Leucemia mieloide crnica

Leucemia Mieloide Crnica

Frotis sanguneo de una Leucemia Mieloide Crnica (LMC).

Clasificacin y recursos externos

CIE-10

C92.1

CIE-9

205.1

OMIM

608232

PubMed

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Sinnimos

leucemia mielgena crnica.

Leucemia granuloctica crnica.
Leucemia mieloctica crnica

Aviso mdico
La leucemia mieloide crnica (LMC) es una enfermedad clasificada dentro delsndrome
mieloproliferativo crnico caracterizado por una proliferacin de los glbulos blancos de la

serie granuloctica hasta las ltimas fases madurativas de sudiferenciacin. Cursa, por tanto,
con granulocitosis a nivel de la sangre perifrica. Representa un 9% del total de casos nuevos de
leucemia.1

Contenido
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1 Definicin Anatomopatolgica
2 Epidemiologa
3 Etiologa
4 Anatoma patolgica
5 Clnica
o

5.1 Fase crnica o mielocitaria

5.2 Fase acelerada

5.3 Fase de transformacin a leucemia aguda (crisis blstica)

6 Diagnstico
7 Diagnstico diferencial
8 Tratamiento
9 Pronstico
10 Referencias
11 Bibliografa
12 Vase tambin
13 Enlaces externos

[editar]Definicin

Anatomopatolgica

La leucemia mieloide crnica (LMC) es un sndrome mieloproliferativo crnico de naturaleza clonal,

originada en la clula madre, que resulta en un excesivo nmero de clulas mieloides en todos los
estadios de maduracin. Fue la primera enfermedad maligna en que se demostr una anomala
gentica adquirida y es en la actualidad el modelo molecular de leucemia mejor estudiado. En la LMC se
expresa la translocacin cromosmica t (9; 22) (q34; q11) que da lugar a la formacin del cromosoma
Filadelfia (Ph). A causa de esta translocacin se producen 2 nuevos genes hbridos: el BCR-ABL en el
cromosoma 22q- o cromosoma Ph y el gen recproco ABL-BCR en el cromosoma derivado 9q+, el cual,
aunque transcripcionalmente activo, no parece desempear ninguna actividad funcional en la
enfermedad. En la actualidad, la identificacin de enfermedad mnima residual mediante mtodos
moleculares es de vital importancia para la evaluacin precisa del estado evolutivo de la enfermedad.

[editar]Epidemiologa

Incidencia: 1,5 nuevos casos / 100.000 habitantes al ao (EEUU, 1999).

Variacin entre gneros: razn varn/mujer de 2,0/1,2 (EEUU, 1999).

Variacin con la edad: aumento progresivo hasta los 45 aos, luego aumento mayor.

Progresin temporal: disminucin leve de la incidencia (1,9 nuevos casos / 100.000 habitantes
al ao; EEUU, 1973)

[editar]Etiologa
La causa de la LMC es desconocida. No hay evidencia de que tenga relacin con frmacos o
infecciones; los estudios de los efectos de las bombas atmicas y de los supervivientes del accidente
nuclear de Chernobil demuestran que slo grandes dosis de radiacinpueden inducir la aparicin de una
LMC.
Lo que s se conoce es que aparece una traslocacin gentica de tipo t(9;22)1 que produce un
reordenamiento de los genes BCR/ABL, produciendo el denominado cromosoma Filadelfia2 descubierta
en 1960 por Newell y Hungerford.3 La protena que resulta es una tirosin quinasa cuya alteracin
transforma el ATP en ADP, fosforilando un sustrato que altera la mdula sea y su funcionamiento.

[editar]Anatoma

patolgica

Neutrfilo y mielocito en muestra sangunea de un paciente con leucemia mieloide crnica.

La LMC puede afectar diferentes rganos:

Sangre: Elevado recuento leucocitario y es caracterstico que sobrepase los 20.000 blancos/mm3
pudiendo alcanzar cifras de 200.000 blancos/mm3. Clulas granulocticas en vas de maduracin: Las
ms numerosas son mielocitos y neutrfilos. Puede encontrarse elevado nmero de eosinfilos y
basfilos circulantes as como de monocitos. Al inicio puede haber moderada trombocitosis.
Bioqumicamente es tpico que los valores de Fosfatasa alcalina leucocitaria estn reducidos y su
aumento puede indicar una reaccin leucemoide por infeccin o que la LMC pas a Leucemia mieloide
aguda (hecho que ocurre con frecuencia).
Mdula sea: Macroscpicamente: En cortes de huesos de pxs con LMC (cresta ilaca) la MO es
reemplazada por un tejido blando color rosa plido o marrn verduzco que refleja focos de hemorragia
reciente que se extienden hacia todo el hueso.
Microscpicamente: Panhiperplasia que ocupa entre 80-95% de las celdillas, con proliferacin
predominante de la serie granuloctica. La relacin mieloeritroide vara entre 10:1 y 50:1 (lo normal es de
2:1 a 4,5:1). Cuando pasa a la fase blstica se puede evidenciar: 60% de mielocitos, 20% de linfocitos y
20% de eritrocitos y megacariocitos. Elevado nmero de eosinfilos, basfilos y monocitos.
Megacariocitos numerosos con falta de aglomeracin y atipias. Fragmentos de ncleos megacariocticos
en sangre. Proporcin de linfocitos reducida tanto en MO como en sangre perifrica. Fibrosis de MO
infrecuente y se observa en los estadios terminales.
Bazo: Macroscpicamente: La superficie de corte del bazo muestra expansin homognea de la pulpa
roja, con un aspecto moteado y reas de infarto. Desaparicin de los cuerpos de Malpighi.
Microscpicamente: Metaplasma mieloide de los sinusoides y en forma menos predominante de los
cordones. Predominio en la proliferacin de clulas granulocticas inmaduras. Tambin se ven islotes de
normoblastos eritroides y megacariocitos en cantidad variable.
Hgado: Se observa infiltracin difusa, en algunos casos masiva, por clulas de LMC dando lugar a
hepatomegalia moderada o severa que puede o no acompaarse de metaplasia mieloide la cual puede

disponerse periportal, venacentrolobulillar y algunas veces con patrn perisinusoidal. Ganglios linfticos:
Se observan afectados en etapas tardas de la enfermedad en donde se puede observar un infiltrado de
clulas leucmicas que distorsiona la arquitectura normal del ganglio, que lo permeabiliza en las reas
persisinusoidales no vindose los centros germinales.
Sistema Nervioso Central: Pueden verse infartos hemorrgicos como resultado de la oclusin
microvascular difusa por agregados de clulas leucmicas.
Rin: Infiltracin de clulas leucmicas que comienzan como pequeos agregados perivasculares que
se extienden de forma progresiva a la totalidad del estroma. Pueden observarse cambios grasos y
alteraciones en la bioqumica del cido rico.

[editar]Clnica
Tiene tres fases:

[editar]Fase

crnica o mielocitaria

Dura unos 4 5 aos, aunque puede precederse de una fase previa asintomtica,
caracterizada slo por la alteracin gentica.
Puede ser asintomtica y detectarse en pruebas analticas rutinarias, o presentar los siguientes
sntomas:
- Sntomas de hipoxia tisular (astenia, decaimiento, palidez, prdida de peso...) resultantes de
la hiperviscosidad producida por el aumento de la masa celular total de la sangre.
- Sntomas derivados de la esplenomegalia: pesadez postprandrial, la saciedad precoz o
fenmenos compresivos abdominales (tpicamente en el hipocondrio izquierdo). Est en
relacin con las cifras leucocitarias, pero suele detectarse de forma ms precoz.
- Sntomas de hipercatabolismo celular (generalmente slo en casos ms
avanzados): hiperuricemia, hiperkalemia, insuficiencia renal.
- No suele haber adenomegalias (no existen granulocitos en los ganglios linfticos).
El 80 - 85% de los pacientes son diagnosticados en esta fase.
En sangre perifrica se ve leucocitosis, con menos de un 2% de blastos y en mdula
sea proliferacin de granulocitos, con disminucin del tamao de los precursores eritroides y
megacariocticos.

[editar]Fase

acelerada

Dura unos 6 u 8 meses.

No se conocen bien los factores que promueven la transicin a las siguientes fases de
la enfermedad, pero los estudioscitogenticos y moleculares muestran nuevas alteraciones: la

aparicin de un segundo cromosoma Filadelfia, de una trisoma delcromosoma 8 o de

una delecin p17-.
El enfermo presenta fiebre, aumento de la anemia y sus consecuencias, dolores seos...
En las pruebas analticas aparece aumento de los basfilos (por aumento
de blastos), hipereosinofilia, anemia y trombocitopenia. Como consecuencia,
aparecen infecciones, trombosis y/o hemorragias.

[editar]Fase

de transformacin a leucemia
aguda (crisis blstica)
Aparecen ms de un >20% de blastos en mdula sea. Por alteracin gentica de la clula
madre en estadios madurativos ms precoces, la leucemia mieloide crnica da crisis clnicas
similares a la leucemia aguda. El 80% de los casos evolucionan aleucemia mieloblstica
aguda (LMA), y el 20% a leucemia linfoblstica aguda (LLA), con mejor pronstico.

La clnica es de curso tormentoso, con anemia severa, infecciones de

repeticin, hemorragias y trombos, alteraciones multiorgnicas por infiltracin linfoctica,
signos de leucostasia...

La clnica es indistinguible de la de la leucemia aguda, y hay que hacer el diagnstico

diferencial por tcnicas de biologa molecular. La protena resultante
del gen hbrido presenta diferentes tamaos segn la patologa (190 KDa en la LLA;
210 KDaen la crisis blstica de la LMC; y 230 KDa en un tipo de sndrome mieloproliferativo
crnico ms infrecuente, la leucemia granuloctica crnica).

[editar]Diagnstico
1.

Historia clnica: anamnesis y exploracin. Datos

de leucocitosis, anemia, trombocitopenia y esplenome
galia.

2.

Pruebas analticas:

Hemograma con leucocitosis (basofilia y eosinofilia), anemia y trombocitopenia variables

segn la gravedad, eritroblastos y algn blasto.

Bioqumica con aumento de los niveles de LDH, hiperuricemia y disminucin de los niveles
de fosfatasa alcalina granuloctica(FAG).
1.

Biopsia de mdula sea: hipercelular.

2.

Citogentica: cromosoma Filadelfia; t(9;22)(en

un 95% de los casos). A partir de la fase
acelerada se pueden detectar,
asimismo, trisomas 8 y 9.

3.

Tcnicas de biologa molecular que muestra el

reordenamiento de los genes BCR/ABL.

[editar]Diagnstico

diferencial

Hay veces que para diagnosticar la LMC es suficiente

cuando el paciente cursa con importante leucocitosis y
significativa esplenomegalia. Pero otras veces cuando el
paciente tiene una leucocitosis que es moderada es
importante hacer el diagnostico diferencial de LMC con
otros sndromes mieloproliferativos, con leucocitos
reactivos, infecciones, corticoterapia, con tumores
metastsicos en mdula sea, estados de shock hemolisis
o hemorragias agudas y reaccin medular de
agranulocitosis.
Los datos tiles para hacer el diagnostico diferencial de
LMC con otras patologas son: principalmente el anlisis
de biopsia sea, en el estudio citogentico el hallazgo del
cromosoma PH. y el anlisis de la fosfatasa alcalina
granulocitica. Adems de la utilizacin y realizacin
correcta de la historia clnica acompaada con la
exploracin cuidadosa de los casos analizados.
Es importante aclarar que la biopsia sea sirve para
valorar el grado de expansin medular por los elementos
mieloides, habiendo reduccin considerable de las lagunas
grasas.

[editar]Tratamiento
El trasplante de mdula sea (alognico) es curativo, pero
slo se emplea en la fase acelerada. El tratamiento de
eleccin en la fase crnica es el mesilato de imatinib,
inhibidor de la tirosn-kinasa.

[editar]Pronstico
Son factores de mal pronstico la edad avanzada, muy
marcada leucocitosis o proporcin de blastos,
esplenomegalia gigante, la afectacin grave de las otras
series (trombocitosis y anemia) y las alteraciones
citogenticas aadidas.

FISIOPATOLOGIA DE LMA
Las clulas malignas en la LMA es la mieloblastos. En la hematopoyesis normal, los mieloblastos
es un precursor mieloide inmaduros de glbulos blancos, un mieloblastos normales
gradualmente a madurar y convertirse en un glbulo blanco maduro.
Sin embargo, en la LMA, un mieloblasto solo acumula los cambios genticos que "congelar" la
clula en su estado inmaduro y evitar la diferenciacin.
Tal mutacin por s sola no causa la leucemia, sin embargo, cuando un "arresto diferenciacin"
se combina con otras mutaciones que alteran los genes que controlan la proliferacin, el
resultado es el crecimiento incontrolado de un clon de inmaduros de las clulas, conduciendo a
la entidad clnica de AML.
Gran parte de la diversidad y la heterogeneidad de la LMA se deriva del hecho de que la
transformacin leucmica puede ocurrir en una serie de medidas diferentes a lo largo de la va
de diferenciacin.
Modernos esquemas de clasificacin de la LMA reconocen que las caractersticas y
comportamiento de las clulas leucmicas (y la leucemia) podra depender de la etapa en que la
diferenciacin se detuvo.
Anormalidades citogenticas especficas se pueden encontrar en muchos pacientes con LMA, los
tipos de anomalas cromosmicas a menudo tienen importancia pronstica.
Las translocaciones cromosmicas codifican protenas de fusin anormal, por lo general los
factores de transcripcin, cuyas propiedades alterado puede causar la "detencin de
diferenciacin."
Por ejemplo, en la leucemia promieloctica aguda, la t (15; 17) translocacin produce una
protena de fusin PML-RARa que se une al receptor de cido retinoico elemento en los
promotores de varios mieloide genes especficos e inhibe la diferenciacin mieloide.

Los signos clnicos y sntomas de la LMA resultado del hecho de que, como el clon de clulas
leucmicas crece, tiende a desplazar o interferir con el desarrollo de clulas sanguneas normales
en la mdula sea. Esto conduce a la neutropenia, anemia y trombocitopenia.
Los sntomas de la LMA son a su vez, a menudo debido al bajo nmero de estos elementos de la
sangre normal. En casos raros, los pacientes pueden desarrollar un tumor''''cloroma o slidos de
las clulas leucmicas fuera de la mdula sea, que puede causar diversos sntomas
dependiendo de su ubicacin.

Induccin
Todos los subtipos FAB excepto M3 se suele administrar quimioterapia de induccin con
citarabina (ara-C) y una antraciclina (como daunorrubicina o idarrubicina).
Este rgimen de quimioterapia de induccin que se conoce como "7 +3" (o "3 +7"), debido a
que la citarabina se administra como una infusin intravenosa continua durante siete das
consecutivos, mientras que la antraciclina se da durante tres das consecutivos en un bolo iv.
Hasta el 70% de los pacientes logran una remisin con este protocolo. Otros regmenes de
induccin alternativas, incluyendo altas dosis de citarabina solo o agentes de investigacin,
tambin se puede utilizar.
Debido a los efectos txicos de la terapia, incluyendo la mielosupresin y un mayor riesgo de
infeccin, la quimioterapia de induccin no pueden ser ofrecidas a las personas muy ancianas, y
las opciones pueden incluir quimioterapia menos intensa o los cuidados paliativos.
El subtipo M3 de la AML, tambin conocida como leucemia promieloctica aguda, es casi
universalmente tratados con la droga ATRA (todos los''trans''-cido retinoico), adems de la
quimioterapia de induccin.
Se debe tener cuidado para evitar la coagulacin intravascular diseminada (CID), lo que
complica el tratamiento de la APL, cuando el promielocitos difundir el contenido de sus grnulos
en la circulacin perifrica. APL es eminentemente curable con los protocolos de tratamiento bien
documentado.
El objetivo de la fase de induccin es llegar a un''''remisin completa. La remisin completa no
significa que la enfermedad se ha curado, sino que significa que ninguna enfermedad puede ser
detectada con los mtodos de diagnstico disponibles.
La duracin de la remisin depende de las caractersticas de pronstico de la leucemia original.
En general, todas las remisiones fallar sin una consolidacin adicional'',''la terapia.

Consolidacin

Incluso despus de la remisin completa se logra, las clulas leucmicas probable permanecer
en nmeros demasiado pequeos para ser detectados con las tcnicas actuales de diagnstico.
Si no''''posremisin ms o terapia de consolidacin se da, casi todos los pacientes con el tiempo
las recadas. Por lo tanto, una terapia ms es necesario eliminar las no detectables enfermedad y
prevenir la recada - es decir, para lograr una cura.
El tipo especfico de terapia posterior a la remisin individualizada basada en los factores de
pronstico de un paciente (ver arriba) y la salud general.
Para las leucemias con un pronstico favorable (es decir, inv (16), t (8; 21), y t (15; 17)), los
pacientes normalmente se someten a un adicional de 5.3 ciclos de quimioterapia intensiva,
conocido como''''la consolidacin de la quimioterapia .
Para los pacientes con alto riesgo de recada (por ejemplo, aquellos con alto riesgo de
citogentica, MDS subyacente, o LMA relacionada con el tratamiento), el trasplante alognico de
clulas madre generalmente se recomienda si el paciente es capaz de tolerar un trasplante y
tiene un donante adecuado.
El mejor tratamiento posterior a la remisin de riesgo intermedio AML (citogentica normal o
cambios citogenticos que no entran en los grupos de bajo riesgo o de alto riesgo) es menos
clara, y depende de la situacin especfica, incluyendo la edad y salud general del paciente, del
paciente personal valores, y si un donante de clulas madre compatible est disponible.

Recada de LMA
Para los pacientes con recada de LMA, la nica terapia potencialmente curativa probada es un
trasplante de clulas madre, si no ya se ha realizado.
En 2000, el anticuerpo monoclonal ligado al agente citotxico gemtuzumab ozogamicina
(Mylotarg) fue aprobado en los Estados Unidos para los pacientes de ms de 60 aos con recada
de LMA que no son candidatos para la quimioterapia de alta dosis.
Los pacientes con recada de LMA que no son candidatos para trasplante de clulas madre, o que
han recidivado despus de un trasplante de clulas madre, se puede ofrecer tratamiento en un
ensayo clnico, ya que las opciones convencionales de tratamiento son limitadas.
Los agentes bajo investigacin incluyen frmacos citotxicos como la clofarabina, as como las
terapias dirigidas, como inhibidores de la farnesil transferasa, decitabina, y los inhibidores de
MDR1 (multirresistencia protena). Desde las opciones de tratamiento para la recada de AML son
tan limitadas, otra opcin que se puede ofrecer es el cuidado paliativo.

De una recada de leucemia promieloctica aguda (APL), trixido de arsnico ha sido probado en
los ensayos y aprobado por la Food and Drug Administration. Al igual que ATRA, el trixido de
arsnico no es compatible con otros subtipos de AML.