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naive o virgen deber buscar el Ag slo en regiones especializadas de los OLS, donde se
drenan todos los Ag que han superado las barreras naturales. En forma cotidiana, los
linfocitos naive ingresan en los OLS; si no encuentran su Ag especfico, egresan de ellos, se
vuelcan al torrente circulatorio y vuelven a intentarlo una y otra vez. El LB o T que reconoci
a su Ag, se activa y sufre un proceso denominado expansin clonal, donde genera una
progenie compuesta de miles de con idntica especificidad antignica. Un microorganismo
suele expresar varios epitopes antignicos y un epitope particular puede ser reconocido por
ms de un clon linfocitario. Al expandirse, una fraccin mayoritaria de los integrantes del clon
expandido mediarn funciones efectoras que harn frente al patgeno. Una fraccin < se
diferenciar a de memoria, las cuales pueden permanecer por aos y permiten una
respuesta rpida y eficiente frente a una reexposicin al mismo patgeno. La memoria
inmunitaria permite que la inoculacin o ingesta de microorganismos inactivados o atenuados,
o de sus componentes, proporcione una inmunidad de larga duracin que, para determinados
agentes infecciosos, se extiende durante toda nuestra vida. La expansin clonal y la
memoria inmunitaria representan 2 propiedades esenciales de la inmunidad
adaptativa, no compartidas por la inmunidad innata. A su vez, los RRP estn codificados
en la lnea germinal, mientras que TCR y BCR no, sino que surgen de rearreglos en las
cadenas. Los LT y B presentan notables diferencias en el modo de reconocer el Ag. Los LB lo
reconocen en su conformacin nativa y no requieren la participacin de CPA. Los LT no
reconocen al Ag nativo. Slo son capaces de reconocer pptidos derivados del procesamiento
del Ag, presentados por molculas del CMH de clase I (para los LT CD8+) y de clase II (para
los LT CD4+), expresadas sobre la superficie de las CPA. La presentacin de pptidos
antignicos es, en realidad, la ppal funcin de las molculas del CMH I y II. Los LB son
especializadas en una nica funcin: la produccin de Acs, una vez que se han diferenciado
en plasmocitos. Los LT presentan diferentes perfiles fenotpicos y funcionales; en funcin de la
expresin de las molculas CD4 y CD8, se distinguen 2 subpoblaciones diferentes: T CD4+ y
T CD8+. Los LT CD4+ no constituyen una poblacin homognea; hay 3 grupos: Th1, Th2 y TR
(reguladores). Los Th1 y Th2 no provienen de linajes diferentes de T CD4+; se diferencian
segn el perfil de citocinas presentes en el OLS, donde las CD activan a los LT naive. La
presencia de IL-12 promueve la diferenciacin de los LT CD4+ en un perfil Th1, mientras
que la presencia de IL-4 conduce a la diferenciacin en un perfil Th2. Las Th2 colaboran con
los LB y permiten su correcta activacin, expansin y diferenciacin a plasmocitos productores
de Acs. Por lo tanto, cumplen un papel central en la respuesta inmune humoral frente a
bacterias extracelulares e infecciones virales. Tienen una funcin destacada en la
inmunidad antiparasitaria en los tejidos perifricos al inducir la activacin de eosinfilos,
basfilos y mastocitos. Las Th1 median la activacin de los macrfagos y contribuyen a la
activacin y expansin de LT CD8+ citotxicos. Participan as en la inmunidad frente a
patgenos intravesiculares, mediante su capacidad de inducir la activacin de los
macrfagos y frente a las infecciones virales, por su capacidad de promover el desarrollo de
respuestas T CD8+ citotxicas. Las TR cumplen una funcin central en el control de la
respuesta inmune adaptativa. Existen mecanismos adicionales que controlan la expansin
clonal T a travs de inhibitorias o proapoptticas.
proceso infeccioso. La VL es activada por los RRP solubles: ficolinas H y L, y MBL, s! en >
cantidades durante la fase aguda. La VC es activada por Acs IgM, IgG2 y 3, una vez que
interactuaron con el Ag (complejo inmune). Suele actuar en etapas ms tardas, luego de 4 a
7 das, aunque su induccin se de al comienzo del proceso infeccioso. La activacin por
cualquiera de las vas conduce a la generacin de C3a y C5a, factores que median una
notable actividad quimiotctica y anafilctica, y C3b, que funciona como una poderosa
opsonina. Conduce tambin a la generacin del complejo de ataque a la membrana o ltico
(CAM: C5-C9), capaz de destruir diferentes y microorganismos. Por ltimo, fragmentos
provenientes de la degradacin de C3b potencian la respuesta humoral mediada por LB.
Entonces, las 4 funcin bsicas del complemento son: 1) produccin de inflamacin, 2)
opsonizacin de microorganismos, 3) mediacin de un efecto citotxico directo sobre
diferentes tipos , 4) potenciacin de la respuesta B.
1)
El objetivo de las respuestas inflamatorias es reclutar poderosos mecanismos
inmunitarios y humorales en el sitio de lesin, que erradiquen el foco infeccioso. An en
ausencia de procesos inflamatorios, tanto los componentes del complemento como las IgG
acceden al compartimiento extravascular. Esto permite contar con una 1 lnea de defensa
constitutiva, distribuida en forma homognea a nivel tisular. La generacin de una reaccin
inflamatoria es la forma de concentrar en el foco infeccioso componentes humorales con
actividad antimicrobiana y reclutar inmunes representativas tanto de la inmunidad innata
como de la adaptativa. La actividad inflamatoria es mediada por C3a y C5a, y sus R (7TMS).
La actividad quimiotctica se ejerce sobre neutrfilos y monocitos, induciendo su
reclutamiento en el sitio de lesin. El proceso de activacin puede inducir: la generacin de
ERO, la liberacin de enzimas lisosmicas, el > de la capacidad fagoctica, la produccin de
citocinas y quimiocinas, la expresin incrementada de adhesinas y CMH I y II, y la produccin
de mediadores lipdicos como LT, PG y PAF. La actividad anafilctica es responsable de inducir
la activacin y desgranulacin local de mastocitos ubicados en la vecindad de vasos < y
vnulas poscapilares. Los compuestos liberados (LT, histamina, quimiocinas y citocinas)
median un > notable en el flujo sanguneo local, en la permeabilidad de la barrera endotelial y
en la expresin de adhesinas por endoteliales. Los cambios inducidos en la microvasculatura
facilitan la difusin de sricas (Ig, componentes del complemento, de fase aguda) al sitio
de lesin, as como la extravasacin de neutrfilos en fase temprana, y monocitos y linfocitos
en estadios ms tardos. La acumulacin de lquido intersticial favorece el movimiento de CD
hacia los GLs, contribuyendo a la pronta iniciacin de la respuesta adaptativa. Estos factores
actan tambin en forma directa sobre las musculares lisas, induciendo su contraccin y
sobre las endoteliales, mediando un > en su permeabilidad y en la expresin de molculas de
adhesin.
2)
C3b facilita la ingesta de microorganismos por fagocticas y promueve la
depuracin de los complejos inmunes circulantes. Su depsito sobre el patgeno
(interacciones covalentes) marca a la como extraa y brinda a los fagocitos un motivo
adicional de reconocimiento. Durante un proceso infeccioso, se liberan como Ags solubles,
toxinas bacterianas y gluco estructurales de microorganismos. Se unen a Acs IgG especficos
y forman complejos inmunes solubles, que deben ser depurados del torrente circulatorio para
evitar su deposicin en la membrana basal de los vasos <<. Esta depuracin se realiza en
pasos: a) activacin de la VC del complemento (generacin de C3b e interaccin con grupos
qumicos expuestos sobre el complejo inmune), b) unin del complejo Ag-Ac al CR1
expresado en los GR, c) transporte del complejo por los GR al bazo y el hgado, 4) eliminacin
del complejo unido al GR por las de Kupffer y macrfagos esplnicos, 5) endocitosis y
degradacin de los complejos por las mismas .
3)
El componente C5b, producido por la C5 convertasa, inicia el ensamblado del
CAM, que responde a la estructura C5bC6C7C8C9(n=1-19). Se inserta sobre la diana como una
integral de membrana y presenta un canal hidrfilo interno, que permite el pasaje libre de st
y agua, lo que conduce a la destruccin de la .
4)
CR2 (CD21), CD19 y CD81 se expresan en la membrana del LB conformando el
complejo coR del LB. CR2 reconoce fragmentos derivados de la protelisis del C3b, y CD19
es el encargado de la transduccin de seales conducentes a la activacin . Ags recubiertos
por esos productos inducen el entrecruzamiento del complejo trimolecular con el BCR. Este
Casi todas las del organismo comparten la capacidad de producir IFN y , citocinas
de papel preponderante en el control de las infecciones virales: los hepatocitos, mediante la
produccin de de fase aguda; las alveolares mediante la produccin de SP-A y D; las
neuronas, mediante la produccin de diferentes citocinas.
EXTRAVASACIN LEUCOCITARIA: el > de la permeabilidad vascular, producto de la
contraccin que sufren las endoteliales de las vnulas poscapilares en respuesta a
mediadores como la histamina, produce un escape del lquido del vaso al tejido subyacente.
interacciones de > afinidad (participarn las integrinas). Los estmulos para su activacin son
PAF e IL-8. Una vez activadas, se unen a sus contraR en el endotelio, las molculas ICAM-1,
ICAM2 y VCAM-1, lo que le permite al neutrfilo dejar de rodar y adherirse en forma
estable. La interaccin mediada por integrinas es fuerte pero reversible, indispensable para
que se produzca el pasaje del neutrfilo entre endoteliales y a travs de la membrana basal
(diapdesis). El neutrfilo se deforma, remodela su citoesqueleto y se extiende en un
seudpodo para poder penetrar con movimientos ameboideos. Tras atravesar la lmina basal,
el neutrfilo se abre paso en el espacio intersticial siguiendo gradientes de quimioatractantes.
Granulocitos Neutrfilos:
el ciclo de vida transcurre en 3 compartimientos: MO, sangre y tejidos perifricos.
Derivan de stem cells presentes en MO. Maduracin (5-7 das): mieloblasto promielocito
mielocito metamielocito neutrfilo maduro. Slo los primeros 3 poseen capacidad
proliferativa. En sangre se observan 2 pools: el circulante y el marginal (adheridos al
endotelio). Acceden a los tejidos donde sobreviven por 6-48 hs., para perecer luego por
apoptosis. Carecen de capacidad para recircular. Los mecanismos microbiostticos y/o
microbicidas mediados por los granulocitos son numerosos:
Reconocimiento, fagocitosis y destruccin de los microorganismos: al arribar a un foco
inflamatorio, reconocen al microorganismo invasor, se adhieren a l y lo internalizan. El
reconocimiento est mediado por RRP que reconocen PMAP. Los neutrfilos expresan TLR1, 2,
4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, adems de RLC. Para el caso de microorganismos opsonizados,
intervienen CR1, 3 y 4 y/o RFc. Adems expresan R para numerosas citocinas y quimiocinas.
La unin al microorganismo suele promover en el neutrfilo la polimerizacin de actina en la
zona subyacente al sitio de contacto, lo que conduce a la extensin de seudpodos que
envuelven la partcula y originan el fagosoma. Al unirse a los lisosomas 1, se forma el
fagolisosoma. Dentro de ste, el patgeno es sometido a la accin de 2 sistemas citotxicos:
uno dependiente de la produccin de ERO, y otro independiente del O2 mediado por enzimas y
sustancias. Todos los ERO derivan del O2-- e incluyen: H2O2, ClO--, OH, 1O2, cloraminas. El
proceso conducente a la generacin de ERO se denomina estallido respiratorio. La
enzima responsable es la NADPH oxidasa (2O2 + NADPH 2O2-- + NADP+ + 2H+). Los
fagocitos contienen grnulos con agentes antimicrobianos, que son liberados al fagolisosoma
durante la fagocitosis, o a la MEC en caso de estmulos solubles o microorganismos no
fagocitables.
*Produccin de agentes oxidantes: el O2--, an cuando es capaz de reaccionar con una
amplia variedad de sustratos biolgicos, no cumple un papel relevante como mediador directo
del dao oxidativo sobre los microorganismos debido a su escaso potencial oxidante y a su
alta tasa de dismutacin a H2O2. Este es un oxidante muy estable que ejerce efectos txicos y
acta sobre diferentes componentes microbianos. No obstante, las fagocticas producen
ERO con gran potencial oxidante, entre ellos, los oxidantes halogenados generados merced a
la accin de la MPO, que cataliza la oxidacin de haluros (cloruro, bromuro y yoduro) por el
H2O2 y genera aniones hipohalitos. Debido a las > [Cl-]p, el ppal producto es el hipoclorito, el
que gracias a su alta capacidad reactiva, oxida una amplia variedad de molculas
biolgicamente relevantes, como aminas, aa, tioles, tioteres y hemo. El hipoclorito
reacciona tambin con aminas 1 o 2, y da lugar a cloraminas. Las mutaciones en cualquiera
de los genes que codifican a los componentes de la NADPH oxidasa dan origen a la
enfermedad granulomatosa crnica.
*Mecanismos microbicidas independientes del O2: los grnulos pueden clasificarse en:
peroxidasa (+) o peroxidasa (-). Los primeros son los grnulos azurfilos o 1, mientras que
los segundos incluyen los grnulos especficos o 2, y los de gelatinasa o 3. Los 1 contienen
defensinas, lisozima, > de la permeabilidad bacteriana, elastasa, catepsina G y esterasas.
Los 2 contienen apolactoferrina, de unin a B12, activador del plasmingeno, lisozima y
colagenasa. Los 3 contienen colagenasa, acetiltransferasa y lisozima.
Produccin de mediadores lipdicos inflamatorios: PG, LT, TX, PAF e hidroperxidos.
Favorecen el reclutamiento de componentes humorales y , y pueden activar diferentes
respuestas inflamatorias en las reclutadas.
Produccin de citocinas: IL-1, 8, 10, 12 y TNF-.
Macrfagos.
Reconocen a los microorganismos y sus productos por RRP, RFc, CR1, 3 y 4, y R para
varias citocinas y quimiocinas. Se originan de monocitos circulantes que al extravasarse se
diferencian a macrfagos. Establecen poblaciones estables en los diversos tejidos y asumen
fenotipos especializados. Actan como CPA profesionales. En respuesta al reconocimiento de
PMAP o citocinas, producidos por ellos mismos (autocrino) o por otros tipos , secretan un
amplio espectro de citocinas, las cuales se agrupan: a) las que median la induccin de una
respuesta inflamatoria aguda, local y sistmica (IL-1, 6 y TNF-); b) las que inducen el
reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado y favorecen as el desarrollo de la respuesta
inflamatoria (quimiocinas); c) las que inducen o favorecen la proliferacin y/o diferenciacin
de precursores leucocitarios en la MO (G, GM y M-CSF); d) las que orientan el curso futuro
de la respuesta inmune adaptativa (IL-12 y 18); e) las que modulan la actividad del
macrfago en el foco inflamatorio (IL-10 y TGF-). No siempre que un macrfago se activa,
pone en marcha la totalidad de los mecanismos descritos. Segn el microambiente en el cual
se ha diferenciado, y la naturaleza y tenor de las seales que percibe, podr activarse de
modos diferentes y manifestar un perfil funcional singular.
*Conceptos generales relativos a las citocinas: las citocinas median su actividad a travs
de la interaccin con R de alta afinidad, expresados por las diana, entendiendo como tales
a todas las sensibles a la accin modulatoria de las citocinas. Puede observarse tanto
supresin como exacerbacin en la expresin de uno o ms genes. Suelen actuar de modo
autocrino, unindose a R expresados en la que las secreta, o de modo paracrino, unindose
a R en del entorno inmediato. Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrpicas y
redundantes. El pleiotropismo se refiere a la capacidad de una citocina de mediar distintas
acciones biolgicas, actuando sobre diferentes diana. La redundancia, a la capacidad de
varias citocinas de mediar una misma accin biolgica. Suelen observarse efectos sinrgicos y
antagnicos.
*Reclutamiento de monocitos en ausencia y presencia de inflamacin: la existencia de
poblaciones estables de macrfagos y CD residentes parece deberse al reclutamiento de
monocitos desde sangre perifrica en ausencia de estmulos inflamatorios. Dentro del pool de
monocitos de sangre perifrica se pueden distinguir 2 poblaciones: inflamatorios (CD14+) y
CD16+. Se propuso que CCL3, y CX3CL1 mediaran el reclutamiento de monocitos residentes
en los tejidos, mientras que CCL2 reclutara monocitos en condiciones de inflamacin.
Reaccin de fase aguda: las acciones inflamatorias locales mediadas por IL-1, 6 y TNF-
se ejercen sobre las diferentes poblaciones en el entorno del foco infeccioso. Las acciones
inflamatorias sistmicas mediadas tambin por ellos se ejercen en 3 niveles diferentes:
heptico: inducen la produccin de de fase aguda; hipotalmico: inducen el > de la t
corporal; MO y pool marginal de neutrfilos: inducen neutrofilia.
Produccin de de fase aguda: puede tambin ser inducida por C5a y pptidos
N-formilados bacterianos. Las o reactantes de fase aguda median mecanismos
antimicrobianos poderosos y protegen al husped de las acciones perjudiciales asociadas con
las reacciones inflamatorias. Comprenden un grupo de estructural y funcionalmente
diferentes; algunas son los RRP solubles y los componentes B-C3-C5 del complemento.
Induccin de un aumento de la t corporal: la induccin de un estado febril es
caracterstica de las infecciones bacterianas. Se ejerce sobre el termostato HT y es mediado
por la PGE2. Esto explica la actividad antipirtica de los inhibidores de la va de la CO
(ibuprofeno y aspirina). El > de la t media un efecto microbiosttico frente a diversos
patgenos e inhibe la proliferacin microbiana.
Induccin de neutrofilia: una accin se ejerce sobre la MO, que tiende a incrementar la
velocidad de produccin de neutrfilos y acelera su diferenciacin; la 2, sobre el pool
perifrico que induce su disociacin del endotelio e incrementa la [neutrfilos] p.
*Una produccin incrementada de la PLA2 genera AA libre. Ello permite la generacin de
los eicosanoides (PG, TX y LT). La RFA se asocia tambin con un > de la produccin de
factores de la coagulacin. Proteasas generadas durante la coagulacin son capaces de
activar R endoteliales e inducir la expresin de molculas de adhesin y la produccin del PAF.
Esto favorece la extravasacin y activacin de poblaciones leucocitarias. La activacin de la
coagulacin contribuye a contener la diseminacin del foco 1. Entre las de fase aguda
TCR
Estructura: compuesto de 2 cadenas que forman un heterodmero anclado a la
membrana. Existen 2 formas posibles: una integrada por las cadenas y (ms abundante
en sangre perifrica), y otra integrada por las cadenas y (piel y mucosas). Todas estas
cadenas pertenecen a la superflia de las Ig. En el extremo N-terminal se hallan los dominios
variables V y V. La yuxtaposicin espacial de stos determina el sitio de reconocimiento
antignico del TCR. Los dominios ms prximos a la membrana se conservan (dominios
constantes, C y C). Un < segmento, similar a la regin bisagra de los Acs, representa el
fragmento transmembrana del heterodmero. En ste, las cadenas y estn unidas
covalentemente por un par de cistenas. En los dominios V y V se distinguen 3 regiones de
alta variabilidad o determinantes de complementariedad: CDR1, 2 y 3.
Transduccin de la seal: se lleva a cabo por una molcula asociada con la unidad de
reconocimiento antignico, en este caso, el complejo CD3, quien tiene adems una 2
funcin, la de mediar el ensamblado, transporte y estabilizacin del TCR en la membrana del
LT. La asociacin TCR-CD3 con las molculas coR favorece la activacin . Los coR son CD4 y
CD8, que reconocen porciones conservadas de CMH II y I respectivamente. Una vez que los
LT reconocen al Ag mediante su TCR, los que puedan activarse y proliferar se diferenciarn a
LT efectores, los cuales a diferencia de los LB, NO secretan el R antignico. El complejo CD3
est formado por las cadenas , , , que se asocian con la . La unin de las molculas del
CD3 ocurre en el REG. Las 2 1 estn glucosiladas; las otras no. El entrecruzamiento del TCR
tambin finaliza en la transcripcin de genes.
Reconocimiento del Ag por LB y LT: los H de C, lpidos, y cidos nucleicos pueden
actuar como Ags. Sin embargo, no todos los Ags poseen capacidad similar para inducir la
activacin linfocitaria. Los epitopes pueden involucrar una secuencia lineal continua de aa
(epitopes lineales o continuos) o involucrar aa presentes en localizaciones distantes en la
secuencia 1, pero cercanos en la conformacin tridimensional (discontinuos o
conformacionales). La inmunogenicidad de un Ag define una medida de su capacidad para
inducir la activacin de LT y/o B. Los haptenos representan sustancias de < PM, que
pueden ser reconocidas por el BCR (por lo tanto son Ags), pero que son incapaces de
inducir una respuesta inmunitaria (no son inmungenos). Pueden adquirir
inmunogenicidad al asociarse covalentemente, con una molcula transportadora o carrier de
> PM. Los pptidos antignicos presentados por las CMH constituyen epitopes lineales, que
pueden no estar expuestos en la nativa y exponerse como consecuencia del procesamiento.
Las , sobre todo las de PM > 4 kDa, constituyen los Ags de > inmunogenicidad. La presencia
de aa aromticos contribuye a la misma. Los polisacridos de > PM suelen actuar tambin
como inmungenos. Los lpidos y cidos nucleicos son poco inmunognicos, pero al asociarse
con o H de C incrementan su inmunogenicidad.
Generacin de diversidad: la generacin de los R antignicos se produce antes del
ingreso del Ag, durante la maduracin en la MO y el timo.
De las Igs (BCR): el nmero total de especificidades de Acs presentes en un
individuo se conoce como repertorio de Acs o Igs. La generacin de diversidad se
produce por rearreglos o reordenamientos del ADN que codifican los dominios V de
las Ig, durante la maduracin de los LB. Esta se incrementa an ms por el proceso de
hipermutacin somtica que sufren luego los LB maduros activados. Las cadenas H y L de las
Ig estn codificadas por distintos genes. Las cuyos genes de Ig NO sufren este rearreglo
(todas, salvo los LB) poseen los genes de Ig en una configuracin germinal mientras que los
LB maduros poseen los genes de las Ig rearreglados. Este proceso se conoce como
recombinacin somtica.
Rearreglos de la porcin variable de VL y VH: el dominio V de la cadena L est codificado
por 2 genes diferentes, VL y JL. El dominio V de la cadena H est codificado por 3 genes: VH,
DH y JH. El proceso de recombinacin somtica slo ocurre en fragmentos gnicos que se
encuentran en el mismo cromosoma y est guiado por secuencias conservadas de ADN no
codificante: secuencias seales de recombinacin (SSR). La unin entre los fragmentos
recombinados es imprecisa. El complejo enzimtico que acta para producir la
recombinacin V(D)J se llama recombinasa V(D)J. Los productos de los genes RAG-1 y RAG-2
forman parte de esa recombinasa y slo se expresan en linfocitos en desarrollo. Estas
enzimas poseen actividad endonucleasa y son las responsables del corte de la cadena de
ADN. Por el contrario, el resto de las enzimas que forman la recombinasa, como la ligasa IV o
la ADN-PK, presentan una expresin ubicua y estn involucradas en la reparacin,
modificacin y plegado del ADN. Las enzimas de reparacin del ADN incrementan an ms la
diversidad, ya que son capaces de agregar o eliminar nucletidos al azar. Los nucletidos
adicionados se llaman P y N. Como el nmero de nucletidos adicionados y eliminados es al
azar, se generan frecuentemente no funcionales. En resumen, la generacin de diversidad
en el repertorio de Igs se produce por: a) la existencia de distintos segmentos VH, DH, JH, VL
y JL. Mientras que un LB durante su ontogenia utiliza un determinado conjunto de segmentos
gnicos para generar sus dominios V, otro utilizar un conjunto diferente y dar lugar a
diferentes dominios VH y VL; b) la asociacin de las cadenas H y L -el paratope del Ac
involucra a VL y VH,cada uno de las cuales se rearregla en forma independiente-; c) la unin
imprecisa de los segmentos gnicos, que produce diversidad por la adicin y sustraccin de
nucletidos; d) la hipermutacin somtica, que incrementa el repertorio de Ig luego del
reconocimiento antignico.
*Adicin de nucletidos P y N: las enzimas RAG reconocen las SSR, escinden una de las
cadenas de ADN y dejan extremos 3-OH libres, que reaccionan con los enlaces fosfodister
de la otra cadena, sellan la doble cadena y generan horquillas de ADN. Estas son escindidas
nuevamente por las RAG y producen < secuencias palindrmicas (nucletidos P). Cuando la
enzima TdT est presente, se adicionan nucletidos sin templado (nucletidos N) en los
extremos de las cadenas. Luego las cadenas se asocian, los nucletidos que no logran
aparearse se eliminan por exonucleasas y se repara la doble cadena.
Del TCR: el proceso de recombinacin somtica, que se produce durante el desarrollo
de los LT en el timo, es similar al que se ha visto para LB en la MO, e involucra SSR y las
mismas enzimas responsables del corte, reparacin y modificacin del ADN. El TCR tambin
posee nucletidos P y N adicionados, lo que incrementa la diversidad del R. ste NO sufre
hipermutacin somtica.
como en el OLS, maduran y se reduce su capacidad de secretar IFN. Activan a las NK,
inducen la maduracin de CDM y estimulan la funcionalidad de las B. Podran madurar por 2
vas: a) mediada por IFN I y TNF-, producidos por ellas mismas, han mostrado favorecer la
produccin de IFN e IL-10 en LT CD4+ y promover su diferenciacin en Th1; b) dependiente
de la presencia de IL-3, producida por eosinfilos, basfilos y mastocitos, en respuesta a
estmulos como los aportados por una infeccin parasitaria. Favorece la produccin de IL-4, 5,
y 10 en LT CD4+ y promueve su diferenciacin a Th2.
transporte de las CMH II y permite la unin de los pptidos antignicos a ellas. Los
endosomas estn formados por vacuolas y tbulos, y sirven como estaciones intermedias
para recuperar y reciclar a los R de membrana, a travs de los endosomas tempranos.
Poseen un pH moderadamente cido, que favorece la separacin de los R de sus ligandos. Ya
disociados, son colectados en > vacuolas. Los R son segregados hacia tbulos laterales que
permiten su reciclado hacia la membrana. Las vacuolas se disocian de los tbulos y se
desplazan al centro de la . La activacin estimula la formacin de los complejos CMH IIpptido. Estos cambios generan los cuerpos multivesiculares y multilaminares, que
constituyen los endosomas tardos, responsables de acumular la carga endosomal para el
transporte al lisosoma. Los lisosomas representan el destino final para el material
internalizado por endocitosis.
*Bios! de CMH II: se produce en el citosol y luego se las transloca al REG. En la luz, se
encuentran los polipptidos que la s! y fueron translocados all, tambin los pptidos
antignicos generados en el citosol y transportados por TAP. La cadena invariante se une al
heterodmero de clase II y forma trmeros impidiendo la unin de los pptidos. Durante el
ensamblado de este trmero en el REG, sus componentes estn asociados con la calnexina.
Una vez formado, el nonmero se separa de la calnexina y es transportado del REG al
compartimiento endoctico. Una 2 funcin de la cadena invariante es la de dirigir el
transporte adecuado de las CMH II hasta el compartimiento endosmico. El complejo
permanece 2-4 hs all. Las proteasas de los endosomas desmantelan los nonmeros en 3
dmeros y generan el pptido derivado de la cadena invariante (degradada por
catepsinas): CLIP. Este permanece unido a las CMH II hasta la interaccin con otra CMH II
codificada por HLA-DM (pH endosmico <) que conduce a la disociacin de CLIP. Luego de su
unin al pptido, la CMH II puede ser transportada hasta la membrana. Se han definido 2
compartimientos: CIIV, formado por las vesculas encargadas del transporte de las CMH II
desde el compartimiento endoctico tardo hasta la membrana; y MIIC, asociado con las
etapas tardas de la va endoctica y con los endosomas tardos, donde se producira el
desplazamiento de CLIP y su reemplazo por el pptido.
Interaccin de ambas vas: el fenmeno de presentacin cruzada puede involucrar
2 mecanismos: a) la internalizada accede al citosol, donde es procesada por el proteosoma
y translocada al REG por un mecanismo dependiente de TAP; b) las antignicas
internalizadas por la va endoctica son degradadas por proteasas lisosmicas y los pptidos
resultantes se unen a CMH I que reciclan desde la membrana por la va endoctica.
Tercera va: es mediada por molculas CD1. Su funcin es presentar glucolpidos
derivados de micobacterias y pptidos hidrfobos, actividad que no media ninguna otra CMH.
Estos compuestos son reconocidos por LT (TCR y ) y NKT. CD1b presenta Ags lipdicos
de micobacterias, como cido miclico, lipoarabidomananos y glucosa monomicolato. CD1c es
capaz de presentar lipoarabidomananos; CD1d es reconocido por linfocitos intraepiteliales del
intestino. Una vez ensambladas en el REG, CD1b y CD1d son transportadas hacia la
membrana. Ya all, CD1b es internalizada a travs de vesculas de clatrina. CD1 posee en su
cola citoplasmtica la secuencia tirosina-X-X-residuo hidrfobo, que le permite interactuar con
adaptadoras y llegar a travs del endosoma temprano a los lisosomas donde se carga el Ag
lipdico. Luego, CD1b es transportado a la membrana donde podr presentarlo. CD1c posee
tambin una cola citoplasmtica similar a CD1b, sin embargo, una vez internalizada queda
retenida en los endosomas tempranos y slo una < fraccin alcanza los lisosomas. CD1d tiene
un comportamiento similar a CD1c. CD1a carece de la tirosina en su cola, por lo que su trfico
se restringe a los endosomas que reciclan desde la membrana.
Ontogenia B:
el desarrollo de las B depende de la presencia de estromales en la MO, ya que no
slo actan como sostn, sino que s! FC que estimulan su diferenciacin y proliferacin,
como IL-7, SCF y SDF-1. Los distintos estadios del desarrollo se distinguen por la expresin
de las cadenas pesadas (H) y livianas (L) de las Ig, y por la expresin de determinadas en
su superficie. En el 1 estadio conocido como pro-B, los linfocitos poseen una capacidad
limitada de autorrenovarse. Se produce el rearreglo del gen que codifica la cadena H de las
Ig: 1) se asocian los fragmentos DH-JH (pro-B temprano) en ambos cromosomas; 2) se
produce la unin de un fragmento VH al DH-JH previamente rearreglado. Esta unin se
intenta en un cromosoma y si no es exitosa, se intenta en el 2 (exclusin allica). La
ausencia de rearreglos exitosos de la cadena H conduce a la apoptosis del LB. En el estadio
pre-B se genera el pre-BCR. Requiere el ensamblado de la cadena H reordenada con una L
sustituta. Una vez en la membrana, ambas cadenas se asocian con el heterodmero IgIg
para formar el pre-BCR. Este transduce seales de supervivencia. Los linfocitos pre-B inician
una etapa de proliferacin hasta que comienza el reordenamiento de los genes que codifican
la cadena L. Vuelven a expresarse los genes RAG-1 y RAG-2. Los rearreglos de la porcin
variable de la cadena L tambin estn gobernados por la exclusin allica e involucran la
asociacin de fragmentos VL y JL. La recombinasa 1 intentar un rearreglo productivo de la
cadena L en un cromosoma y en caso de no lograrlo, intentar en el alelo del otro. Si no son
exitosos, comenzarn los rearreglos de la cadena L. Luego, la cadena L s! se combina con la
cadena H. Se produce as la IgM que, expresada en la membrana junto con el heterodmero
IgIg, constituye el BCR caracterstico del estadio B inmaduro. Una vez que alcanza este
estadio, las se evalan en funcin de su capacidad de reconocer Ags propios presentes en el
ambiente de la MO:
Induccin de tolerancia central B: los LB inmaduros que NO reciben seales a travs de
su BCR salen de la MO para continuar su maduracin. Se induce la disminucin en la
expresin de las RAG y el cese de los reordenamientos. Los LB inmaduros que perciben una
seal intensa a travs del BCR producen un entrelazamiento extensivo de ste y mueren por
apoptosis en la MO. Los que en la MO entrecrucen levemente su BCR, por ejemplo, luego de
reconocer molculas solubles, se inactivan y entran en un estado irreversible de no respuesta
(anergia). Estos linfocitos autorreactivos, si bien emigran de la MO, no son capaces de
activarse y mueren pronto. Slo un < % logra salir hacia el bazo y se denominan LB
transicionales (BTr 1 y 2). Conviven con otras poblaciones de LB ya maduros: B2, B1 y
BZM. Los BTr1 provienen de los LB inmaduros y se los puede encontrar en la vaina linfoide
periarteriolar (PALP); sufren un proceso de seleccin negativa si reciben seales de molculas
propias. Los que sobreviven en el bazo dan lugar a los BTr2, que se ubican en los folculos
esplnicos. Una vez que alcanzan su maduracin, coexpresan BCR de clase IgM e IgD. El
factor activador de LB (BAFF) pertenece a la flia del TNF y es producido en forma constitutiva
por monocitos, macrfagos, CD y LT activados. Se une a los LB y es clave en la induccin
de tolerancia y mantenimiento de la homeostasis; parece indispensable para la transicin
BTr1 BTr2 LB maduro.
Ontogenia T:
el timo est desarrollado por completo al nacer, y la produccin de LT alcanza su pico
mximo antes de la pubertad. Luego comienza a involucionar y la produccin de LT
disminuye. Se postula que una vez generado el repertorio T, puede mantenerse por
Seleccin negativa: cuando los timocitos reconocen a travs de sus TCR CMHp propios
con > afinidad, mueren por apoptosis. Previene que emigren del timo potencialmente
peligrosas ya que podran activarse en la periferia y generar respuestas autoinmunes. Sin
embargo, es posible que LT autorreactivos sobrevivan a la seleccin negativa y logren
culminar su maduracin por no encontrar a la propia que son capaces de reconocer en el
ambiente tmico. Estos deben ser controlados en la periferia.
Una vez que los timocitos maduran y superan los controles del timo, emigran como LT
maduros. En los OLS, los que reconozcan pptidos antignicos presentados por CD podrn
activarse, proliferar y diferenciarse a LT efectores o de memoria. Las del microambiente
tmico son capaces de presentar numerosas propias. Las CD y los macrfagos internalizan
autoAgs exgenos en forma muy eficiente y son excelentes CPA de la sangre. Por ellos se las
propone como responsables de la induccin de tolerancia hacia autoAgs hematopoyticos. Las
CET medulares son capaces de presentar una inmensa variedad de autoAgs presentes en
otros tejidos, como insulina, Tg o la MBP. Se las propuso como responsables de la induccin
de tolerancia hacia Ags presentes en tejidos perifricos.
Generacin de T efectoras:
la respuesta adaptativa NO se inicia en el foco de infeccin sino en los OLS. Se
concentra all el Ag llevado por una CD que lo captur en la periferia, o trado directamente
por la linfa. Las CD poseen > capacidad para interactuar con LT vrgenes, merced a
interacciones entre las molculas de adhesin, de naturaleza inespecfica. Participan LFA-1,
ICAM-3 y CD2, en el linfocito, e ICAM-1 y 2, LFA-3 y DC-SIGN expresadas en la CD. El objeto
de las interacciones es lograr la asociacin transitoria de la CPA y el LT, a fin de que ste
sense a travs de su TCR y sobre la CPA, pptidos antignicos presentados por CMH I o II.
Sin embargo, en la mayora de las ocasiones el reconocimiento no existe y el LT se libera de
la CD a fin de contactar con otras CD. Analizando la zona de contacto entre el LT y la CPA
(CD), las molculas interactuantes se distribuyen en anillos concntricos. Los TCR y los
pptidos antignicos asociados con las CMH ocupan el rea central, mientras que las
molculas de adhesin ocupan el rea perifrica; se definen as los clusters supramoleculares
de activacin centrales (c-SMAC) y perifricos (p-SMAC). Estos se forman despus de que se
ha iniciado la sealizacin a travs del complejo TCR-CD3. Esta organizacin supramolecular
constituye la sinapsis inmunitaria. Su formacin potenciara las seales de activacin
inducidas a travs del TCR, al concentrar las intracelular que participan en la sealizacin.
Tambin podra imponer un lmite al tiempo durante el cual las vas se mantienen activas, ya
que la agregacin extensiva de los TCR, propia del c-SMAC, favorecera la disminucin (down
estimulada por citocinas del perfil Th2. Se expresa en eosinfilos y mastocitos; participa en el
reclutamiento de eosinfilos en las mucosas de las vas areas y el tubo digestivo,
asociado con respuestas antiparasitarias y alergia. Los LT efectores, tanto Th1 como Th2,
debern reconocer en la periferia nuevamente el mismo CMHp que reconocieron
originalmente en el OLS. Pero al activarse en la periferia ya no requieren la percepcin de
seales coE. Ello explica que los LT CD4+ puedan activarse por macrfagos y LB, y
eventualmente por parenquimatosas que expresen CMH II. Las IL-12, 18, 23 y 27 son las
encargadas de orientar la diferenciacin hacia Th1. La IL-12 es producida por macrfagos
y CD activadas, y ejerce sus efectos a travs del R de alta afinidad expresado en LT
activados. Las Th2 pierden la expresin de su R. Tambin estimula la proliferacin de LT
CD4+; acta adems como FC para las NK. El R de IL-12 sealiza a travs de la va JAK/STAT
e involucra a STAT1, 3 y 4. La IL-18 incrementa en los T CD4+ la s! de IFN. La IL-23 es
secretada por CD activadas y estimula la produccin de IFN y la expansin clonal. La IL-27
comparte las actividades mediadas por IL-12. El IFN es tambin producido por NK, LT
CD8+ y LT, y es el ppal activador de los macrfagos. La IL-4 producida por las NKT
es quien induce la diferenciacin a Th2. Las NKT son LT ya que expresan un TCR, pero
expresan tambin marcadores propios de las NK, como CD161. Su TCR NO interacta con
pptidos presentados sino que reconoce glucolpidos presentados por CD1d. Se encuentran en
sangre perifrica, en OLS y en otros rganos como el hgado. Segn el modo en el cual se
activen pueden producir citocinas asociadas a Th1 (IFN y TNF) o a Th2 (IL-4 y 13).
Activacin de LT CD8+ citotxicos: requiere de 2 seales: reconocimiento antignico
por el TCR y percepcin de seales coE. El tenor de coestimulacin requerido es > que el de
un LT CD4+ virgen. A travs de su interaccin con T CD4+ especficas para el Ag, la CD
incrementa la expresin de molculas coE. En consecuencia, la T CD4+ expresa ms CD40L,
que interacta con CD40 en la CD y se incrementa la expresin de CD80/86. An cuando la
coestimulacin resulte suficiente, se requiere la colaboracin de las T CD4+ para generar y
mantener las CD8+ de memoria. Las T CD8+ desempean un papel central en la inmunidad
antiviral y participan en la respuesta inmune contra ciertas bacterias y parsitos
intracelulares. La inmunidad conferida por las T CD8+ se ejerce: destruyendo infectadas
(citotoxicidad) y produciendo un amplio grupo de citocinas y quimiocinas.
Citotoxicidad: la activacin, expansin clonal y diferenciacin a T ci.totxicos se
completa 5 das luego de encontrar el Ag. Durante este perodo, las T CD8+ s! granzimas y
perforinas. Los LT CD8+ efectores abandonan el OLS y se dirigen a los tejidos inflamados, en
busca de infectadas por el patgeno que dio lugar a su activacin. Los LT citotxicos
contactan con las del tejido, infectadas o no, a travs de interacciones no especficas.
Participan LFA-1, ICAM-1 y 2. Esta interaccin es transitoria, a menos que el LT reconozca el
pptido antignico presentado por CMH I. En ese caso, se produce un cambio en la afinidad
de LFA-1 por su ligando, que tiene como consecuencia la estabilizacin de la unin entre el LT
citotxico y la diana. Pueden destruir a las diana: mediante la liberacin de granzimas y
perforinas, o a travs del sistema FasL/Fas. Una vez que descarg el contenido de sus
grnulos sobre la membrana de la diana, se separa de sta y puede volver a reconocer y
matar otras infectadas. Las pueden morir de 2 maneras: el dao inducido por agentes
qumicos o fsicos, como el calor excesivo, la falta de O2 o el dao de la membrana mediado
por el CAM (complemento), provoca la desintegracin o necrosis , que conduce a la
liberacin del contenido intracelular a la MEC. Esto suele originar consecuencias perjudiciales
para el tejido normal y promover reacciones inflamatorias. La otra forma es la apoptosis
donde, en condiciones fisiolgicas, ciertas del organismo estn programadas para morir. La
va extrnseca es disparada por R, como el Fas que expresan dominio de muerte. La va
intrnseca es inducida por agentes capaces de alterar la permeabilidad de las membranas
mitocondriales, lo que conduce a la liberacin al citosol de agentes proapoptticos, como el
citocromo C. Independientemente de la va, las que transitan este proceso expresarn en la
cara externa de su membrana fosfatidilserina, que es reconocida por macrfagos, CD y
otras . Ello conduce a la fagocitosis de las apoptticas. Los mecanismos citotxicos
conducen a la apoptosis de la diana y no a su necrosis. Los LT CD8+ efectores no
requieren seal 2 (como s los naive) para activarse. Les permite destruir
parenquimatosas infectadas, que no expresan molculas coE. Los LT CD8+ producen IFN
Linfocitos BZM:
estn especialmente adaptados para producir > cantidades de IgM especfica en los 1
3-4 das luego de la estimulacin antignica. La arquitectura de la ZM reduce el flujo
sanguneo y permite un contacto ntimo entre los Ags y las efectoras. La situacin central
del bazo en el sistema circulatorio posibilita que los BZM sean de los 1 en entrar en contacto
con los Ags que circulan por la sangre. Una vez activados, se convierten rpidamente en
plasmoblastos y se dirigen a la periferia de la lmina periarterial linftica donde proliferan
activamente formando focos de plasmticas, encargadas de secretar los 1 IgM. El
complemento y sus R representan un papel crucial en la activacin de los BZM. En ausencia
de C3, los BZM no pueden unirse al Ag de manera eficiente, lo que produce una fuerte
reduccin de los niveles de Acs especficos contra polisacridos. Los nios < 2 aos tienen
escasa respuesta a las infecciones por bacterias encapsuladas; la incapacidad para producir
Acs antipolisacridos bacterianos parece radicar en la inmadurez de los BZM, que expresan
muy bajos niveles de CR2 (C21).
Los B1 y BZM son cruciales entonces, como 1 lnea de defensa antibacteriana. Los
B1 son ideales para responder a patgenos que ingresan a travs del intestino o las vas
respiratorias; los BZM responden eficientemente contra patgenos que se hallan en la sangre.
Representan un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa.
Activacin de LB:
el 1 paso consiste en el reconocimiento del Ag por parte de la Ig de superficie del BCR.
Tiene 2 consecuencias: a) transduce seales de activacin al interior del LB; b) media la
endocitosis del Ag y su procesamiento por la va exgena. Se expresan sobre la superficie del
LB con CMH II, pptidos derivados del Ag que sern reconocidos por Th2 especficos. Es
necesaria una 2 seal proveniente del Th2 especfico: Colaboracin T-B: los LB y Th2
deben reconocer epitopes antignicos en el mismo Ag (reconocimiento ligado). No significa
que reconozcan el mismo epitope; pero es crucial que el pptido provenga del mismo Ag para
que la 2 seal se genere sobre el LB que ha endocitado el Ag y no sobre otro. El
reconocimiento por parte del TCR del pptido, induce en el Th2 la expresin de CD40L. Esta
reconoce en la membrana del LB a CD40. La unin permite la entrada del LB que ha
reconocido al Ag en el ciclo . Es necesario tambin que los Th2 secreten IL-4, la cual
interacta con R del LB.
Formacin del centro germinal: los LB naive que ingresan en el GL atravesando las HEV
son atrados hacia los folculos 1 por CXCL3, secretada por las CFD. Cuando un LB naive
entra en contacto con el Ag a travs de su BCR, aumenta la expresin de CCR7, especfico
para CCL19 y 21, predominantes en la zona paracortical T del GL e inicia la migracin hacia
esa regin. En ausencia de IL-12, los LT que se activaron en respuesta al Ag presentado por
las CPA se diferencian a Th2 y migran hacia el borde del folculo. All interactan con los LB
especficos, se produce la colaboracin T-B y ambas poblaciones proliferan durante varios
das. Algunos de los LB abandonan este 1 foco de proliferacin y se dirigen a la mdula del
GL diferencindose en plasmocitos, que producen los 1 Acs IgM. Otros migran hacia el
interior del folculo 1 atrados por CXCL3. Una vez en el folculo, los LB siguen proliferando y
dan lugar al centro germinal (CG). A estos LB proliferantes se los llama centroblastos.
Desplazan a los LB en reposo que conforman el folculo, los cuales se disponen formando la
zona del manto alrededor del ncleo de proliferantes. Los CG se desarrollan 1 semana
despus de la estimulacin antignica. Estn compuestos por centroblastos (zona oscura), LT
CD4+ y CFD. Los LT CD4+ foliculares no se polarizan en Th1/2 y pueden secretar IL-4 o IFN.
En el CG, los genes que codifican las cadenas H y L de la Ig sufren modificaciones
(hipermutacin somtica y cambio de isotipo) que darn como resultado la produccin de Acs
de > afinidad por el Ag y de isotipo diferente a IgM.
Hipermutacin somtica (HS): es un mecanismo por el cual la porcin variable de las
cadenas H y L de las Igs sufren mutaciones puntuales con una alta tasa. Luego decada
mitosis, las hijas expresan porciones V(D)J diferentes del LB que les dio origen. Constituye
la base molecular de un proceso muy ventajoso: la generacin de Acs de mayor afinidad a
medida que progresa la respuesta humoral (maduracin de afinidad). Involucra la ruptura
de las hebras de ADN y la incorporacin de errores durante la reparacin. Ocurre luego del
contacto con el Ag, a diferencia de la recombinacin somtica que tiene lugar durante la
maduracin de LB en MO. Los centrocitos expresan en su membrana Ig mutadas. Como se
producen al azar, muchas son perjudiciales. Otras < la capacidad de reconocimiento del
epitope antignico. En el CG se encuentran muchos macrfagos encargados de fagocitar a los
centrocitos apoptticos. Algunas mutaciones van a > la afinidad de la Ig por el Ag y sern los
LB que han sufrido stas, los que sean seleccionados en el CG. Los centrocitos estn
programados para morir por apoptosis en un tiempo corto, a menos que reciban seales de
supervivencia enviadas por Th2 especficos. Los centrocitos pueden unirse directamente con
un Ag que se encuentre en forma soluble. Si el Ag forma un complejo inmune, se une a la
superficie de la CFD a travs de R para complemento o RFc. El centrocito podr reconocer al
Ag sobre la superficie de la CFD, y deber arrancrselo a fin de endocitarlo y presentarlo a
Interaccin Ag-Ac:
involucra enlaces no covalentes y constituye una reaccin reversible. Intervienen fuerzas
electroestticas, hidrfobas, ptes de H y de Van der Waals. Los complejos inmunes, sobre
todo los formados por IgG, son reconocidos por macrfagos presentes en el hgado, bazo y
pulmones a travs de los RFc. La disposicin de los fragmentos Fc, particularmente su
cercana espacial, les permite activar el C1q y microagregar los RFc.
Acs monoclonales: la respuesta fisiolgica al ingreso de un Ag es siempre policlonal, ya
que, an cuando se trate de un nico epitope, es muy probable que haya ms de un clon de
LB con capacidad para reconocerlo. El fundamento de la tcnica de produccin de Acs
monoclonales consiste en fusionar de mieloma de ratn con LB de un ratn inmunizado con
el Ag de inters. Los hbridos resultantes proliferan indefinidamente y secretan Acs especficos
hacia el Ag empleado en la inmunizacin. La ingeniera gentica de Acs permite transplantar
las regiones CDR del Ac monoclonal murino a una Ig humana. De este modo, los Acs
producidos preservarn su especificidad original disminuyendo su inmunogenicidad.
Trfico linfocitario
Los linfocitos nativos, una vez maduros, pasan a la circulacin sangunea, para
extravasarse en los OLS. Si no encuentran a su Ag especfico en estos rganos, retornan a la
circulacin sangunea a travs de los vasos linfticos eferentes y el conducto torcico. En
menos de hora, volvern a extravasarse en un nuevo OLS.
Los plasmoblastos pueden diferenciarse localmente en clulas plasmticas ssiles, que
permanecen en el OLS o pueden abandonarlo a travs del linftico eferente y por el conducto
torcico ingresar en el torrente sanguneo para poblar sitios distantes, como la MO, la piel y
las mucosas. Los LB de memoria tambin sufrirn recirculacin entre la sangre, el OLS y la
linfa.
La linfa. Los capilares de la mayora de los tejidos son permeables, por lo que en un
adulto saludable, aproximadamente 20 litros de lquido pobre en permea diariamente al
espacio extravascular. Alrededor del 90% de ste es reabsorbido localmente, mientras que los
2 litros restantes retornan a la circulacin a travs de una red intrincada de vasos linfticos.
Estos contienen vlvulas que slo permiten el flujo unidireccional de la linfa a trvs de los GL
hacia el corazn. Los pequeos vasos linfticos colectan la linfa intersticial, encauzndola
sucesivamente hacia vasos de mayor tamao, para derramar su contenido a travs del
conducto torcico en la vena subclavia izquierda. La linfa proveniente de sectores ubicados
por encima del diafragma retorna a la circulacin a travs del conducto broncomediastinal o el
tronco linftico derecho.
El reconocimiento por parte de las CD de citocinas inflamatorias como el TNF- y la IL-1,
producidas por los macrfagos activados, mastocitos y queratinocitos en respuesta a la
infeccin, estimula su migracin a los GL locales. En ausencia de inflamacin, los precursores
de las clulas de Langerhans (CD) son reclutados gracias a la produccin de la quimiocina
CCL20 por los queratinocitos. En condiciones inflamatorias, IL-1 y TNF- incrementan
marcadamente la produccin de CCL20, estimulando el rpido reclutamiento de un mayor
nmero de CD. Un mayor reclutamiento de precursores permitira entonces, compensar la
prdida de CD ocasionada por su emigracin a los ganglios drenantes.
A diferencia de las CD, el ingreso de los linfocitos en los OLS ocurre a travs de vnulas
poscapilares denominadas vnulas de endotelio alto o HEV. Estas expresan molculas de
adhesin y quimiocinas que no son expresadas en otros endotelios, en particular,
sialomucinas sulfatadas y sialiladas. Las molculas expresadas por el linfocito se llaman
receptores de homing, dado que son las que dirigen al linfocito al sitio donde debe
extravasarse. A excepcin del bazo, todos los OLS contienen HEV, por lo general ubicadas en
las reas paracorticales o reas T de los OLS. El bazo no requiere mecanismos de adhesin,
pero s requiere la participacin de quimiocinas para que los linfocitos se localicen
adecuadamente.
Cascada de extravasacin linfocitaria: el proceso de migracin sitio especfico, tambin
denominado homing, est determinado por el patrn de expresin de molculas de adhesin
y de R de quimiocinas en el linfocito y la expresin de sus contraR y quimiocinas en el tejido.
Los pasos incluyen: rolling adherencia estable transmigracin. El rolling involucra la
interaccin de la L-selectina, expresada por todos los linfocitos vrgenes (R de homing), con
las adresinas vasculares (sialomucinas) endoteliales. El siguiente paso, la adherencia estable,
requiere que el linfocito reciba antes una seal que le permita activar a sus integrinas. Esta
seal es mediada por las quimiocinas CCL19 y CCL21. La CCL21 (SLC) es producida por las
clulas endoteliales de las HEV y suele ser exocitada e inmovilizada en su cara luminal por
unin a los GAGs. La CCL19 es producida por CD y estromales del rea T y transportada por
transcitosis a la cara luminal de las HEV donde tambin se inmoviliza. El R para stas, el
CCR7, es expresado constitutivamente por los linfocitos vrgenes. La integrina que media la
adherencia estable del linfocito es LFA-1, que reconoce a sus ligandos ICAM-1 y 2 expresados
en el endotelio vascular. En los tejidos linfoides asociados con el intestino, el reclutamiento
linfocitario depende de la expresin de la integrina 47 sobre el linfocito y MadCAM-1 sobre el
endotelio, las cuales median el rolling y la adherencia estable. La migracin transendotelial y
el pasaje por la membrana basal de la HEV constituyen el ltimo paso. El evento crtico es la
modulacin de la adhesividad del linfocito. Dentro del OLS, los LT se distribuyen en el rea
paracortical colocalizndose con las clulas interdigitadas dendrticas. El linfocito se une
transitoriamente a las CPA, lo cual detiene su migracin. Esta unin involucra integrinas. Si
no encuentra a su Ag, se separa de la CPA. En las pocas ocasiones en que lo encuentra, el
reconocimiento antignico induce un cambio conformacional en la integrina LFA-1 que
aumenta la afinidad por sus ligandos y la unin entre ambas clulas se estabiliza. Esta
interaccin se mantiene al menos durante 15 hs. Los LT activados en el rea paracortical se
diferencian a clulas efectoras. Las Th1 migran a los tejidos perifricos. Las Th2 podrn
migrar tanto a los tejidos perifricos, para contribuir a eliminar patgenos mediante la
produccin de citocinas, como colaborar con las clulas B en el mismo GL. Los linfocitos con
tropismo por la piel expresan el ligando de la E-selectina endotelial llamado CLA, y el CCR4,
que reconoce CCL17 sobre el endotelio vascular de la piel, mientras que los que tienen
tropismo por la mucosa intestinal, expresan la integrina 47 que reconocer MadCAM-1 sobre
sus clulas endoteliales. Slo los LT que coexpresen 47 y CCR9 se extravasarn en el
intestino delgado, pues sern los que tengan la capacidad de responder a CCL25, expresada
por clulas epiteliales del ID. El sitio donde ocurre la activacin linfocitaria determina el
Tolerancia central B y T:
en el estadio B inmaduro se induce la tolerancia central frente a Ags propios. Los LB
inmaduros que no reciben seal a travs de su BCR (no reconocen Ags propios), emigran con
xito de la MO para culminar su maduracin en el bazo. Los que s reconocen Ags propios son
silenciados. Los que perciban una seal antignica de > intensidad morirn por apoptosis; los
que perciban una seal moderada entrarn en un estado de anergia. Estos ltimos, si bien
emigran de la MO no sern capaces de activarse y morirn pronto. No todos los Ags propios
pueden alcanzar la MO a fin de protagonizar la induccin de tolerancia central B. Por lo tanto,
un grupo importante de LB que emigran de la MO expresan BCR capaces de reconocer
molculas propias. Estas son controladas mediante mecanismos de tolerancia perifrica, a
CD40, 80/86, baja produccin de IL-12 y alta de IL-10; provienen de los tejidos y se dirigen
por va linftica hacia el rea paracortical de los OLS, sin alcanzar su madurez. Al contrario,
las CD que migran desde los tejidos inflamados reconocen a travs de su TLR componentes
microbianos; en consecuencia maduran y producen citocinas, entre ellas la IL-6, capaz de
bloquear la accin inhibitoria mediada por las TR. La presentacin antignica por parte
de estas CD conducira al silenciamiento, transitorio o permanente, del clon activado. La
presentacin de Ags propios por CD inmaduras parece ser fundamental en el mantenimiento
de la tolerancia a autoAgs. Una vez en el GL, las CD semimaduras, porespuestadoras de
autoAgs captados en periferia, podrn provocar la delecin o la anergia de los LT especficos.
Tambin son capaces de inducir la diferenciacin en TR I o Th3. Otra forma de induccin de
tolerancia se relaciona con la capacidad de las CD de secretar indolamina 2,3-dioxigenasa
(IDO), responsable de la degradacin del triptfano. Las CD maduras que expresan IDO
poseen una notoria capacidad para suprimir respuestas T in vivo e in vitro. La induccin de
IDO puede ser motorizada por el entrecruzamiento de CD80/86. La capacidad
inmunoestimuladora de la CD es tambin inhibida por IL-10. Otros factores que afectan son
los GC y el TGF-.
Memoria inmunitaria
Se define como la capacidad de recordar una infeccin pasada, por Acs circulantes que
persisten en el tiempo, y por LB y T de memoria. Los LB de memoria, como consecuencia de
haber sufrido el cambio de isotipo, pueden expresar IgG, E o A (los LB vrgenes, slo IgD o
M). Los LT vrgenes expresan una isoforma de CD45, la CD45RA; mientras que la mayora de
los LT luego de su activacin (T efectores o de memoria), expresan la isoforma CD45RO. La
memoria de la inmunidad humoral se asienta en plasmticas de larga vida media,
productoras de Acs; y LB de memoria, que constituyen el reservorio para la generacin rpida
de plasmticas.
Memoria de LB:
el nmero de B de memoria es estable y se mantiene gracias a una respuesta
proliferativa homeosttica (menos de una divisin al mes) que no requiere la reexposicin al
Ag. A diferencia de las B de memoria, las plasmticas han sufrido una diferenciacin
terminal y no pueden ser estimuladas por Ags, ya sea para dividirse o para incrementar la
produccin de Acs. Hay 2 poblaciones de plasmticas: una de vida media corta, que
produce Acs inmediatamente despus de la exposicin antignica, y otra de vida media larga
(3-4 meses). Despus de una infeccin, la produccin de Acs por las CP en los OLS alcanza su
pico hacia el final de la 2 semana, para declinar luego en las 2-4 semanas siguientes. // En
el hombre, los niveles de Acs se mantienen en forma estable en ausencia de inmunizaciones
adicionales o de reexposicin al virus. Hay 2 posibilidades que lo explican: una, que las
plasmticas tuvieran una vida media extremadamente larga, y otra, que se produzca la
diferenciacin continua de LB de memoria a plasmticas de vida media larga. La activacin
bystandard de B de memoria se producira a consecuencia de una infeccin no relacionada.
Citocinas generadas durante el desarrollo de la respuesta inmune contra Ags no relacionados
con aquellos que indujeron la produccin de stas B de memoria, podran estimular su
diferenciacin a plasmticas de vida media larga. Con respecto al tamao del pool de LB de
memoria y al tiempo que se mantienen, hay 2 patrones de respuestas: 1) la vacuna induce
una produccin de Acs prolongada y estable en el tiempo (viruela, polio, fiebre amarilla), b) la
vacuna induce niveles de Acs que declinan despus de algunos aos (hepatitis B y ntrax).
Los LB de memoria especficos para un Ag pueden ser identificados en sangre humana por la
tcnica ELISPOT.
Memoria de LT:
el nmero de T CD4+ y CD8+ de memoria se mantiene en funcin de una proliferacin
homeosttica que tiende a reemplazar las que mueren. Comprenden 2 poblaciones: LT de
memoria efectores (TME) y centrales (TMC). Los TME expresan un patrn de molculas de
adhesin y R de quimiocinas que les permiten ingresar en los tejidos perifricos. Al ser
activados, secretan rpidamente las citocinas efectoras (IL-2, 4 y/o IFN). Los TMC expresan >
niveles de CD62L y CCR7, que les permite ingresar en el rea T de los OLS. Poseen >
capacidad de proliferacin frente a la reestimulacin antignica en relacin con los TME. An en
ausencia de colaboracin T CD4+, los T CD8+ naive pueden activarse, expandirse y generar
una respuesta 1, pero la generacin de memoria T CD8 se ve comprometida. La
preservacin en el tiempo de la memoria T CD8+ es dependiente de IL-7 y 15, y de la
expresin de sus R.
Mientras la memoria de T declina en forma paulatina (vida media: 8-15 aos), la
respuesta de Acs se mantiene constante por 75 aos o ms.
Inmunodeficiencias
IDP:
reconocidas como un grupo heterogneo y poco frecuente de enfermedades genticas.
Dado que son poco frecuentes, en todos los casos deben tenerse en cuenta otras causas
predisponentes de infecciones recidivantes; entre stas: enfermedades metablicas,
malformaciones estructurales, y tratamiento con inmunosupresores. Las infecciones pueden
ser tanto la causa como la consecuencia de una ID, y constituyen una manifestacin clnica
Sndrome de DiGeorge: tambin conocido como CATCH 22, es causado por una
delecin en el brazo largo del cromosoma 22, que afecta varios genes simultneamente
(sndrome de genes contiguos). Genera: defecto en la embriognesis de los arcos farngeos
3 y 4 (hipoplasia o aplasia tmica y paratiroidea) compromiso del 6 arco (cardiopatas
congnitas conotroncales) afectacin de los arcos 1 y 2 (anomalas faciales: micrognatia,
hipertelorismo ocular e implantacin baja de los pabellones auriculares). El compromiso
inmunitario no siempre est presente. A los pacientes que lo presentan se los llama
DiGeorge completos: linfopenia de T CD4+, respuesta proliferativa deficiente frente a
mitgenos y aumento de LB en sangre perifrica.
Deficiencias de la respuesta innata
a) Deficiencias del complemento
1) de C1, C4 y C2 (VC). Suelen asociarse con enfermedades autoinmunes (lupus
eritematoso sistmico, glomerulonefritis o vasculitis cutneas), y con menor frecuencia, con >
susceptibilidad a padecer infecciones por cocos grampositivos (estrepto y estafilo).
2) de C3. Infecciones por cocos grampositivos y, con < frecuencia, enfermedades
autoinmunes
3) de los componentes de la VFC (C5 a 9) y de las pp que regulan el complemento:
factor I, H y properdina. Predisposicin para infecciones por Neisseria meningiditis.
4) de C1inhibidor. Su deficiencia genera angioedema hereditario: enfermedad
autosmica dominante caracterizada por la activacin espontnea del complemento. Origina
un edema que no se acompaa por enrojecimiento, calor o prurito. Los sitios comprometidos
con > frecuencia son las extremidades, la cara, el intestino y la epiglotis. El hallazgo de
niveles normales de CH50 y AP50 permite descartar todas las deficiencias 1 del
complemento. Estas enfermedades salvo el angioedema, y la deficiencia de properdina
(recesiva ligada al X)- se transmiten en forma autsomica recesiva y puede detectarse al
portador heterocigoto porque su suero contiene el 50% de los niveles normales del
componente deficiente (haploinsuficiencia).
b) Deficiencias de los fagocitos: neutropenia congnita severa, neutropenia cclica,
deficiencia de molculas de adhesin tipo I o II (LAD), sndrome de Chediak-Higashi,
deficiencia de grnulos especficos, sndrome de Schwachman-Diamond, enfermedad
granulomatosa crnica (ligada al X o autosmica recesiva), deficiencia de G6PDH, deficiencia
de MPO, deficiencias de la va del IFN/IL-12
Pueden clasificarse en cuantitativas o funcionales. Entre las 1, estn las neutropenias,
1 o 2. Las 1 son excepcionales y suelen obedecer a deficiencias de produccin en la MO.
Las 2 son mucho ms frecuentes y su origen puede reconocerse en la presencia de
infecciones (freno en MO). Las enfermedades linfoproliferativas, con/sin invasin de la MO, el
tratamiento con citostticos o la presencia de Acs antineutrfilos son otras causas de
neutropenia 2. Las deficiencias funcionales incluyen diversos sndromes: a) falta de
respuesta a estmulos leucocitarios cuya consecuencia es una alteracin en la movilidad o
adherencia de las fagocticas; b) incapacidad de ingerir microorganismos o de lisarlos por
alteraciones en las vas dependientes o independientes del O2.
LAD: trastorno congnito autosmico causado por una molcula de integrina (CD18)
defectuosa que es importante para la adhesin celular. Este defecto origina que los neutrfilos
sean inmviles e incapaces de realizar la fagocitosis. Los pacientes con LAD tienen infecciones
bacterianas recurrentes y dificultad en la cicatrizacin de heridas, lo que puede conducir a
necrosis y gangrena.
Enfermedad granulomatosa crnica: una deficiencia en el sistema NADPH oxidasa
origina la incapacidad de generar IRO. Este complejo enzimtico est constituido por
componentes de membrana (gp91phox + p22phox= citocromo b558), y citoslicos (p47phox,
p67phox, p40 y Rac). La activacin qumica o la fagocitosis promueven la translocacin de los
componentes citoslicos a la membrana de los fagocitos donde se ensambla el sistema
NADPH oxidasa. Las mutaciones en el gp91phox generan una enfermedad ligada al sexo que
corresponde a los 2/3 de los casos de EGC. El 1/3 restante corresponde a la suma de las
mutaciones de las otras 3 subunidades, que dan lugar a formas recesivas. La manifestacin
clnica es la infeccin recidivante de la piel y del TCS y pulmonar causada por grmenes
catalasa+. Es frecuente la formacin de granulomas en las vsceras. Las manifestaciones
clnicas suelen ser de comienzo temprano. Antibiticos, antifngicos e IFN subcutneo
conforman la trada sobre la que descansa la profilaxis de estos pacientes. El diagnstico se
centra en determinar si las fagocticas son capaces de mediar el estallido respiratorio; a
travs de la reduccin del colorante nitroblue tetrazolium (NBT) y la oxidacin de la
dihidrorodamina (DHR) por CF.
ID asociadas o 2 a otros smes congnitos o hereditarios
a) Asociadas con inestabilidad cromosmica o defectos en la reparacin del ADN,
defectos cromosmicos, esquelticos, dermatolgicos o metablicos
b) Otros defectos: sme de hiper IgE, candidiasis mucocutnea crnica con
poliendrocrinopata y displasia ectodrmica autoinmune (APECED), y sndrome de
desregulacin inmune con poliendocrinopata y enteropata ligado al X (IPEX).
Tratamiento de las IDP:
-Tratamiento sustitutivo con gammaglobulina: para deficiencias de la inmunidad
humoral. Se da GGIV o IM. Se intenta reponer la funcin de los Acs y no la cantidad de Igs
deficitarias.
-Transplante de precursores hematopoyticos: para las IDCS
-Tratamiento con citocinas y otros inmunomoduladores: para ID que comprometen a los
fagocitos
IDS o adquiridas: son mucho ms frecuentes y pueden agruparse en: a) asociadas o
consecuencia de enfermedades capaces de alterar el sistema inmune de manera
cuali/cuantitativa; b) provocadas por el uso de citostticos e inmunosupresores. En relacin
con las 1, una de las causas ms frecuentes de IDS en la infancia en nuestro medio es la
desnutricin caloricoproteica, que determina alteraciones en la respuesta inmune . Las
infecciones recidivantes son la mayor causa de morbimortalidad en estos pacientes. Los
tumores malignos en etapa avanzada y las enfermedades linfoproliferativas suelen asociarse
con ID. Las leucemias linfticas crnicas suelen presentar hipogammaglobulinemia, que se
acompaa por una deficiencia de la respuesta humoral e infecciones recidivantes causadas
por grmenes encapsulados. Los pacientes con linfoma de Hodgkin presentan alteraciones en
la respuesta . Las enfermedades asociadas con prdida de pp conducen a IDS humorales
(sndrome nefrtico o enteropatas perdedoras de ). Distintas infecciones, en especial
virales, como sarampin, CMV, hepatitis virales, mononucleosis infecciosa o rubola,
producen alteraciones de la respuesta inmune que posibilitan el desarrollo de infecciones por
otros microorganismos. Ejs: IDS a esplenectoma. En relacin a las 2, se usan citostticos e
inmunosupresores para el tratamiento de tumores malignos, enfermedades autoinmunes o
como forma de prevenir el rechazo de un rgano transplantado. Los frmacos utilizados son
citotxicos para los linfocitos y fagocitos maduros, y para sus precursores. La quimioterapia
se acompaa siempre por un perodo de ID con mayor riesgo de morbimortalidad por
infecciones. La ciclosporina A produce inmunosupresin inhibiendo la transcripcin del gen
que codifica la IL-2, afectando ppalmente a los LT.
HIV: cualquier que exprese CD4 es pasible de ser infectada por este virus. Esto
incluye, adems de los T CD4+, a algunos macrfagos y gliales. La cada del nmero de LT
CD4+ es un marcador, junto con el desarrollo de sntomas propios de la progresin de la
enfermedad. Las TR CD4+ CD25+, al modular la respuesta de los T CD4+ a los Ags del HIV,
limitaran la activacin de estas y en consecuencia, la replicacin del virus en ellas.
Hipersensibilidad
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
son reacciones mediadas por IgE, denominadas reacciones alrgicas. Se caracterizan
por montar una respuesta inmune contra un Ag inocuo que produce dao tisular. Un individuo
que ha producido Acs IgE frente a un Ag inocuo, o alergeno, al encontrarse nuevamente
con l, induce la activacin del mastocito residente en el tejido expuesto, lo que desencadena
una cascada de eventos caracterstica de los procesos alrgicos. Se manifiesta con
inflamacin tisular y disfuncin orgnica. Los individuos atpicos presentan una
predisposicin para producir IgE en respuesta a diferentes Ags ambientales. Desarrollan una o
ms enfermedades de esa naturaleza: rinitis alrgica, asma alrgica, eccema atpico, entre
otras. Los Ags ambientales que selectivamente evocan una respuesta inmune de tipo Th2
con produccin de IgE suelen definirse como alergenos: son de < PM, poseen actividad
enzimtica (casi siempre son proteasas), presentan alta solubilidad y estabilidad, son capaces
de desencadenar reacciones de hipersensibilidad I, an en < [ ]. Como suelen ser
ambientales, los rganos afectados con > frecuencia son la piel y los tractos respiratorio y
gastrointestinal. Los alergenos ms comunes provienen de caros, pelo de gato, rboles,
gramneas, polen, ltex y man. Todos los individuos estn expuestos en forma permanente a
stos y normalmente responden generando una respuesta inmunitaria caracterizada por la
produccin de < tenores de IgG1 y 4, asociada con el desarrollo de una respuesta Th1. En
cambio, las personas atpicas generan una respuesta caracterizada por produccin de IgE
alergenoespecfica. En la fase temprana o reaccin alrgica aguda, el ppal efector es el
mastocito; se observan en la piel mculas/ppulas eritematosas y prurito; en las vas areas
superiores, congestin nasal y rinorrea acuosa, y en las inferiores, broncoespasmo. La fase
tarda presenta su mxima expresin 6-9 horas despus de la exposicin al alergeno, para
luego resolverse lentamente, aunque puede perpetuarse provocando inflamaciones crnicas.
Las ppales efectoras son eosinfilos y Th2. Las manifestaciones son: edema indurado y
eritema en piel, congestin con bloqueo nasal y BC en vas areas superiores e inferiores.
Ante el 1 contacto con el alergeno, el individuo atpico desarrolla una secuencia de eventos
que genera un estado de sensibilizacin. El alergeno es capturado, procesado y
transportado por las CD al GL donde es presentado a los LT CD4+, lo que induce una
respuesta Th2 que conduce a la produccin de IgE especfica. La IgE difunde y se une a
travs de sus R a basfilos y mastocitos tisulares. Ante una nueva exposicin al alergeno,
ste se une a la IgE presente sobre basfilos y mastocitos. Se induce el entrecruzamiento del
R (es importante que el alergeno sea polivalente) y sto desencadena una cascada de seales
intracelulares que culmina con la liberacin de mediadores preformados almacenados en los
grnulos, y neosintetizados. Al activarse, el mastocito libera citocinas, quimiocinas e
histamina; mediadores lipdicos (LTs y PGs), y PAF, que alteran la homeostasis del rgano
diana. Son responsables de inducir: contraccin del msculo liso bronquial e intestinal, VD,
aumento de la permeabilidad vascular e hipersecrecin de moco. Los mastocitos tambin
expresan triptasa, una proteasa neutra que activa R ubicados en la superficie de las
endoteliales y epiteliales, e induce una amplificacin de la reaccin inflamatoria. Una de las
caractersticas de la fase tarda y de la inflamacin crnica es la acumulacin de eosinfilos en
el rgano diana. Segn el tejido se manifestarn diferencias en el reclutamiento de
poblaciones leucocitarias. Citocinas producidas por las Th2 (IL-4, 5, 9 y 13), junto con otros
mediadores, seran los responsables de perpetuar la respuesta inflamatoria.
Mastocitos: se diferencian de (las cel progenitoras) CMHP CD34+ bajo la influencia de
IL-3 y SCF en MO. El SCF es producido por estromales. Sus precursores migran a los
tejidos donde son retenidos para culminar su diferenciacin a expensas de FC locales. Suelen
ubicarse en la mucosa y submucosa de los tractos gastrointestinal y respiratorio, en la piel y
los OL. Pueden estar asociados a mucosas (triptasa+) o al TC (triptasa+ quimasa+). [Los
basfilos se diferencian a partir de precursores bajo la influencia de IL-3, 5 y GM-CSF. TGF, en presencia de IL-3, favorece la diferenciacin a basfilos]. Expresan el RFcI en forma
constitutiva, y pueden ser activados por la unin del Ag a la IgE asociada con ste R. Hay 2
tipos de R para el Fc de la IgE: RFcI (> afinidad) y II (< afinidad). El RFcI es el responsable
de mediar los efectos biolgicos de la IgE en reacciones de hipersensibilidad I. La forma
clsica es un tetrmero 2: es responsable de unir a la IgE; , de incrementar la
precozmente epinefrina, sta revierte las acciones mediadas por la histamina en minutos.
Deben indicarse antihistamnicos y GC IV, y una enrgica reposicin de lquidos. Superado el
cuadro agudo, puede iniciarse la terapia de desensibilizacin.
Alergia a la penicilina: es una pequea molcula que posee un anillo betalactmico
altamente reactivo, que reacciona con grupos amino de las del husped y se comporta
como un hapteno. Estas propias modificadas por la penicilina (Ags) pueden provocar una
respuesta Th2 en individuos susceptibles. Cuando la penicilina reingresa a la sangre, en un
alrgico sensibilizado, los conjugados propia-penicilina inducen el entrecruzamiento de IgE
desgranulacin de los mastocitos asociados con el TC shock anafilctico.
Alergias alimentarias: la ingestin de alergenos en individuos atpicos sensibilizados
puede conducir al shock anafilctico, caracterizado por hipotensin arterial, con colapso
circulatorio.
Eccema o dermatitis atpica: inflamacin crnica y recidivante de la piel relacionada
en el 60% de los casos con manifestaciones respiratorias. Suele asociarse con IgE srica
aumentada, pruebas cutneas (+) para diversos alergenos y eosinofilia. En las lesiones
agudas, se observa en la epidermis de Langerhans que exhiben IgE, y LT dispersos; en la
dermis hay infiltrado perivascular de LT CD4+ y mastocitos. En las lesiones crnicas, las de
Langerhans presentan > densidad de IgE y en el infiltrado drmico predominan macrfagos y
eosinfilos. El rash persistente es 2 a una respuesta inflamatoria crnica similar a la
observada en la pared bronquial de los pacientes asmticos.
Rinitis alrgica: se caracteriza por prurito y congestin nasal, rinorrea y paroxismos
de estornudos. Suele asociarse con irritacin ocular, eccema atpico y sntomas en las vas
respiratorias bajas, como sibilancias o tos crnica. La mucosa nasal est inflamada y
edematosa. Se desencadena tras la exposicin a alergenos ambientales. La fisiopatologa
implica la activacin de mastocitos asociados con la mucosa nasal, que al contactar con
aeroalergenos, difunden a travs de ella. Los mediadores inflamatorios inducen la formacin
de edema local y congestin, la irritacin de la mucosa y la secrecin nasal rica en
eosinfilos. El tratamiento consiste en evitar el contacto con el alergeno, en la administracin
de medicacin antialrgica y en la inmunoterapia. Los medicamentos son antihistamnicos y
anticolinrgicos para disminuir sntomas, y corticoides tpicos para suprimir la inflamacin.
Asma: trastorno inflamatorio crnico de la va area. Sus caractersticas ppales son
limitacin y obstruccin al flujo areo en grado variable, edema persistente, hiperreactividad
bronquial, inflamacin de la va area con infiltracin crnica por eosinfilos y linfocitos,
produccin excesiva de moco e IgE srica elevada; denudacin del epitelio bronquial,
depsitos de fibras colgenas por debajo de la membrana basal, y desgranulacin de
mastocitos. Clnicamente, se caracteriza por sensacin de falta de aire, episodios recurrentes
de sibilancias y tos, y dificultad respiratoria, con exacerbaciones durante la noche y las 1
horas del da. Hay precipitantes inespecficos como: infecciones de las vas areas superiores,
rinitis, sinusitis, humo de tabaco, estrs, cambios climticos, ejercicio, que pueden
desencadenar una crisis asmtica. Los alergenos inhalados son capturados por las CD
inmaduras de la mucosa bronquial, son procesados y presentados a LT CD4+. Ante un 2
contacto, se precipita la obstruccin aguda de la va area, tras desencadenarse la liberacin
de histamina y LTs, constrictores del ML bronquial. Esta fase temprana de la reaccin se
resuelve en 1 hora y se caracteriza por BC y edema de la mucosa bronquial. 6 a 9 hs despus
se inicia la fase tarda, caracterizada por obstruccin al flujo areo, a consecuencia de la
liberacin de citocinas y quimiocinas por mastocitos, macrfagos, CD y epiteliales, que
promueven la amplificacin y cronicidad de la reaccin inflamatoria e inducen el reclutamiento
de linfocitos y eosinfilos en la mucosa bronquial. IL-13 sera necesaria y suficiente para la
expresin de un fenotipo asmtico.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
las respuestas citotxicas son mediadas, por Acs IgG o M, que reconocen Ags presentes
en la superficie o en la MEC. El mecanismo efector es mediado por el complemento y
que expresan RFc: neutrfilos, macrfagos, mastocitos y NK. Ejemplos son las
diversas citopenias inducidas por Acs: eritroblastosis fetal por incompatibilidad Rh, la anemia
hemoltica por incompatibilidad AB0 y la asociada con administracin de frmacos como
quinidina (antiarrtmico), penicilina (antibitico) o metildopa (antihipertensivo). Pueden
tambin asociarse con el desarrollo de glomerulonefritis, vasculitis y lesiones articulares.
Incompatibilidad AB0: el sistema AB0 involucra 3 alelos diferentes, A, B y 0. Los
individuos que expresan en la superficie de los GR el alelo A presentan Acs anti-B; los que
tienen B, Acs anti-A, y los que expresan A y B, no presentan Acs contra A o B. Los que
expresan 0, Acs anti-A y anti-B. Estos Acs naturales son IgM, y se generaran contra Ags
presentes en la cpsula de bacterias gramnegativas de la flora intestinal y reaccionaran en
forma cruzada con los Ags del grupo AB0. Durante una transfusin sangunea de GR no
compatibles, stos se recubren con IgM y ocasionan una rpida lisis intravascular mediada
por el complemento. El otro grupo antignico es el Ag D del grupo Rh. Los individuos que no
expresan ste se denominan Rh-. Estos no expresan Acs anti-Rh. Si un individuo cuyos GR no
expresan el Ag D es transfundido con sangre de Rh+, el receptor generar Acs IgG anti-D que
pueden causar la destruccin de los GR Rh+ en transfusiones posteriores.
Eritroblastosis fetal: enfermedad hemoltica por incompatibilidad Rh fetomaterna. Se
caracteriza por anemia hemoltica variable, segn el nivel de destruccin globular y de la
eritropoyesis compensatoria. Se observa eritropoyesis exagerada, por la rpida proliferacin
de precursores eritroides en hgado, bazo y MO, en respuesta a la anemia, con liberacin de
formas inmaduras a la sangre. La hiperbilirrubinemia 2 al proceso hemoltico puede
ocasionar dao neurolgico en el recin nacido (kernicterus). No es infrecuente que durante el
trabajo de parto, cierto volumen de sangre escape de la circulacin fetal hacia la materna. Si
el feto es Rh+ y la madre es Rh-, sta se sensibilizar y desarrollar Acs contra el Ag D. En
un embarazo posterior, si el feto fuera Rh+, los Acs IgG maternos (anti-D) podrn atravesar
la placenta y opsonizar los GR fetales. Estos seran eliminados de la circulacin por el sistema
mononuclear fagoctico. Esta IgG unida a la superficie del GR no puede activar la VC del
complemento, ya que la densidad de los Ags D sobre los GR es baja e incapaz de activar el
C1q. Los Acs anti-D no aglutinan in vitro con GR Rh+ por la baja densidad de Ags D. La
aglutinacin puede inducirse mediante el aadido del suero de Coombs (anti-IgG humano). La
prueba de Coombs directa detecta los IgG unidos a la superficie , en este caso, GR fetales.
Si a stos se los incuba con el suero de Coombs, se producir su aglutinacin slo si poseen
Acs maternos en su superficie. La prueba de Coombs indirecta permite detectar Acs anti-Rh
en suero materno, a fin de determinar si se ha sensibilizado frente al Ag D. Se realiza
incubando GR que expresan Ag D (Rh+) con el suero materno sospechoso. La enfermedad