responses cannot explain drug
resistance by the membrane partition models and suggest novel mechanisms for
Leishmania chemo-resistance.
For example, resistant L. tarentolae strains that accumulate less arsenite
than wild type cells (Dey et al. 1994) do not show difference in the rate of arsenite
accumulation in everted plasma membrane-enriched vesicles prepared from wild
type and arsenite-resistant cells has been found (Dey et al. 1996). Of note, an
increased synthesis of trypanothione, the thiol involved in the arsenical conjugation
and extrusion of the drug and of the conjugated transporter substrate has been
described (Mukhopadhyay et al. 1996). These data suggest a novel mechanism of
drug resistance through a multigene mechanism which involves ltpgpA, an enzyme
involved in the rate limiting step of gluthathione biosynthesis (GSH) (Grondin et al.
1997) and a transporter which actively efflux As(III) glutathione (Dey et al. 1996),
This mechanism has also been described in vinblastine resistant Leishmania
(Wong et al. 1994; Chow et al. 1993; Henderson et al. 1992).
L. donovani made resistant to arsenite had similar levels of a tubulin expression as
the wild type promastigotes, parasite differentiation into axenic amastigotes
changed the levels of tubulin expression and phosphorylation between the two
strains (Prasad et al. 2000; Prasad and Dey, 2000). As tubulin plays important
roles in proliferation, cell shape and differentiation (Chan et al. 1991these results
suggest that the expression of drug resistance could alter either the tubulin
proteins themselves or the events leading to cytoeskeletal changes that occur
during parasite differentiation (Prasad et al. 2000; Prasad and Dey, 2000).

In L. donovani resistant to amphotericin-B, changes in the membrane transport of

the drug and a lower membrane micro-viscosity have been demonstrated (Mbongo
et al. 1998). The change in micro-viscosity has been associated with changes in
the prevalent lipids present in resistant L. donovani cell plasma membrane, instead
of the ergosterol normally found in wild type parasites, saturated fatty acids and an
ergosterol precursor cholesta-5,7,24-trien-3 b-ol were found in resistant. Finally,
terbinafine-resistant L. major had an increased expression of ergosterol
biosynthetic intermediates (Cotrim et al. 1999) and in pentamidine-resistant L.
amazonensis alterations in membrane fluidity, lipid content and loss of pentamidine
binding sites have been described (Basselin and Robert-Gero, 1998).
Infectivity is affected by drug resistance in L. donovani (Chan et al. 1991),
Leishmania (V.) guyanensis (Gazola et al. 2001) and L. mexicana (Garca et al.
2000; Silva and Ponte-Sucre, 2001). This effect correlated with a decreased
agglutination pattern for lectins in L. (V.) guyanensis (Gazola et al. 2001) and L.
mexicana (Camacho, N. personal communication), a decreased expression of the
L. mexicana meta-1 protein (Camacho, N. personal communication), a decreased
activity of L. mexicana acid phosphatase (Garcia et al. 2000), alterations in
lipophosphoglycan expression in pentamidine resistant parasites (Basselin and
Robert-Gero, 1998) and an altered pattern of serine residue phosphorylation
(Garca et al. 2000).
Cellular ATP and rate of respiration are fundamental for cell survival. Although in
pentamidine and antimycin-A -resistant parasites, a modification of mitochondrial
activity (Basselin and Robert-Gero, 1998) and a point mutation in the mitochondrial
apocytochrome b (Cyb) gene (Schanufer et al. 2000) have been demonstrated; in
arsenite resistant L. mexicana amazonensis, significant changes in the rate of
respiration and cellular ATP content between chemo-resistant and wild type cells
were not observed (Singh y Lee, 1999), but in L. mexicana resistant to ABC
transporter-blockers, the metabolite preferences were found to be altered and the
production of glycolytic derived pyruvate precursors for the Krebs cycle and the
expression of the glucose transporter were found to be significantly decreased
(Uzcategui, N. and Figarella, K., personal communication).
CONCLUSION
Drug resistance is one of the most serious problems in the control of infectious
diseases. For leishmaniosis it is becoming a common problem in many endemic
areas. This phenomena emerge from the ability of the parasites to adapt to the
anthropogenic pressure. Although over expression of membrane-bound ABC
transporters occurr, their function cannot explain many of the relevant features
related to the expression of drug resistance. The data presented herein suggest
that besides the classical increase in the expression of P-gp, the development of
drug resistance affect fundamental parasites functions such as infectivity,
incorporation of metabolites considered to be fundamental for the parasite survival,
xenobiotics conjugation and extrussion, host-parasite interaction, cell shape,
differentiation and oxidative phosphorylation, mechanisms that may be central to
impair the successful treatment of leishmaniosis. Due to the significance of the in
vivo transmission of drug-resistant parasites, attention should then be given to
understand the biology of the resistant parasite, including the alternative
mechanisms involved in this phenomena, as well as their pharmacological

meaning related to the function of P-gp in the context of drug resistance

phenotypes.
ACKNOWLEDGEMENTS
This work was partially supported by Germany AVH, DAAD and DFG, Humboldt
Foundation and Venezuela CDCH-UCV and CONICIT.
REFERENCES
1. Bakker-Grunwald T. Ion transport in parasitic protozoa. J. Exp. Biol. 1992; 172:
311-322.
2. Barral A, Pedral-Sampaio D, Grimaldi Jr. G, Momen H, McMahon-Pratt D,
Ribeiro de Jesus A, Almeida R, Badaro R, Barral-Neto M, Carvalho EM.
Leishmaniasis in Bahia, Brazil: evidence that Leishmania amazonensis produces a
wide spectrum of clinical disease. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1991; 44: 536- 546.
3. Barret MP, Mottram JC, Coombs, GH. Recent advances in identifying and
validating drug targets in trypanosomes and leishmanias. Trends Microbiol. 1999;
7: 82-88.
4. Basselin M, Lawrence F, Robert-Gero M. Altered transport properties of
pentamidine-resistant Leishmania donovani and L. amazonensis. Parasitol. Res.
1997; 83: 413-418.
5. Basselin M, Robert-Gero M. Alterations in membrane fluidity, lipid metabolism,
mithocondrial activity and lipophosphoglycan expression in pentamidine-resistant
Leishmania. Parasitol. Res. 1998; 60: 78-83.
6. Blum JJ, Cabantchik ZI, Vieira L. Kinetics of release of amino acids by
Leishmania major. Mol. Biochem. Parasitol. 1999; 103: 101-104.
7. Blum JL. Effect of osmolality on 86Rb+ uptake and release by Leishmania
donovani. J. Cell Physiol. 1992; 152: 111-117.
8. Borst P, Ouellette M. New mechanisms of drug resistance in parasitic protozoa.
Ann. Rev. Microbiol. 1995; 49: 427-460.
9. Bradshaw DM, Arceci RJ. Clinical relevance of transmembrane drug efflux as a
mechanism of multidrug resistance. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 3674-3690.
10. Burchmore RJ, Barrett MP. Life in vacuoles-nutrient acquisition by Leishmania
amastigotes. Int. J. Parasitol. 2001; 31: 1311-1320.
11. Cairns BR, Collard MW, Landfear SM. Developmentally regulated gene from
Leishmania encodes a putative membrane transport protein. Proc. Natl. Acad. Sci.
1989; 86: 7682-7686.
12. Chan MM, Triemer RE, Fong D. Effect of the anti-microtubule drug oryzalin on
growth and differentiation of the parasitic protozoan Leishmania mexicana.
Differentiation 1991; 46: 15-21.
13. Chiquero MJ, Perez-Victoria JM, OValle F, Gonzlez-Ros JM, del Moral RG,
Ferragut JA, Castanys S, Gamarro F. Altered drug membrane permeability in a
multidrug-resistant Leishmania tropica line. Biochem. Pharmacol. 1998; 55: 131139.
14. Chow LM, Wong AK, Ullman B, Wirth DF. Cloning and functional analysis of an
extrachromosomally amplified multidrug resistance-like gene in Leishmania
enriettii. Mol. Biochem. Parasitol. 1993; 60: 195-208.
15. Cohen, ML. Epidemiology of drug resistance: Implications for a postantimicrobial era. Science 1992; 257: 1050-1082.

16. Cole SP, Sparks KE, Fraser K, Loe DW, Grant CE, Wilson GM, Deeley RG.
Pharmacological characterization of multidrug resistant MRP-transfected human
tumor cells. Cancer Res. 1994; 54: 5902-5910.
17. Cotrim PC, Garrity LK, Beverley SM. Isolation of genes mediating resistance to
inhibitors of nucleoside and ergosterol metabolism in Leishmania by
overexpression/selection. J. Biol. Chem. 1999; 274: 37723-37730.
18. Dey S, Ouellette M, Lightbody J, Papadopoulou B, Rosen BP. An ATPdependent As(III)-glutathione transport system in membrane vesicles of
Leishmania tarentolae. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996; 93: 2192-2197.
19. Dey S, Papadopolou B, Haimeur A, Roy G, Grondin K, Dou D, Roser BP,
Ouellette M. High level arsenite resistance in Leishmania tarentolae is mediated by
an active extrusion system. Mol. Biochem. Parasitol. 1994; 67: 49-57.
20. DiFranco M, Villaroel A, Ponte-Sucre A, Quionez M, Drujan D, Dagger F.
Incorporation of ion channels from the plasma membrane of L. mexicana into
planar bilayers. Acta Cien. Venez. 1995; 46: 206-207.
21. Doige CA, Ames GF. ATP-dependent transport systems in bacteria and
humans: relevance to cystic fibrosis and multidrug resistance. Ann. Rev. Microbiol.
1993; 47: 291-319.
22. Ellenberger TE, Beverley SM. Multiple drug resistance and conservative
amplification of the H region in Leishmania major. J. Biol. Chem. 1989; 264:15094150103.
23. Gazola KC, Ferreira AV, Anacleto C, Michalik MS, Andrade A, Moreira ES. Cell
surface carbohydrates and in vivo infectivity of glucantime sensitive and resistant
Leishmania (viannia) guyanensis cell lines. Parasitol. Res. 2001; 87: 935-940.
24. Glaser TA, Mukkada AJ. Proline transport in Leishmania donovani
amastigotes: dependence on pH gradients and membrane potential. Mol. Biochem.
Parasitol. 1992; 51: 1-8.
25. Grogl M, Thomason TN, Franke ED. Drug resistance in leishmaniasis: its
implications in systemic chemotherapy of cutaneous and mucocutaneous disease.
Am. J. Trop. Med. Hyg. 1991; 47: 117-126.
26. Grondin K, Haimeur A, Mukhopadhyay R, Rosen B P, Quellette M. Coamplification of the g-glutamylcysteine synthetase gene gsh1 and of the ABC
transporter gene pgpA in arsenite-resistant Leishmania tarentolae The EMBO J.
1997; 16: 3057-3065.
27. Haimeur A, Brochu C, Genest P, Papadopoulou B, Ouellette M. Amplification of
the ABC transporter gene PGPA and increased trypanothione levels in potassium
antimonyl tartrate (SbIII) resistant Leishmania tarentolae. Mol. Biochem. Parasitol.
2000; 108: 131-135.
28. Haimeur A, Guimond C, Pilote S, Mukhopadhyay R, Rosen BP, Poulin R,
Ouellette M. Elevated levels of polyamines and trypanothione resulting from
overexpression of the ornithine decarboxylase gene in arsenite-resistant
Leishmania. Molec. Microbiol. 1999; 34: 726- 735.
29. Haimeur A, Ouellette M. Gene amplification in Leishmania tarentolae selected
for resistance to sodium stibogluconate. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42:
1689-1694.
30. Henderson DM, Sifri CD, Rodgers M, Wirth DF, Hendrickson N, Ullman B.
Multidrug resistance in Leishmania donovani is conferred by amplification of a

gene homologous to the mammalian mdr1 gene. Mol. Cell Biol. 1992; 12: 28552865.
31. Hendrickson N, Sifri CD, Henderson DM, Allen T, Wirth DF, Ullman B.
Molecular characterization of the ldmdr1 multidrug resistance gene from
Leishmania donovani. Mol. Biochem. Parasitol. 1993; 60: 53-64.
32. Higgins CF. ABC transporters: from microorganisms to man. Ann. Rev. Cell
Biol. 1992; 8: 67-113.
33. Hirst SI, Stapley LA. Parasitology: the dawn of a new millennium. Parasitol.
Today 2000; 16: 1-3. http://www.who.int/tdr/diseases/leish/default.htm
34. Jha TK, Sundar S, Thakur CP, Bachmann P, Karbwang J, Fischer C, Voss A,
Berman J. Miltefosine, an oral agent for the treatment of indian visceral
leishmaniasis. N. Eng. J. Med. 1999; 341: 1795-1800.
35. Jiang S, Anderson SA, Winget GD, Mukkada AJ. Plasma membrane K+/H(+)ATPase from Leishmania donovani. J. Cell Physiol. 1994; 159: 60-66.
36. Katakura K, Iwanami M, Ohtomo H, Fujise H, Hashiguchi Y. Structural and
functional analysis of the LaMDR1 multidrug resistance gene in Leishmania
amazonensis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999; 255: 289-294.
37. Kaur, K, Coons T, Emmett K, Ullman B. Methotrexate-resistant Leishmania
donovani genetically deficient in the folate methotrexate transporter. J. Biol. Chem.
1998; 263: 7020-7028.
38. Lgar D, Hettema E, Ouellette M. The P-glycoprotein-related gene family in
Leishmania. Mol. Biochem. Parasitol. 1994; 68: 81-91.
39. Marchesini N, Docampo R. A plasma membrane P-type H atpase regulates
intracellular pH in Leishmania mexicana amazonensis. Mol. Biochem. Parasitol.
2002; 119: 225-236.
40. Mbongo N, Loiseau P, Billio MA, Robert-Gero M. Mechanism of amphotericin B
resistance in Leishmania donovani promastigotes. Antimicrob. Agents and
Chemother. 1998; 42: 352-357.
41. Mukhopadhyay R, Dey S, Xu N, Gage D, Lightbody J, Ouellette M, Rosen BP
Trypanothione overproduction and resistance to antimonials and arsenicals in
Leishmania. Proc. Natl. Acad. Sci. 1996; 93: 10383-10387.
42. Orlowski S, Garrigos, M. Multiple recognition of various amphiphilic molecules
by the multidrug resistance P-glycoprotein: molecular mechanisms and
pharmacological consequences coming from functional interactions between
various drugs. Antican. Res. 1999; 19: 3109-3123.
43. Ouellette M, Borst P. Drug resistance and P-glycoprotein gene amplification in
the protozoan parasite Leishmania. Res. Microbiol. 1991; 142: 737-746.
44. Ouellette M, Hettema E, Wust D, Fase-Fowler F, Borst P. Direct and inverted
DNA repeats associated with P-glycoprotein gene amplification in chemo-resistant
Leishmania. The EMBO J. 1991; 10: 1009-1016.
45. Papadopoulou B, Roy G, Dey S, Rosen BP & Ouellette M. Contribution of the
Leishmania P-glycoprotein-related gene ltpgpA to oxyanion resistance. J. Biol.
Chem. 1994; 269: 11980-11986.
46. Ponte-Sucre A, Campos Y, Fernandez M, Moll H, Mendoza-Len A.
Leishmania sp.: Growth and survival are impaired by ion channels blockers. Exp.
Parasitol. 1998; 88: 11-19.

47. Ponte-Sucre A, Campos Y, Vazquez J, Moll H, Mendoza-Len A. Sensitivity of

Leishmania spp. to glibenclamide and 4-aminopyridine: a tool for the study of drug
resistance development. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 1997; 92: 601- 606.
48. Prasad R. Changing the transport of a cell. Crit. Rev. Biotechnol. 1997; 17:
171-183.
49. Prasad V, Dey CS. Tubulin is hyperphosphorylated on serine and tyrosine
residues in arsenite-resistant Leishmania donovani promastigotes. Parasitol. Res.
2000; 86: 876-880.
50. Prasad V, Kumar SS, Dey C. Resistance to arsenite modulates levels of atubulin and sensitivity to paclitaxel in Leishmania donovani. Parasitol. Res. 2000;
86: 838-842.
51. Roepe PD, Martiney JA. Are ion exchange processes central to understanding
drug-resistance phenomena? Trends Pharmacol. Sc. 1999; 20: 62-65.
52. Roepe PD. What is the precise role of human MDR 1 protein in
chemotherapeutic drug resistance? Curr. Pharm. Des. 2000; 6: 241-260.
53. Schnaufer A, Sbicego S, Blum B. Antimycin A resistance in a mutant
Leishmania tarentolae strain is correlated to a point mutation in the mitochondrial
apocytochrome b gene. Curr. Genet. 2000; 37: 234-241.
54. Sereno F, Lemesre FJ. In vitro life cycle of pentamidine-resistant amastigotes:
Stability of the chemoresistant phenotypes is dependent on the level of resistance
induced. Antimicrob. Agents and Chemother. 1997; 41: 1898-1903.
55. Silva N, Ponte-Sucre A. ABC proteins in Leishmania mexicana: Modulation of
parasite host cell interaction. Arch. Ven. Farmacol. Ter. 2001; 20: 134-138.
56. Singh AK, Lee ST. Status of respiration and ATP content in arsenite resistant
Leishmania mexicana amazonensis. Microb. Pathog. 1999; 26: 171-174.
57. Suffia I, Schmid-Antomarchi H, Kubar J. 86Rb+ transport in Leishmania
infantum promastigotes under various in vitro culture conditions. Int. J. Parasitol.
1997; 27: 1547-1553.
58. Ter Kuile BH, Opperdoes FR. Uptake and turnover of glucose in Leishmania
donovani. Mol. Biochem. Parasitol. 1993; 60: 313-321.
59. Turco SJ, Sacks DL. Expression of a stage-specific lipophosphoglycan in
Leishmania major amastigotes. Mol. Biochem. Parasitol. 1991; 45: 91- 99.
60. Ullman B. Multidrug resistance and P-glycoproteins in parasitic protozoa. J.
Bioenerg. Biomembr. 1995; 27: 77- 84.
61. Vasudevan G, Ullman B, Landfear SM. Point mutations in a nucleoside
transporter gene from Leishmania donovani confer drug resistance and alter
substrate selectivity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 6092-6097.
62. Wong AK, Chow LM, Wirth DF. A homologous recombination strategy to
analyze the vinblastine resistance property of the V-circle in Leishmania. Mol.
Biochem. Parasitol. 1994; 64: 75-86.
63. Zilberstein D, Shapira M. The role of pH and temperature in the development of
Leishmania parasites. Ann. Rev. Microbiol. 1994; 48: 449-470.

COLANGITIS AUTOINMUNE. REPORTE DE UN CASO

V Casado1, JC Gonzlez, M Garassini Ch, C Louis2, ME Ruiz3 y L Caniche1.
Residente del Servicio de Gastroenterologa Hospital Universitario de Caracas.
2
Adjunto del Servicio de Gastroenterologa Hospital Universitario de Caracas.
3
Adjunto del Servicio de Patologa Digestiva. Instituto de Anatoma Patolgica UCV.
1

RESUMEN
La Colangitis Autoinmune es una enfermedad heptica de causa desconocida, con
hallazgos clnicos, de laboratorio y cambios histolgicos de colestasis. Algunos la
consideran sinnimo de cirrosis biliar primaria con anticuerpos Anti mitocondriales
(AMA) negativos. An no existe consenso en su definicin como entidad individual.
Sin embargo han sido publicados numerosos estudios con el objetivo de unificar
criterios. Las pruebas de Inmunohistoqumica, la determinacin de la expresin de
molculas de histocompatibilidad y recientemente la identificacin de anticuerpos
contra la enzima anhidrasa carbnica, han facilitado la caracterizacin de la
Colangitis Autoinmune como una enfermedad heptica autoinmune distinguible de
las otras y no simplemente un subtipo de Cirrosis biliar primaria con anticuerpos
antimitocondriales negativos. Se presenta la clnica, el diagnstico, hallazgos
colangiogrficos e histolgico y el manejo teraputico de una paciente de 33 aos
con diagnstico histolgico de Colangitis Autoinmune.
Palabras Clave: Colangitis Autoinmune, Cirrosis biliar primaria, Hepatitis
autoinmune.
ABSTRACT
Autoimmune Cholangitis is a disease of unknown etiology, with clinical,
biochemical and histological findings of colestasis.Autoimmune Cholangitis has
been considered a Primary Biliary Cirrhosis without Antimitochondrial Antibodies. It
is a disease that lacks uniform diagnostic criteria. Advances in biochemistry,
inmmunology, and pathology has facilitated to determine the place of autoimmune
colangitis in the spectrum of autoimmune liver disease.We report a case of a 33
year-old woman with symptoms, laboratory and histological features of Autoinmune
Cholangitis.
Key Words: Autoimmune Cholangitis, Primary biliary cirrhosis, Autoimmune
hepatitis.
INTRODUCCIN
Dentro del espectro de las enfermedades autoinmunes del hgado la Cirrosis Biliar
Primaria (CBP) y la Hepatitis Autoinmune tipo 1 (HAI) son las entidades mejor
definidas de acuerdo con criterios clnicos y patolgicos. Por esta razn se ha
situado en un extremo a la Cirrosis Biliar Primaria y a la Colangitis Esclerosante
Primaria (CEP), como sndromes colestasicos por lesin de ductos biliares; En el
otro extremo a la Hepatitis autoinmune caracterizada por lesin hepatocelular. Los
Sndromes de "Overlap" o superposicin constituyen el punto intermedio e incluye
pacientes que tienen hallazgos clnicos, serolgicos e histolgicos tanto de CBP
como de HAI(1). La Colangitis Autoinmune, InmunoColangitis o Colangiopata
Inmune es una entidad recientemente descrita como parte de estas enfermedades
y hasta la fecha no existe acuerdo sobre su definicin, de hecho es considerada
por algunos autores como una variante de la Cirrosis biliar primaria (CBP)(2), de la
Hepatitis autoinmune (HAI), como un hbrido de ambas. Recientemente se maneja

el concepto de que la CAI es enfermedad distinguible de las anteriores, con lmites

bien establecidos(3).
CASO CLNICO
Paciente femenino de 35 aos de edad, quien consulta por presentar dolor
abdominal de inicio insidioso, difuso, tipo clico, de leve a moderada intensidad,
no relacionado con las comidas, adems flatulencias y dispepsia de cuatro meses
de evolucin. Al interrogatorio la paciente niega prurito, ictericia, astenia y cambio
del hbito intestinal.
Antecedente de Hepatitis Viral en la infancia sin determinacin serolgica y
Eritema nodoso 6 aos previos a su evaluacin. Examen fsico: normal.
Laboratorio: Hemoglobina: 11.7 gr/dl, Hcto: 37%. (Anemia normoctica hipocrmica
leve). Aminotransferasas: AST: 96 U/L; ALT: 210 U/L (VN: < 40 U/L), alcanzando
un mximo de 365 U/L la AST y 525 U/L la ALT. Fosfatasa alcalina: 540 U/L (V.N:
ALP: < 128 U/L) valor mximo alcanzado: 1245 U/L; glutamiltransferasa (GGT)
473 U/L (V.N: 4-53 U/L), bilirrubina normal. Protenas totales: 10.4 g/dl (V.N: 6.0
8.0 g/dl), Albmina: 2.8 g/dl (V.N: 3.5 - 5.2), Globulinas: 7.6 g/dl (V.N: 2.3 - 3.5
g/dl). Tiempo de Trombina; control: 11.9 / paciente: 12.7 (razn 1.06), Tiempo de
Protrombina; control: 29 / paciente: 30. Serologa para hepatitis B y C: Negativa.
HIV negativo y VDRL no reactivo. Serologa para hepatitis A: IgG positiva.
Inmunoserolgicos: Anticuerpos Anti- Mitocondriales negativo; Anticuerpos Antimsculo liso Positivo; Anticuerpos Antinucleares positivo, patrn difuso +2 y patrn
moteado +2. Inmunoglobulina G total elevada (4040 mg/dl).
Ultrasonido abdominal: Hgado de ecopatrn homogneo, detalle vascular
conservado. Hepatomegalia. Vas biliares intrahepticas izquierdas levemente
dilatadas. Resto del estudio normal. Endoscopia Digestiva Superior: Esfago
normal sin la presencia de varices, Gastritis antral. Diagnstico histolgico:
Gastritis antral crnica moderada. Helicobacter pylori presente. Endoscopia
Digestiva Inferior Pancolitis. Biopsia: colitis inespecfica.
Colangio - Pancreatografa Retrograda Endoscpica (CPRE): Discreta
dilatacin de las vas biliares intrahepticas predominantemente las izquierdas, de
bordes irregulares, (Figura 1).

Biopsia heptica por puncin: Arquitectura trabecular levemente distorsionada.

Los Hepatocitos exhiben balonamiento leve. Espacios porta expandidos con
infiltrado inflamatorio de mononucleares y polimorfonucleares. Alteracin del
epitelio ductular. Lesin de la trabcula limitante (hepatitis de interfase).
Sinusoides dilatados y congestivos. Conclusin: Hepatitis crnica con actividad
moderada y lesin del epitelio ductular. Dilatacin sinusoidal. Probable Colangitis
Autoinmune. La coloracin con Rodanina no fue concluyente, (Figura 2).

A) Distorsin lobulillar. Dao hepatocelular acentuado. (H-E 10x). B) Espacio

porta con proliferacin y lesin ductular. C) Expansin de espacio porta con
inflamacin y fibrosis (H-E). D) Fibrosis portal y parenquimatosa marcada.
Tricrmico de Masson (10x). E) Dao hepatocelular acentuado.
Transformacin pseudoacinar del parenquima. F) Detalle de un espacio
porta. Fibrosis portal.
Basados en los criterios clnicos y bioqumicos de colestasis, en la presencia de
autoanticuerpos ANA y Anti Msculo liso positivos as como biopsia heptica con
lesin ductular y hepatitis de interfase, establecimos el diagnstico de Colangitis

Autoinmune y se inici tratamiento con cido ursodeoxicolico 300mg dos veces al

da y Prednisona esquema inicial 50 mg/da con disminucin gradual de la dosis
hasta al alcanzar dosis de 5 mg/da. La respuesta al tratamiento fue notoria y se
obtuvo mejora desde el punto de vista clnico y de la bioqumica heptica, (Tabla
1).
Tabla 1
Parmetro

Antes
Despusdel
del tratamiento tratamiento
Mayo 2002
Octubre 2002

Hemoglobina
Hcto
Leucocitos
Plaquetas
Glicemia
Creatinina
ALP
GGT
AST
ALT
BT
BD
BI
Protenas
Totales
Albmina
Globulina

11.7 gr/dl
37%
7.800
316.000
82 mg/dl
1.0 mg/dl
362 U/L
473 U/L
96 U/L
210 U/L
1.0
0.45
0.55
8.9 g/dl
3.3 g/dl
5.6 g/dl

10.7 gr/dl
33%
9.400
362.000
51 mg/dl
1.2 mg/dl
42 U/L
22 U/L
14 U/L
11 U/L
0.5
0.2
0.3
7.8 g/dl
3.6 g/dl
4.2 g/dl

DISCUSIN
El diagnstico de las enfermedades autoinmunes del hgado representa un reto
para el gastroenterlogo y el patlogo. Durante las ltimas dcadas han habido
significativos avances en bioqumica, inmunologa y patologa que han facilitado la
distincin entre estas enfermedades. La Cirrosis Biliar Primaria y Hepatitis
Autoinmune son las entidades mejor descritas dentro del espectro. As, muchos
autores sitan en un extremo a los Sndromes Colestasicos que incluyen CBP y
Colangitis Esclerosante Primaria y en el otro extremo a la HAI. En el intermedio los
Sndromes de "Overlap" o Superposicin y Colangitis Autoinmune, (Figura 3).
Estas enfermedades comparten mecanismos patognicos. De all la complejidad
para el diagnstico y la variabilidad en la respuesta al tratamiento. En la CBP las
clulas blanco del ataque inmunolgico son las epiteliales de los conductos
biliares. En la Hepatitis Autoinmune los hepatocitos son las clulas lesionadas por
el sistema inmune(4,5). El objetivo nuestra presentacin fue destacar el abordaje
diagnstico de un paciente con sospecha clnica de enfermedad heptica
autoinmune colestatica.

Representacin del espectro de las enfermedades autoinmunes del hgado,

que situa en un extremo la Cirrosis biliar primaria (CBP) y en el otro extremo
a la Hepatits Autoinmune (HAI). En el intermedio sndrome de superposicin
y Colangitis autoinmune.
El concepto de Colangitis Autoinmune fue introducido en 1987 por Brunner et al(3)
para describir el caso de 3 mujeres con hallazgos histolgicos tpicos de Cirrosis
Biliar Primaria con anticuerpos Anti- mitocondriales negativos. La CPRE era
normal y el tratamiento con esteroides y azatrioprina fue exitoso.Posteriormente al
mejorar los mtodos de determinacin de anticuerpos, Ben-Ari et al, describieron 4
pacientes con AMA negativos y hallazgos histolgicos de CBP, reafirmando el
concepto de "Inmuno Colangitis"(7).
Han sido descritos casos de pacientes con hallazgos histolgicos tpicos de CBP
con AMA negativos. La incidencia de CBP con AMA- negativos en diversas series
es de un 5 a 10%(6). Para este grupo de pacientes se ha utilizado el trmino
"Colangitis Autoinmune o Inmuno Colangitis", para diferenciarlos de aquellos con
CBP. Sin embargo para algunos autores los pacientes con CBP AMA positivo y
aquellos con AMA negativo, presentan un curso clnico parecido, la historia natural
es similar, los hallazgos en la biopsia heptica son indistinguibles y el uso de
Acido Ursodeoxiclico induce mejora clnica y bioqumica, por lo que los pacientes
con Colangitis Autoinmune son catalogados como un subgrupo de pacientes con
CBP con AMA negativos y hallazgos histolgicos no tpicos de CBP sino de
Hepatitis Autoimune(8).
Los pacientes con Colangitis Autoinmune tienen anticuerpos contra la anhidrasa
carbnica positivos. Est enzima presente en las clulas de los conductos biliares
y la produccin de anticuerpos en contra de la misma es un marcador especfico
de enfermedad en la lesin biliar. Esto ha hecho pensar que la Colangitis
autoinmune es una entidad distinta de la CBP y no slo una variante con AMA
negativos(5).
Los criterios diagnsticos que han sido utilizados para definir a los pacientes con
Colangitis Autoinmune son los siguientes: 1) Inmunolgicos: ANA y/o Antimsculo
Liso seropositivos (AML). 2) Hipergammaglobulinemia. 3) Ausencia de
Antimitocondriales. 4) Colestasis Clnica, por laboratorio y/o cambios histolgicos.
5) Serologa para virus de hepatitis B y C negativa. 6) Ausencia de otra posible
causa de lesin heptica. 7) Biopsia heptica con marcada infiltracin celular de

las reas portales y lesin de los ductos biliares(1,4). Nuestra paciente cumpla con
todos los criterios antes sealados.
Cada da se abandona ms el concepto de que los pacientes con CAI son un
subgrupo de CBP AMA negativos. Basados en la evidencia, la tendencia actual es
considerar la Colangitis Autoinmune como una entidad individual con
manifestaciones de expresin variable; sin embargo el reducido nmero de casos
reportados en la literatura y la variabilidad en la presentacin clnica de estos
pacientes hace difcil establecer conclusiones definitivas(9).
La ausencia de EII, niveles ms bajos de Fosfatasa Alcalina y ttulos ANA
positivos permite diferenciar a los pacientes con Colangitis Autoinmune de
aquellos con Colangitis Esclerosante Primaria. En esta ltima la Colangiografa
endoscpica es diagnstica y la mayora de los pacientes son de sexo masculino.
Los pacientes con Colangitis Autoinmune son separados de los pacientes con
Hepatitis Autoinmune tipo 1 porque los primeros presentan mayor evidencia de
Colestasis con niveles ms altos de Fosfatasa Alcalina; niveles ms bajos de:
AST, globulina e Inmunoglobulina G, ttulos ms bajos de ANA y anti - msculo
liso (Anti-SM) y por ltimo un puntaje promedio menor de acuerdo con el Sistema
Internacional modificado para Hepatitis Autoinmune(6). En la Hepatitis Autoinmune
los ductos biliares estn respetados (No hay ductopenia). Nuestra paciente
mostraba un score de 10 puntos, bioqumica de colestasis y severa lesin ductular
en la biopsia de hgado, lo que la separaba del diagnstico de Hepatitis
Autoinmune.
En los Sndromes de Overlap y Hepatitis Autoinmune predomina el dao
hepatocelular (Necrosis lobular y confluente). Los hepatocitos expresan el
antgeno HLA-DR. Al igual que en los sndromes de superposicin las biopsias
hepticas de los pacientes con Colangitis Autoinmune muestran lesin de la
trabcula limitante o hepatitis de interfase por lo que es difcil el diagnstico
diferencial. En nuestro caso podra plantearse tambin el diagnstico de Sndrome
de Superposicin, sin embargo, histolgicamente era llamativo el dao ductular
por lo que el diagnstico de Colangitis Autoinmune era ms sustentable. Para la
distincin entre estas dos entidades seran necesarias pruebas de expresin
antignica y determinacin enzimtica que solo estn disponibles de manera
experimental.
Los hallazgos histolgicos del caso presentado se concluyeron como Colangitis
Autoinmune. Haba signos de hepatitis crnica con actividad pero sin necrosis y
predominaba la lesin ductular. Desde el punto de vista histolgico no era una
cirrosis biliar primaria: no haba granulomas, los ductos interlobulillares no se
vieron afectados y infiltrado inflamatorio estaba constituido principalmente por
Polimorfonucleares y mononucleares.
Los individuos con Colangitis Autoinmune responden en forma variable al
tratamiento con cido Ursodeoxicolico y a los esteroides. Con este tratamiento
pueden mejorar los hallazgos clnicos y de laboratorio pero no los cambios
histolgicos segn las publicaciones de casos clnicos. La escasa respuesta a los
esteroides es uno de los aspectos importantes a considerar al momento de
diferenciar a esta entidad de la HAI(1,8). Geubel et al en 1976 sugirieron que en los
casos de confusin diagnstica se probar la respuesta terapetica con
prednisolona para distinguir entre HAI y CBP (2).

Los primeros casos descritos de Colangitis Autoinmune fueron tratados con

Prednisona mostrando favorable respuesta clnica y bioqumica. Las biopsias
mostraron reduccin de la inflamacin pero el dao ductular persisti(8). En una
serie se dividieron los pacientes para recibir los siguientes esquemas de
tratamiento: un grupo recibi cido Ursodeoxicolico en forma exclusiva, un
segundo grupo solo Prednisona, un paciente recibi Prednisona, Azatriopina ms
Ursodeoxicolico y el ltimo grupo no recibi tratamiento. En el curso de 12 meses
los pacientes con Colangitis Autoinmune respondieron pobremente al tratamiento
con esteroides cuando se compararon con los pacientes con HAI. La respuesta al
tratamiento con esteroides y Ursodeoxicolico fue discreta y comparable a la
alcanzada por el grupo de pacientes con Cirrosis Biliar Primaria AMA +. En
nuestro caso la respuesta al tratamiento con Urso y esteroides fue notoria.
En conclusin la Colangitis Autoinmune es una enfermedad heptica de causa
desconocida, con hallazgos clnicos, de laboratorio de colestasis con
autoanticuerpos y cambios histolgicos de Hepatitis Autoinmune. La tendencia
actual es considerarla como una entidad clnica individual. La respuesta al
tratamiento con esteroides y Urso ha sido variable en las diferentes series por lo
que una prueba teraputica esta justificada y sustentada en los estudios de casos
clnicos. Son necesarios futuras investigaciones para fijar criterios diagnsticos
que puedan estandarizarse.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Terracciano L, Patzina R, Lehmann F, et al. A Spectrum of histopathologic
findings in autoimmune liver disease. Am J Clin Pathol. 2000; 114: 705 - 711.
2. Goodman Z, McNally P, Davis D, et al. Autoimmune Cholangitis: A Variant of
Primary Biliary Cirrhosis. Clinicpathologic and Serologic Correlations in 200 cases.
Dig Dis Sci 40; 6: 1232-1242.
3. Michielletti P, Wanless IR, Katz A, et al. Antimitochondrial antibody negative
primary biliary cirrhosis: a distinct syndrome of autoimmune cholangitis. Gut 1994;
35: 260-265.
4. Lohse A, Meyer K, Franz B, et al. Characterization of the Overlap Syndrome of
primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: Evidence for it being a
hepatitic form of PBC en genetically susceptible individuals. Hepatology 1999; 29:
1078-1084.
5. Cazja A. Frecuency and Nature of the Variant Syndromes of Autoinmmune Liver
Disease. Hepatology 1998; 28: 360-365.
6. Heathcote Jenny. Autoimmune Cholangitis. Gut. Leading article. 1997; 40: 440442.
7. Ben Ari Z, Dhillon A and Sherlock S. Autoimmune Cholangiopathy: Part of the
spectrum of autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology 1993; 18: 10-15.
8. Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1998; 335: 1570-1580.
9. Heathcote J. Management of Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology 2000; 31(13):
1005-1013.
10. Chauzquilleres O, Wendium D, Serfaty L, et al. Primary Biliary Cirrhosis Autoimmune hepatitis Overlap Syndrome: Clinical Features and Response to
therapy. Hepatology 1998; 28: 296-301.

11. Alvarez P, Berg F, Bianchi B, et al. International Autoimmune Hepatitis Group

Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. Journal of
Hepatology 1999;31(14): 929-938.
12. Desmet V, Gerber M, Hoofnagle J, et al. Classification of Chronic Hepatitis:
Diagnosis, Grading and Staging. Hepatology 1994; 19: 1513-1520.
13. Gordon SC et al. Antibodies to carbonic anhydrase in patients with immune
cholangiopathies. Gastroenterology 1995; 108: 1802.
14. Lacerda M, Ludwing J, Dickson E, et al. Antimitochondrial Antibody- Negative
Primary Biliary Cirrhosis. Am J of Gastroenterology. 90; 2: 247-250.
15. Gordon SC, Quattrociocchi-Longe TM, Khan BA, et al. Antibodies to carbonic
anhydrase en patients with immune cholangiopathies. Gastroenterology 1995; 108:
1802-1809.
16. Czaja A, Carpenter A, Santrach P, et al. Autoimmune Cholangitis Within the
Spectrum of Autoinmmune Liver Disease. Hepatology 2000; 31:1231-1238.

EFECTOS CARDIOVASCULARES DE LOS INHIBIDORES DE LA COX-2:

UN MITO O UNA REALIDAD
G Arab1, J Avil1, M Rivera2, J Martnez, MA de la Parte-Pre2, N Snchez1, F Contreras2 y M
Collazo2.
1
Mdicos Residentes, IVSS.
2
Mdicos docentes, Escuela de Enfermera, Universidad Central de Venezuela (U.C.V.).

RESUMEN
Se realiza la revisin bibliogrfica de los mecanismos de accin de las drogas
inhibidoras de las enzimas COX, perfiles de eficacia y efectos secundarios
adversos cuando se utilizan solas o en forma combinada. Se hace hincapi en el
riesgo-beneficio del uso de inhibidores de COX-2 y sus implicaciones clnicas en la
fisiologa cardiovascular.
Adems, se estudian las isoenzimas de la COX (COX-1 y COX-2) su codificacin
gentica, expresin tisular y su funcin en la pared vascular.
Tambin se comparan los mecanismos de accin de la aspirina, los AINES no
selectivos, los coxibs (inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa) y acetaminofn.
Por ltimo, se evalan estudios clnicos relacionados, concluyendo que se
requieren nuevos estudios clnicos in vivo para estudiar la combinacin de bajas
dosis de aspirina con AINES, coxibs y acetaminofn para determinar los efectos
cardiovasculares y las interacciones entre estas drogas. Por ltimo, podemos
acotar que el uso de AINES como agentes de prevencin en patologas
cardiovasculares no ha sido adecuadamente investigado, por lo que se
recomienda profundizar en el estudio del tema.
Palabras Clave: Drogas antiinflamatorias, Ciclooxigenasa, Enfermedad
cardiovascular.
ABSTRACT
Revision is made of the mechanism of action of inhibitors of the ciclooxygenase
(COX), their efficacy and adverse effects when used alone or combined. Emphasis
is made in the risk-benefit when using inhibitors of COX-2 and the clinical
implications in cardiovascular physiology.
We include also revision of COX isoenzymes (COX-1 y COX-2), their genetic
coding, tissue expression and functions in the vascular wall.
Comparison is made of mechanism of action for aspirin, non selective NSAIDs,
coxibs (selective inhibitors of ciclooxygenase) and acetaminophen including clinical
studies. We conclude that further clinical studies in vivo are required to study the
combination of low dosage of aspirin with ANSAID, coxibs and acetaminophen, in
order to determine their interactions and cardiovascular effects. We can also point
out that the use of NSAIDS as drugs for the prevention of cardiovascular events
has not been adequately investigated, and for that reason we recommend to carry
on further investigations in this area.
Key Words: Anti-inflammatory drugs, Cyclooxygenase, Cardiovascular disease.
INTRODUCCIN
Millones de pacientes toman drogas analgsicas anti-inflamatorias regularmente.
La osteoartritis y otras patologas que cursan con dolor crnico ocurren en
poblaciones de pacientes que tienen condiciones mdicas coexistentes asociadas
con riesgo cardiovascular incrementado. El mecanismo de accin de todas estas
drogas es inhibiendo la enzima ciclo-oxigenasa (COX) y sus efectos secundarios

adversos y perfiles de eficacia pueden cambiar al usarlos en forma combinada. El

descubrimiento de la enzima COX-2 representa un avance conceptual enorme en
la biologa de las prostaglandinas y provee nuevas opciones teraputicas(1,2,3).
Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) causan una considerable morbilidad
en trminos de hemorragias digestivas, dispepsia, disfuncin renal,
empeoramiento de la hipertensin arterial y como factor precipitante de
insuficiencia cardaca(4,5,6,7). Los autacoides son sustancias liberadas en respuesta
a estmulos fisiolgicos y fisiopatolgicos; se han identificado dos familias
derivadas de fosfolpidos, el factor activador de plaquetas (FAP) y los
eicosanoides (tromboxanos, leucotrienos y prostaglandinas), estos ltimos y sus
antagonistas sern objeto de revisin en este artculo. A partir del cido
araquidnico (fosfolpido de membrana) mediante la accin de la enzima
ciclooxigenasa (COX) se cataliza el paso limitante para la formacin de
protanoides que incluyen: prostaglandinas (PGD2, PGE2, PGF2, PGF y PGI2 o
prostaciclina) y tromboxanos (el ms importante TXA2); estos mediadores lipdicos
se liberan de las clulas inmediatamente despus de su biosntesis intracelular.
Ellos son tanto qumica como metablicamente inestables por lo que ejercen una
accin principalmente local (autocrina y paracrina)(8). En este artculo de revisin
se har hincapi en el riesgo-beneficio del uso de inhibidores de COX-2 y sus
implicaciones clnicas en la fisiologa cardiovascular.
ISOENZIMAS COX-1 Y COX-2
Existen dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2); el gen que codifica
la COX-1 es expresado en muchos tejidos corporales como: mucosa gstrica,
endotelio vascular, tejido renal, plaquetas (donde la COX-1 es la nica enzima
presente) y en procesos patolgicos como la inflamacin; en tanto que el gen de la
COX-2 se expresa en tejidos renal, sinovial, en la vasculatura, en ciertas clulas
del Sistema Nervioso Central (SNC) y en procesos fisiopatolgicos como la
inflamacin y en la transformacin celular(9).
La isoenzima COX-1 tambin denominada "constitutiva" es fundamental para la
produccin de prostaglandinas (con funciones homeostticas) y de tromboxano A2
(TXA2) un protanoide protrombtico sintetizado por plaquetas. Mientras que la
enzima COX-2 es la principal mediadora de procesos fisiopatolgicos; en la
vasculatura, esta enzima parece ser la responsable de la produccin de
prostaciclina (PGI2) una prostaglandina vasodilatadora y antitrombtica. En
condiciones normales las prostaglandinas tienen un efecto citoprotector de la
mucosa gstrica; adems intervienen en la homeostasis, en la fisiologa renal, en
la gestacin y en el parto, asimismo juegan un papel importante en procesos
patolgicos como la inflamacin y cncer(10,11).
Los efectos adversos gastrointestinales estn mediados por la inhibicin de la
COX-1 (enzima a su vez necesaria en la produccin de TXA2 en las plaquetas),
pero a pesar de ello la inhibicin de la sntesis de TXA2 reduce el riesgo
cardiovascular; en tanto los inhibidores de la COX-2 tienen poco efecto a nivel de
la mucosa gstrica, sin embargo, la inhibicin de la prostaciclina a nivel de la
pared vascular, pero sin inhibir la produccin de TXA2, pudiera por lo menos
desde el punto de vista terico, incrementar el riesgo de eventos
cardiovasculares(12).
FUNCIN DE LA COX-1 Y COX-2 EN LA PARED VASCULAR

A partir de la cascada del cido araquidnico se sintetizan dos prostanoides que

juegan un papel importante en la homeostasis vascular:
1) TXA2 que es producido esencialmente por las plaquetas (las cuales expresan
slo COX-1) y que dentro de sus efectos farmacolgicos incrementan la
agregacin y liberacin plaquetarias, producen vasoconstriccin y aumentan la
proliferacin de msculo liso de la pared vascular siendo por lo tanto, mediador de
eventos vaso-oclusivos agudos tales como infarto de miocardio y accidentes
cerebrovasculares trombticos y juega un rol en la aterognesis(8); es as como el
incremento de la produccin de TXA2 ha sido reportado en pacientes con angina
inestable durante los episodios de dolor y ha sido asociado con un alto riesgo de
eventos cardiovasculares mayores en individuos con enfermedad arterial
obstructiva perifrica(13,14).
2) Prostaciclina (PGI2) es el producto principal de las clulas endoteliales
macrovasculares, es un vasodilatador potente, inhibe tanto la agregacin
plaquetaria como la proliferacin de msculo liso, adems modula el tono
vascular, disminuye la presin arterial y preserva el flujo sanguneo a rganos
cuando el tono vascular est aumentado. La expresin de COX-2 es inducida en
condiciones de stress del flujo laminar(15), lo que sugiere que la deficiencia de
PGI2 derivada de COX-2 pudiera predisponer a aterognesis focal en sitios de
bifurcacin vascular in vivo; adems la inhibicin de PGI2 no produce trombosis
espontnea pero s aumenta la respuesta al estmulo trombtico. Asimismo, la
expresin de COX-2 en tejidos vasculares pudiera ser activada por estmulos
inflamatorios, en donde tanto la PGE2 como la PGI2 son mediadores
proinflamatorios relacionados con la progresin de procesos inflamatorios
crnicos, tales como la aterosclerosis(16).
Existen diferencias importantes en el mecanismo de accin de la aspirina, los
AINES no selectivos, los coxibs y el acetaminofn.
La aspirina tiene como propiedad el bloqueo irreversible de la actividad de COX
por medio de la modificacin covalente e irreversible de esta enzima; es necesario
destacar que las plaquetas maduras slo expresan COX-1 y como son anucleadas
no poseen la capacidad de sintetizar COX-1 de novo. Adems, bajas dosis de
aspirina (75 a 100 mg) suprimen la produccin de PGI2 pero a pesar de ello, la
supresin coincidental de tromboxano predomina y la consecuencia funcional es la
cardioproteccin, lo que reduce el desarrollo de trombosis arterial aguda(17).
En contraste, los anti-inflamatorios no esteroideos (AINES) no selectivos, es decir,
que inhiben tanto COX-1 como COX-2 en grado similar y reversible, impidiendo el
acceso del cido araquidnico al sitio activo de los canales hidrofbicos dentro de
la enzima(2), causando una inhibicin transitoria de la funcin plaquetaria, de
manera que segn esta hiptesis el uso prolongado no estara asociado con una
reduccin del riesgo de desarrollar un primer infarto de miocardio en mujeres
postmenopusicas(18).
Los coxibs llevan a cabo su especificidad por medio de su estructura qumica que
se acopla con mayor eficiencia a la COX-2 la cual posee unos canales
hidrofbicos largos(2). Mientras que el acetaminofn es un inhibidor no selectivo
dbil de ambas isoenzimas, el mecanismo preciso no est bien claro, pero no est
relacionado con el bloqueo de los canales hidrofbicos de las enzimas COX.

Catella-Lawson et al. explican la importancia hipottica de la ocupacin de los

canales hidrofbicos de la COX-1 en las plaquetas y como puede interferir con el
efecto antiplaquetario de la aspirina. Estos investigadores demostraron que el uso
prolongado de AINES como el ibuprofeno bloquean el efecto inhibitorio de las
bajas dosis de aspirina sobre la liberacin de TXA2 por las plaquetas y de la
agregacin plaquetaria. Sin embargo, los inhibidores especficos de la COX-2 y el
acetaminofen no bloquean los canales hidrofbicos de la COX-1 por lo que no
interfieren con las bajas dosis de aspirina sobre la funcin plaquetaria(19).
La inhibicin de COX-1 tiene un efecto dominante en la prevencin de eventos
cardiovasculares agudos ya que retarda la aterognesis a travs del bloqueo del
efecto proaterognico del TXA2 derivado de la va de COX-1 asociado a un
aumento de radicales libres derivados de la peroxidacin de lpidos (isoprostanos)
los cuales actan como ligandos del receptor de tromboxano(20). En tanto que la
inhibicin selectiva de COX-2 no parece acelerar el proceso de aterognesis en
estudios en ratones(21).
EFECTOS CARDIOVASCULARES DEL USO DE COXIBS
Actualmente, los estudios clnicos relacionados con los efectos de los inhibidores
de COX-2 (conocidos como coxibs) en la fisiologa cardiovascular son limitados.
En un estudio realizado por Reicin, Shapiro y colaboradores, compararon el riesgo
de eventos trombticos cardiovasculares en pacientes que padecan de
osteoartritis en fase IIB/III que recibieron rofecoxib, AINES no selectivos y placebo,
durante 3 meses y medio; se excluyeron aquellos pacientes que estaban
recibiendo aspirina y terapia antiplaquetaria, no encontrndose diferencia en el
riesgo de eventos trombticos entre el rofecoxib y AINES no selectivos. Es
importante tomar en cuenta que este anlisis debe ser interpretado con precaucin
debido a que el nmero de efectos adversos y el tiempo de seguimiento en
pacientes/aos fue pequeo(22).
La eficacia del rofecoxib (inhibidor de COX-2) versus naproxeno (AINES no
selectivo) en relacin a riesgo cardiovascular, en pacientes con artritis reumatoide
(AR) fue evaluada en un estudio multicntrico, doble ciego, randomizado Vioxx
Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR)(23); se excluyeron el uso de aspirina,
ticlopidina o de terapia anticoagulante. Entre los resultados estn la disminucin
de las tasas de efectos gastrointestinales del rofecoxib (a dosis doble de la
mxima recomendada) comparada con dosis estndar del naproxeno. La
incidencia de eventos trombticos divergen significativamente entre los dos grupos
y en el caso del rofecoxib parece ser dosis dependiente: 1,7% en el grupo de
rofecoxib y 0,7% en el grupo de naproxeno. Adems, la frecuencia de infarto de
miocardio report 0,5% con rofecoxib vs 0,1% con naproxeno, mientras que la
mortalidad por causas cardiovasculares fue de 0,2% para ambos grupos. Los
resultados pudieran ser explicados por una inhibicin de PGI2 y PGE2 por parte
de rofecoxib y un efecto cardioprotector de naproxeno; a pesar de ello no se logra
determinar si estos hallazgos sugieren un efecto protector del AINES no selectivo
o de un efecto deletreo del coxib.
Estos datos del estudio VIGOR en los cuales la aspirina no se uso tambin
sugieren una mayor frecuencia de HTA en el grupo tratado con rofecoxib en
relacin al grupo tratado con naproxeno 1000 mg/da.

Un estudio similar, el CLASS (Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study)

multicntrico, doble ciego, randomizado compar el celecoxib (inhibidor de COX-2)
a dosis de 800 mg/dia de celecoxib que es 2 a 4 veces la dosis recomendada con
AINES no selectivos (ibuprofeno y diclofenac) en pacientes con osteoartritis y
artritis reumatoide, no encontrando diferencia significativa entre incidencia de
infarto de miocardio en los tres grupos (0,5% para celecoxib, 0,5% ibuprofeno y
0,3% diclofenac)(24). Si se demostr menor incidencia de hipertensin en pacientes
tratados con celecoxib comparado con ibuprofen 2.400 mg/da (2% versus 3.1%)
respectivamente, pero no hubo diferencia significativa entre celecoxib y diclofenac
150 mg/da. Cabe destacar que existen diferencias importantes entre el VIGOR y
CLASS, debido a que en este ltimo incluyeron la aspirina y un 72% de los
pacientes padecan de osteoartritis, una condicin que no incrementa el riesgo
cardiovascular a diferencia de la artritis reumatoide que fueron la totalidad de los
pacientes que incluy el estudio VIGOR. Apoyando esta idea, un anlisis
epidemiolgico retrospectivo sugiere que la incidencia de eventos trombticos est
incrementada en un 33% en pacientes con artritis reumatoide en comparacin con
los que tienen osteoartritis y con la poblacin general(25,26).
Asimismo, el General Practice Research Database (GPRD) no slo confirma que
pacientes con artritis reumatoide tienen un riesgo de mortalidad significativamente
incrementado (60%) y de eventos tromboemblicos (30 a 50%) comparado con
pacientes control, y una significancia similar de muerte (70%) y de
tromboembolismos (30-40%) en comparacin con pacientes con osteoartritis(27).
En contraste, en un estudio observacional de cohorte realizado durante un perodo
de 11 aos refieren que el naproxeno est asociado slo a una pequea
disminucin (16%) del riesgo de infarto de miocardio(28), concluyendo que en
poblaciones de alto riesgo (>50 aos) los AINES no selectivos ni aumentan ni
disminuyen el riesgo de enfermedad coronaria, por lo cual no puede concluirse
que tengan un efecto cardioprotector en ausencia o evidencia de una prueba
randomizada que fundamente tal prctica. En esta investigacin no se tomaron en
cuenta otros factores incluidos dentro del tpico "estilo de vida" entre ellos:
consumo de cigarrillos, obesidad, inactividad y dieta, de manera que no se
evidenci si los AINES disminuyen el riesgo de enfermedad coronaria.
Es necesario recalcar que la artritis reumatoide est asociada con una mayor
mortalidad y comorbilidad de enfermedad coronaria, sugiriendo que la respuesta
inflamatoria y los factores trombognicos son necesarios para el desarrollo de
enfermedad cardiovascular en pacientes con artritis reumatoide, adems de ser un
vnculo entre estas dos patologas(29). Otro punto a considerar es, que los
pacientes que padecen de artritis reumatoide tienen mayor probabilidad de
desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), enfermedad pulmonar crnica,
demencia y enfermedad ulceropptica(30).
Se han reportado en varios estudios factores predictivos para eventos
cardiovasculares en este grupo de pacientes: velocidad de sedimentacin globular
(VSG), haptoglobina, factor de von Willebrand, activador del plasmingeno tisular,
fibringeno, D-dimer, protena C reaciva (PCR) y aumento de la viscosidad
plasmtica(26,31,32).
El uso concomitante de aspirina y un inhibidor de la COX-2 normalmente es usado
en pacientes con dolor crnico o procesos inflamatorios crnicos sintomticos

(como artritis reumatoide), pero se necesita un monitoreo de los pacientes en los

casos de terapia profilctica para enfermedad cardiovascular. Se requieren nuevos
trabajos clnicos in vivo para estudiar la combinacin de bajas dosis de aspirina
con AINES, coxibs y acetaminofn para determinar las implicaciones
cardiovasculares y las interacciones entre estas drogas(19).
Es comn la utilizacin en la prctica clnica de un inhibidor de la COX2 en
pacientes con AR y con osteoartritis que por ser patologas ms frecuentes en
edades avanzadas pueden tener una hipertensin o enfermedad cardiovascular de
base; se debe recomendar en estos casos el uso combinado de bajas dosis de
aspirina. No existen hasta el momento datos concluyentes que contraindiquen en
estos pacientes el uso de un inhibidor especfico de la COX2 en comparacin con
el uso de un inhibidor no selectivo, en lo que a patologa cardiovascular se refiere,
sin embargo, la ventaja de los inhibidores de la COX2 sobre la menor incidencia
de lesiones gastro-duodenales ha sido bien documentada.
Por ltimo, podemos acotar que el uso de AINES como agentes de prevencin en
patologas cardiovasculares no ha sido adecuadamente investigado, por lo cual se
recomienda profundizar en este tema.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Crofford L J, Lipski PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte LBA,
Basic Biology and Clinical application of specific ciclooxigenase-2 inhibitors.
Arthritis rheum 2000; 43: 4-13.
2. FitzGerald GA, Patrono C, The coxibs, selective inhibitors of ciclooxigenase-2. N
Engl J Med 2001; 345: 433-42.
3.American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoathritis Guidelines.
Recommendations for the medical management of osteoarthritis of de hip and
knee; 2000 update. Arthritis rheum 2000; 43:1905-15.
4. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic use of aspirin and risk of
peptic ulcer bleeding. BMJ 1995; 310: 827-830.
5. Weil J, Langman MJS, Wainwright P, et al. Peptic ulcer bleeding: accesory risk
factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2000; 46:
27-31.
6. Cleland JGF, John J, Houghton T. Does aspirin attenuate the effect of
angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension or heart failure? Curr
Opin Nephrol Hypertens 2001; 10: 625-31.
7. Fored CM, Ejerblad E, Lindblad P, et al. Acetaminophen, aspirin and chronic
renal failure. N Engl J Med 2001; 345: 1801-08.
8. Fitzgerald G. Cardiovascular Pharmacology of Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Coxibs: Clinical Considerations. Am J Cardiol 2002;
89(suppl): 26D-32D.
9. Crofford LJ. COX-1 and COX-2 tissue expression: implications and predictions.
J Rheumatol 1997; 24(suppl 49): 15-19.
10. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. cyclooxygenases 1 and 2. Ann Rev
Pharmacol Toxicol 1998; 38: 97-120.
11. Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenase 2 and its regulation in inflammation.
Mediators. Inflamm 1996; 5: 305-323.
12. Cleland JGF. No reduction in cardiovascular risk with NSAIDs-including
aspirin? The Lancet 2002; 359: 92-93.

13. Fitzgerald DJ, Ray L, Catella F, Fitzgerald GA. Platelet activation in unstable
coronary disease. N Engl J Med 1986; 315: 983-989.
14. Reilly IA, Doran JB, Smith B, Fitzgerald GA. Increased thromboxane
biosynthesis in a human preparation on platelet activation: biochemical and
functional consequences of selective inhibition of thromboxane synthase.
Circulation 1986; 73: 1300-1309.
15. Topper JN, Cai J, Falb D, Gimbrone MAJr. Identification of vascular endothelial
genes differentially responsive to fluid mechanical stimuli: cyclooxygenase-2,
maganese superoxide dismutase, and endothelial cell nitric oxide synthase are
selectively up-regulated by steady shear stress. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:
10417-10422.
16. Rimarachin JA, Jacobson JA, et al. Regulation of cyclooxygenase-2 expression
in aortic smooth muscle cells. Arterioscler Thromb 1994;14:1021-1031.
17. Fitzgerald GA, Oates JA, et al. Endogenous biosynthesis of prostaciclin and
thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man. J
Clin Invest 1983; 71: 676-688.
18. Garca Rodrguez LA, Varas C, Patrono C. Differential effects of aspirin and
non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the primary prevention of
myocardial infarction in postmenopausal women. Epidemiology 2000; 11: 382-387.
19. Catella-Lawson F, Crofford LJ. CiclooxIgenase inhibition and thrombogenicity.
Am J Med 2001; 110(suppl 3A): 28S-35S.
20. Audoly LP, Rocca B, Fabre J-E, et al. Cardiovascular responses to the
isoprostanes iPF2alpha-III and iPE2-III are mediated via the thromboxane A2
receptor in vivo. Circulation 2000; 101: 2833-2840.
21. Pratico D, Tillmann C, et al. Acceleration of atherogenesis by COX-1
dependent prostanoid formation in low density lipoprotein receptor knockout mice.
Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 3358-3363.
22. Reicin A, Shapiro D, Sperling R, et al. Comparison of Cardiovascular
Thrombotic Events in Patients with Osteoarthritis treated with Rofecoxib versus
Nonselective Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (ibuprofen, diclofenac, and
nabumetone). An J Cadiol 2002; 89: 204-209.
23. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal
toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR
Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528.
24. Silvesrtein FE, Faich G, Goldstein JL,et al. Gastrointestinal toxicity with
celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs of osteoarthritis and rheumatoid
arthritis: the CLASS Study: a randomized controlled trial. Celecoxib Longterm
Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284: 1247-1255.
25. Wallberg-Jonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR. Cardiovascular morbidity and
mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in Northern Sweden. J
Rheumatol 1997; 24: 445-451.
26. McEntegart A, Capell HA, et al. Cardiovascular risk factors, including
thrombotic variables, in a population with rheumatoid arthritis. Rheumatology
(Oxford) 2001; 40: 640-644.
27. Watson DJ, Rhodes T. Higher incidence of thromboembolic events among
patients with rheumatoid arthritis vs. osteoarthritis, and vs. no arthritis, in the
general practice research database (GPRD) Presented at the Annual European

Congress of Rheumatology; June 13-16, 2001; Prague, Czech Republic. Abstract

OPO109.
28. Ray WA, Stein M, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Non-steroidal antiinflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational
cohort study. The Lancet 2002; 359: 118-123.
29. DeMaria AN. Relative risk of cardiovascular events in patients with rheumatoid
arthritis. Am J Cardiol 2002; 89(suppl): 33D-38D.
30. Gabriel SE, Crowson CS, OFallon WM. Comorbidity in arthritis. J Rheumatol
1999; 26: 2475-2479.
31. Wallberg-Jonsson S, Cederfelt M, Rantapaa Dahlqvist S. Hemostatic factors
and cardiovascular disease in active rheumatoid arthritis: an 8 year follow up study.
J Rheumatol 2000; 27: 71-75.
32. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive
protein on human endothelial cells. Circulation 2000; 102: 2165-2168.

COMPORTAMIENTO DEL PERFIL LIPDICO EN UNA MUESTRA

DE POBLACIN ADULTA DE LA CIUDAD DE MARACAIBO
A Souki1, N Arias1, N Zambrano1, L Falque1, J Quintero1, D Garcia1, S Araujo1, M Medina1,
S Espinoza1, H Seyfi1, M Lemus1 y M Barrera1.
1
Laboratorio de Investigacin de Nutricin (LIN). Escuela de Nutricin y Diettica. Facultad de
Medicina. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

RESUMEN
Las enfermedades isqumicas representan un gran porcentaje de morbimortalidad en la poblacin, investigaciones han establecido la relacin perfil
lipdico alterado-mayor riesgo para enfermedades isqumicas. Estas cifras
corresponden en su mayora a poblaciones de adultos en otras regiones, por lo
cual se considero necesario conocer el comportamiento para estos grupos etarios
en nuestra regin y el pas. Se escogieron 186 individuos de ambos sexos (94
hombres y 92 mujeres) mayores de 40 aos de la ciudad de Maracaibo. Fueron
divididos en grupos etarios (40 a 49a, 50 a 59a y 60a y ms) y sexo (H y M). Se
determinaron concentraciones de Colesterol Total (Ct), Triacilglicridos (TG) y
HDL colesterol (cHDL), a partir del suero; para el resto de las fracciones fue
utilizada la formula de Friedewald. Las diferencias se consideraron como
significativas cuando el valor de p<0,05. El Ct mostr diferencia significativa con
relacin al sexo en el grupo de 60a y ms (176,94,7 mg/dl-H Vs 200,14,9mg/dlM). Tambin entre hombres para cada grupo etario (193,59,0mg/dl Vs
192,211,2mg/dl Vs 176,94,7mg/dl). Niveles de TG mostraron significancia entre
grupos etarios para hombres (221,1521,84mg/dl Vs 170,9617,94mg/dl Vs
131,456,87mg/dl), y comparando sexos en grupos de 40-49a (221,121,8mg/dl-H
Vs 149,89,7mg/dl-M) y 60 aos y ms (131,46,8mg/dl-H Vs 157,79,8mg/dl-M.
Niveles de cHDL mostraron diferencias entre sexos por cada grupo etario, 40-49a
(39,31,5mg/dl-H
Vs
48,31,7mg/dl-M),
50-59a
(37,31,21mg/dl-HVs
45,21,7mg/dl-M), 60a y ms (41,41,4mg/dl-H Vs 45,81,21mg/dl-M).
Concentraciones de cVLDL mostraron diferencia en los tres grupos etarios para
hombres (44,24,3mg/dl Vs 34,13,5mg/dl Vs 26,31,3mg/dl), entre sexos para
los grupos 40-49a (44,24,3mg/dl-H Vs 29,91,9mg/dl-M) y 60a y ms
(26,21,3mg/dl-H Vs 31,51,9mg/dl-M). El estudio mostr descenso en niveles de
Ct y TG en grupos etarios de 60a y ms; al igual que diferencias significativas en
los niveles de cHDL entre sexos para todos los grupos etarios estudiados.
Palabras Clave: Poblacin adulta, Perfil lipdico, Riesgo para enfermedades
isqumicas.
ABSTRACT
Diverse investigations have established a relationship between an altered lipid
profile and higher risk of cardiovascular diseases, which have their highest
incidence in adult people. For this reason it was considered necessary to know the
lipid profile behavior in a sample of this population. 186 individuals over 40 years of
age and from Maracaibo, were chosen at random order. They were divided by age
groups (40-49y, 50-59y, 60y and over) and by gender (94 men, M, 92 women, W).
Serum concentrations of total cholesterol (TC), Triacilglycerides (TAG) and HDLcol were determined; the Friedwald formulas were used for the remaining fractions.
TC (mg/dl) showed a significant statistical difference in relation with gender in the
age group 60y and over (176,94,7-M Vs 200,14,9-W), and also between men of

each age group (193,59,0 Vs 192,2 11,2 Vs 176,94,7). Tryacilglicerides (mg/dl)

showed a significant statistical difference between men age groups (221,1521.84
Vs 170,9617,94 Vs 131,456,871) and according to sex in the age group 4049y (221,121,8- M Vs 149,89,7-W) and 60y and over 131,46,8-M Vs
157,79,8-W). HDL-col (mg/dl) levels showed differences according to sex in all
age groups, 40-49y (39,31,5-M Vs 48,31,7-W), 50-59y (37,31,21-M Vs
45,21,7-W), 60y and over (41,41,4-M Vs 45,81,21-W). VLDL-col (mg/dl)
concentrations showed difference in each of the mens age groups (44,24,3
Vs34,13,5 Vs 26,31,3), also between sex for the age groups 40-49y (44,24,3-M
Vs 29,91,9-W) and 60y and over (26,21,3-M Vs 31,51,91-W). The sutdy
showed a decrease in the TC and TAG levels in the age groups of 60y and over,
likewise there were significant differences in the HDL-col levels between sex for all
age groups studied. These differences were probably due to genetic and
environmental factors.
Key Words: Adult population, Lipid profile, Risk for ischemic diseases.
INTRODUCCIN
El envejecimiento es el cambio ms sobresaliente en la estructura de la poblacin
mundial, variacin que se ha producido como consecuencia de la distribucin en
las tasas de natalidad, el control de enfermedades trasmisibles y la mejora en las
condiciones de la nutricin y calidad de vida. Para 1998, la organizacin
panamericana de la salud (OPS) estim la poblacin total de Venezuela en
23.242.000 habitantes, de los cuales el 4.3% estaran en edades comprendidas de
65 aos en adelante(1).
Se proyecta que este grupo etario crecer como consecuencia del aumento de la
expectativa de vida al nacer para nuestro pas (de 51,2 aos en 1950-1955 a 72,2
aos en 1998), y como es de esperarse, un crecimiento en la tendencia a
desarrollar enfermedades crnicas relacionadas directa o indirectamente con la
seleccin de alimentos, el estado nutricional y en general, el "estilo de vida"(2).
En relacin a la mortalidad para esta poblacin, en Venezuela, segn la OPS para
1998 se registr un total de 1.110,6 defunciones por 100.000 habitantes como
consecuencia de cardiopata isqumica, y 612,0 defunciones por 100.000
habitantes debido a enfermedad cerebro vascular, superando ampliamente a
todas las dems causas de mortalidad en este grupo de edades, lo que se
corresponde con lo observado en las estadsticas de los pases desarrollados,
donde el 50% de las defunciones se debe a enfermedades cardiovasculares, 14%
a enfermedades cerebro vasculares, y el resto repartido entre cncer de
estomago, intestinos y pulmones, enfermedades respiratorias y factores
externos(1).
Investigaciones en el rea han establecido que el colesterol total elevado tambin
es factor de riesgo para la enfermedad cardiaca coronaria en la senectud, as
como cifras elevadas de colesterol de LDL y triacilglicridos, o colesterol de HDL
bajo(3-5). El hecho es que las enfermedades cerebro y cardiovasculares siguen
siendo la principal causa de mortalidad y morbilidad en personas ancianas y que
las alteraciones en las fracciones lipdicas, especialmente el colesterol de LDL y
de HDL, estn estrechamente relacionadas con el proceso aterognico y la
gnesis de dichas enfermedades.

Por todo lo anteriormente expuesto se ha considerado convenientemente

determinar los niveles de colesterol total, colesterol de LDL, Colesterol de HDL,
triacilglicridos y las relaciones indicadoras de riesgo de enfermedad
cardiovascular en una poblacin de adultos mayores de 40 aos, tratando de
establecer valores de referencia para los individuos de estos rangos de edad as
como para los ancianos de nuestra regin y del pas, ya que los que actualmente
existen corresponden a poblaciones de ancianos principalmente de Estados
Unidos, Canad, Australia y Japn.
MATERIALES Y MTODOS
Seleccin de los pacientes
Se escogieron al azar 186 individuos de ambos sexos (92 mujeres y 94 hombres)
mayores de 40 aos de la ciudad de Maracaibo, Municipio Maracaibo, Estado
Zulia. Se les realiz historia clnica completa a fin de descartar procesos
patolgicos agudos o crnicos que pudiesen influir sobre su perfil lipdico.
Posteriormente los individuos fueron divididos por grupos etarios (40-49 aos, 5059 aos, 65 aos y ms) y stos a su vez por sexo.
Determinacin del Perfil Lipdico
Todos los pacientes fueron sometidos a ayuno de 8 a 12 horas antes de la toma
de muestra sangunea por venipuncin, la cual fue realizada a la misma hora para
todos los individuos. Cada muestra fue colocada en tubos de ensayo y
centrifugada a 4.000 rpm por 10 minutos despus de la cual fue extrado el suero.
Para la determinacin de la concentracin srica de Colesterol Total,
Triacilglicridos y HDL-Col se utiliz un Kit comercial (Human Gesellschaft fr
Biochemica und Diagnostica mbh). Para el resto de las fracciones se utilizaron las
frmulas de Friedewald(6).
Anlisis estadstico
Para el anlisis estadstico se utiliz ANOVA. Los resultados se presentan como
promedios error estndar. Todos los datos fueron analizados en una PC Pentium
IV cargada con el programa SPSS 10.0 para Windows.
RESULTADOS
Comportamiento del Perfil Lipdico
Niveles sricos de Triacilglicridos
Se hallaron diferencias estadsticamente significativas entre los tres grupos etarios
para los hombres (221,1 21,8 mg/dl Vs. 170,9 17,9 mg/dl Vs. 131,4 6,8
mg/dl; p<0,05), y al comparar hombres y mujeres en los grupos de 40-49 aos
(221,1 21,8 mg/dl Vs. 149,8 9,7 mg/dl; p<0,05) y 60 aos y ms (131,4 6,8
mg/dl Vs. 157,7 9,8 mg/dl; p<0,05), (Tabla 1).
Niveles sricos de colesterol total
Cuando se compararon hombres y mujeres en el grupo de 60 aos y ms, se
hallaron diferencias estadsticamente significativas (176,9 4,7 mg/dl Vs. 200,1
4,9 mg/dl respectivamente; p<0,05). Tambin se encontraron diferencias
estadsticamente significativas entre los hombres para los tres grupos etarios
(193,5 9,0 mg/dl Vs. 192,2 11,2 mg/dl Vs. 176,9 4,7 mg/dl; p<0,05), (Tabla
1).
Niveles sricos de HDL-Colesterol
Se encontraron diferencias estadsticamente significativas entre hombres y
mujeres al compararlos segn grupos etarios, 40-49 aos (39,3 1,5 mg/dl Vs.

48,3 1,7 mg/dl; p<0,05), 50-59 aos (37,3 1,21 mg/dl Vs. 45,2 1,7 mg/dl;
p<0,05) y 60 aos y ms (41,4 1,4 mg/dl Vs. 45,8 1,21 mg/dl; p<0,05), (Tabla
1).
Niveles sricos de LDL-Colesterol
No se encontraron diferencias estadsticamente significativas al realizar las
comparaciones por grupos etarios y sexo, (Tabla 1).
Niveles sricos de VLDL-Colesterol
Se hallaron diferencias estadsticamente significativas entre los tres grupos etarios
para los hombres (44,2 4,3 mg/dl Vs. 34,1 3,5 mg/dl Vs. 26,2 1,3 mg/dl;
p<0,05), y al comparar hombres y mujeres en los grupos de 40-49 aos (44,2 4,3
mg/dl Vs. 29,9 1,9 mg/dl; p<0,05) y 60 aos y ms (26,2 1,3 mg/dl Vs. 31,5
1,9 mg/dl; p<0,05), (Tabla 1).
Relacin CT/HDL
Se hallaron diferencias estadsticamente significativas con relacin al sexo al
comparar los individuos de los grupos 40-49 aos (5,0 0,3 mg/dl Vs. 4,1 0,2
mg/dl; p<0,05), y 50-59 aos (5,3 0,3 mg/dl Vs. 4,5 0,2 mg/dl; p<0,05), (Tabla
1).
Relacin LDL/HDL
No se encontraron diferencias estadsticamente significativas al realizar las
comparaciones por grupos etarios y sexo, (Tabla 1).
DISCUSIN
Los resultados obtenidos al determinar los niveles de triacilglicridos en individuos
de tres diferentes grupos etarios (40 a 49 aos, 50 a 59 aos y de 60 aos y ms)
indican que en el caso de los hombres estos niveles van descendiendo
significativamente con la edad. Esto tambin ha sido observado en algunos
estudios realizados en poblaciones de las mismas edades, como es el caso del
estudio realizado por Burchfiel y colaboradores en 1996 (Honolulu Heart
Program)(7), donde se examinaron 3044 Americanos-Japoneses, el realizado por
el Bezafifrate Infarction Prevention (BIP) Study Group en Israel en 1992 y el
realizado en Japn por Kubota y colaboradores en 1991(8,9).
Tabla 1
Distribucin de los resultados por grupo etario y sexo
Grupo Etario (aos)
Triacilglicridos (mg/dl)

40 49
Hombres
Mujeres

Colesterol Total (mg/dl)

c-HDL (mg/dl)

c-LDL (mg/dl)

c- VLDL (mg/dl)

Relacin CT/HDL

221,1 21,8 a, b
149,8 9,6

50 59

60 y ms

170,9 17,9 a

131,4 6,8 a, b

166,4 9,6

157,6 9,8

192,2 11,2

176,9 4,7 a, b

Hombres

193,5 9,0

Mujeres

193,0 8,4

195,5 5,1

200,1 4,9 b

Hombres

39,3 1,5 b

37,3 1,2 b

41,8 1,4 b

45,8 1,2 b

Mujeres

48,3 1,7

45,2 1,7

Hombres

109,9 8,4

120,7 10,1

108,8 4,2

Mujeres

114,8 8,3

117,1 4,8

122,7 4,2

44,2 4,3

a, b

34,1 3,5

Mujeres

29,9 1,9

33,3 3,5

31,5 1,9 b

Hombres

5,0 0,3 b

5,3 0,3 b

4,3 0,1

4,5 0,2 b

4,5 0,1

Hombres

Mujeres

4,1 0,2

26,2 1,3 a, b

Relacin LDL/HDL

Hombres

2,8 0,2

3,3 0,3

2,7 0,1

Mujeres

2,5 0,2

2,7 0,1

2,7 0,1

p<0,05 al comparar hombres de los diferentes grupos etarios. b p<0,05 al

comparar hombres con mujeres del mismo grupo etario.
Al establecer comparaciones entre sexos para los mismos grupos de edad se
encontr que las mujeres presentan valores de Triacilglicridos significativamente
menores a los de los hombres en el grupo de 40 a 49 aos, sin embargo en el
grupo de mayor edad (60 aos y ms) estos resultados se revierten y son las
mujeres las que presentan valores significativamente superiores. Estos resultados
concuerdan con los encontrados por diferentes grupos de investigadores en donde
se establece que las mujeres mayores de 65 aos presentan siempre niveles
superiores de triacilglicridos que los hombres de la misma edad(9-11).
Con respecto al colesterol de HDL (cHDL), se pudo observar diferencias
significativas al comparar hombres y mujeres de los mismos rangos de edad, lo
cual se asemeja a los resultados obtenidos por Wilson y colaboradores
(Framingham Offspring Study) en 1989(12). En nuestros resultados se obtuvo una
ligera disminucin de la HDL con la edad en el caso de las mujeres y ligero
incremento en el caso de los hombres aunque ninguno de estos fue significativo.
Sin embargo en el estudio realizado por un grupo de investigadores en Israel (BID)
indica que se produce un incremento progresivo de esta lipoprotena con la edad
en ambos sexos, encontrndose siempre valores ms elevados en el grupo de
mayor edad(8). En el estudio llevado a cabo con Americanos-Japoneses (solo sexo
masculino) se observ un incremento significativo de los niveles de esta partcula
lipoproteica al igual que en el estudio seccional cruzado de Rancho Bernardo
(California) en 1997, en el cual se evidenci un incremento en los hombres pero
no en las mujeres. No obstante en el estudio prospectivo realizado por el mismo
grupo de investigadores se observo una disminucin de los niveles de HDL para
hombres y mujeres de todos los grupos etarios estudiados(13).
Por otra parte, factores indicadores de riesgo de enfermedad coronaria como lo es
la relacin Ct/cHDL es superior al comparar hombres con mujeres, siendo superior
en el grupo de hombres. Esta relacin se invierte en el grupo etario de mayor
edad, probablemente a expensas de los cambios observados en el cHDL, que
inicialmente es ms elevado en las mujeres de menor grupo etario que en las de
mayor edad(13).
Las causas implicadas en estas diferencias probablemente tengan relacin con
patrones de tipo cultural y de tipo biolgico. En cuanto al patrn cultural, las
transgresiones al rgimen alimenticio son ms frecuentes en los hombres que en
las mujeres, especialmente en los aos que desde el punto de vista laboral son
ms productivos, donde el patrn obedece fundamentalmente a la facilidad o
disponibilidad de ciertos alimentos, especialmente cerca del sitio de trabajo, como
es el caso de las comidas rpidas. Esto es menos frecuente en las mujeres de
estrato social de bajo ingreso, que habitualmente trabajan en el hogar, preparando
sus propios alimentos y por ende disminuyendo la transgresin diettica.
Por otra parte al referirnos al patrn biolgico, se evidencia, un aumento de los
triacilglicridos, relacionado con concentraciones de cHDL menores,
probablemente debido a un incremento de la protena intercambiadora de esteres

de colesterol y aunque no fue determinado el grado de Insulino Resistencia (IR),

es posible que estos pacientes, sobre todo los de sexo masculino
correspondientes a los grupos etarios menores de 60 aos, presenten un mayor
grado de IR, secundario a la obesidad y que esta sea la causa del incremento de
los triacilglicridos como primera alteracin metablica manifiesta, igualndose el
riesgo en ambos sexos en edades superiores a los 60 aos, edad correspondiente
al perodo postmenopusico en la mujer.
Es importante resaltar que las mujeres que participaron en este estudio debido a
su condicin socioeconmica no reciban terapia de reemplazo hormonal lo que
incidira notablemente en el incremento de los triacilglicridos y una relativa
disminucin en el colesterol de HDL, ambos factores relacionados con mayor
riesgo de enfermedades cardiovasculares, existiendo evidencia epidemiolgica
suficiente que sugiere que la terapia de reemplazo hormonal reduce la morbilidad
y mortalidad por enfermedades cardiovasculares en mujeres postmenopusicas(14), no solo por el efecto sobre el nmero de receptores para LDL sino
que aparentemente incrementan la sntesis de Apo A-I lo cual favorecera el
transporte en reverso del colesterol(15).
Podemos concluir, que las alteraciones metablicas que incrementan el riesgo de
enfermedad cardiovascular son ms frecuentes en el sexo masculino a edades
menores de 60 aos, mientras que a edades superiores a esta no son
significativamente diferentes al comparar ambos sexos, cuando los cambios
hormonales son mucho ms significativos en las mujeres as como sus
consecuencias metablicas.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Datos Bsicos De Salud Para Las Amricas. Programa Especial De Anlisis,
OPS, Boletn Oficial, 1999.
2. Schlenker ED. Nutricin en el envejecimiento. Hasby/Doyma Libros. Espaa,
1994.
3. Benfonte R and Reed D. Is Elevated Serum Cholesterol Level a Risk Factor for
Coronary Heart Disease in the Elderly? JAMA. 1989; 263: 393-396.
4. Castelli WP, Wilson PW, Levy D, Anderson K. Cardiovascular Risk Factor in the
Elderly. Am. J. Cardiol. 1989; 63: 12H-19H.
5. Lowick MR, Wedel M, Kok F, Odink J, Westenbrink S, Meulmeester JF. Nutrition
and Serum Cholesterol Levels Among Elderly Men and Women (Dutch Nutrition
Surveillance System). J. Gerontol. 1991; 46: M23- M28.
6. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of low-density lipoprotein
cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem,
1972; 18: 499-502.
7. Burchfield C, Abboott R, Sharp D, Curb D, Rodriguez B and Yano K. Distribution
and Correlates of Lipids and Lipoproteins in Elderly Japanese-American Men. The
Honolulu Heart Program. Atherosc Thromb Vasc Biol. 1996; 16: 1356-1364.
8. The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study Group. Israel. Lipids and
Lipoproteins in Symptomatic Coronary Heart Disease. Circulation. 1992; 86(3):
839-848.
9. Kubota K, Shirakura T, Orui T, Muratina M, Maki T, Tamura J, Morita T.
Changes in the Blood Cell Counts with aging. Nippon-Ronen-Igakkai-Zasshi. 1991;
28(4):509-14.

10. Mantero-Atienza E, Beach R, Sotomayor M, Christakis G, Baum M. Nutritional

Status of Institutionalized Elderly in South Florida. Arch Latinoam Nutr 1992; 42(3):
242-249.
11. Pongpaew P, Tungtrongchit R, Lertchavanokul A, Vudhivai N, Supawan V,
Vudhikes S, Prayurahong, B, Tawprasert S, Kwanbunjan K, Migasena P.
Anthropometry, Lipid and Vitamin Status of 215 Health-Conscious Thai Elderly. Int.
J.Vitam. Nutr. Res. 1991; 61(3): 215-223.
12. Wilson PW, Christiansen JC, Anderson KM, Kannel WB. Impact of National
Guidelines for Cholesterol Risk Factor Screening. The Framingham Offspring
Study. JAMA. 1989; 262: 1:41-44.
13. Ferrara A, Barrett-Connor E, Shan J. Total, LDL and HDL Cholesterol
Decrease With Age in Older Men and Women. The Rancho Bernardo Study 19841994. Circulation. 1997; 96: 37-43.
14. McGrath B, Liang YL, Teede H, Shiel L, Cameron J, Dart A. Age-Related
Deterioration in Arterial Structure and Function in Postmenopausal Women. Impact
of Hormone Replacement Therapy. Atherosc Thromb Vasc Biol. 1998; 18:11491156.
15. Robinson J, Boland L, McGovern P, Folsom A. A Comparison of NCEP and
Absolute Risk Stratification Methods for Lipid-Lowering Therapy in Middle-Aged
Adults: The ARIC Study, Preventive Cardiology. 2001; 10: 1001-1008.

EFECTOS DEL CIDO HIALURNICO DE ALTO PESO MOLECULAR EN

LESIONES
DEL
CARTLAGO
ARTICULAR. EXPERIENCIA
EN
GONARTROSIS
C Ubn Abreu1, C Rey1, JP Ortega2 y G Matheus3.
Mdico Traumatlogo Hospital "Domingo Luciani".
2
Residente Asistencial Hospital "Leopoldo Manrique Terrero".
3
Residente de II ao de postgrado Hospital "Domingo Luciani".
1

RESUMEN
Se realiz un estudio prospectivo en el Hospital Domingo Luciani, para evaluar la
eficacia del cido hialurnico (AH) sobre las lesiones del cartlago articular
utilizando para ello 25 pacientes (30 rodillas), de ambos sexos y edades entre los
40 y 60 aos, con diagnstico de gonartrosis incipiente (grados I y II) segn la
clasificacin radiolgica de Ahlbck, en los cuales se evaluaron los siguientes
parmetros: dolor, limitacin de la flexin, limitacin de la extensin y lesin del
cartlago articular evaluada utilizando la artroscopia antes y despus del
tratamiento. El estudio se dividi en tres etapas: diagnstico, tratamiento (15
rodillas con AH y 15 rodillas sin AH o control) y evaluacin y seguimiento (4 meses
posterior a tratamiento).
Los resultados observados al comparar ambos grupos reportaron una evidente
mejora en los parmetros de evaluacin de los pacientes tratados con AH, lo cual
fue demostrado estadsticamente (anlisis de varianza p< 0,001), excepto en el
parmetro de limitacin de la extensin, donde a pesar de evidenciar mejora
clnica, estadsticamente no pudo ser demostrado.
Del estudio se puede concluir que el protocolo de trabajo demostr ser eficiente
para el manejo de gonartrosis incipiente, y que el cido Hialurnico no slo
produce mejora clnica del cuadro, sino que tambin promueve la cicatrizacin de
las lesiones del cartlago articular.
Palabras Clave: Gonartrosis, cido hialurnico, artroscopia, artrosis, rodilla.
ABSTRACT
A prospective study was made in the Hospital "Domingo Luciani" to evaluate the
efficiency of the Hyaluronic Acid (HA) on the articute cartilage. For this were taken
25 patients (30 knees), in patients of bouth sexs and ages between 40-60 years,
with diagnostic of Gonarthrosis Incipient (Grades I-II), according to Ahlbck
radiological classification, In which were evaluated the following parameters: Pain,
degree of flexion limit, degree of extention limit and damage of the articular
cartilage, using arthroscopy before and after the treatment. The study was divided
in 3 steeps: Diagnosis, Treatment (15 knees with HA and 15 knees without HA or
control). Evaluation and Following (4 months after treatment).
The results when bouth groups were compared shaw a big improvement in the
evaluated parameters of the patient treated with HA, stadistically demontrated
(varianze analysis p<0,001), except in the parameter of degree of extension limit,
where was evidenced clinical improvement, but couldnt be demonstrated
stadistically.
We can conclude from our study that this working protocol was successful in the
manegement of Gonarthrosis Incipient and that the HA produces an clinical
improvement and promotes the scarring of the articular catilage wounds.
Key Words: Gonarthrosis, Hialuronic Acid, Arthroscopy, Artrosis, Knee.

INTRODUCCIN
Conocemos de continuas investigaciones y avances que se han realizado, en el
manejo y teraputica de las lesiones del cartlago articular y por ello es de nuestro
inters cientfico, evaluar cual sera la forma adecuada de tratar la artrosis de
rodilla en sus fases incipientes, y si es posible retardar la aparicin de cambios
estructurales del cartlago o por lo menos disminuir el grado de lesin del mismo,
haciendo diagnstico precoz de la enfermedad para actuar sobre ella
tempranamente y mejorar la calidad de vida del paciente(1,2,3).
La artroscopia, en particular la ciruga artroscpica, ha progresado con gran
rapidez en los ltimos aos. El alto grado de precisin clnica de la artroscopia
junto con su baja morbilidad, han alentado el empleo de esta tcnica para asistir al
diagnstico, determinar el pronstico y tambin como tratamiento(4,5,6,7,8).
En aos recientes se le ha dado una creciente importancia al cido Hialurnico
Endgeno el cual constituye el eje central de los diversos agregados de
proteoglicanos necesarios para la integridad funcional del cartlago y otras
matrices extracelulares. Su utilizacin clnica fue sugerida por el hallazgo de que el
cido Hialurnico se encuentra reducido, tanto en su concentracin como en
longitud de su cadena en los lquidos articulares de pacientes con osteoartrosis.
Se ha utilizado en diversos trabajos de investigacin, tanto en animales como en
humanos, cido Hialurnico de alto peso molecular para tratamiento de la
osteoartrosis y sus implicaciones clnicas y se ha observado un efecto beneficioso
sobre el progreso de la enfermedad. Se ha empleado el trmino "suplementacin
viscosa" para describir los efectos logrados por el frmaco en cuestin; sin
embargo, este concepto solo se basa en las propiedades mecnicas de la
molcula, mientras existe un considerable conjunto de evidencias de que la
eficacia teraputica del cido Hialurnico exgeno se debe a una combinacin de
propiedades tanto fisicoqumicas como farmacolgicas.
Existen diversos estudios publicados que evidencian que este tratamiento es bien
tolerado y produce un alivio del dolor y de la incapacidad funcional en pacientes
que sufren de artrosis de rodilla. Esta mejora se observa despus de la utilizacin
de ms de tres inyecciones intraarticulares de cido Hialurnico Exgueno (AH) a
intervalos de una semana; y que su efecto persiste por lo menos 3 meses despus
de su descontinuacin(9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21).
A su vez no existen datos concluyentes que sugieran efecto del AH sobre la
progresin de las lesiones condrales en humanos afectados por gonartrosis.
MATERIALES Y MTODOS
El estudio fue un ensayo prospectivo, realizado en un solo Centro, de 9 meses de
duracin, controlado, aprobado por el Servicio de Traumatologa y Ortopedia y la
Comisin Hospitalaria de tica del Hospital General "Dr. Domingo Luciani" del
I.V.S.S., Caracas. Se seleccionaron 25 pacientes con gonartrosis:
Se incluyeron pacientes con:
Gonartrosis primaria, dolor e incapacidad funcional que justificara tratamiento
inmediato, ausencia de contraindi-caciones para la artroscopia (terapia
anticoagulante, lesiones cutneas de la rodilla, alergia a la lidocaina), ausencia de
enfermedad avanzada articular, basada en la gradacin radiolgica de Ahlbck
para gonartrosis, incluyendo pacientes que se encontraran solo hasta el grado II

de la clasificacin (desaparicin de la interlnea articular), aprobacin del paciente

para el estudio.
No se incluyeron pacientes con:
Antecedentes quirrgicos en la rodilla, incluyendo procedimientos artroscpicos
previos, prescripciones de tratamientos intraarticulares previos (corticosteroides,
lavados articulares, etc.), pacientes fuera de los rangos de edades del presente
estudio, antecedentes traumticos graves de la rodilla que incluyeran lesiones
ligamentarias o fracturas periarticulares, enfermedades sistmicas graves que
pudieran afectar el curso de la evaluacin del tratamiento, gonartrosis severa con
deformidades seas asociadas. Grado III o ms de la clasificacin de Ahlbck,
enfermedades reumatolgicas, Artritis reumatoide, LES, etc.
A todos los pacientes se les realiz una primera valoracin clnica, tomando en
cuenta parmetros como:
a) Parmetro Dolor: Medido mediante escala visual anloga de 100 mm en las 72
horas previas al estudio. Para los fines de esta investigacin se ide una
clasificacin para evaluar grados de intensidad del dolor en la siguiente forma:
Grado 0: Si el paciente no refiere dolor.
Grado I: Si la intensidad del dolor se encuentra entre 1 y 35 mm de la escala
visual anloga, considerndola como dolor leve.
Grado II: Si la intensidad del dolor se encuentra entre 36 y 70 mm de la escala
visual anloga, considerndola como dolor moderado.
Grado III: Si la intensidad del dolor supera los 71 mm de la escala visual anloga,
considerndola como dolor severo.
b) Parmetro Rangos Articulares: La limitacin funcional fue evaluada a travs de
los rangos de movilidad articular tanto para la extensin como para la flexin
activas de la rodilla. Para esta investigacin se ide una clasificacin para la
limitacin articular funcional de la rodilla en la siguiente forma:
Limitacin de la flexin:
Grado 0: Ninguna limitacin para la flexin. Flexin activa de la rodilla mayor o
igual a 110.
Grado I: El paciente logra una flexin activa mxima mayor de 90 pero menor de
110. Considerndola como leve.
Grado II: El paciente logra una flexin activa mxima mayor de 60 pero menor
de 90. Considerndola como moderada.
Grado III: Flexin activa mxima mayor de 30 pero menor de 60.
Considerndola como severa.
Grado IV: Flexin activa mxima no mayor de 30. Considerndola como muy
severa.
Limitacin para la extensin:
Grado 0: El paciente logra una extensin activa mxima normal. Entre 0 y 5.
Grado I: Cualquier grado de limitacin para la extensin mxima normal,
incluyendo todas las contracturas en flexin. (En esta investigacin se ha
considerado que cualquier grado de limitacin de la extensin normal de un
paciente es totalmente incapacitante).
Valoracin radiolgica
Se evaluaron radiografas en proyecciones anteroposterior y lateral, en carga o
apoyo, realizadas a cada uno de los pacientes del presente estudio.

La severidad de lesin articular fue valorada a travs de la clasificacin de Ahlbck

para gonartrosis:
Grado 0: Normal.
Grado I: Disminucin de la interlinea en un 50% con respecto al lado sano.
Grado II: Desaparicin de la interlinea.
Grado III: Erosin sea leve, menor de 5 mm (platillo tibial).
Grado IV: Erosin sea moderada, de 5 a 10 mm.
Grado V: Erosin sea grave, mayor de 10 mm, subluxacin.
En el presente estudio solo se incluyeron pacientes que se encontraran entre los
grados 0 y II de esta clasificacin.
Todos los casos (30 rodillas) fueron sometidos a una valoracin artroscopia
durante la cual se practic lavado articular con 4 litros de solucin salina al 0.9%,
19 de ellos bajo anestesia local, con torniquete, sin hemostasis con un artroscopio
Stryker, con lente oblicuo anterior de 30 y 70; y 11 de ellos bajo anestesia
raqudea, con torniquete, con idntico artroscopio. Se utilizaron tres portales,
superoexterno, inferoexterno, e inferointerno. Las artroscopias fueron registradas
en videocasetes SONY T-160 ED. Se registraron las lesiones del cartlago que se
encontraran en cndilo femoral medial y superficie articular de la rtula; adems
de la valoracin global de la articulacin.
Se modific la clasificacin propuesta por Beguin y Locker con base en las
observaciones artroscpicas del cartlago articular realizadas para este estudio,
para evaluar la condropata presente:
Grado 0: Cartlago normal, color blanco-azulado, brillante.
Grado I: Palidez, perdida de brillo del cartlago articular.
Grado II: Fibrilacin del cartlago articular.
Grado III: Fisuracin del cartlago articular.
Grado IV: Exposicin del hueso subcondral.
Se escogieron por azar simple 6 pacientes para realizarles toma de biopsia del
cartlago articular lesionado.
Despus del procedimiento artroscpico los pacientes entraban en uno de los dos
grupos de estudio de acuerdo a un esquema de asignacin al azar. El grupo
control no recibi ninguna inyeccin intraarticular de ACIDO HIALURONICO DE
ELEVADO PESO MOLECULAR (AH) durante el estudio. El grupo tratado recibi 5
inyecciones intraarticulares de 20 mg de AH una vez por semana (5 semanas de
tratamiento).
Todos los pacientes recibieron dosis de AINES, Ibuprofeno 400 mg VO, BID, solo
durante la primera semana posterior a la artroscopia.
La primera dosis fue administrada a las 2 semanas posterior a la artroscopia.
Finalmente se evalu todo el grupo en estudio a los 4 meses de la ltima inyeccin
intraarticular de AH. Se realiz valoracin clnica, radiolgica y Artroscpica del
total de pacientes en estudio para obtener datos comparativos entre el grupo
Control y el grupo AH.
Para el anlisis estadstico de los resultados se utiliz la prueba ANOVA (Anlisis
de Varianza) con correccin de BONFERRONI para muestras menores de 30,
cuyos resultados nos indican que dos grupos pueden ser estadsticamente
similares o diferentes dependiendo del valor de p.
RESULTADOS

DOLOR (N/%)
Distribucin Inicial

Distribucin Final
0

II

III

II

III

Ac. Hialurnico

0 (0)

0 (0)

6 (40)

9(60)

4(26,7)

9 (60)

2(13,3)

0 (0)

<0.00

Control

0(0)

2/(13.3)

9(60)

4(26.67)

1 (6.7)

7 (46.7)

6(40)

1(6.7)

>0.05

P entre

> 0.05

> 0.05

LIMITACIN DE LA FLEXION (N/%)

Inicial

Final
0

II

III

IV

II

III

IV

P intra

Ac. Hialurnico

0(0)

2(13.3)

8(53.3)

4(26.7)

1(6.7)

10(66.7)

5(33.3)

0(0)

0(0)

0(0)

<0.001

Control

0(0)

7(46.7)

7(46.7)

1(6.6)

0(0)

1 (6.7)

8(53.3)

5(53.3)

1(6.7)

0(0)

>0.05

P entre

> 0.05

<0.001

LIMITACIN DE LA EXTENSIN (N/%)

Inicial

Final
0

Ac.
Hialurnico
Control
P entre

7(46.7) 7(46.7)
13(86.7) 2(13.3)
> 0.05

P intra

15(100) 0(0)
13(86.7) 2(13.3)
> 0.05

<0.05
>0.05

LESIN CARTLAGO ARTICULAR (LCA N/%)

Inicial

Final
0

II

III

IV

II

III

IV

P intra

Ac. Hialurnico

0(0)

1(6.67)

10(66.7)

4(26.6)

0(0)

0(0)

10(66.7)

5(33.3)

0(0)

0(0)

<0.001

Control

0(0)

8(53.3)

5(33.3)

2(13.3)

0(0)

0(0)

9(60)

4(26.7)

2(13.3)

0(0)

>0.05

P entre

> 0.05

> 0.05

ANLISIS Y DISCUSIN
El presente estudio se comenz con una muestra de 40 rodillas, 37,5%
aproximadamente los pacientes abandonaron el estudio por las siguientes
razones:
Cinco (5) pacientes no consintieron realizarse la primera artroscopia; en
tres (3) de los pacientes, hubo necesidad de abortar el procedimiento
artroscpico; 2 por crisis hipertensiva y el otro por un sndrome conversivo;
tres (3) de los pacientes, no pudieron ser ubicados para continuar el estudio;
un paciente refiri sentirse bien despus de la primera artroscopia y decidi

no continuar el protocolo; tres pacientes cambiaron de domicilio hacia el

interior del pas, despus de haber sido seleccionados para el estudio.
Finalizaron un total de 25 pacientes, sin embargo a varios de ellos se les
diagnostic Gonartrosis incipiente bilateral; se analizaron 30 rodillas en el
estudio, lo que nos permiti utilizar para el anlisis estadstico el nmero de
rodillas (n=30) y no el nmero de pacientes.
Previo a iniciar el estudio se calcul el tamao muestral para alcanzar un
poder Beta del 80% (porcentaje aceptado internacionalmente para estudios
cientficos prospectivos) y obteniendo como resultado 14 rodillas como
mnimo en cada grupo (un grupo tratado con cido Hialurnico y el otro
como control), lo que nos permiti con 30 rodillas continuar el estudio.
Con respecto a la edad, encontramos que el promedio de edad se
encontraba en 52 aos y que la mayora de los pacientes estudiados fueron
del sexo femenino (80%).
En cuanto a los hallazgos radiolgicos, notamos que en el desarrollo del
estudio no hubo cambios evaluables, el dolor, la limitacin de la flexin,
limitacin de la extensin y la lesin del cartlago fueron similares en los dos
grupos al inicio del tratamiento (P>0.05).
Cuando hacemos la comparacin del parmetro dolor intragrupo al final
del tratamiento, nos encontramos con que en el grupo AH la p <0.001,
pudiendo concluir que existe una clara mejora en los pacientes de este
grupo. En lo que respecta al grupo Control encontramos que p >0,05,
aceptando la hiptesis de nulidad y concluyendo que no hubo mejora
apreciable en este grupo.
Al hacer la comparacin final de este parmetro, entre grupos (entindase
AH y Control) encontramos que la p >0,05 lo que no lleva a la conclusin de
que no existe mejora apreciable entre ambos grupos. Sin embargo cuando
se grafic la MEDIA inicial y final de los grupos AH y Control nos
encontramos con que existe una gran diferencia entre ambos grupos, por lo
que al realizar la comparacin de los diferenciales de ambos grupos la p
<0,001, concluyendo de esta manera que existe una diferencia importante
entre la mejora del grupo AH y la mejora del grupo Control, a favor del
primero.
En cuanto al parmetro limitacin de la flexin, revisando la comparacin
del parmetro intragrupo, nos encontramos con que en el grupo AH la p
<0,001, pudiendo concluir que existe una clara mejora en la limitacin de la
flexin activa en los pacientes de este grupo. En lo que respecta al grupo
Control, encontramos que la p >0,05, por lo que se puede inferir que no hubo
una mejora apreciable en este grupo.
Al hacer la comparacin final de este parmetro entre grupos (AH y
Control) encontramos que la p <0,001 concluyendo de esta manera que
existe una diferencia importante en lo que respecta a la mejora de la
limitacin de la flexin a favor del grupo AH (tratado con cido Hialurnico).
Al evaluar la limitacin de la extensin intragrupo nos encontramos que
con respecto al grupo AH la p >0,05 al igual que en el grupo Control.
Tambin cuando comparamos ambos grupos al final del estudio la p >0,05,
por lo que estadsticamente se puede decir que no hay mejora evidente. Sin

embargo cuando se comparan las MEDIAS iniciales y finales de ambos

grupos, observamos que todos los pacientes que tenan alteracin de la
extensin en el grupo AH mejoraron, no as los pacientes que no recibieron
este tratamiento (grupo Control); de hecho ninguno de los pacientes del
grupo Control mejor su alteracin de la extensin.
Evaluando la comparacin del parmetro lesin del cartlago intragrupo
nos encontramos con que en el grupo AH la p <0,001, pudiendo concluir que
en este grupo existe mejora de las lesiones del cartlago articular, mientras
que en el grupo Control la p resultante de la comparacin de los datos
obtenidos al principio y al final del estudio es mayor de 0,05 (p>0.05) por lo
que se puede decir que no existe mejora apreciable de este tipo de lesiones
en este grupo.
Al hacer la comparacin final de este parmetro entre grupos (entindase
AH y Control), encontramos que la p >0,05, sin embargo cuando se compara
la MEDIA inicial y final de los grupos estadsticamente con el anlisis de
varianza los diferenciales de ambos grupos se obtuvo una p <0,001
concluyendo que existe una marcada diferencia entre los grupos en lo que
respecta a las lesiones del cartlago articular, con una mejora evidente del
grupo AH sobre el grupo Control.
Al analizar los resultados del presente estudio se pudo llegar a las
siguientes conclusiones:
1) El tratamiento de la Artrosis Incipiente de rodilla requiere de un estudio
exhaustivo y de un protocolo de trabajo a fin de lograr para nuestros
pacientes el mejor beneficio del mismo y mejorar la calidad de vida del
paciente.
2) Es importante realizar una historia clnica con una anamnesis y examen
fsico cuidadoso a fin de realizar una verdadera valoracin de la evolucin de
la enfermedad y de la eficacia de la teraputica utilizada.
3) Los estudios radiolgicos son tiles para el diagnstico y
estadiamiento inicial de la enfermedad, pero no as para el control de la
evolucin de la misma a corto plazo.
4) La artroscopia se reafirma como el mejor mtodo diagnstico para las
lesiones del Cartlago Articular en la Artrosis Incipiente de Rodilla.
5) El lavado articular produce mejora de la clnica aunque no perdura en el
tiempo.
6) El tratamiento con AINES produce una mejora leve de los sntomas en
este tipo de pacientes.
7) El tratamiento con cido Hialurnico Exgeno no solo produce mejora
en lo que respecta a la clnica (dolor y rangos articulares) sino que promueve
la cicatrizacin de las lesiones del cartlago articular en los pacientes con
Artrosis Incipiente de Rodilla.
8) En este momento es imposible realizar un control y valoracin de la
teraputica por medio de la biopsia, ya que esto implicara realizar
maniobras iatrognicas en el paciente.
9) Sera importante realizar un control de los pacientes de este estudio a
largo plazo a fin de reafirmar o no los resultados encontrados.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Insall. Ciruga de la rodilla. Editorial Panamericana. Tomo 1. 1994; p598-617.

2. Munuera L. Traumatologa y Ortopedia. Interamericana. Mcgraw-Hill. 1996; 8695.
3. Navs Janer. Traumatologa de la Rodilla. Salvat. 1985; 27-33.
4. Crenshaw AH. Campbell Ciruga Ortopdica. Panamericana. Tomo 2. 1993;
1682-700.
5. Sanchiz AV. Ciruga de la Rodilla. Panamericana. 1995; 323-38.
6. Surs Batll. Semiologa mdica y tcnica exploratoria. Salvat. 7 edicin. 1987;
924-29.
7. Dandy J D. Cirugia Artroscpica de la Rodilla. Salvat. 1983; 6-25.
8. Moskowitz H, Goldberg M. Osteoarthritis, Diagnosis and Magnament. W.B.
Sanders Company. 1984; 403-20.
9. Lussier A, Cividino AA, McFarlane, Olszynski, Potashner. Viscosupplementation
with hylan for the treatment of osteoarthritis. Rheumatic Disease Unit, Faculty of
Medicine, Universite de Sherbrooke, Quebec, Canad. J Rheumatol. 1996; 157985.
10. Lohmander LS, Dalen N. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment
of osteoarthritis of the knee. Department of Orthopaedics, University Hospital,
Lund, Sweden. Ann Rheum Dis. July 1996; 424-31.
11. OHanlond D. Acute local reactions after intraarticular hylan for osteoarthritis of
the knee. J Reumatol. July 1996; 945-6.
12. Jones AC, Pattrick M, Doherty S, Doherty M. Intraarticular hyaluronic acid
compared to intraarticular triamcinolone hexacetonide in knee osteoartrhitis.
Rheumatology Unit, City Hospital, Nottingham,UK. Dec 1995; 269-73.
13. Kikuchi, Yamada, Shimmei. Effect de high molecular weigth hyaluronan on
cartilage degeneration in a rabbit model of osteoarthritis. Department the
Ortopaedic Surgery, National Defense Medical College, Saitama, Japan. 1996; 99110.
14. Adams ME. Acute local reactions after intraartucular hylan for osteoarthritis of
the knee. J Rhematol (Canad). 1996; 944-5.
15. Adams ME, Atkinson MH, Lussier AJ, Schultz JI, Siminovitch KA, Wade JP,
Zummer M. The role the viscosupplementation with hylan in the treatment of
osteoarthritis of the knee. Department of Medicine, University of Calgary, Canad.
1995; 213-25.
16. Ayral X. Traitment Locaux de la gonarthrose: efficacite et place. Service de
Rhumatologie B, Hospital Cochin, Paris. Journal Article. 1999; 1195-200.
17. Matsuno H, Yudoh K, Kondo M, Goto M, Kimura T. Biochemical effects of
intraarticular injections of high molecular weight hyaluronate in rheumatoid arthritis
patients. Journal Article. Department of Orthopaedic Surgery, Toyama Medical and
Pharmaceutical University, Japan. 1999; 154-9.
18. Komatsu S, Iwata H, Nabeshima T. Studies on the kinetics, metabolism and
reutilisation after intraarticular administration of hialuronan to rabbits. Department
of Medical information Development, Tokio, Japan. Journal Article 9909. 1999;
427-33.
19. Simon LS. Viscosupplementation therapy with intraarticular hialuronic acid,
Fact or fantasy?. Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston,
Massachusettts, USA. Reum Dis Clin North Am. 1999; 435-57.

20. Dieppe Paul. Therapeutic Targets in Osteaorthritis. The Journal of

Rheumatology, 1995; 22:1: Suppl 43.
21. Balazs EA and Denlinger JL. Viscosupplementation: a new concept in the
treatment of osteoarthritis. Journal of Rheumatology 1991; 20(39): 3-9.

EFECTO
ANTIOXIDANTE
DEL
TOMATE
(LYCOPERSICUM
ESCULENTUM MILL) EN LA LIPOPROTENA DE ALTA DENSIDAD
(HDL) Y EN LOS MICROSOMAS HEPTICO DE LA RATA
HN Ortiz1, MI Giacopini2, C Alfonso P3 y V Bosch4.
M.Sc. en Ciencias de los Alimentos, profesor Asistente de la Escuela de Enfermera. UCV.
2
M.Sc. en Ciencias de los Alimentos, profesor Asociado de la Facultad de Medicina. UCV.
3
M.Sc. en Ciencias Fisiolgicas, Investigador del Instituto de Medicina Experimental de la Facultad
de Medicina. UCV.
4
Dr. En Ciencias Mdicas, profesor Titular de la Facultad de Medicina. UCV.
1

RESUMEN
Para evaluar el efecto antioxidante del tomate, se suministr dietas suplementadas
con extracto de tomate al 0% (I), 5% (II) 10% (III) a tres grupos de ratas machos
durante 9 semanas, luego se extrajo la sangre por puncin cardiaca. Los
microsomas hepticos y la lipoprotena HDL fueron obtenidos por
ultracentrifugacin preparativa y la composicin de cidos grasos se analiz por
cromatografa en fase gas-lquida. Ambas muestras fueron sometidas a oxidacin
con Fe2+/ascorbato y se determin la cantidad de malondihaldedo/mg protenas.
La ingesta de tomate disminuy la susceptibilidad a la oxidacin de los
microsomas hepticos y de la HDL, adems, el contenido de cidos grasos de la
serie n-3 fue mayor en el grupo de la dieta I (p<0,05), lo cual no se observ para
los AG n-6. En conclusin, el consumo de tomate en la rata disminuye la
susceptibilidad a la oxidacin de microsomas hepticos y de la HDL.
Palabras Clave: Antioxidantes del tomate, HDL, Microsomas heptico.
ABSTRACT
To explore the antioxidant potential of tomato we submitted adults rats to three
diets: I, II or III, containing 0%, 5% or 10% w/w tomato extract, respectively. After 9
continuos weeks of treatment, the animals were exanguinated by heart punction.
Liver microsomes and plasma high-density lipoproteins were obtained by
preparative ultracentrifugation. Fatty acid composition of HDL and microsomes was
determined by gas-liquid chromatography. Both, HDL and liver microsomes
samples were challenged with an oxidant stress by exposing to a mixture of
Fe2+/ascorbate. Thereafter, MDA/mg protein was analized. Results show that in
diet I group, MDA production was significantly increased as compared to II and III.
Inter-dietary results of fatty acids showed that there was no difference in fatty acids
n-6 series. On the contrary, n-3 series was higher in HDL of diet I group. In
conclusion, tomato consumption in the rat diminished the susceptibility to the
oxidation of hepatic microsomes and HDL.
Key Words: Antioxidant of the tomato, HDL, Hepatics microsomes.
INTRODUCCIN
La prevencin de la oxidacin de las biomolculas por la accin de los radicales
libres derivados del O2: radical superxido (O2-) y el radical hidroxilo (OH)
disminuye la aparicin de procesos como el envejecimiento y de enfermedades
cardiovasculares y el cncer(1,2) entre otros. El O2- y OH se pueden generar en la
cadena respiratoria mitocondrial(3,4) o debido a la activacin de macrfagos para
ejercer la funcin fagoctica y muerte de las bacterias(5). La homeostasis de las
sustancias oxidantes del organismo se obtiene mediante un control enzimtico y
con la participacin de los antioxidantes de los alimentos. El mecanismo de

defensa enzimtico contra el O2- implica la participacin de la superxido

dismutasa(6) y la glutation peroxidasa cuya accin es difcilmente compensada por
los antioxidantes no enzimticos(7).
El aumento de la concentracin de la lipoprotena de alta densidad (HDL) se
relaciona inversamente con la aterognesis(8,9,10). La HDL protege a la LDL
mediante la captura de compuestos prooxidantes, por intercambio lipdico o la
accin de la paraxonasa(11,12) enzima que hidroliza los AG hidroxilados de los
fosfolpidos (PL). La relacin inversa entre el consumo de micronutrientes y la
incidencia de las enfermedades cardiovasculares, se debe al efecto inhibitorio de
la oxidacin de los cidos grasos poliinsaturados (AGPI) de la lipoprotena LDL(13).
Los AGPI de las lipoprotenas deben ser protegidos contra las oxidaciones, debido
a que estas reacciones se propagan a las protenas disminuyendo su funcin.
Los carotenoides se encuentran en frutas de amplio consumo como la papaya, la
guayaba y el tomate que puede contener 5 mg de carotenoides/100 g, de los
cuales un 80% corresponde al licopeno, un carotenoide de estructura cclica no
ramificada que facilita su incorporacin en el hgado, la prstata y las glndulas
adrenales, donde previene y revierte las alteraciones oxidativas asociadas a la
aparicin de diversas enfermedades(14,15). La propiedad antioxidante de los
carotenoides radica en los enlaces dobles conjugados de la cadena
hidrocarbonada, pues favorecen la formacin de un radical estabilizado por
resonancia, cuando se produce la unin covalente entre el radical peroxilo (ROO)
y el caroteno.
El propsito del presente trabajo fue comparar la susceptibilidad a la oxidacin
lipdica de los microsomas hepticos y de la HDL de ratas alimentadas con
suplemento de aceites poliinsaturados y cantidades variables de extracto de
tomate.
MATERIALES Y MTODOS
Se formaron 3 grupos de ratas machos de la cepa Sprague-Dawley, n=6 por
grupo, de 90 a 100 g de peso, alimentadas ad lbitum con dieta purificada(16) y 10%
de lpidos totales: 3% de aceite de maz ms 7% de aceite de sardina a las cuales
se les adicion extracto de tomate al 0% (I), 5% (II) 10% (III), a las dietas para
los grupos I y II se adicion agua hasta igualar las caloras por gramo. A las 9
semanas, los animales se anestesiaron va intraperitoneal con 0,1 mL de
Nesdonal (RPR Specia, Francia) al 5%, por cada 100 g de peso corporal, la
sangre se obtuvo por puncin cardiaca, utilizando una relacin 10:1 (v/v) con
EDTA 0,1 M. El hgado se congel a -80 C para aislar los microsomas en un
mximo de 5 das. La lipoprotena HDL se aisl y purific mediante
ultracentrifugacin preparativa y filtracin por columna(17). La fraccin microsomal
se obtuvo por homogenizacin y centrifugacin a 4 C(18). Los microsomas y la
HDL fueron resuspendidos en la solucin buffer Trizma base 10 mM, NaCl 0,14 M
y pH 7,2. En ambas muestras se realizaron los siguientes anlisis: [Protenas
totales](19), [Fosfolpidos](20,21), susceptibilidad a la oxidacin de los AG in vitro
utilizando el sistema Fe2+/ascorbato, para lo cual a 50 g de protenas en 100 L
se adicion 400 L de FeSO4 y KCl para obtener 50 M y 1 mM de concentracin
final respectivamente, preparados en el buffer Trizma; y luego 50 L de ascorbato
de sodio 4,4 mM para obtener 0,4 mM en el volumen final. Se incub a 37 C, la
reaccin se detuvo con BHT(22), el tiempo de reaccin se midi a partir de la

adicin del ascorbato, y se analizaron las sustancias reactivas con el cido

tiobarbutrico (TBARS)(23), se utiliz 1,1,3,3-tetrametoxipropano como patrn, el
cual por hidrlisis genera equivalentes de malondialdehido (MDA). La
concentracin de AG de los lpidos totales se analiz mediante la extraccin de los
lpidos(20), preparacin de steres metlicos de AG con la mezcla anhdrida
metanol:benceno:cido sulfrico 86:10:4 en reflujo a 80 C por una hora, como
estndar interno se utiliz 50 g de triheptadecanoico Sigma (USA), se
analizaron por cromatografa en fase gas-lquida utilizando patrones Sigma, los
solventes contenan 10 mg de BHT/100 mL. Se determinaron las concentracin de
los carotenoides y del cido ascrbico en el extracto de tomate(24). La curva del
transcurso de la reaccin de oxidacin fue tipificada evaluando el tiempo de
retardo, la velocidad inicial, la velocidad mxima y la concentracin mxima de
MDA(25). La velocidad inicial se determin a los primeros 5 minutos de reaccin. El
extracto de tomate se obtuvo de tomates frescos con eliminacin del epicarpio y
las semillas. Se utiliz la prueba "t" de Student para datos no pareados y se
consider que existe diferencia estadsticamente significativa cuando p<0,05.
RESULTADOS
En los microsomas heptico, el valor inicial de TBARS fue 1,80,6 nmoles de
MDA/mg de protenas, no se presentaron diferencias entre los grupos. Durante los
primeros 20 min. de incubacin en el medio oxidante, la [MDA] increment
rpidamente en los microsomas y no present la fase de retardo (Figura 1),
mientras que, en la HDL se observa el cambio de pendiente que indica la
presencia de una fase de retardo (Figura 2). La velocidad inicial de oxidacin para
los microsomas de los tres grupos fue aproximadamente 1,6 (nmoles MDA/mg
protenas x min). El valor de otros parmetros que tipifican el transcurso de la
reaccin de oxidacin se reporta en la tabla 4. La velocidad mxima fue igual a la
velocidad inicial de la reaccin para los microsomas de cada grupo, no se
encontr diferencia significativa de velocidad entre los grupos, p>0,05; no
obstante, en los microsomas de los grupos que recibieron extracto de tomate
disminuy la [MDA] a los 10 min (p<0,05) y a los 20 min (p<0,01) de iniciada la
reaccin.
En la HDL, el valor inicial de TBARS fue 0,70,6 nmoles de MDA/mg de protenas
y no se presentaron diferencias entre los grupos. El transcurso de la reaccin de
oxidacin de la HDL present una tendencia a la forma sigmoidea, principalmente
en los grupos que ingirieron extracto de tomate, (Figura 2). Para el grupo I, la
velocidad inicial de oxidacin fue 0,14 nmol MDA/mg protenas x min.; mientras
que, en los grupos con extracto de tomate fue 0,05 nmol MDA/mg protenas x
min., lo cual disminuy la produccin de MDA/mg protenas a los 20 min. y 40 min.
(p<0,05) en los grupos II y III. La velocidad mxima es mayor a la velocidad inicial
para la HDL de los tres grupos (Tabla 4). En la HDL del grupo I no se aprecia la
fase de retardo; mientras que, en los grupos con extracto de tomate el valor se
aproxim a 30 min, (Figura 2, Tabla 4). En la fase final de la oxidacin, la HDL del
grupo I tuvo una tendencia no significativa a aumentar la [MDA] respecto a los
otros dos grupos, posiblemente por el mayor contenido del AGPI C22:6,n-3.
En la dieta del grupo III el extracto de tomate aport 1,3 mg% de vitamina C y 0,49
mg% de carotenoides. No hubo cambio en la concentracin de fosfolpidos (PL) en
los microsomas (0,20 a 0,24 mg/mg protenas), tampoco en la concentracin de

AG de los lpidos totales; los AGPI ms abundantes fueron el C20:4,n-6, C20,5,n-3

y C22:6,n-3, (Tabla 2). La concentracin de C20:5,n-3 fue 0,07 mmoles/mg de
protenas y la del C22:6,n-3 fue 0,09 mmoles/mg de protenas en los microsomas
de los tres grupos, estos AGPI son sustratos potenciales para las reacciones de
oxidacin. La PL en la HDL no vari significativamente entre los grupos (0,24 a
0,29 mg/mg de protenas). La cantidad de AGPI/mg protenas fue
significativamente mayor (p<0,01) en la HDL que en los microsomas heptico de
cada grupo, (Tablas 2 y 3) y la cantidad de C22:6,n-3/mg protenas de la HDL
duplica su contenido en el grupo I respecto los grupos II y III. El total de AGPI,n-3
fue mayor en la HDL del grupo alimentado sin extracto de tomate, p<0,05;
mientras que, el contenido de AGPI-n-6 en la HDL fue igual en los tres grupos.
Tabla 1
Composicin porcentual de los cidos grasos en los lpidos de la
dieta
cidos Grasos

% del Total
de cidos Grasos

C14:0

5,7 0,1

C16:0

16,6 0,3

C18:0

2,5 0,1

C16:1

7,5 0,2

C18:1

21,9 0,3

C18:2,n-6

19,9 0,3

C20:3,n-6

0,0 0,0

C20:4,n-6

1,0 0,0

C20:5,n-3

15,3 1,2

C20:6,n-3

8,5 0,1

No identificados
1,2 0,1
Las dietas contienen 3% de aceite de maz y 7% de aceite de pescado para
todos los grupos. Los resultados se expresan en MEDIAD.E. n=3

Tabla 2
Contenido de cidos grasos en los lpidos totales de los
microsomas hepticos
(mmoles de cidos grasos / mg protenas)
cidos
Grasos

Grupo
Grupo
Grupo
0% de Tomate 5% de Tomate 10%
Tomate

C14:0
C16:0
C18:0
C16:1
C18:1
C18:2,n-6
C20:3,n-6
C20:4,n-6
C20:5,n-3
C22:6,n-3
No
identificados

0,00 0,00
0,23 0,06
0,15 0,04
0,03 0,01
0,09 0,04
0,14 0,05
0,02 0,01
0,10 0,03
0,07 0,03
0,09 0,04
0,00 0,00

0,00 0,00
0,26 0,06
0,19 0,04
0,02 0,01
0,09 0,04
0,11 0,03
0,01 0,01
0,10 0,03
0,06 0,02
0,09 0,02
0,00 0,00

de

0,00 0,00
0,27 0,07
0,19 0,06
0,03 0,01
0,10 0,02
0,12 0,02
0,01 0,01
0,10 0,02
0,06 0,01
0,09 0,01
0,00 0,00

Los resultados se expresan en MEDIAD.E n=6 para cada grupo. No hay

diferencia significativa entre los grupos.

Tabla 3
Contenido de cidos grasos en los lpidos totales de la
lipoprotena de alta densidad (hdl)
(mmoles de cidos grasos / mg protenas)
cidos
Grasos

Grupo
Grupo
Grupo
0% de Tomate 5% de Tomate 10%de
Tomate

C14:0
C16:0
C18:0
C16:1
C18:1
C18:2,n-6
C20:3,n-6
C20:4,n-6
C20:5,n-3
C22:6,n-3
No
identificados

0,04 0,03
0,33 0,04
0,14 0,01
0,09 0,04
a
0,21 0,01
0,24 0,03
0,02 0,01
0,23 0,02
0,16 0,04
ac
0,17 0,03
0,02 0,01

0,05 0,02
a
0,42 0,05
0,22 0,06
0,14 0,05
ab
0,43 0,07
0,22 0,06
0,05 0,02
0,22 0,03
0,14 0,01
0,09 0,02
0,07 0,05

0,01 0,01
a
0,27 0,04
0,14 0,03
0,06 0,01
b
0,22 0,03
0,22 0,03
0,02 0,01
0,25 0,02
0,14 0,02
a
0,08 0,02
0,03 0,02

Los resultados se expresan en MEDIAD.E n=3 para cada grupo.

Las concentraciones marcadas con a y b presentan diferencias significativas
con p<0,05 entre los grupos, y las concentraciones
marcadas con c y d presentan diferencias significativas con p<0,01 entre los
grupos.
Tabla 4
Parmetros de la cintica de oxidacin de los microsomas heptico y de la HDL en los grupos
Grupos con extracto

Fase de retardo

Velocidad inicial

Velocidad mxima

Concentracin mxima

0%

1,8 0,2

1,8 0,2

35 8

5%

1,6 0,2

1,6 0,2

34 7

10%

1,7 0,4

1,7 0,4

34 4

0,25 0,03

33,4 0,2
22,8 0,7

de tomate
MICROSOMAS

HDL
0%

ab

5%

10%

b0,140,04

33 6

0,050,03

0,28 0,03

29 2

0,050,03

0,21 0,01

27,8 4,4

Los resultados se expresan como MEDIA D.E. Microsomas n=6 y HDL n = 3

para cada grupo. Las unidades son: minutos para fase de retardo; nmol
MDA/mg protenas x min para la velocidad; nmol MDA/mg protenas para la
concentracin mxima a las 24 h de oxidacin. Las concentraciones
marcadas con a, b presentan diferencias significativas con p<0,05 entre los
grupos.

DISCUSIN
En la dieta existen dos grupos de sustancias que afectan directamente la cintica
de las reacciones oxidativas del organismo: (i) los AGPI que actan como
sustratos y (ii) los antioxidantes. Para evaluar el efecto antioxidante de la ingesta
del extracto de tomate, se mantuvo constante en las tres dietas, el contenido
lipdico, 23,2% en caloras 10% en peso seco y el porcentaje de los AG, que fue
similar al de ciertos alimentos ingeridos por el humano(26), adems, el C20:5,n-3 al
15,3%, fue similar al contenido en la sardina(27,28). En la dieta, la relacin de AG n6/n-3 fue 0,9, lo cual permiti la incorporacin de ambos tipos de AG en los tejidos
y en las lipoprotenas, estas dos series de AGPI parecen competir en la sntesis de
los fosfolpidos del organismo(29).
La oxidacin no enzimtica de los AG depende del grado de insaturacin y de
otros factores como el tipo de biomolculas de su entorno y de la superficie
disponible para enlazar al oxidante, esto se ha observado en lipoprotenas de
diferentes tamaos(30) y puede ser la causa de la diferencia en la cintica de
oxidacin de los microsomas y la HDL. La velocidad de oxidacin del licopeno, la
lutena y astaxantina con radicales libres, depende ms de la naturaleza del
radical que de la estructura del carotenoide(31), es posible que el tomate aporte una
diversidad de antioxidantes que contribuyan a disminuir la susceptibilidad a la
oxidacin, actualmente aumenta el inters en evaluar el efecto biolgico de
productos del tomate en relacin a las sustancias puras(1).
La HDL se origina en el hgado y en el intestino como una lipoprotena con bajo
contenido en lpidos, pre-1, y corresponde aproximadamente al 4% de las HDL

del plasma. En el presente trabajo no se analizaron las pre-1, pues no aparecen

en el rango de densidad de la HDL obtenida por centrifugacin(32). La composicin
de los microsomas hepticos fue similar a los reportados para la pre-1(32),
contiene aproximadamente 5% de colesterol en base a los lpidos y las protenas,
un valor bajo en comparacin al 20% obtenido en la HDL con densidad entre
1,063 g/mL y 1,210 g/mL. Es necesario que el colesterol no se acumule en los
microsomas heptico, porque su forma no esterificada inhibe la expresin del gen
del receptor de la LDL(33), lo cual conducira a un aumento de la LDL plasmtica.
En la HDL, la disminucin de la concentracin del C22:6,n-3 con la ingesta de 5%
10% de extracto de tomate, es posible que aumente la estabilidad estructural de
la lipoprotena durante el transporte y almacenamiento del licopeno y otros
carotenoides. La selectividad de lpidos menos insaturados para la HDL de los
grupos con extracto de tomate, quiz se presente cuando la pre-1 incorpora
lecitina de los tejidos extrahepticos por la accin de la enzima transportadora de
fosfolpidos(34), cuyo RNAm es abundante en las clulas endoteliales(35).
Wolmarans P y col. 1993(36) encontraron que la dieta con pescado disminuy la
concentracin de vitamina E en el plasma, respecto al grupo que recibi grasa
saturada, por otra parte, las partculas de HDL de menor tamao transportan
menor contenido de -caroteno(37).
Los lpidos de los microsomas heptico se oxidan a mayor velocidad inicial
respecto a la HDL (Tabla 4), aunque los microsomas poseen menor cantidad de
AGPI/mg de protenas; sin embargo, es posible que las sustancias antioxidantes
se encuentren en menor concentracin en los microsomas, los antioxidantes
controlan la fase inicial de las reacciones de oxidacin. La presencia de protenas
y enzimas con mayor afinidad por las sustancias oxidantes, tambin pueden influir
en la velocidad inicial de oxidacin en los microsomas; adems, la cintica de
estas reacciones depende de la composicin qumica y de la concentracin del
oxidante por unidad de superficie de la partcula que contiene los AGPI(38); es
decir, por su forma y tamao. Por la alta velocidad inicial de oxidacin que
presentan los microsomas, es posible, que el bajo contenido de AGPI sea un
mecanismo de proteccin contra el ataque de los radicales libres in vivo.
En los microsomas, la ingesta de extracto de tomate disminuy la produccin de
MDA/mg de protenas a los 10 min. y 20 min. de iniciada la reaccin (Figura 1),
posiblemente causado por la incorporacin de los carotenoides y la vitamina C del
tomate, pues los microsomas de los diferentes grupos no se diferencian en el
contenido de AGPI. Al inicio de la reaccin, los antioxidantes no disminuyeron la
velocidad de oxidacin, podran estar concentrados en ciertos dominios de las
membranas, facilitando la rpida oxidacin de otras regiones. Los resultados
similares de la oxidacin de los grupos II y III sugieren que en largos perodos de
ingesta de tomate, se puede utilizar la dosis ms baja que aporta 0,25 mg de
carotenoides/100 g de alimento para producir efectos antioxidantes en las ratas.
Considerando la ingesta diaria, el grupo II recibi 0,063 mg de carotenoides/da
para una rata con 300 g de peso corporal, lo que equivale a 303 g de extracto de
tomate para una persona de 70 Kg. En el humano, la ingesta de 360 g a 728 g en
un da, reduce los niveles de bases purinas oxidadas del DNA que es un indicador
del efecto protector del tomate contra el cncer(39), en efecto, Matos H. y col.
2000(40), demostraron que el licopeno protege el DNA de clulas aisladas y

expuestas al sistema oxidante Fe2+/ascorbato. Es posible que la vitamina C haya

contribuido a incrementar la fase de retardo en la HDL en los grupos con extracto
de tomate, in vivo la vitamina C participa en la inactivacin de radicales libres con
la ventaja que el dehidroascorbato puede ser reducido a ascorbato(41).
La modificacin oxidativa de la HDL se ha asociado a una disminucin de la
capacidad para el transporte reverso del colesterol(42), que la hacen menos
efectiva para captar el colesterol de la membrana celular, tambin puede ser
reconocida por los macrfagos y favorecer la formacin de las clulas espumosas,
lo cual se impide con el consumo de tomate, sin embargo, la oxidacin parcial de
la HDL con radical tiroxilo puede favorecer la remocin pasiva del colesterol
celular, posiblemente el componente responsable reside en el heterodmero
ApoAI-AII(43). La prevencin de enfermedades mediante el control de las
oxidaciones con manipulacin diettica es cada vez ms aceptado.
AGRADECIMIENTO
Agradecemos a la Seccin de Lipidologa y de Biomembrana del Instituto de
Medicina Experimental de la UCV, al Consejo de Desarrollo Cientfico y
Humanstico de la UCV, Proyecto 09-33-4145-00. Al CONICIT por el apoyo
mediante el Proyecto (S1) 98001441.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Hadley CW, Millar EC, Schwartz SJ, Clinton SK. Tomatoes, lycopene and
prostate cancer: progress and promise. Exp Biol Med 2002; 227(10): 869-80.
2. Rissanen T, Voutilainen S, Nyyssonen K, Salonen JT. Lye, atherosclerosis, and
coronary heart disease. Exp Biol Med 2002; 227(10): 900-7.
3 Boveris A, Oshino N, Chance B. The cellular production of hydrogen peroxide.
Biochem J 1972; 128: 617-30.
4. Turrens J, Alexandre A, Lehninger A. Ubisemiquinone is the electron donor for
superoxide formation by Complex III of heart mitocondria. Arch Biochem Biophys
1985; 237(2): 408-14.
5. Halliwell B. Oxidants and human disease: some new concepts. FASEB J 1987;
1: 358-64.
6. Halliwell B, Gutteridge J. Oxigen free radicals and iron in relation to biology and
medicine: some problems and concepts. Arch Biochem Biophys 1986; 246(2): 50114.
7. Tato R, Cardenas VE, Herrero H. Selenium: the physiopathological and clinical
implications. An Med Interna 1994; 11(9): 457-63.
8. Rubin EM, Krauss RM, Spangler EA, Verstuyft JG, Clift SM. Inhibition of early
atherogenesis in transgenic mice by human apolipoprotein AI. Nature 1991; 353:
265-67.
9. Badimon JJ, Badimon L, Fuster V. Regression of atherosclerotic lesions by high
density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J ClinicInvest 1989;
85: 1234-41.
10. Miyazaki A, Rahim AT, Ohta T, Morino Y, Horiuchi S. High density lipoprotein
mediates selective reduction in cholesteryl esters from macrophage foam cells.
Biochim Biophys Acta 1992; 1126: 73-80.
11. Mackness M, Arrol S, Abbot C, Durrington P. Protection of low density
lipoprotein against oxidative modification by high density lipoprotein associated
Paraoxonase. Atherosclerosis 1993; 104: 129-35.

12. Watson AD, Berliner JA, Hama SY, Ladu BN, Faull KF, Fogelman AM, et al.
Protective effect of high density lipoprotein associated paraoxonase. J Clin Invest
1995; 96: 2882-91.
13. Morel D, DiCorleto P, Chisolm G. Endotelial and smooth muscle cells alter low
density lipoprotein in vitro by free radical oxidation. Arteriosclerosis 1984; 4: 35764.
14. Clinton SK. Lycopene: chemistry, biology, and implications for human health
and disease. Nutr Rev 1998; 56(2): 35-51.
15. Packer L. Antioxidant action of carotenoids in vitro and in vivo and protection
against oxidation of human low-density lipoproteins. Ann N Y Acad Sci 1993; 691:
48-60.
16. American Institute of Nutrition. Report of the American Institute of Nutrition Ad
Hoc Commite on Standars for Nutritional Studies. J Nutr 1987; 107: 1340-48.
17. Giacopini MI, Ortiz H, Bosch V. Oxidacin de las lipoprotenas de alta y baja
densidad del plasma humano y su correlacin con los cidos grasos de los
fosfolpidos. Revista de la Facultad de Medicina, UCV. 2002; 25(1): 17-19.
18. Marcucci OL, Gonzlez-Mujica F, Prez-Ayuso E. Alterations of liver nuclear
envelopes accompanying thioacetamide administration in rats. Acta Cient Venez
1983; 34: 109-17.
19. Markwell M, Haas S, Bieber L, Tolbert N. A modification of the Lowry
procedure to simplify protein determination in membrane and lipoprotein samples.
Anal Biochem 1978; 87: 206-10.
20. Folch J, Lees M, Sloane GH. A simple method for the isolation and purification
of total lipids from animal tissue. J Biol Chem 1957; 228: 497-509.
21. Svanburg C, Suennerholm. Cuantification of plasma total lipid, cholesterol,
triglicerides, phospholipids and free fatty acids in a healthy scandinavian
population. Act Med Scand 1961; 169: 43-49.
22. Devasagayam T, Pushpendran CK, Eapen J. Differences in lipid peroxidation
of rat liver rough and smooth microsomes. Biochim Biophys Acta 1983; 750: 91-97.
23. Kosugi H, Kojima T, Kikigawa K. Characteristics of the thiobarbituric acids
reactivity of oxidized fats and oils. JAOCS 1991; 68: 51-55.
24. Mowist. W, editor. Official methods of analysis of official analytical chemists,
AOAC. Washington DC. USA. 1990.
25. Arrol S, Mackness MI, Durrington PN. Vitamin E supplementation increases the
resistance of both LDL and HDL to oxidation and increases cholesteryl ester
transfer activity. Atherosclerosis 2000; 150: 129-34.
26. Ada A, Bosch V, Ortiz HN. cidos grasos en comidas tpicas venezolanas
preparadas con diferentes aceites vegetales. An Venez Nutr 1999; 12(1): 23-27.
27. Ortiz H, Bello R. Composicin y estabilidad de los cidos grasos de la pulpa de
cachama y de sardina, durante el almacenamiento en congelacin. Arch Latinoam
Nutr 1992; 42(4): 460-466.
28. Ortiz H, Bosch V. cidos grasos en pescados de mar y de ro, de consumo
frecuente en Venezuela. An Venez Nutr 1994; 7: 27-30.
29. Reichlmayr-Lais A, Stangl G, Kirchgessner M, Eder K. Fatty acids composition
of brain and heart of rats fed various dietary oils. Nutr Res 1994; 14(6): 829-840.

30. Raveh O, Pinchuk I, Schnitzer E, Fainaru M, Schaffer Z, Lichtenberg D.

Copper-induced peroxidation of HDL, autoaccelerated and tocopherol-mediated
peroxidation. Free Radic Biol Med 2000; 29(2): 131-146.
31. Mortensen A, Skibsted L, Sampson J, Rice-Evans C, Everett S. Comparative
mechanisms and rates of free radical scavenging by carotenoid antioxidants. FEBS
1997; 18: 91-97.
32. Asztalos BF, Sloop CH, Wong L, Roheim PS. Two-dimensional electrophoresis
of plasma lipoproteins: recognition of new apoA-I-containing subpopulations.
Biochim Biophys Acta 1993; 1169: 291-300.
33. Dietschy JM. Theoretical considerations of what regulates low-densitylipoprotein and high-density-lipoprotein cholesterol. Am J Clin Nutr 1997; 65:
1581S-9S.
34. Tollefson JH, Ravnik S, Albers UJ. Isolation and characterization of a
phospholipid transfer protein (LTP-II) from human plasma. J Lipid Res 1988; 29:
1593-602.
35. Day JR, Albers JJ, Lofton-Day CE, Gilbert TL, Ching AE, Grant FJ, OHara PJ,
Marcovina SM, Adolphson JI. Complete cDNA encoding human phospholipid
transfer protein from human endothelial cells. J Biol Chem 1994; 269: 9388-91.
36. Wolmarans P, Labadarios D, Benade AJ, Kotze TJ, Louw ME. The influence of
consuming fatty fish instead of red meta on plasma levels of vitamins A, C and E.
Eur J Clin Nutr 1993; 47(2): 97-103.
37. Ashes JR, Burley RW, Sidhu GS, Sleigh RW. Effect of particle size and lipid
composition of bovine blood high density lipoprotein on its function as a carrier of
b-carotene. Biochim Biophys Acta 1984; 797: 171-77.
38. Raveh O, Pinchuk I, Schnitzer E, Fainaru M, Schaffer Z, Lichtenberg D. Kinetic
analysis of copper-induced peroxidation of HDL, autoaccelerated and tocopherolmediated peroxidation. Free Rad Biol Med 2000; 29(2): 131-46.
39. Rehman A, Bourne LC, Halliwell B, Rice-Evans C. Tomato consumption
modulates oxidative DNA damage in humans. Biochem Biophys Res Commun
1999; 262: 828-31.
40. Matos HR, Di Mascio PD, Medeiros MH. Protective effect of lycopene on lipid
peroxidation and oxidative DNA damage in cell culture. Arch Biochem Biophys
2000; 383(1); 56-59.
41. Rose R, Bode AM. Biology of free radical scavengers: an evaluation of
ascorbate. FASEB J 1993; 7: 1135-42.
42. Rifici VA, Khachadurian AK. Effects of dietary vitamin C and E supplementation
on the Koper mediated oxidation of HDL and on HDL mediated cholesterol efflux.
Atherosclerosis 1996; 127: 19-26.
43. Francis GA. High density lipoprotein oxidation: in vitro susceptibility and
potential in vivo consequences. Biochim Biophys Acta 2000; 1483: 217-35.

INSULINORRESISTENCIA EN MUJERES OBESAS AFROVENEZOLANAS

A Souki1, C Cano1, A Pia1, ME Vargas1, V Bermdez1, M Medina1, D Garca1, U Andrade1,
M Ambard1, S Espinoza1, J Rojas1, M Lemus1 y N Montiel1.
1
Centro de Investigaciones Endocrino Metablicas "Dr. Flix Gmez". Facultad de Medicina.
Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

RESUMEN
Se ha demostrado que los factores genticos se ven influenciados por la raza,
donde las de origen africano presentan tendencia a poseer ndice de masa
corporal (IMC) elevado con perfil lipdico normal (HDL-c elevado y triacilglicridos
bajos). El objetivo de este estudio fue analizar el grado de insulino-resistencia
utilizando para ello el modelo matemtico Homeostasis Model Assessment
(HOMA) en 2 poblaciones venezolanas de origen africano. La muestra estuvo
conformada por 72 mujeres afrovenezolanas de las poblaciones de Santa Mara
(SM) y San Jos (SJ), Venezuela, con edades comprendidas entre 36 y 48 aos, a
las cuales se les realiz historia mdica y se les calcul el IMC para dividirlas en
grupos de mujeres obesas y mujeres no obesas; se determin glicemia, perfil
lipdico y HOMA-IR. Al comparar el grupo de mujeres obesas de las dos
poblaciones con las no obesas, no se observ diferencia estadsticamente
significativa en la Glicemia (obesas 85,1 3,5 SM y 83 2,9 SJ; no obesas 77,3
2,2 SM y 78,9 2,8 SJ mg/dl), Colesterol Total (obesas 194,4 13,4 SM y 190,1
9,1 SJ; no obesas 184,4 8.8 SM y 193,4 7,4 SJ mg/dl), Triacilglicridos
(obesas 109,8 16,3 SM y 114,8 21,9 SJ; no obesas 64,9 7,6 SM y 77,5
10,8 SJ mg/dl), LDL-c (obesas 126,6 14,8 SM y 126,9 8,6 SJ; no obesas 115,5
8,3 SM y 133,6 11,4 SJ mg/dl) y HDL-c sricos (obesas 46,3 4,0 SM y 40,2
3,4 SJ; no obesas 55,5 2,8 SM y 44,1 2,3 SJ mg/dl). Igualmente no hubo
diferencia significativa entre el HOMA IR del grupo de mujeres obesas de ambas
poblaciones (3,3 0,2 SM y 3.2 0,1 SJ) y el del grupo de no obesas (2,8 0,1
SM y 3,1 0,1 SJ). En conclusin, los grupos de mujeres obesas de las
poblaciones de Santa Mara y San Jos presentaron HDL-c deprimidas y HOMA
IR sobre los lmites normales.
Palabras Clave: Obesidad, Poblaciones afrovenezolanas, Perfil lipdico, HOMA,
Insulinorresistencia.
ABSTRACT
It has been demonstrated that genetic factors can be influenciated by race,
whereas people with African origin tend to have high body mass index (BMI) with
normal lipid profile (high HDL-c and low triglyceride). The purpose of this study was
to analyze insulin resistance through a mathematical model, Homeostasis Model
Assessment (HOMA), in two Venezuelan communities with African origin. Seventytwo afrovenezuelan women from the populations of Santa Mara (SM) y San Jos
(SJ), Zulia, Venezuela, with age between 36 and 48 years, were used. A medical
chart was made along with BMI so that they could be divided into 2 groups: obese
and lean; glycemia, lipid profile and HOMA IR were determined. Our results
indicated that there was not significative different in glycemia (obese group 85,1
3,5 SM y 83 2,9 SJ; lean 77,3 2,2 SM y 78,9 2,8 SJ mg/dl), Total Cholesterol
(obese group 194,4 13,4 SM y 190,1 9,1 SJ; lean 184,4 8.8 SM y 193,4 7,4
SJ mg/dl), Triglycerides (obese group 109,8 16,3 SM y 114,8 21,9 SJ; lean
64,9 7,6 SM y 77,5 10,8 SJ mg/dl), LDL-c (obese group 126,6 14,8 SM y

126,9 8,6 SJ; lean 115,5 8,3 SM y 133,6 11,4 SJ mg/dl) and serics HDL-c
(obese group 46,3 4,0 SM y 40,2 3,4 SJ; lean 55,5 2,8 SM y 44,1 2,3 SJ
mg/dl). When we compared HOMA IR between obese group of both populations
(3,3 0,2 SM y 3.2 0,1 SJ) with lean group (2,8 0,1 SM y 3,1 0,1 SJ) there
was not significative difference. In conclusion, the obese women from Santa Mara
and San Jos have low HDL-c and high HOMA IR.
Key Words: Obesity, Afrovenezuelan populations, Lipid profiles, Insulin
resistance, HOMA.
INTRODUCCIN
La Obesidad es un problema de salud pblica en pases industrializados,
especialmente en Estados Unidos, donde aproximadamente 54% de la poblacin
de los adultos norteamericanos estn en sobrepeso y 22% son Obesos(1). Es uno
de los sndromes ms complejos y crnicos que se manejan actualmente, en el
que se conjugan factores tanto genticos como ambientales y adems constituye
un factor de riesgo para la diabetes, la enfermedad cardiovascular, la hipertensin,
las enfermedades cerebrovasculares y algunas formas de cncer(2).
Varias hormonas, receptores, enzimas y neurotransmisores, responsables del
metabolismo basal y la termognesis (Balance Energtico), pertenecen a la lista
de los candidatos para el perfil gnico de la obesidad, incluyendo el gen LEP
(7q32) para leptina, el gen LEPR (1p31) para los receptores de la leptina, el gen
NPY-R5 (4q31-q32) para el neuropptido Y, y genes de protenas desacoplantes
(UCP1 4q31, UCP2 11q13, UCP3 11q13)(3). Sin embargo, el impacto del defecto
gnico puede prevalecer en mayor o menor grado en ciertas etnias por lo que la
influencia racial es fundamental al momento de evaluar el genotipo del obeso. Por
otra parte, no solo basta considerar los factores genticos; el ambiente junto con lo
que llamamos "estilo de vida" (dieta, hbitos, ejercicio, ocupacin, stress) juegan
un papel importante tanto en la aparicin, como en la evolucin y el manejo de
estos pacientes.
Existen dos marcadores antropomtricos principales para evaluar el grado de
obesidad: el Indice de Masa Corporal (IMC), donde IMC 25 Kg/m2 indica
sobrepeso e IMC 30 Kg/m2 indica obesidad(4,5,6) y el ndice de obesidad en la
Parte Superior del Cuerpo (Upper Body Obesity UBO) definido por el Indice
Cintura Cadera > 0,85(7). Aunque IMC es capaz de diferenciar poblaciones
obesas de las no obesas, los estudios correlacionales entre ste y enfermedades
cardiovasculares y sndrome metablico no son satisfactorios. Mientras que UBO
si ha demostrado ser un factor de prediccin para la aparicin de diabetes mellitus,
enfermedades cardiovasculares y alteraciones metablicas como hiperinsulinemia,
dislipidemias e insulinorresistencia.
Se ha comprobado que un elevado UBO se correlaciona con un aumento del flujo
de cidos grasos libres (AGL) en el lecho esplcnico (portal) y a una disminucin
de la inhibicin y regulacin de la liplisis en el tejido adiposo, especialmente en el
compartimiento visceral(8,9). Ya est establecido que el aumento de los AGL
presente en los pacientes obesos contribuye de manera significativa a la aparicin
y progresin de la insulino-resistencia mediante varios mecanismos: disminucin
de la captacin y utilizacin de glucosa, inhibicin del Ciclo de Krebs por cambios
en la relacin NADH/NAD+ y alteracin de la secrecin de insulina(10,11). Por otra
parte, la oferta de AGL produce una inhibicin en la degradacin de Apo B con un

incremento en la produccin de VLDL, y el aumento del tejido graso visceral

estimula la actividad de la Lipoprotein Lipasa heptica la cual aumentar a su vez
los niveles de AGL circulantes.
Varios estudios han demostrado que la influencia racial puede modificar el
escenario planteado. Aunque el IMC es ms alto en poblaciones afroamericanas
que en las caucsicas, las tasas de mortalidad son ms bajas en el primer
grupo(12). Segn el Estudio de Insulinorresistencia y Aterosclerosis (IRAS) los
pacientes obesos afroamericanos (hombres y mujeres) presentaron mayor grado
de insulino-resistencia al ser comparados con el grupo caucsico(13). Pero se ha
establecido que las mujeres obesas de raza negra tienen perfiles lipdicos
favorables, incluyendo bajos niveles de triacilglicridos y elevados niveles de HDLc(14).
La medicin de la insulino-resistencia se ha venido realizando segn el Gold
Standard que es el Clamp Euglicmico Hiperinsulinmico, sin embargo en los
ltimos aos se han diseado modelos matemticos entre ellos el Homeostasis
Model Assessment (HOMA) el cual ha tenido excelente correlacin con los ndices
de insulino-resistencia segn el gold standard, tanto para pacientes diabticos,
obesos y no obesos(15).
Las poblaciones utilizadas para este estudio pertenecen a comunidades
afrovenezolanas situadas en el Municipio Sucre del Estado Zulia (Venezuela)
denominadas Santa Mara y San Jos. Ambos poblados poseen caractersticas
interesantes por el hecho de ser dos comunidades cerradas con habitantes
descendientes de los africanos que fueron trados desde el Congo Belga
(Repblica Democrtica del Congo - frica Central), entre los siglos XVIII y XIX
durante el trafico de esclavos(16) los cuales se desarrollaron aislados de la
civilizacin moderna. Por lo tanto se puede suponer que los rasgos genticos que
modelan su perfil metablico se mantienen conservados.
En base a los hallazgos antes planteados, el objetivo de este estudio fue estimar
el grado de insulino-resistencia mediante el modelo matemtico HOMA entre
mujeres obesas y no obesas afrovenezolanas provenientes de las poblaciones
cerradas de Santa Mara y San Jos.
MATERIALES Y MTODOS
Poblacin estudiada
Fueron seleccionadas al azar 72 mujeres fenotpicamente identificadas como de
raza afro-venezolana, residentes de las localidades de San Jos y Santa Mara del
Municipio Sucre del Estado Zulia, a las que se les realiz, historia clnica, y clculo
del ndice de masa corporal (IMC) mediante la frmula: IMC = [Peso (Kg)] / [Talla
(mt)]2, para luego dividirlas segn la poblacin de origen en grupos de mujeres no
obesas (NOB) IMC <30, y mujeres obesas (OB) IMC 30. Los grupos quedaron
conformados de la siguiente forma: a) San Jos NOB n=20 y OB n=13 y b) Santa
Mara NOB n=27, OB n=12.
Determinacin del perfil metablico
Previo ayuno de 12 horas, a cada individuo se le tom una muestra sangunea
mediante venopuncin y se procedi a la determinacin de la concentracin basal
de glucosa, colesterol total, triacilglicridos, y HDL-col mediante mtodos
enzimticos-colorimtricos (Human Gesellschaft fur Biochemica und Diagnostica
mbh, Germany). Para el clculo de LDL-col y VLDL-col se utilizaron las frmulas

de Friedewald. La medicin de insulina srica se realizo mediante el mtodo de

radioinmunoensayo de fase slida (RIA, Diagnostics Products Corporation, USA).
Clculo de la insulinoresistencia
Para evaluar el grado de insulinoresistencia se utiliz la frmula matemtica de
HOMA IR(15).
HOMA IR = Glicemia (mmol/l) x Insulina
(UI/ml) / 22,5
Anlisis estadstico
Los resultados obtenidos se muestran en tablas y texto como promedios error
estndar. Las diferencias de media fueron valoradas utilizando t de student para
impares, considerndose significativos los valores de p<0,05.
RESULTADOS
Comportamiento del perfil lipdico
En la poblacin de Santa Mara slo se observaron diferencias estadsticamente
significativas al comparar las concentraciones sricas de triacilglicridos (64,9
7,3 mg/dl NOB vs. 109,8 16,3 mg/dl OB; p<0,05) y VLDL-col (13,7 1,5 mg/dl
NOB vs. 21,8 3,2 mg/dl OB; p<0,05). En San Jos no se observaron diferencias
estadsticamente significativas al comparar las diversas fracciones lipdicas entre
no obesas y obesas. Las comparaciones intergrupo slo mostraron diferencia
estadsticamente significativa al comparar los niveles de HDL-col entre no obesas
de Santa Mara y San Jos (55,5 2,8 mg/dl vs. 44,1 2,3 mg/dl,
respectivamente), (ver Figura 1 y Tabla 1).
Glicemia e insulina srica
Los niveles de glucosa e insulina srica se encontraron dentro de valores
considerados normales, tanto en los grupos NOB y OB de ambas poblaciones. No
hubo diferencia estadsticamente significativa al realizar las comparaciones
pertinentes, (ver Figura 2).
HOMA IR
Con respecto a la insulino-resistencia se encontr que los grupos NOB y OB de
ambas poblaciones presentaron grados de IR por encima del valor normal (HOMA
IR > 1). Sin embargo slo se encontr diferencia estadsticamente significativa al
comparar NOB y OB dentro de la poblacin de Santa Mara (2,8 0,1 NOB vs. 3,3
0,2; p<0,05), (Figura 2).
Tabla 1
Comparacin intergrupo de no obesas y obesas en Santa Mara y San Jos
No Obesas
Obesas
Santa Mara

San Jos

Santa Mara

San Jos

Edad (aos)

39,3 3,1

44,7 3,7

NS

40,6 3,0

42,5 4,2

NS

Glicemia (mg/dl)

77,3 2,2

78,9 2,8

NS

85,13,5

83,02,9

NS

Col. T. (mg/dl)

184,4 8,8

193,2 7,4

NS

194,413,4

190,19,1

NS

TAG (mg/dl)

64,9 7,6

77,5 10,8

NS

109,816,3

114,821,9

NS

VLDL-col (mg/dl)

13,7 1,5

15,5 2,2

NS

21,8 3,2

23,0 4,4

NS

115,4 8,3

133,6 11,4

NS

126,6 14,8

126,9 8,6

NS

55,5 2,8

44,1 2,3

<0,05

546,3 4,0

40,2 3,4

NS

LDL-col (mg/dl)

HDL-col (mg/dl)
Insulina (UI/ml)

HOMA IR

15,1 0,8

16,4 0,7

NS

15,8 0,7

15,8 0,6

NS

2,8 0,1

3,1 0,1

NS

3,3 0,2

3,2 0,1

NS

NS = Diferencia no significativa.

DISCUSIN
La grasa abdominal se divide en dos compartimientos: el tejido adiposo
intraabdominal (TAI) y el tejido adiposo subcutneo (TAS). El primero constituido
por la grasa visceral proveniente de adipocitos mesentricos y masas grasas
retroperitoneales (que representa un cuarto del total del TAI) y el segundo formado
por tejido graso subcutneo y fmoro-glteo(17,18). Se ha reportado que existen
diferencias raciales con respecto a la deposicin de grasa en los compartimientos
corporales antes mencionados, observndose que la poblacin blanca tiene mayor
cantidad de TAI que los individuos negros y en el caso de las mujeres negras con
UBO (obesidad en la regin superior del cuerpo) se ha establecido que estas
presentan menor proporcin de grasa visceral que subcutnea(14,19). Aunado a lo
anterior es necesario indicar que un aumento del TAI se ha asociado a niveles
bajos de HDL en sujetos obesos blancos, lo cual no se observa en sujetos obesos
de raza negra(20,21,22). Esto explicara la presencia de HDL normales pero con IR
sobre el valor normal para obesos y no obesos de raza negra.
Un punto muy importante con respecto a stos compartimientos es que la
actividad de la Lipoprotein Lipasa (LPL) en ellos no es igual. Se sabe que en la
mujer est favorecida la acumulacin de grasa en la regin femoral-gltea y la
mayor actividad de la LPL ocurre en esta regin, no as en hombres, donde la
mayor actividad de LPL se ve en el compartimiento visceral(23). Todos estos

hallazgos sugieren entonces que para poder analizar la funcin de la LPL

debemos tener en cuenta el sexo y la regin adiposa.
Otro aspecto importante es la calidad lipoltica de los compartimientos grasos. Las
catecolaminas son los principales reguladores de la actividad lipoltica, a travs de
sus receptores 3 los cuales son sintetizados en adipocitos omentales, tejido graso
mamario y TAS(24). Se ha determinado que la regin femoral-gltea tiene el menor
grado de actividad lipoltica sin importar sexo o grado de obesidad, mientras que el
tejido adiposo visceral es el ms sensible a la accin de las catecolaminas. La
insulina es el inhibidor ms potente de esta va metablica, sin embargo en
pacientes obesos existe una resistencia a la accin antilipoltica de la insulina.
Esto ha sido observado en pacientes con obesidad central, atribuyndose este
efecto a la resistencia de los adipocitos centrales a la accin de la insulina(25).
Estudios realizados sobre la tasa de liplisis (basal y la suprimida por insulina) en
mujeres negras y blancas, indicaron que el grupo de las negras tuvieron las
menores tasas. Diferencias atribuidas al menor tamao del tejido adiposo visceral
en las pacientes negras y se plantea que sencillamente la tasa de liplisis era
menor, a pesar de haber tenido grados semejantes de insulino-resistencia al ser
comparadas con las pacientes blancas(26).
El Balance Energtico es la relacin entre la ingesta y el gasto energtico. El gasto
energtico est regulado por el gasto metablico basal, gasto energtico basal
(GEB) y termognesis(27,28,29,30,31). Las mujeres afroamericanas obesas y no
obesas, tienen valores basales ms bajos de GEB en comparacin con las
mujeres blancas. Se piensa que la predisposicin gentica de la mujer
afroamericana para ser obesa se basa en esta premisa(32,33,34) y que las protenas
desacoplantes y la leptina estaran involucradas en dicha alteracin(35,36,37).
La leptina es el producto del gen Ob/Ob o LEN y es sintetizada por el tejido
adiposo blanco (WAT), de lo que se infiere que los individuos con mayor cantidad
de WAT tendrn niveles elevados de leptina (la leptina se correlaciona entonces
con el IMC). Dentro del espectro de acciones fisiolgicas de esta hormona est la
de inhibir la secrecin de insulina a travs de su receptor ObRb ubicado en clula
pancretica, disminuir el gasto energtico y disminucin de la ingesta de
alimentos a travs del aumento anorexinas como el Transcriptor Regulado por
Cocana y Anfetaminas (Cocaine - amphetamine regulator transcript CART) y
Pro-opiomelanocortina (POMC), y disminucin de orexinas como Neuropptido Y y
Pptido Relacionado a Agouti (AGRP)(38,39). Se ha comprobado que la leptina
incrementa la actividad simptica en el tejido adiposo pardo y aumenta la sntesis
de RNAm relativo a las protenas desacoplantes sobre todo a la UCP-2 que esta
relacionada con el incremento de la termognesis(37).
Sin embargo, en el obeso hay un aumento de leptina con alteraciones a nivel de
sus receptores hipotalmicos (resistencia a la leptina), no se producen los efectos
antes mencionados, entre ellos la perdida del efecto inhibitorio sobre la secrecin
de insulina, conduciendo entonces a la hiperinsulinemia con aumento de la
adipocidad, lo cual a su vez ocasiona incremento en los niveles de leptina,
creando un circulo vicioso.
Otro aspecto a considerar es el efecto de los AGL sobre la secrecin de insulina.
Los cidos grasos de cadena larga (AGCL) que conforman la molcula de
triacilglicridos (TAG) puede alterar el patrn de secrecin de insulina: si son

AGCL saturados aumentan la secrecin de insulina (grasa animal, grasa de la

leche); y si son AGCL poliinsaturados modificarn el patrn al punto de mejorar la
insulino-resistencia (aceite de pescado). Por lo tanto, el tipo de dieta modifica la
calidad de los TAG depositados, y ms an, sus efectos sobre el metabolismo
intermediario.
Como mencionamos en la primera parte, las poblaciones utilizadas descienden
directamente de esclavos trados del Congo Belga hace ms de 300 aos. Debido
a su localizacin geogrfica de difcil acceso se han mantenido aislados de la
influencia de la civilizacin moderna, creando as una poblacin cerrada que
mantiene un pool relativamente conservado de genes, por lo que cualquier
tendencia racial metablica que haya existido se ha mantenido. En ambas
comunidades, el grupo de las mujeres obesas mantuvo niveles de glucosa y
perfiles lipdicos favorables con valores de HOMA IR mayores que el de no obeso
pero sin diferencia significativa, a pesar de que ambos grupos obesos tenan IMC
30 Kg/mt2 (Santa Mara promedio IMC 36,5 Kg/mt2 y San Jos promedio IMC
36,1 Kg/mt2).
Para poder explicar estos hallazgos debemos tomar en consideracin lo antes
descrito. Estas poblaciones afrovenezolanas conservan an parte de la fisonoma
original (raza etope) incluyendo cabello muy rizado, contextura atltica, mujeres
con tendencia a obesidad fmoro-gltea mientras que los hombres a obesidad
central, y aunque sus ancestros africanos eran ms del tipo cazadoresrecolectores, estos se han abocado hacia los productos agrcolas. Tambin
podemos asumir que los rasgos gnicos que se han descrito en otras
comunidades descendientes de frica, como lo son las comunidades
Afroamericanas, estn presentes.
Por lo tanto, la disminucin de la tasa de gasto energtica basal, la propensin a
acumular grasa subcutnea (fmoro-gltea) ms que grasa intraabdominal y por
ende el diferente perfil de accin de la LPL, y la menor tasa de liplisis que se ha
establecido para las mujeres negras juegan un importante rol para la aparicin de
obesidad. Como el acumul de grasa es ms subcutneo que visceral y la LPL
tiene menor tasa de accin en este compartimiento la cantidad de cidos grasos
libres es menor. Pero en contraparte a esto tenemos a la leptina, ya que al haber
aumento del contenido de grasa corporal mayores niveles habrn de la misma,
producindose un crculo vicioso.
Con respecto a los perfiles lipdicos favorables a pesar de tener HOMA IR sobre
los valores considerados como normales podra estar relacionado con la
produccin de estrgenos en estas pacientes. En el ovario se expresan los
receptores para insulina as como tambin los receptores para las factores de
crecimiento 1 y 2 (IGFR1 y 2). La insulina a nivel del ovario estimula la
esteroidognesis y el nmero de IGRF1 y 2 en la membrana. Por su parte los
factores de crecimiento estimulan la secrecin de estrgeno y progesterona as
como amplan la estimulacin de la hormona Folculo Estimulante para la
secrecin de estrgeno y progesterona(40,41,42). Poretsky y col establecieron que en
estados de IR la mayora de las vas dependientes de insulina estaban
enlentecidas (relacionadas con la glucosa) sin embargo otras como lo que ocurre
en el ovario, estaban hiperestimuladas(43), lo cual hace suponer que esto
contribuira a mantener un buen perfil de estrgenos y progesterona en estas

mujeres. El estradiol tiene su propio papel como protector al aumentar la sntesis

de receptor para LDL el cual es responsable del aclaramiento de las LDL
circulantes en sangre.
Por ltimo, otro factor protector que tienen estas comunidades afrovenezolanas es
el tipo de dieta. Ambas poblaciones llevan un rgimen nutricional el cual les
provee de una buena cantidad de antioxidantes tipo Vitamina C (frutas ctricas
como limn, naranja, toronja, parchita), Vitamina E (lechuga, vainitas, cilantro,
perejil), y -carotenos (auyama y zanahoria); carbohidratos complejos (ame,
yuca, pltano); fibra (avena y garbanzos); cidos grasos monoinsaturados (aceite
de maz y oliva); y cidos grasos poliinsaturados (pescado). Estos hbitos
nutricionales parecen mantener sus sistemas de Oxidacin/Antioxidacin hacia la
antioxidacin, con disminucin de la formacin de radicales libres y disfuncin
endotelial, lo que modificara la calidad de la molcula de TAG al verse compuesta
por cidos grasos de cadena larga ms de tipo poliinsaturados que saturados.
En conclusin, el grupo de mujeres obesas de las poblaciones de Santa Mara y
San Jos presentan perfiles lipdicos favorables con HOMA IR mayor que el grupo
No Obeso pero sin diferencia significativa, probablemente por factores genticos
que modifican la tasa de metabolismo energtico en los compartimientos de grasa,
estado premenopusico y rgimen nutricional.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. WHO Nutrition Data Banks Global Database on Obesity and Health Risk Boletin
1998.
2. WHO Nutrition Data Banks Global Database on Obesity and Body Mass Index
(BMI) in Adults.
3. Comozzie A, David A. The search of Obesity Genes. Science 1998; 280: 13741377.
4. Racette S, Horowitz J, Mittendorfer B, Klein S. Racial differences in lipid
metabolism in women with abdominal obesity. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol. 2000; 279: R944-R950.
5. Wajchenberg B. Subcutaneos and Visceral Adipose Tissue: their relationship to
the Metabolic Syndrome. Endocr Rev 2000; 21: 697-738.
6. Kissebah A, Vydelingum N, Murray R, Evans D, Hartz A, Kalkhoff R, Adams P.
Relation of body fat distribution to metabolic complications of obesity. J Clin
Endocrinol & Metab 1982; 54: 254-260.
7. Hill J, Peters J. Environmental Contributions to the Obesity Epidemic. Science
1998; 280: 1371-1374.
8. Bjorntorp P. The association between obesity, adipose tissue distribution and
disease. Acta Med Scand 1988; 723: 121-134.
9. Derpress J. Abdominal obesity an important component of insulin resistance
syndrome. Nutrition 1999; 9: 452-459.
10. Koyama K, Chen G, Lee Y, Unger R. Tissue Triglycerides, insulin resistance
and insulin production: implications for hyperinsulinemia of obesity. Am J Physiol
1997; 273 (Endocrinol Metab 36) E708-E713.
11. Kahn B, Flier J. Obesity and Insulin Resistance. J Clin Invest 2000; 106: 473481.
12. Calle E, Thun M, Petrelli J, Rodriguez C, Heath CW Jr. Body-mass index and
mortality in a prospective cohort of US adults. N Engl J Med 1999; 341: 1097-1105.

13. Haffner S, DAgostino M Jr, Saad M, Rewers L, Mykkanen J, Selby G, Howard

P, Savage R, Hamman L, Wagenknecht, Bergman R. Increased insulin resistance
and insulin secretion in nondiabetic African Americans and Hispanics compared
with non-Hispanic whites: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes
1996; 45: 742-748.
14. Albu J, Murphy L, Fraeger D, Johnson J, Pi-Sunyer F. Visceral fat and racedependent health risks in obese nondiabetic premenopausal women. Diabetes
1997; 46: 456-462.
15. Bermdez V, Medina M, Cano C, Nez M. "Utilidad y ventajas del uso de
modelos matemticos en el estudio de insulino-resistencia y funcin de clula beta
pancretica. Homeostasis Model Assesstment (HOMA): fundamento y bases para
su implementacin en la prctica mdica". Archivos Venezolanos de Farmacologa
y Teraputica 2000; 20: 43-51.
16. Martnez JD. Presencia africana en el Sur del Lago. Editorial Llama Violeta,
1998; 246.
17. Mrin P, Andersson B, Ottosson M, Olbe L, Chowdhury B, Kvist H, Holm G,
Sjstrm L, Bjrntorp P. The morphology and metabolism of intraabdominal
adipose tissue in men. Metabolism 1992; 41: 12421248.
18. Enzi G, Gasparo M, Biondetti PR, Fiore D, Semisa M, Zurlo F. Subcutaneous
and visceral fat distribution according to sex, age and overweight, evaluated by
computed tomography. Am J Clin Nutr 1986; 44: 739746.
19. Lovejoy J, de la Bretonne J, Klemperer M, Tulley R. Abdominal fat distribution
and metabolic risk factors: effects of race. Metabolism 1996; 45: 11191124.
20. Desprs J, Moorjani S, Lupien P, Tremblay A, Nadeau A, Bouchard C.
Regional distribution of body fat, plasma lipoproteins, and cardiovascular disease.
Atherosclerosis 1990; 10: 497511.
21. Desprs J, Ferland M, Moorjani S, Nadeau A, Tremblay A, Lupien P, Thriault
G, Bouchard C. Role of hepatic-triglyceride lipase activity in the association
between intra-abdominal fat and plasma HDL cholesterol in obese women.
Atherosclerosis 1989; 9: 485492.
22. Lemieux S, Desprs J, Moorjani S, Nadeau A, Thriault G, Prudhomme D,
Tremblay A, Bouchard C, Lupien PJ. Are gender differences in cardiovascular
disease risk factors explained by the level of visceral adipose tissue? Diabetologa.
1994; 37: 757-764.
23. Arner P, Lithell H, Wahrenberg H, Brnnergard M. Expression of lipoprotein
lipase in different human subcutaneous adipose tissue regions. J Lipid Res 1991;
32: 423429.
24. Enocksson S, Shimizu M, Lnnqvist F, Nordenstrm J, Arner P. Demonstration
of an in vivo functional 3-adrenoceptor in man. J Clin Invest 1995; 95: 2239
2245.
25. Bonadonna R, Bonora E. Glucose and free fatty acid metabolism in human
obesity. Relationships to insulin resistance. Diabetes Rev 1997; 5: 2151.
26. Albu J, Curi M, Shur M, Murphy L, Matthews D, Pin-Sunyer X. Systemic
resistance to the antilipolitic effect of insulin in black and white women with visceral
obesity. AJP-Endocrinol & Metab 1999; 277: E551-560.
27. Smith L, Thier S. Fisiopatologa: principios biolgicos de la enfermedad.
Editorial Panamericana, Segunda Edicin. Argentina. 1997; p 303-407.

28. Escobar JL. Nutricin y Hormonas. Editorial McGraw-Hill. 2000; p 37-58.

29. Ravussin E, Burnard B, Schutz Y, Jequier E. Energy expenditure before and
suring energy restriction in obese patients. Am J Clin Nutr 1985; 41: 753-759.
30. Ravussin E, Lillioja S, Anderson T, Christin L, Bogardus C. Determinants of 24hour energy expenditure in man. Methods and results using s respiratory chamber.
J Clin Invest 1986; 78: 1568-1578.
31. Levine J, Eberhardt N, Jensen M. Role of Nonexcercise Activity
Thermogenesis in Resistance to Fat gain in humans. Science 1999; 283: 212-214.
32. Carpenter W, Fonong T, Toth M, Ades P, Calles-Escandon J, Waltson J,
Poehlman E. Total daily energy expendidure in free-living older African Americans
and Caucasians. Am J Physiol 1998; 274: E96-E101.
33. Forman J, Miller W, Szymanski L, Fernhall B. Differences in resting metabolic
rates of inactive obese African-American and Caucasian women. Int J Obes Rel
Metab Disord 1998; 22: 215-221.
34. Jakicic J, Wing R. Differences in resting expenditure in African Americans Vs
Caucasian overweight females. Int J Obes Rel Metab Disord 1998; 22: 236-242.
35. Schonfeld-Warden N, Warden C. Uncoupling proteins: a molecular basis for
racial differences in energy expenditure (and obesity?). Am J Clin Nutr 2002; 75:
607-608.
36. Gong D, He Y, Karas M, Reitman M. Uncoupling protein-3 is a mediator of
Thermogenesis regulated by Thyroid hormone, b3-adrenergic agonist and leptin.
JBC 1997; 272: 24129-24132.
37. Kimm S, Gkynn N, Aston CE, Damcott CM, Poehlman ET, Daniels SR, Ferrel
RE. Racial differences in the relation between uncoupling protein genes and
resting energy expenditure. Am J Clin Nutr 2002; 75: 714-719.
38. Kieffer T, Habener J. The adipoinsular axis; effects of leptin on pancreatic bcell. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278: E1-E14.
39. Balasubramanyam A. Novel pathways regulating appetite and energy balance.
6th Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Day 2001; 4-June
25.
40. Poretsky L, Smith D, Seibel M, Pazianos A, Moses A, Flier J. Specific insulin
binding sites in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 809-811.
41. Poretsky L, Kalin M. The gonatropic function of insulin. Endocr Rev 1987; 8:
132-141.
42. Poretsky L, Cataldo N; Rosenwaks Z, Giudice L. The insulin related ovarian
regulatory system in health and disease. Endocr Rev 1999; 20: 535-582.
43. Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin
resistance states. Endocr Rev 1991; 12: 3-13.

LA INTERPRETACIN DEDUCTIVA DE LAS DOCE DERIVACIONES (Y

NO TRES) DEL ECG-12D MEJORA LA DETERMINACIN DE LAS VAS
ACCESORIAS EN 78 CASOS DE SNDROME DE WOLFF-PARKINSONWHITE (SWPW)
F Bermdez-Arias1, C Cano-Ponce1, V Bermdez-Pirela1, G Baptista-Arrieta1, MT Medina1,
SE Espinoza1, NY Leal1 y MA Barrera1.
1
Centro de Investigaciones Endocrino Metablicas "Dr. Flix Gmez". Facultad de Medicina.
Universidad del Zulia. Maracaibo. Venezuela. Hospital General del Sur. Maracaibo, Venezuela.

RESUMEN
El sndrome de Wolff-Parkinson-White (PR corto ms bloqueo funcional de rama)
se debe a la existencia de vas accesorias miocrdicas (auricular / ventricular),
identificados originalmente en el electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG12D) como patrones A, B y C. Mediante estudio electrofisiolgico, Gallagher
identific 10 localizaciones, pero no la direccin y sentido de los vectores
ventriculares. Nuestro propsito es demostrar la posibilidad de establecer el origen
y la orientacin del haz anmalo mediante la determinacin del vector ventricular
principal (incluida la onda delta) utilizando las doce derivaciones y sealando su
posicin izquierda o derecha, superior o inferior y anterior o posterior. En este
trabajo se estudiaron 78 pacientes, entre 2 y 65 aos de edad, De ellos, 71 no
mostraron otra enfermedad, mientras dos tenan enfermedad de Ebstein y cinco
hipertensin arterial esencial. Segn la ubicacin del haz los pacientes fueron
clasificados en dos subtipos: a) Con haces ventriculares izquierdos: haces 9 (C1) y
7 (A1) segn la Sociedad Internacional de Cardiologa (SIC), con 11 y 10 casos
respectivamente. b) Con haces ventriculares derechos: haces 1 (B2), 2 (B1), 3
(A2), 4, 5 y 6 (A3) con 26, 5, 21 y 5 casos respectivamente. Todos los resultados
coincidieron con los patrones electrofisiolgicos: C1 (5), A1 (4), B2 (7), B1 (4), A2
(7) y A3 (5 casos). En conclusin, la deteccin de los haces anmalos mediante el
ECG-12D facilitar el estudio electrofisiolgico y en consecuencia a la solucin de
su principal complicacin, las arritmias, lo cual, sin duda, beneficiar al paciente.
Palabras
Clave:
Sndrome
Wolff-Parkinson-White,
Electrocardiografa,
Electrofisiologa.
ABSTRACT
Introduction and objectives: The Wolff-Parkinson-White syndrome (Short PR
interval and functional blockade of branch) is related with accessory pathways
bundle (atrial/ventricular) identified originally through 12D-EKG as patterns A, B
and C. Gallagher, using electrophysiological methods identified 10 sites, but
without direction and orientation of the ventricular vectors. The purpose of this
study was to establish the initial point and spatial orientation of the initial ventricular
vector plus delta wave and abnormal bundle using the 12D-EKG and pointing the
left or right, top or bottom and anterior or posterior positions. Methods: Were
studied 78 patients with ages between 2 and 65 years old. 71 of them do not show
any other disease and 5 show hypertension and 2 Ebstein disease. Results:
According to bundle position, patients were classified in two groups: a) with left
ventricular bundles: bundles 9 (C1) and 7 (A1), according to the SIC, with 11 and
10 cases respectively. b) With right ventricular bundles: bundles 1 (B2), 2 (B1),
3(A2), 4, and 6 (A3), according to the Sociedad Internacional de Cardiologa (SIC)
with 26, 5, 21 and 5 cases respectively. All the results agree with

electrophysiological patterns: C1(5), A1(4), B2(7), B1(4), A2(7), A3(5 cases).

Conclusions: Detection of abnormal bundles using 12D-EKG will help the
electrophysiological studies and thereby the solution of the main complication,
arrhythmias, for patient benefit.
Key
Words:
Wolff-Parkinson-White
Syndrome,
Electrocardiography,
Electrophysiology.
INTRODUCCIN
Por definicin el sndrome de Wolff-Parkinson-White es una entidad patolgica
cuyas bases son exclusivamente elctricas, pero que tambin se puede complicar
elctrica (arritmias) y clnicamente, inclusive con mayor riesgo de muerte sbita.
En 1930, Wolff, Parkinson y White(1) describieron un sndrome electrocardiogrfico
consistente en bloqueo funcional de rama e intervalo PR anormalmente corto en
individuos jvenes, aparentemente sanos, y que presentaron ocasionalmente
paroxismos de taquicardia o de fibrilacin auricular. Ms tarde Holzmann y
Scherf(2) y Wolfferth y Wood(3) postularon que una conduccin auriculoventricular
anmala como la descrita por Paladino, en 1876(4) y por Kent, en 1893(5), podra
explicar las caractersticas del bloqueo de rama y tambin las taquicardias
paroxsticas asociadas con este sndrome.
Aunque no es muy frecuente y relativamente intrascendente, ya que slo adquiere
significacin cuando se complica con arritmia, el sndrome de Wolff-ParkinsonWhite (SWPW) ha adquirido importancia por la probable correccin definitiva de
este trastorno mediante ciruga o ablacin del haz anmalo por electrofulguracin
y por la fascinacin que origina su estudio fisiolgico. Hasta el presente la
localizacin del haz anmalo es exclusiva del resultado del estudio
electrofisiolgico, quedando las clasificaciones proporcionadas por el ECG-12D
relegadas a un plano secundario en cuanto a este aspecto del diagnstico. Sin
embargo, algunas de ellas han sido propuestas inicialmente por Rosenbaum(6),
Ferrer(7), por Gallagher(8) y ms recientemente por Iturralde(9) y la Sociedad
Internacional de Cardiologa (SIC) (citado por Castellano)(10). Gallagher y col
refieren "que cuando se representa grficamente la direccin espacial de las
fuerzas iniciales en una amplia serie de pacientes salta a la vista la existencia de
una continuidad, lo que tambin sugiere que la preexcitacin depende de una
amplia multiplicidad de substratos anatmicos"(11).
El SWPW es parte de un grupo ms amplio descrito con el trmino de "sndrome
de preexcitacin", el cual consiste en la activacin ventricular parcial, agregada y
prematura por un impulso originado en la aurcula de lo que cabra esperar si
dicho impulso siguiera exclusivamente por la va normal de conduccin
especfica(12). En condiciones normales la excitacin se inicia en el nodo sinusal,
desde donde se difunde a lo largo de la aurcula por los haces internodales
especficos: 1) Anterior (Bachmann) que conduce por la aurcula izquierda. 2)
Medio (Wenckebach) que lo hace por la aurcula derecha. 3) Posterior (Thorel)
que lo hace por ambas aurculas(13). Luego la conduccin experimenta una demora
fisiolgica en el nodo aurculoventricular, antes de pasar al haz de His, a sus
ramas y a la red de Purkinje en ruta hacia el miocardio ventricular. En ritmo sinusal
y bajo condiciones normales, desde la onda P del ECG-12D a la deflexin de His,
el tiempo vara de 80 a 180 mseg, mientras que del His a la despolarizacin

ventricular es de 30 a 55 mseg(22). En total desde el nodo sinusal hasta el

ventrculo, la conduccin demora de 110 a 235 mseg(14).
Rosenbaum, en 1946(6), confirmado por otros autores(14), fue el primero en
clasificar el SWPW: 1) Tipo A, cuya va es posterior y se manifiesta con R en todas
las precordiales. 2) Tipo B (morfologa de bloqueo de rama izquierda, por correr la
activacin por el haz anterolateral derecho). 3) Tipo C, la activacin se hace por el
haz anterolateral izquierdo, y se manifiesta como un bloqueo de rama derecha. La
representacin grfica de los substratos de los haces anmalos segn Ferrer(14), la
Sociedad Internacional de Cardiologa(10) e Iturralde(9), mediante estudios
electrofisiolgicos encontraron seis grupos de haces accesorios, que
concretamente resuman los diez originales hallados por Gallagher(8,9,11,15). De
estos autores, Iturralde intent identificar esos seis grupos, ya demostrados por
electrofisiologa, mediante un algoritmo, utilizando las derivaciones D3, V1 y V2.
Nuestro propsito es demostrar, como lo hizo Iturralde(9), la identificacin de los
haces accesorios por el anlisis del ECG-12D, pero no utilizando solamente tres
derivaciones, sino las doce de dicho mtodo, con lo cual pretendemos y as lo
demostramos en la discusin, tener ms informacin y en consecuencia mayor
precisin en la localizacin de los haces mencionados. En efecto, al identificar la
orientacin vectorial (izquierda o derecha, superior o inferior y adelante o atrs) es
ms seguro la identificacin del haz accesorio, que consideramos constituye la
base de dicho vector. Para la denominacin de los haces seguimos la propuesta
de la Sociedad Internacional de Cardiologa(10).
En todo caso, la importancia de este diagnstico radica en la posibilidad de
conocer la causa de las arritmias supraventriculares y ventriculares que tienen
este origen y de evitarlas, eliminando el haz accesorio, su causa, mediante la
ciruga(16,17) o por medio de la ablacin(18,19,20,21,22).
MATERIAL Y MTODO
Se estudiaron 78 ECG-12D de 78 pacientes con SWPW (PR corto, QRS ancho
con onda delta y onda T negativa secundaria) entre los aos 1979 y 2000, de los
cuales a treinta y dos se les practic estudio electrofisiolgico. A cada uno de los
pacientes se les hizo historia clnica y se le practic exmenes de laboratorio con
el fin de descartar trastornos electrolticos o de otra ndole que pudiera indicar otro
tipo de alteracin clnica o electrocardiogrfica que no tuviera relacin con el
SWPW. Como estudio fundamental se les practic ECG-12D con equipo Hewllet
Packard 1500B. ste, al mismo tiempo que estableci el diagnstico de SWPW
permiti orientar, junto a la clnica, el diagnstico de otras patologas
cardiovasculares asociadas, (Tablas 1 y 2).
La clasificacin se bas en pacientes con va accesoria nica y en ritmo sinusal.
Se precis por medio del ECG-12D la situacin espacial del QRS y de la onda
delta en el plano frontal, mediante el eje del QRS, segn las siguientes
posibilidades (arriba y a la izquierda o abajo y a la derecha), tomando el eje de
QRS de +60 como el lmite indicador de la direccin del vector en este plano: 1)
Se orient a la derecha y abajo cuando se encontr a la derecha de ese eje
elctrico. 2) Y a la izquierda y arriba cuando estaba a la izquierda del mismo.
La posicin elctrica del corazn, incluyendo la onda delta, en el plano frontal
(horizontal, semihorizontal, vertical y semivertical) se estableci por el
comportamiento del QRS en aVL y aVF, de acuerdo a los criterios universalmente

conocidos. Esta determinacin confirm la orientacin hacia abajo (vertical) o

hacia arriba o lateral (horizontal) del vector principal y de la onda delta.
Para la orientacin del QRS y de la onda delta en el plano horizontal se utiliz las
derivaciones precordiales, encontrndose las siguientes posibilidades: 1)
Adelante, cuando el QRS era predominantemente positivo desde V1 o V2 hasta
V6. 2) Atrs, cuando el QRS era predominantemente positivo desde V3 o V4 hasta
V6.
Finalmente, la localizacin completa y exacta del haz anmalo se realiz de
acuerdo al comportamiento espacial del vector principal del QRS y de la onda
delta, tomando en cuenta los resultados anteriores.
Las diferentes variantes de los parmetros estudiados permiti clasificar los haces
en seis subtipos, dos en el ventrculo izquierdo y cuatro en el ventrculo derecho,
localizaciones que fueron confirmadas por estudio electrofisiolgico, realizado en
treinta y dos pacientes, en por lo menos cuatro pacientes de cada subgrupo,
(Figura 1).
RESULTADOS
De los 78 pacientes estudiados, 52 fueron hombres (66.6%) y 26 mujeres (33.3%).
De ellos, 71 (91.02%) no mostraron otra enfermedad cardaca o de otra ndole
asociada, y del resto, dos presentaron enfermedad de Ebstein (2.56%) y cinco
hipertensin arterial esencial (6.41%). Las edades oscilaron entre 2 aos y 65
aos, con promedio de 26 aos.
La activacin vectorial de la activacin ventricular y de la onda delta en el SWPW
cambia segn sea la localizacin del haz accesorio o haz de Kent en el anillo
aurculoventricular, lo cual nos permiti reconocer los siguientes seis subtipos:
1. Haces ventriculares izquierdos. Subtipos:
C1 Haz 9, en la regin ventricular izquierda anterior, superior, 11 casos (14.1%).
Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la derecha, abajo y atrs. Caso 9,
(Figura 2).
A1 Haz 7, en la regin ventricular izquierda posterior, superior, 10 casos (7.8%).
Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la derecha, abajo y adelante. Caso 24,
(Figura 3).
2. Haces ventriculares derechos. Subtipos:
B2 Haz 1, en la regin ventricular derecha septal anterior, superior o inferior, 26
casos (33.33%). Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la izquierda, arriba o
abajo y atrs, caso 69, (Figura 4).
B1 Haz 2, en la regin ventricular derecha anterior, inferior, 5 casos (6.41%).
Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la izquierda, arriba y atrs. Caso 26,
(Figura 5).
A2 Haz 3, en la regin ventricular derecha posterior, inferior. 21 casos (26.9%).
Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la izquierda, arriba y adelante. Caso 67,
(Figura 6).
A3 Haces 4, 5 y 6, en la regin ventricular derecha septal posterior, superior, 5
casos (6.41%). Vector ventricular (y onda delta) dirigido a la izquierda, abajo y
adelante, caso 12, (Figura 7).
Todos los resultados coinciden con los patrones determinados mediante el estudio
electrofisiolgico, de acuerdo a los siguientes hallazgos: C1 en 5 casos, A1 en 4
casos, B2 en 7 casos, B1, en 4 casos, A2 en 7 casos y A3 en 5 casos.

En la tabla 1 se exponen los detalles de los subtipos anteriores, en la tabla 2 los

posteriores, y en la 3 se indica la posicin de los haces de cada uno de estos
subtipos bsicos, de acuerdo a la direccin vectorial ventricular principal de ellos.
DISCUSIN
An cuando las clasificaciones basadas en la electrocardiografa de superficie
(ECG-12D) han sido escasamente tomadas en cuenta en la prctica diaria de la
cardiologa, no obstante la propuesta inicial de Iturralde, fue nuestro propsito
contribuir a la sistematizacin de este estudio para lograr un mayor acierto del
diagnstico del haz anmalo mediante el mtodo mencionado, lo cual
probablemente permitir la facilitacin y rapidez del estudio electrofisiolgico y de
la ablacin del haz anmalo.
La incidencia del ECG-12D clsico del SWPW flucta entre 0.1 a 3.1 por 1000
habitantes(23), para aumentar al 4% en la miocardiopata hipertrfica obstructiva(24)
y al 25% en la enfermedad de Ebstein, segn Espino Vela(25) y Perloff(26). Galvn y
col en 184 pacientes de enfermedad de Ebstein encontraron 45 con SWPW(27). En
la serie de 80 pacientes publicada por Gallagher y col, en 1976(22) ellos
encontraron 36 casos con cardiopatas asociadas: 1) Prolapso de vlvula mitral,
todos ellos del tipo A (haces posteriores). 2) Anomala de Ebstein, todas ellas del
tipo B (haces anteriores). 3) Comunicacin interauricular. 4) Miocardiopatas. 5)
Transposicin de los grandes vasos en ventrculo nico. 6) Vlvula artica
bicspide. 7) Vlvula artica bicspide y coartacin de la aorta. 8) Vlvulas
pulmonar y artica bicspides. 9) Arteriopata coronaria. 10) Enfermedad del nodo
sinusal. 11) Cardiopata reumtica. Otros casos ms raros fueron: 12) Bloqueo
intraventricular de la rama derecha. 13) Esclerosis tuberosa(28). Posiblemente sea
ms frecuentemente encontrada en nios y adolescentes(29,30,31), dado el mayor
nmero de reportes en esta etapa de la vida. Concluyen los autores que estos
hallazgos sugieren la posibilidad de que el SWPW y la anomala valvular
dependan ambos de un defecto estructural durante el desarrollo del anillo valvular,
y que los estudios anatmicos prestan al parecer crdito a la hiptesis segn la
cual defectos embriolgicos caracterizados por separacin entre la aurcula y el
ventrculo, con la presencia de puentes musculares que pasan a travs del defecto
del anillo, constituyen la causa fundamental de la mayor parte de casos de
SWPW(12). Pajaron, en Mxico, encontr 235 casos en 7.000 expedientes (3.2 por
ciento)(29). La mayora de los autores han reportado el 90 por ciento de los casos
por debajo de los 50 aos y el 60 al 75 por ciento en hombres(27,28,29,30,31,32,33,34).
Se ha calculado entre el 70 al 85 por ciento de los SWPW el porcentaje de
corazones estructuralmente sanos, mientras que en nuestros casos fue de 92 por
ciento (71 casos) y del resto, dos presentaron enfermedad de Ebstein (2%) y cinco
hipertensin arterial esencial (6%). Para algunos autores, como Ohnell, citado por
Laham(30), se admite que el SWPW es una anomala congnita y hereditaria de
tipo autosmica recesiva.
Aunque es de necesidad, especialmente si es perentorio el tratamiento
intervencionista para corregir una arritmia originada por esta causa, precisar la
localizacin del haz anmalo por medio del estudio electrofisiolgico, la orientacin
propuesta mediante el ECG-12D podra contribuir a facilitar su posicin(8,9,10,11,12) y
la realizacin del tratamiento en menor tiempo. Por haber sido confirmados
nuestros casos patrones con estudio electrofisiolgico en 32 casos y porque ellas

coinciden con las localizaciones de los haces anmalos propuestas por la

Sociedad Internacional de Cardiologa (SIC)(10), en la cual emplearon los recursos
del estudio electrofisiolgico y con el resto de nuestros 78 casos, y adems, en
gran parte, por las propuestas por Ferrer(7,14), Gallagher(8) e Iturralde(9), hemos
podido concluir en la utilidad prctica de nuestro mtodo. En efecto, se observa
que la determinacin del eje de QRS, que guarda relacin estrecha con la
determinacin de la onda delta, permiti distinguir las siguientes posibilidades:
1) Que los ejes dirigidos a la derecha y abajo de +60 correspondieron a los haces
situados en el rea 9 o lateral izquierdo anterior (C1) y a los haces situados en el
rea 7 o lateral izquierda posterior (A1).
De acuerdo con el algoritmo de Iturralde, que considera en primer lugar la
positividad en D3 (eje de QRS a +61 o ms a la derecha) o la negatividad o
isodifasismo en D3 (eje de QRS a 0 o a +30 respectivamente), se observa que
hay un espacio no evaluado entre +31 y +60.
Al aplicar el eje a la derecha de +60, que es el caso que nos ocupa, nosotros
diagnosticamos dos posibilidades: Una coincidente con Iturralde (lateral izquierdo
anterior y superior, que corresponde con el lateral izquierdo/anterolateral izquierdo
de Iturralde), y otra no-coincidente (haz lateral izquierdo posterior y superior para
nosotros, que origina un vector ventricular dirigido a la derecha, abajo y adelante,
mientras que para el autor mencionado la posicin de este haz es la anteroseptal
derecha, que en nuestro concepto debe dirigirse a la izquierda, arriba o abajo y
atrs).
2) Que los ejes del QRS dirigidos a la izquierda y arriba de +60 correspondieron a
los haces situados en el rea 4,5,6 o septal posterior y superior (direccin vectorial
hacia abajo) (A3), a los situados en el rea 3 o lateral derecho posterior e inferior
(direccin vectorial hacia arriba) (A2), a los situados en el rea 2 o lateral derecha
anterior e inferior (direccin vectorial hacia arriba) (B1), y por ltimo, a los situados
en el rea 1 o septal anterior u superior o inferior (direccin vectorial hacia abajo o
hacia arriba) (B2). Los vectores ventriculares originados en estos haces se
dirigieron todos a la izquierda, mientras que para Iturralde correspondieron a los
dirigidos solamente a la izquierda de +30. Para el mismo autor, si en V1 el
complejo ventricular es positivo, el vector hacia delante, pero si es negativo o
isodifsico, entonces se orienta por V2. As, si es positivo en esta derivacin (V1)
deduce que el haz es posterior septal derecho/posterior lateral derecho (coincide
con el haz A3 nuestro). Y si es negativo lo sita como lateral derecho, que tambin
coincide con el haz A2 nuestro.
3) La posicin elctrica del corazn determinada en las derivaciones unipolares de
miembros, corrobor si el vector principal se orientaba hacia abajo (vertical) o
hacia arriba (horizontal). Esta orientacin del vector no es considerada en el
algoritmo de Iturralde. Como se ve, hay diferencias claras entre la lectura de tres
derivaciones (D3, V1 y V2) y la proporcionada por la lectura de las doce
derivaciones del ECG-12D.
En la mayora de los pacientes estudiados con este sndrome, no obstante que se
mantiene la estimulacin normal originada en el nodo sinusal y la conduccin
normal por la va automatizada normal, sin embargo, debido a la existencia de un
tejido miocrdico embrionario en algunos lugares del anillo aurculoventricular
(agujeros), la conduccin sino-aurculoventricular directa que se conduce por estos

agujeros se adelanta ligeramente en el tiempo si se compara con la conduccin

normal, incluyendo su demora fisiolgica (sino-aurculoventricular a travs del
nodo AV), (Figura 8). De todos modos, aunque esta conduccin normal se realiza
en los casos de SWPW, la conduccin por la va accesoria, por no sufrir el retraso
fisiolgico que normalmente se produce en el nodo AV, llega primero al miocardio
ventricular produciendo un acortamiento del intervalo PR a expensas del intervalo
PV, que va desde el inicio de la onda delta hasta el final del PR (normal, pero
oculto). Sin embargo, la actividad por la va normal contina, aunque oculta por la
anterior (anormal) que viene desde la masa ventricular que recibi la conduccin
auricular prematura, para luego unirse en el haz de His con esta actividad
accesoria. Ambas se compensan en el tiempo: la normal por el retraso fisiolgico
en el nodo AV y la accesoria por el retraso (onda delta) que sufri al buscar la va
normal (His o una de sus ramas) y desde aqu la placa Purkinje-msculo desde
donde slo puede producirse la estimulacin ventricular rpida y total. De que el
estmulo franquee primero la va normal o lo haga por la va accesoria anmala
depende del perodo refractario de cada una de estos sistemas de conduccin
(efecto en "concertina")(35). De ello depende tambin que en el estudio
electrofisiolgico se registre H-V (primero el His y luego la onda delta) o V-H
(primero la onda delta y luego el His). Otros mecanismos postulados incluyen un
ndulo aurculoventricular anatmicamente pequeo, una extensin mnima de la
zona nodal de la cual depende la demora, y por ltimo, de un incremento
fisiolgico de la conduccin en el miocardio comn auricular, sin un sustrato
anatmico miocrdico especializado, en la cual la conduccin es normalmente
lenta(14).
Una vez en el haz de His o una de sus ramas, ambos estmulos, ya unidos se
convierten en uno solo, que entonces contina su conduccin normalmente rpida
en busca de la placa neuromuscular terminal extendida en la totalidad del
subendocardio de los dos ventrculos (Purkinje-miocardio ventricular comn), y as
estimular a un mismo tiempo todo el gran nmero de placas de Purkinje, bajo
cuyas condiciones s es capaz de propagarse y estimular elctricamente ambos
ventrculos, con contraccin normal en ellos, (Figura 8). Esta propagacin total se
realiza entonces rpidamente en un tiempo normal, motivo por el cual el intervalo
PS de un corazn normal es igual al que se observa en SWPW, y ambos son de
menor duracin que el observado en un bloqueo de rama izquierda, del cual debe
distinguirse el SWPW por la ausencia de la Q y la anchura de la R en D1, V5 y V6,
(Figura 9). Que la propagacin ventricular definitiva y total se haga de esta
manera, es decir, por la estimulacin elctrica a travs de la placa neuromuscular
(Purkinje msculo) y no desde el miocardio ventricular activado por intermedio del
haz anormal, que apenas produce el retardo de la onda ascendente (onda delta),
mas no la estimulacin total de los dos ventrculos ni su contraccin, se debe a
que por esta va accesoria no hay vas de conduccin automatizada ni red de
Purkinje, es decir, no hay placa neuromuscular. Este concepto contrasta con el
generalmente aceptado que la propagacin ventricular total se inicia por el haz
accesorio, que en s mismo no resiste argumentos fisiolgicos ni bioqumicos.
Molecularmente en la unin neuromuscular(36), equivalente a la placa Purkinjemsculo ventricular, la acetilcolina es sintetizada en el nervio motor terminal (botn
sinptico) y almacenada en vesculas de secrecin. Cuando el potencial de accin

que viaja a travs del nervio (tejido automatizado o miocardio especializado o haz
de His en el caso del corazn) alcanza esos botones, la acetilcolina se libera
(alrededor de 150 a 200 vesculas), vertindose al espacio sinptico para luego
migrar hacia la membrana post sinptica donde se encuentran los denominados
receptores nicotnicos, a los cuales se une con muy alta afinidad y en
consecuencia producir la propagacin de la actividad elctrica y la contraccin del
msculo (miocardio ventricular en el corazn)(37,38,39,40,41).
En el SWPW, el estmulo que se transmite del miocardio auricular al ventricular
por el haz accesorio, no toma ninguna va de conduccin ni la red de Purkinje
normal y generalizada, localizada en el subendocardio ventricular, de gran
extensin en ambos ventrculos, sino que lo hace de msculo a msculo, por lo
que la conduccin habitualmente rpida y total en el tejido miocrdico comn por
la presencia de una gran cantidad de acetilcolina, debido a la extensa distribucin
de la red de Purkinje en ambos ventrculos, deja de serlo para volverse lenta, lo
cual constituye, como se dijo anteriormente, la gnesis del empastamiento en la
rama ascendente de la R (onda delta). Entonces se inicia ese proceso de
despolarizacin lenta, con retardo de la conduccin en el miocardio ventricular,
retardo que cada vez es mayor hasta su definitiva detencin y desviacin, razn
por lo cual dicha conduccin, para mantener su avance, se orienta hacia el haz de
His, donde se unir con la conduccin normal (nodo sinusal, nodal AV), que de
todos modos se produjo con su retardo fisiolgico, para llegar a un mismo tiempo
que el estmulo anterior proveniente del haz accesorio. A partir del haz de His, el
estmulo ya unificado, avanzar para terminar en la red de Purkinje, desde donde
s estara en condiciones, por su gran extensin y por las conexiones entre los
miocitos, de estimular y hacer contraer la masa ventricular rpidamente, en toda
su extensin, es decir, en ambos ventrculos. En la asociacin del SWPW con
BAV completo la estimulacin del His o una de sus ramas se hace exclusivamente
por el haz accesorio (no hay latido de suma). Y cuando se asocia a la fibrilacin
auricular, la frecuencia ventricular de respuesta depende, segn Wellens y Durrer
del perodo refractario de la va accesoria(42).
Tabla 1
Anlisis del Sndrome de Wolff-Parkinson-White por ECG-12D y localizacin
del haz anormal, localizaciones posteriores: ventricular izquierda posterior(7)
y ventricular derecha posterior(3)y septal derecha posterior(4,5,6). n = 36
AQRS: Eje del QRS, incluyendo la onda delta. Com Polifas: Complejo polifsico
en V1 o V2 (morfologa indicadora de posible existencia de ms de un haz
anmalo, segn Hallake(36). Loc Der/Izq: Localizacin ventricular derecha o
izquierda del haz anmalo. Loc haz anom: Sitio del haz anmalo, de acuerdo a la
Sociedad Internacional de Cardiologa. Loc Sup/Inf: Localizacin superior o
inferior del haz anmalo. Loc Post/Ant: Localizacin ventricular posterior o
anterior del haz anmalo. Nomen tradicio: Nomenclatura tradicional. Pos ele:
Posicin elctrica ventricular. Rot Fro: Rotacin ventricular en el plano frontal. Rot
Hor: Rotacin ventricular en el plano horizontal. Vect Ad/Atra: Direccin del
vector ventricular hacia delante o hacia atrs en el plano horizontal. Vecto Arr/Ab:
Direccin del vector ventricular hacia arriba o hacia abajo en el plano frontal.
Vecto Der/Izq: Direccin del vector ventricular hacia la derecha o hacia la
izquierda. AH: Antihoraria. Subtipos: Segn nuestra clasificacin. SV:

Semivertical. SH: Semihorizontal. H: Horizontal. R V1-2 a V6: Onda R + onda

delta de V1 o V2 a V6 (orientacin hacia delante del vector ventricular. R V3 a V6:
Onda R + onda delta de V3 o V4 a V6 (orientacin hacia atrs del vector
ventricular).
Tabla 2
Anlisis del Sndrome de Wolff-Parkinson-White por ECG-12D y localizacin
del haz anormal.
Haces anteriores: (localizacin derecha anterior(2), septal derecha anterior(1)
y ventricular izquierda anterior(9). n = 42

Tabla N 3
Localizacin y nomenclatura de los haces, de acuerdo a la direccin
vectorial, de los seis subtipos bsicos
Tipo Haz

Localizacin

Direccin vectorial

C1
A1
B2
B1
A2
A3

VI, Superior, anterior

VI, Superior, Posterior
VD,
Septal,
Inferior,
Superior
VD, Inferior, Anterior
VD, Inferior, Posterior

Derecha, abajo, atrs

Derecha, Abajo, Adelante
Izquierda, Arriba o Abajo,
Atrs
Izquierda, Arriba, Adelante
Izquierdo, Arriba, Adelante

9
7
1
2
3
4,5,6

VD,
Septal
Anterior

Superior Izquierda, Abajo, Adelante

Figura 2

AA, 23 aos. SWPW. 02/08/1988. PR corto y onda delta. PR = 0.06 seg. Eje de
P = +50. Eje de QRS = +70. Posicin elctrica = vertical. Eje de T = -60.
Gradiente QRS/T = mayor a 30. Morfologa de T: negativa asimtrica(42)
Orientacin del QRS en plano horizontal = hacia atrs.
Direccin vectorial ventricular = A la derecha, atrs y abajo.
Posicin del haz anmalo(9). Tipo C1: Ventrculo izquierdo, anterior,
superior.
Figura3

CCP, 21 aos. SWPW. 27/9/1998. PR corto y onda delta. PR = 0.09 seg. Eje de
P = +50. Eje de QRS = +120. Posicin elctrica = vertical. Eje de T = -30.
Gradiente QRS/T = mayor de 30. Orientacin del QRS en plano horizontal =
hacia adelante.
Direccin vectorial ventricular = A la derecha, adelante y abajo.
Posicin del haz anmalo(7). Tipo A1: Ventrculo izquierdo, posterior,
superior.
Figura 4

AD, 35 aos. SWPW. 21/08/1985. PR corto y onda delta. PR = 0.08 seg. Eje de
P = +50. Eje de QRS = -30. Posicin elctrica = horizontal. Eje de T = +70.
Gradiente QRS/T = mayor de 30. Orientacin del QRS en plano horizontal =
hacia atrs.
Direccin vectorial ventricular = A la izquierda, atrs y arriba.
Posicin del haz anmalo(1). Tipo B2: Ventrculo derecho, septal anterior,
inferior.
Figura 5

SDR, 37 aos. SWPW. 22/10/1990. PR corto y onda delta. PR = 0.10 seg. Eje
de P = +50. Eje de QRS = 0. Posicin elctrica = indeterminado. Eje de T =
+30.
Gradiente QRS/T = mayor de 30. Orientacin del QRS en plano horizontal =
hacia atrs.
Direccin vectorial ventricular = A la izquierda, atrs y arriba.
Posicin del haz anmalo(2). ATipo B1: Ventrculo derecho, anterior, inferior.
Figura 6

ERV, 46 aos. SWPW e HTA. 02/7/1996. PR corto y onda delta. PR = 0.09 seg.
Eje de P = +30. Eje de QRS = -60. Posicin elctrica = horizontal. Eje de T =

+120. Gradiente QRS/T = mayor de 30. Orientacin del QRS en plano

horizontal = hacia adelante.
Direccin vectorial ventricular = A la izquierda, adelante y arriba.
Posicin del haz anmalo(3) Tipo A2: Ventrculo derecho, posterior, inferior.
Figura 7

EV, 56 aos. SWPW. 22/11/1996. PR corto y onda delta. PR = 0.09 seg. Eje de
P = +50. Eje de QRS = +30. Posicin elctrica = semivertical. Eje de T =
+60.
Gradiente QRS/T = mayor de 30. Orientacin del QRS en plano horizontal =
hacia adelante.
Direccin vectorial ventricular = A la izquierda, adelante y abajo.
Posicin del haz anmalo(4,5,6). Tipo A3: Ventrculo derecho, septal
posterior, superior.

Obsrvese que el estmulo nace del nodo sinusal y se dirige tanto por va
normal pasando por el nodo AV, donde sufre un retraso fisiolgico, hasta

llegar al haz de His (manifestacin oculta, sealada con el nmero 2) como

por el haz accesorio (manifestacin evidente responsable del acortamiento
del PR y luego, al llegar prematuramente al miocardio ventricular, del
empastamiento en la rama ascendente (onda delta, sealada con el nmero
1), para luego encontrarse ambas en el haz de His, antes de terminar la
inscripcin de la rama ascendente de la onda R (punto de unin). Ello
sucede desde cualquier lugar donde se encuentre el haz accesorio, bien sea
en el ventrculo izquierdo o en el derecho. A partir de este instante, la
activacin se conduce nicamente por el haz de His (va normal) hasta la red
de Purkinje para luego estimular y propagarse por ambos ventrculos, dando
as origen a la contraccin ventricular. Significa esto, por lo tanto, que la
estimulacin inicial recibida por la masa ventricular (derecha o izquierda)
slo tiene inferencia en la manifestacin elctrica (onda delta), pero no en la
propagacin y contraccin ventricular en su totalidad, y por la misma razn
la duracin del QRS y el intervalo PS son normales. En punteado se indica la
va normal oculta y la onda T positiva normal, y en lnea continua el PR corto,
la onda delta y la T invertida secundaria, trastorno de la repolarizacin
satlite del trastorno de la despolarizacin. Es posible, dadas las
caractersticas de la inversin de la onda T, en todo parecida a la sobrecarga
de presin (sistlica) del ventrculo izquierdo y al bloqueo de rama izquierda
en algunos casos, que esta alteracin tenga su gnesis en la inversin de la
repolarizacin en el septum interventricular, y no en la pared libre del
ventrculo izquierdo. Modificado de Sandoe y Bjarne(43).

Esquema comparativo del comportamiento fisiolgico del intervalo PS

(desde la onda P hasta la onda S) tanto en la conduccin normal como en le
SWPW, en ambos casos de duracin normal (A y B). El intervalo PS se
prolonga en el bloqueo de rama izquierda (BRI).
CONCLUSIONES E IMPLICACIONES CLNICAS
La deteccin de los seis sitios habituales de los haces anmalos en el anillo
aurculoventricular, mediante el anlisis completo, es decir, de las doce
derivaciones del ECG-12D, adems de mejorar el diagnstico de los pacientes con
Sndrome de Wolf-Parkinson-White, podra facilitar y disminuir el tiempo del
estudio electrofisiolgico en estos pacientes, y en consecuencia la solucin de su
principal complicacin, las arritmias, lo cual redundara en beneficio para el
paciente.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Wolff L, Parkinson JU, White PD. Bundle-branch block with short PR interval in healthy
young people prone to paroxysmal tachycardia. Am Heart J 1930; 5: 685-704.
2. Holzmann M, Scherf D. Ueber elektrokardiogramme mit verkuryter Vofhof-KammerDistanz und positiven P-Zacken. Z Klin Med 1932; 121: 404-421.
3. Wolfferth CC, Wood FC. The mechanism of production of short PR intervals and
prolonged QRS complexes in patients with presumably undamaged hearts: Hypothesis of
an accessory pathway of auriculoventricular conduction (bundle of Kent). American Heart
J 1933; 8: 297-313.

4. Paladino G. Contribuzioni allanatomia, istologia e fisiologa del cuore. Mov Med Chir
(Napoli) 1876; 8: 422-434.
5. Kent AFS. Researches of the structure and function of the mammalian heart. J Physiol
1893; 14: 222-236.
6. Rosenbaum MB, Hecht HH, Wilson FN, et al. Potential variations of the thorax and the
oesophagus in anomalous auriculoventricular excitation (WPW syndrome). Am Heart J
1945; 29: 282-326.
7. Ferrer MI. New concepts relating to the Pre-excitation syndrome. Circulation 1967; 201:
162-176.
8. Gallagher JJ, Sealy WC, Kasell y col: Multiple accessory pathways in patients with
preexcitation syndrome. Circulation 1976; 54: 571-591.
9. Iturralde Torres P. Arritmias cardacas. Editorial McGraw-Hill Interamericana. Mxico,
1997; 185-252.
10. Castellano C, Prez de Juan MA, Espinosa JS. Electrocardiografa clnica. Editorial
Mosby/Doyma Libros. Madrid, 1996; 89-91.
11. Gallagher JJ, Miller HC, Svenson RH, et al: Recognition of septal atrioventricular (A-V)
accessory pathways in the Wolff-Parkinson-White syndrome. Circulation 1974; 50: 57-67.
12. Cereio Rodrguez A, Gutirrez Larraya JM, Velasco JM, et al. Taquicardia incesante
fetal coincidiendo con taquicardia supraventricular de la gestante. Rev Esp Cardiol 1994;
47: 636-638.
13. Ferrer MI. Pre-excitation syndrome: Mechanisms and treatment. Cardiovasc Clin 1970;
25: 690-711.
14. Ferrer I. Preexcitation. Am J Med (ed esp.) 1977; 5: 534-547.
15. Gallagher JJ, Gilbert M, Svenson RH, Seally WC, Kasell J, Wallace AG. WolffParkinson-White Syndrome: the problem, evaluation and surgical correction. Circulation
1975; 51: 767-783.
16. Wallace AG, Sealy WC, Gallagher JJ. Surgical correction of anomalous left ventricular
preexcitation: Wolff-Parkinson-White (type A). Circulation 1974; 49: 206-211.
17. Gallagher JJ, Svenson RH, Sealy WC, Wallace AG. The Wolff-Parkinson-White
syndrome and the preexcitation dysrhythmias. Medical and surgical management. Med
Clin North Am 1976; 60: 101-123.
18. Moro C, Rayo I, Hernndez Madrid A, et al. Fulguracin cardaca sobre vas
accesorias auriculoventriculares. Rev Esp Cardiol 1990; 43: 694-700.
19. Bartolom FB, Snchez Fernndez-Bernal C. Ablacin con catter mediante
radiofrecuencia de la taquicardia supraventricular en un adulto con tetraloga de Fallot
corregida. Rev Esp Cardiol 1998; 51: 918-921.
20. Bartolom FB, Snchez Fernndez-Bernal C. Ablacin con catter de vas accesorias
en lactantes y nios de peso inferior a 10 Kg. Rev Esp Cardiol 1999; 52: 398-492.
21. Zanzunegui JL, Maroto Monedero C, Maroto lvaro E, et al. Tratamiento con
radiofrecuencia de taquiarritmias en 28 nios y adolescentes. Rev Esp Cardiol 1995; 48:
820-827.
22. Gallagher JJ, Pritchett EL, Sealy WC et al. The preexcitation syndromes. Prog
Cardiovasc Dis 1978; 20: 285-327.
23. Durrer D, Ross JP. Epicardial excitation of the ventricles in patients with WolffParkinson-White syndrome. Circulation 1967; 35: 15-21.
24. Bermdez Arias F. Las Miocardiopatas. Editorial Academia. Maracaibo, 1982; 87.
25. Espino Vela J. Malformaciones cardiovasculares congnitas. Edicin del Instituto
Nacional de Cardiologa de Mxico. Mxico, 1959; 200-202.
26. Perloff JK. The Clinical Recognition of Congenital Heart Disease. Editorial Sauders.
Estados Unidos de Norteamrica, 1970. 194-195.

27. Galvn O, Iturralde P, Basagoitia A et al. Anomala de Ebstein con sndrome de WolffParkinson-White. Arch Inst Cardiol Mex 1991; 61: 309-315.
28. Lpez Mrquez JR, Urbano Glvez JM, Gonzlez Fernndez R et al. Fibrilacin
auricular y sndrome de Wolff-Parkinson-White en un paciente de 68 aos con esclerosis
tuberosa. Revista Espaola de Cardiologa 1999; 52: 207-210.
29. Pajaron Lpez A. Sndrome de preexcitacin (revisin de 235 casos). Arch Inst Cardiol
Mex 1973; 43: 826-836.
30. Laham J. Le syndrome de WPW. Editorial Maloine. Paris, 1969.
31. Crdenas M. Arritmias frecuentes en el sndrome de Wolff-Parkinson-White. Arch Inst
Cardiol Mex 1990; 66: 1082-1091.
32. Farre J, Ross DL, Weiner I et al. WPW syndrome, electrophysiological studies in
patients with tachycardia. In Befeler B et al: Selected topics in cardiac arrhythmias. New
York: Mount Kisko, Futura 1980; 5: 277-294.
33. Frank R: Apport des investigations endocavitares et des cartographies epicardiques
dans letude des syndromes de preexcitation ventriculaire. These pour le Doctoral en
Medicine. Editions Medicales et Universitaires. Pars, 1974.
34. Ati J. Sndrome de Wolff-Parkinson-White e outras vias anmalas. En Halllake J:
Electrocardiografa. 2 edicao. Editorial Meds. Rio de Janeiro, 2000; 417-424.
35. Cabrera E. Teora y prctica de la electrocardiografa. La Prensa Mdica Mexicana.
Mxico, 1958; 167-173.
36. Matheus CK, Van Holde KE. Bioqumica. 2da. Edicin. Editorial McGraw-Hill
Interamericana de Espaa. Madrid, 1996; 855-856.
37. Bermdez-Arias F, Bermdez-Pirela V, Cano-Ponce C: Cardiopata isqumica.
Editorial McGraw-Hill Interamericana de Venezuela. Caracas. 2000.
38. Narula OS. Wolff-Parkinson-White syndrome. A review. Circulation 1973; 47: 872-887.
39. Zipes EP, Rothbaum DA, DeJoseph RL. Preexcitation syndrome. Cardiovasc Clin
1975; 6: 210-223.
40. James T. The connecting pathways between the sinus node and the A-V node and
between the right and the left atrium in the human heart. Am Heart J 1963; 66: 498-511.
41. Bermdez-Arias F: Electrocardiografa diagnstica. Editorial McGraw-Hill
Interamericana de Venezuela. Caracas, 1998: 89-90.
42. Wellens HJJ, Durrer D. Wolff-Parkinson-White syndrome and auricular fibrillation.
Relation between refractory period of accessory pathways and ventricular rate during
auricular fibrillation. Am J Cardiol 1974; 34: 777-782.
43. Sandoe E, Bjarne S: Arrhythmia. Editorial Fatchmed AG. St Gallen. 1984.