Interaccin Farmacolgica

Interacciones farmacolgicas
Hay 2 tipos de interacciones:

Modificacin del efecto de un frmaco

causado
por la administracin conjunta de otros

Favorables para el paciente

Desfavorables, que se incluyen en el

captulo de los efectos indeseados de

los frmacos

frmacos.

Importancia de Interacciones
farmacolgicas


Se consumen muchos frmacos por la poblacin

Interacciones farmacolgicas
Poblacin ms SENSIBLE

Existe tendencia a la politerapia y tambin a la polifarmacia

(preparados comerciales con 2 o ms principios activos o
combinaciones a dosis fijas que favorecen las IF)

Ancianos

No hay estudios epidemiolgicos que cuantifiquen estas

interacciones. NO hay datos de prevalencia e incidencia.

Polimedicados

Si nos basamos en publicaciones de interaccin potencial,

podemos magnificar el problema porque muchas tienen estudios
in vitro y no in vivo, adems hay gran variabilidad interindividual.

Enfermos hepticos o renales

Las ms importantes son a nivel del metabolismo y son las ms

variables entre diferentes individuos

Patologas graves que no toleran un

descenso en la dosis del medicamento

Interacciones
farmacolgicas
En las IF siempre habr un:

Frmaco Objeto: que es aquel que va

Caractersticas de los Frmacos

Objetos


Efectos potenciales intensos

(anticoagulantes orales, ciclosporina)

Efectos indeseables graves dosis

dependientes

Margen teraputico estrecho (digoxina)

Curva dosis-respuesta acentuada

(pequeos cambios en las dosis producen
grandes cambios en la cct plasmtica)

a modificar sus efectos

Frmaco Precipitante: que es el que

modifica los efectos del anterior

Caractersticas de los Frmacos

Objetos

Mecanismos de las
Interacciones farmacolgicas

 Metabolismo heptico saturable

Farmacuticas

 Que la enf. de base dependa muy

Farmacocinticas

estrechamente del frmaco en

cuestin
Ej.:ciclosporina en trasplantados

Farmacodinmicas

anticoagulantes con riesgo de trombosis

Mecanismos de las
Interacciones farmacolgicas

Mecanismos de las
Interacciones farmacolgicas

FARMACUTICAS: o
incompatibilidades
generalmente son
debidas a reacciones
qumicas entre
frmacos, previo a su
administracin (fuera
del paciente).
Ocurren cuando se
combinan soluciones
de frmacos p/V.I.V. en
una jeringa o botella.

FARMACOCINTICAS
a nivel de :
 Absorcin

Ej.:
 Penicilina + AG se
forma un precipitado
insoluble (cargas
positivas y cargas
negativas)

Distribucin

Metabolismo

Excrecin

 Ciprofloxacina:

incompatibilidad con
furosemida,
teicoplanina y heparina

Interacciones
farmacocinticas
Absorcin:
 Alteracin de la motilidad gastrointestinal


Efectos en la luz intestinal: impiden la absorcin del

frmaco objeto por medios fsicos o qumicos (cambios de
pH, quelacin)
Los cationes bivalentes como el calcio,
magnesio, aluminio, bismuto pueden
formar quelatos con las tetraciclinas
reduciendo su absorcin y sus efectos
antimicrobianos.
carbn activado forma quelatos con la
aspirina
anticidos+ ciprofloxacina o IECAS
Colestiramina+ sulfametoxazol o
tiroxina o warfarina o digoxina

FARMACODINMICAS

a nivel del :


RECEPTOR

EFECTOS
FARMACOLGICOS

Interacciones farmacocinticas
Interacciones evitables
administrando los frmacos
con
intervalo de tiempo de 2-3 hs

Interacciones
farmacocinticas

Interacciones
farmacocinticas

A nivel del transporte y distribucin

El organismo se defiende
Y

 Frmacos alta unin a

El principal
mecanismo es por competicin en
la unin a
protenas plasmticas.
Desunen el frmaco objeto de
las P.P. y alteran la cct. plasmtica.

Interacciones farmacocinticas
A nivel del metabolismo o biotransformacin
Induccin enzimtica:
el Frmaco precipitante (FP)
induce el metabolismo del Frmaco Objeto (FO) la cct
plasm. por lo tanto la eficacia.

El FP debe ser capaz de inducir la sntesis enzimtica.

CYP de importancia clnica en el

metabolismo de frmacos
FAMILIAS :CYP 1, 2 y 3


CYP1:A2

CYP2: C9, C19,D6, E1 C9, C19,D6, E1

CYP3: A4

PP

contrarresta el de
fraccin libre

 Bajo VD

mediante del VD
o
del aclaramiento
plasmtico.

 Va de eliminacin

afectada
(inactivacin heptica o
renal)

Interacciones farmacocinticas
A nivel del metabolismo o biotransformacin

Inhibicin enzimtica:
El FP inhibe el metabolismo del FO, la
cct plasmtica y el riesgo de
toxicidad.
En este caso las manifestaciones son
ms inmediatas

Fenmeno que requiere 1-2 semanas

SISTEMA DE CYP 450

Impiden mecanismos
compensadores:

METABOLISMO DE PRIMER
PASO
Frmacos con alto metabolismo de 1 paso puede
marcadamente la cct al administrar un inhibidor del metabolismo
CYP3A4 metabolismo de 1 paso:
 Muy alto: buspirona, ergotamina, lovastatina, nimodipina,
saquinavir, simvastatin

Alto: estradiol, atorvastatina, felodipina, indinavir, isradipina,

nicardipina, propafenona y tracolimus

Intermedio: amiodarona, carbamazepina, carvedilol, cisaprida,

ciclosporina, diltiazem, etinilestradiol, etoposido,
losartan,midazolam, nifedipina, nelfinavir, ondansetron,
pimozida, sildenafil, triazolam

Principales frmacos
INDUCTORES ENZIMATICOS

Frmacos potencialmente OBJETO

de induccin metablica

Carbamazepina Fenitona -

Anticoagulantes orales -Corticoides

Fenobarbital

Anticonceptivos orales- Ciclosporina

Alcohol (ingesta crnica) Tabaco

Quinidina

Rifampicina - Griseofulvina

Teofilina (fuertem. afectada por el

tabaco, finaliza induccin 2 m

despus de suspender)

Principales frmacos
INHIBIDORES ENZIMATICOS

Eritromicina

Ketoconazol, itraconazol

Ciprofloxacina y enoxacina

Cloramfenicol, Isoniacida

Cimetidina (ranitidina menos)

Ac. Valproico (nico antiep.

Inhibidor)

Amiodarona, Diltiazem,
Verapamilo

Fluoxetina (inhibe s/todo

otros psicof rmacos,
capz de h/500v la cct pl
de otros ATD tricclicos)

Alcohol (Ingesta aguda en

gdes cantidades,
peligroso con BZ)

Jugo de pomelo (se ha

usado para dosis de
ciclosporina en
trasplantados ya que tiene
importante metabolismo
de 1 paso y es el que
inhibe el jugo)

A nivel de la excrecin

Frmacos Objeto de Inhibicin

Enzimtica
Anticoagulantes orales
Ciclosporina (es muy nefrotxica)
Teofilina (puede dar arritmias graves con eritromicina u
otro macrlido, asociacin frecuente en Bronquitis crnica
descompensada, tambin con Cimetidina)
 Fenitona
 Carbamacepina







Terfenadina
Astemizol
Cisaprida

A nivel de la excrecin
Excrecin Biliar

Excrecin renal:
 Inhibidores anhidrasa carbnica

alteran el pH renal alterando la tasa

de ionizado/no ionizados y afectando
excrecin renal.

Estas 3 pueden provocar alargamiento del

QT del ECG y al agregar un inhibidor como
ketoconazol o itraconazol se pueden
producir arritmias graves incluso fatales

Antiarrtmicos:
Amiodarona
Verapamilo, diltiazem
Quinidina
Espironolactona

Clearance
biliar y niveles
plasmticos de:
DIGOXINA

 Probenecid compite con T de cidos

orgnicos, altera secrecin tubular.

Mayor riesgo de intoxicacin

Interacciones
farmacodinmicas

Interacciones
farmacodinmicas

Son las ms importantes junto con las

metablicas

Es muy preocupante en clnica el

Sinergismo
la potenciacin de efectos entre 2 frmacos
Antagonismo: de utilidad en teraputica.
Ej: flumazenil en intoxicado por BZ,
naloxona en intoxicacin por opiceos

Interacciones
farmacodinmicas

DIRECTAS: 2 frmacos que actan por el

mismo mecanismo pueden dar respuestas
exageradas.
Importantes con depresores del SNC
(opiceos + alcohol o hipnticos)
o activos a nivel CVC ( frmacos que
enlentecen conduccin AV o que
contractilidad)

INDIRECTAS: no tienen el mismo mecanismo pero las

consecuencias adversas son por la conjuncin de los
efectos de los frmacos.

Ej: hidroclorotiazida o furosemida + digoxina, la hipokalemia puede

precipitar intoxicacin digitlica
Hidroclorotiazida o furosemiada + antiarrtmicos: hipokalemia puede
riesgo de arritmias por antiarrtmicos
Anticoagulantes + AINEs (proulcerognicos ) riesgo HD
AINEs + antihipertensivos. AINEs inhiben PGs renales,
retencin de Na y agua efectos AHT de IECAs, diurticos y BB

Interacciones
Factores del paciente: Gnero, estado hormonal,
condiciones clnicas preexistentes
Cisaprida y arritmias
-Dosis altas a paciente con corazn normal
-Dosis normales a paciente con QT prolongado+ macrlidos
que inhiben CYP3A4

Administracin: Va y dosis.

Via oral es + involucrada en interacciones. En hgado e

intestino hay CYP3A4.
Ej : jugo de pomelo + felodipina = el 1 inhibe metabolismo
intestinal felodipina entonces biodisponibilidad

Interacciones con hierbas

(Lancet,2000,

355:1203)

Hemorragia: Warfarina+ ginkgo biloba o ajo o salvia

multiorrhiza

Sndrome serotonnico: caracterizado por ansiedad,

agitacin, confusin, hiperreflexia, mioclonos,diaforesis e
hipertermia.

Disminucin Biodisponibilidad: Digoxina, teofilina,

ciclosporina con hiprico

Disminucin de absorcin de frmacos: plantas con

antranoides como sen, cassia senna y cscara y tambin
fibras solubles como psilio o agar

hierba de S.Juan (hiprico) con ATD IRSS

Las interacciones producidas por

el alcohol

Las interacciones producidas por

el alcohol: ABSORCIN

Las modificaciones bioqumicas y

fisiolgicas que produce en el organismo
pueden alterar los fenmenos de
absorcin, distribucin, metabolismo,
excrecin de los medicamentos

Las interacciones producidas por

el alcohol: ABSORCIN

Inhibicin del vaciamiento gstrico, producto de

un espasmo en el ploro.

Aumento de la perfusin gstrica e intestinal.

Irritacin y prdida de integridad de la mucosa

que recubre el TGI.
A los que consumen aspirina con alcohol se les
advierte de la posibilidad de empeorar la
irritacin gastrointestinal.

El alcohol puede modificar en mayor o

menor medida la biodisponibilidad de los
medicamentos al afectar la integridad
del TGI, modificando los sitios de
absorcin o produciendo un compromiso
del estado general.

Las interacciones producidas por

el alcohol - amoxicilina

El etanol influencia slo la velocidad pero no la

extensin de la absorcin de ste
medicamento.

Este retardo en la velocidad se debera a la

inhibicin del vaciamiento gstrico y a la menor
solubilidad de amoxicilina en alcohol.

Los estudios indican que no hay influencia del

etanol en los parmetros de biodisponibilidad
para este antibitico

Interacciones de importancia
clnica producidas por el alcohol

Alcohol: interacciones por

modificacin de su metabolismo

Pueden dividirse en dos clases:

DISULFIRAM, AGENTES TIPO DISULFIRAM

El disulfiram inhibe la oxidacin del acetaldehdo,
como producto de esta inhibicin los pacientes
presentan una serie de efectos adversos tales
como rubor facial, dolor de cabeza,
hipotensin, palpitaciones, taquicardia,
nuseas y vmitos, que comienzan entre 10 y
15 minutos luego de la ingesta de alcohol y
dura varias horas (reaccin disulfiram o
antabus) .

a)

las que se producen por

modificaciones, a veces recprocas, en
el metabolismo

b)

las que se producen por el efecto

depresor del alcohol sobre el SNC.

Alcohol: interacciones por

modificacin de su metabolismo
El metronidazol como el disulfiram inhibe la aldehdo
deshidrogenasa y causa acumulacin de acetaldehdo en el
cuerpo. La reaccin es ms severa, con altas dosis de
metronidazol y alcohol ingerido. Los pacientes no deberan
tomar alcohol mientras reciben metronidazol e incluso 48 horas
despus de terminar el tratamiento.

Alcohol: interacciones por

modificacin del metabolismo
 Dependen en gran medida de la cantidad y duracin de

la ingesta
 El efecto del consumo agudo de alcohol est relacionado

con una disminucin temporal del clearance de principios

activos metabolizados por va oxidativa.
 En contraste la ingesta crnica de etanol puede producir

un aumento en el clearance de algunos medicamentos.

Las consecuencias de estos cambios dependen de la
extensin del dao provocado.

Estas reacciones tipo disulfiram , tambin ocurren con algunas

cefalosporinas (ej,. cefamandol), furazolidona, griseofulvina,
ketoconazol y clorpropamida . Los pacientes deberan
abstenerse de tomar alcohol mientras estn utilizando estos
medicamentos e incluso hasta 72 horas luego de terminar el
tratamiento (en pacientes con insuficiencia renal una semana)

Efecto depresor del alcohol sobre

el SNC

La accin del alcohol sobre el sistema nervioso central,

puede sumarse a los efectos de otras drogas tales como

hipnticos, ansiolticos, analgsicos opioides,
antidepresivos, antipsicticos, anticonvulsivantes, antihistamnicos.

La interaccin depender de la dosis de la droga y de la

cantidad de alcohol consumida.

Los pacientes deben ser advertidos acerca de estas

posibles interacciones y como podra afectarlos ( ej.

somnolencia, falta de concentracin, disminucin de
habilidades para determinadas tareas)

Interacciones con los

alimentos

Interacciones con los

alimentos

Hay frmacos cuya absorcin y por lo tanto

biodisponibilidad aumenta cuando se administran junto

con alimentos.

Los mecanismos que pueden estar involucrados en esta

interaccin pueden corresponder a que: los alimentos

produzcan una mayor solubilidad en el estmago, una
mejora en la dispersin que luego facilita la absorcin en
el intestino, una reduccin de la fijacin a protenas o a
que el aumento del flujo esplcnico contribuya a una
mayor absorcin.

Algunos frmacos cuya absorcin pueda verse

incrementada (A) o cuya biodisponibilidad
aumente (B) cuando se administra con
alimentos son los siguientes:
Cefuroxima axetil (A), ciclosporina (B),
espironolactona (A), ibuprofeno (A), itraconazol
(A), ketoconazol (A), labetalol (B),midazolam
(B), nifedipino (B) , nitrofurantona (A),
propranolol (B), pseudoefedrina (A)

Tipos y Mecanismos de
Interacciones
TIPO

MECANISMOS

Farmacutica
(incompatibilidad)

Reaccin qumica entre F previo a su

administracin o absorcin

Farmacodinmica

Efectos aditivos, sinergsticos o

antagnicos

Farmacocintica
Alteracin de la Absorcin

Conclusin

Distribucin

Competicin por sitios de unin,

desplazamiento de PP o en tejidos

Biotransformacin

Alteracin del flujo sanguineo heptico,

induccin o inhibicin EZ

Excrecin

Alt. Excr. Biliar o circul. Enterohep.

Alt. pH urinario, alt.funcin renal

Interacciones


Las interacciones pueden ser infinitas

Conocer las caractersticas farmacocinticas y

dinmicas de los frmacos que tienen acciones
CVC, los que actan en SNC, los que tienen un
margen teraputico estrecho y los ms utilizados
en la practica clnica habitual.


Tambin conocer los posibles frmacos

precipitantes de interacciones




Estos conocimientos y una adecuada anamnesis

farmacolgica pueden ayudar a evitar las
consecuencias clnicas desfavorables de algunas
interacciones farmacolgicas


Interacciones
CYP 1 A2
INDUCIDO

cafeina

fenobarbital

Venlafaxina

POR

INHIBIDO

POR

teofilina

Omeprazol

fluvoxamina

Clomipramina

nicotina

Cimetidina






Tioridazina (QT)

CYP2D6: 1er iso-Ez en el feto

Raza blanca: 5-10% deficientes (rasgo autosmico recesivo).
Involucrado en el metabolismo oxidativo de muchos frmacos
(BB,
la desmetilacin de codena)
Ausencia de respuesta analgsica a codena no se puede
desmetilar a morfina.
CYP3A se desarrolla ms tarde en el feto
Es la principal forma constitutiva en el hgado y contribuye a
metabolizar numerosos frmacos. Tambin esta en otros tejidos
CYP2E1:inducida por el consumo crnico de alcohol
CYP 3A4: responsable de eliminacin presistmica intestinal de
numerosos frmacos que presentan escasa biodisponibilidad
CYP2E1- CYP2D6 han sido implicados en el riesgo de Ca
asociado al hbito de fumar, pueden activar procarcingenos

Interacciones importancia clnica

SUSTRATOS

Clozapina

Con alimentos: quelacin.

Motilidad o secrecin GI

Ciprofloxacina

Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenitoina inducen CYP3A4

reduciendo concentracin de anticonceptivos, ciclosporina,
warfarina
Inhibidores de CYP3A4: pueden dar toxicidad con carbamacepina.
Inmunosupresores: ketoconazol inhibe metab. Ciclosporina y
aumenta al doble la concentracin
Hiprico induce metabolismo ciclosporina (CYP3A4) y ha causado
rechazo de injertos
Inhibidores de proteasas: Ritonavir (inh CYP3A4) si se da con
saquinavir (sustrato) aumenta un 33% la cct de saquinavir.
jugo pomelo aumenta el doble la cct de saquinavir.
Hiperico (inductor) reduce en 57% la cct de indinavir (sustrato)
llevando a fracaso en la teraputica

Interacciones importancia clnica

Interacciones importancia clnica

Antiinfecciosos:
 Ketoconazol, itraconazol, eritromicina dan *
interacciones por inhibir CYP.
 Fluconazol solo tiene interacciones importantes si la
otra droga tiene bajo ndice teraputico (ciclosporina)
 Miconazol incrementa el RIN en pacientes con warfarina

 CYP2D6 inhibido por IRSS: la codeina

Cardiovascular
Inhib de CYP3A4 (diltiazem, macrolidos, j de pomelo)
pueden dar prolongacin de QT con cisaprida o
rabdomiolisis con estatinas

GLUCOPROTENA P

Responsable de limitar la absorcin de frmacos a partir del

tubo
digestivo y de impedir la penetracin de frmacos al SNC

Protena bomba de flujo de salida (dependiente de energa)

que
exporta a sus substratos al exterior de la clula, es mediadora
del
transporte transcelular de muchos frmacos, adems de los
quimioterpicos antineoplsicos.

Es determinante de la biodisponibilidad

Codificada por el gen MDR1 humano (Multi Drug resistance)

GLUCOPROTENA P
Diversos frmacos inhiben la glucoprotena P y son tambin
inhibidores del CYP3A:
Amiodarona, lidocana, quinidina, diltiacem, felodipina, nicardipina,
nitrendipina,nifedipina, verapamilo,
Hidrocortisona, progesterona, testosterona, tamoxifeno
ciclosporina,
Terfenadina, itraconazol, ketoconazol, y eritromicina

La inhibicin de la funcin transportadora de la glucoprotena

P puede producir interacciones clnicamente significativas y
puede la penetracin de frmacos en cerebro y su
acumulacin en SNC.

Posible aplicacin clnica de la inhibicin de Glucoproteina P:

para la resistencia a mltiples frmacos de algunos cnceres
humanos.

no se puede transformar en morfina

(falta analgesia)
 CYP3A4: Nefazodona es sustrato e
inhibidor y puede aumentar la cct de
cisaprida, terfenadina, astemizol y
pimozida (pueden producir arritmias)
 Con nefazodona reducir dosis de
triazolam en 75% y de alprazolam en
un 50%

GLUCOPROTENA P

Presente en: cl. tumorales y tej. normales: rin,

hgado, intestino delgado - grueso, cerebro, testculos,
suprarrenales y tero grvido
 Interviene en un mecanismo de excrecin renal, biliar y
en la BHE, donde limita el paso a cerebro.
 Funcin: Excrecin de xenobiticos y metabolitos a
orina o bilis, y luz intestinal y prevencin de su
acumulacin en cerebro.
 Los frmacos excluidos por la glucoprotena P son
quimioterpicos antineoplsicos, inmunosupresores y
antirretrovirales inhibidores de la proteasa.