En este artculo, la historia del arte y la ciencia de

productos orgnicos y naturales sntesis es breve

revisa y se discute el estado del arte. los
impacto de esta disciplina en la biologa y la medicina es
ampliamente demostrado con ejemplos, y proyecciones
para futuros desarrollos en el campo se hacen.

Introduccin
A diferencia de "Silicon Valley", el trmino "carbono
Valley "an no se ha aplicado comnmente para describir la
muchas regiones de todo el mundo en el que millones de carbono
compuestos se sintetizan todos los aos, algunos en multiton
cantidades en el nombre de las materias bsicas de investigacin en relacin
con
la ciencia, la biologa y la medicina. Debera! Tal carbono
valley se encuentran hoy en el noreste de Estados Unidos,
California, Inglaterra, Europa Central y Japn. Ellos son
salpicado de universidades e institutos de investigacin, farmacuticas
y las empresas de biotecnologa y centros de ciencias materiales
donde los cientficos estn trabajando duro efectuar prediseado
o cambios aleatorios a la constitucin y estructura de la materia
y la creacin de nuevas sustancias. La prctica de la construccin
molculas de carbono se llama sntesis orgnica y es,
al mismo tiempo, una ciencia exacta y un arte. Cuando se dirige
hacia los productos naturales, este esfuerzo se conoce
como productos naturales sntesis.
Orgnica y la sntesis de productos naturales es relativamente
ciencia joven, que tiene sus orgenes en el siglo 19.
Desde ese momento, los qumicos sintticos han perfeccionado esta
ciencia hasta el punto donde no slo puede ser genes y protenas

sintetizado a voluntad en el laboratorio, sino tambin una serie de

estructuras moleculares complejas y fascinantes del reino
de productos naturales, conocido comnmente como metabolitos secundarios,
pueden ser montados por mtodos racionales de lo simple
los materiales de partida. Por otra parte, Myriad diseado y
marcos moleculares aleatorios que contienen tomos de carbono en
combinacin con hidrgeno, oxgeno, nitrgeno, azufre, y
halgenos, as como otros tomos, se pueden sintetizar en
la demanda y probado para diversas aplicaciones. Tal til
compuestos van desde herramientas biolgicas y medicamentos para
materiales de alto valor para los cosmticos, las computadoras, sofisticado
mquinas y dispositivos tiles. En este artculo vamos a examinar
la evolucin del arte y la ciencia de lo orgnico y natural
productos de sntesis (1, 2) a su estado actual, demostrando
su papel central detrs de algunos de los descubrimientos ms sorprendentes
(3) del siglo 20 y que se proyecta muy por delante en el
prximo siglo (Fig. 1).

PERSPECTIVAS HISTRICAS
Cuando nuestros antepasados estaban extrayendo la adormidera
o la elaboracin del vino, no tenan idea de lo que estaba pasando en el
nivel molecular, incluso despus de Demcrito propuso su atmica
teora de la materia en la Grecia clsica (4). Ms tarde, en el Oriente
Edad, ya pesar de su jactancia, los alquimistas no comprendieron
gran parte de los cambios que se efectuar sobre la materia. Esta
estado de cosas cambi dramticamente con los albores de la orgnica
sntesis, que se caracteriz por la preparacin de urea, un
de origen natural compuesto orgnico, a partir de amonio
cianato, una sustancia considerada como inorgnica (Fig. 2). (En los primeros
das,
el trmino "orgnico" se reservaba para los compuestos producidos por
organismos vivos; hoy en da, la definicin se refiere a todo tipo
de compuestos de carbono, incluyendo tanto de origen natural
e hizo el hombre.) Este descubrimiento revolucionario se hizo en
Alemania por Whler en 1828.

El reconocimiento de la capacidad del hombre no slo para aislar y

sondear las propiedades de las molculas de origen natural pero
tambin para crear otras nuevas significaron el comienzo de una nueva era en
la ciencia.
Impulsado por su recin adquirido poder y la emocin de
la creacin de las molculas de la naturaleza, los qumicos comenzaron a
desafiar
el estado de su arte por la orientacin cada vez ms complejo
sustancias. Cabe sealar que el objetivo principal de la
principios qumico sinttico fue establecer inequvocamente la
estructura del producto natural. Por lo tanto, la sntesis de Whler
de la urea fue seguido por otras sntesis hitos tales como
cido actico (Kolbe, 1845), la glucosa (E. Fischer, 1890, Fig. 3),
alcanfor (Komppa, 1903; Perkin, 1904), -terpineol (Perkin,
1,904), tropinona (Robinson, 1917, Fig. 3), hemina (H.
Fischer, 1929, Fig. 3), equilenina (Bachmann, 1939, Fig. 3),
clorhidrato de piridoxina (Folkers, 1939), y la quinina
(Woodward y Doering, 1944). E. Fischer recibi el Nobel

Premio de Qumica en 1902 por su trabajo pionero en el

sntesis de purinas y azcares, mientras que H. Fischer recibi su
Premio Nobel en 1930 por su sntesis total de hemina. Sin embargo,
no fue sino hasta despus de la Segunda Guerra Mundial que el
la ciencia de los productos ecolgicos y naturales sntesis experiment
su perodo ms explosivo de crecimiento. La segunda revolucin en
sntesis qumica estaba en marcha. Como veremos a continuacin, una serie de
factores contribuyeron de forma sinrgica para esta revolucin, que
no ha disminuido hoy en da, y para nuevos y en expansin de las fronteras.

El arte y la ciencia de la orgnica y natural

Productos de sntesis
Durante la primera mitad del siglo 20 lleg la comprensin
de la naturaleza del enlace qumico (5) y la
apreciacin de los mecanismos de reaccin orgnicos. stas eran
provocada por las ideas de la teora electrnica y la
apreciacin de la importancia de la reorganizacin de electrones
durante la realizacin y ruptura de enlaces qumicos. Estas
teoras fueron iniciados por Robinson, Ingold, Pauling, y
otros y constituyen un gran salto adelante en trminos de explicar
y, ms importante, la prediccin de reactividad qumica.
Luego vino el reconocimiento de la importancia de la conformacin
de molculas orgnicas como se establece sistemticamente por Barton (6)
en 1950, y los conceptos de anlisis retrosinttico avanzaron
por Corey en la dcada de 1960 (2). Estos principios eran de
primordial importancia en permitir que el qumico sinttico para
planificar secuencias de reaccin largos para la sntesis total con una
grado sin precedentes de la confianza y la previsibilidad.
Avances paralelos en cromatogrfico y espectroscpica
tcnicas hacen posible el anlisis de mezclas de reaccin

y la purificacin y caracterizacin de compuestos orgnicos

con facilidad y velocidad sin precedentes. La acelerada
descubrimiento y la invencin de nuevas reacciones de sntesis y
reactivos fue estimulado por y contribuyeron enormemente
a las campaas modernas de sntesis total.
El alcance y el papel de la sntesis de productos orgnicos y naturales
Tambin ha cambiado significativamente en los ltimos aos, distancindose
s mismo de su objetivo original de confirmar la estructura de la
producto natural objetivo. A pesar de que la biologa qumica tiene
estado con nosotros desde hace algn tiempo, no fue hasta la dcada de 1990
que
que se formaliz como una frontera de la qumica orgnica con
y la sntesis de productos naturales en su corazn. Discutiremos
el estado del arte en estas subdisciplinas y cmo eran
forma en la segunda mitad del siglo 20.

Nuevos mtodos sintticos

Sntesis orgnica deriva su poder de reacciones qumicas,
reactivos y condiciones y estrategias sintticas. Pocos tales
herramientas estaban disponibles en el comienzo del siglo 20a.
Afortunadamente,
la ciencia ha sido testigo de una avalancha de nuevos y
reacciones potentes y reactivos tales como los diversos reactivos
organometlicos (por ejemplo, los de magnesio, litio, y
cobre) apertura mirada de formacin de enlace carbono-carbono
reacciones (Fig. 4) (7), la reaccin de Diels-Alder para combinar
dienos con dienfilos para construir dos nuevos carbono-carbono
bonos y dando como resultado un anillo de ciclohexeno (Fig. 5) (8), el Wittig
reaccin entre aniones y carbonilo de fsforo estabilizada
compuestos para formar enlaces dobles carbono-carbono (Fig. 6) (9),

la reaccin de hidroboracin por que muchos tipos de orgnica

compuestos se pueden obtener mediante la adicin de boranos a
sistemas insaturados (Fig. 7) (10), el catalizadas por paladio
reacciones travs de los cuales complejo enlace carbono-carbono de formacin
marcos de carbono se pueden construir con facilidad impresionante
y la selectividad (Fig. 8) (11), y la introduccin de la olefina
reaccin de mettesis (Fig. 9) (12), as como una pltora de gran alcance
procesos basados en reacciones de radicales (13). El espectacular
avances hechos recientemente en el rea de la catlisis asimtrica
merecen discusin especial.

LA SNTESIS CATALTICA ASIMTRICA

Un tomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes puede existir en
dos orientaciones estereoqumicas distintas, que estn relacionadas a uno
otra como cualquier objeto es su imagen especular (14) (Fig. 10).
Esta propiedad del carbono da lugar a quiralidad y enantiomrica
molculas, que no son idnticas en su comportamiento
hacia la luz polarizada y hacia la quiral y enantiomricamente
molculas homogneas de la vida, como las protenas y
cidos nucleicos. Una consecuencia de este fenmeno es que
enantiomricamente molculas relacionadas pueden tener diferente biolgica
y propiedades farmacolgicas, haciendo pureza enantiomrica
un requisito cada vez estndar para medicamentos.

A pesar de que la gran mayora de los productos naturales son

enantiomricamente puro, los qumicos sintticos tienen tradicionalmente
compuestos sintetizados en forma racmica (mezclas equimolares
de ambos enantimeros) y, cuando sea necesario, los separ
en sus componentes por resolucin. Este proceso comnmente
implica (i) combinacin con un enantiomricamente puro

compuesto, (ii) la separacin de los diastereoismeros resultantes,

y (iii) la liberacin del enantimero deseado.
Este proceso es antieconmico porque al menos la mitad del material
se pierde en el proceso. En las ltimas dos dcadas, sin embargo,
crecientes esfuerzos se han dedicado al descubrimiento y desarrollo
de los procesos para la sntesis directa de persona
enantimeros. Entre estos mtodos, el ms elegante y
prometedores son aquellos que utilizan catalizadores pticamente activos a
efecto
induccin asimtrica durante las operaciones sintticas con
materiales de partida proquirales (15, 16). La sntesis total de
productos naturales complejos por sntesis asimtrica cataltica
sirve como una poderosa fuerza motriz para el diseo de asimtrica
catalizadores y reacciones y como un campo de pruebas ideal para tales
descubrimientos. Una vez desarrollado, tales catalizadores y procesos pueden
encontrar su camino en todo tipo de aplicaciones en laboratorios de
investigacin
y entornos industriales para la sntesis de valiosos
enantiomricamente productos y productos intermedios puros.
Entre los ms poderosos catalizadores asimtricos y
reacciones descubiertos en los ltimos aos y actualmente disfrutando
aplicaciones generalizadas son el aldlica intramolecular
reaccin catalizada por aminocidos pticamente activos (Fig. 11)
(17), la hidrogenacin enantioselectiva de , -insaturado
derivados de aminocidos en presencia de rodio soluble

catalizadores que llevan ligandos orgnicos quirales usados en la industria

produccin de L-DOPA, un frmaco utilizado clnicamente contra
La enfermedad de Parkinson (Fig. 12) (18), el proceso para Takasago
la produccin de L-mentol partir de una amina allico proquiral
(Fig. 13) (1, 19), el Katsuki-epoxidacin asimtrica de Sharpless
(KSAE) de alcoholes allicos (Fig. 14) (1, 20), el Noyori
hidrogenacin asimtrica de cetonas con rutenio quiral
catalizadores (Fig. 15) (21), y el Corey-Link cataltica asimtrica
sntesis de a-aminocidos mediante catalizada oxazaborolidinareduccin asimtrica (Fig. 16) (22).
Dadas las grandes saltos hacia adelante en el campo de la cataltica
catlisis asimtrica, esta revolucin dentro de la sntesis orgnica es
determinado a continuar. Representa uno de los ms emocionantes
y fronteras vigorosas en qumica orgnica y promesas de
afectar profundamente en toda la qumica

SNTESIS TOTAL
Los desafos que plantea la
sustancias naturales con complejo
y novedoso molecular
estructuras son, posiblemente, entre los
el ms formidable que enfrentan
el qumico sinttico. los
estado del arte en la sntesis total
es por lo tanto, ms que cualquier
otro esfuerzo en orgnica
qumica, un reflejo exacto
del estado de la ciencia

de la sntesis orgnica. Contando con

el arsenal de reacciones conocidas
y los reactivos, sino tambin
a travs de la invencin y
descubrimiento de otros nuevos, el total de
sntesis tiene como objetivo desarrollar
estrategias para montar un dirigidos
molcula. Empujar los lmites de
sntesis total ms all de su anterior
lmites en trminos de
complejidad, tipo estructural,
y la eficiencia casi siempre
exige y da lugar a nueva
ciencia y proporciona un instante
prueba de su utilidad
y aplicabilidad. Es esto
el deseo de alcanzar mayores niveles de
complejidad, sino tambin la eficiencia
y la selectividad, que impulsa orgnica
sntesis a mayor nunca
niveles de sofisticacin.
La cosecha de la nueva sinttica
tecnologas y estrategias
durante una sntesis total
programa es compartida con frecuencia
con otra sinttica y medicinal
qumicos que se aplican
los nuevos descubrimientos e invenciones
a sus propios problemas.
En este sentido la tcnica y

ciencia de la sntesis total se convierte en

el motor que impulsa
sntesis orgnica, y, a su vez,
tanto convertido en la habilitacin
tecnologas para la biologa y la
la medicina.

En pocas palabras, esta

es la ciencia y la tecnologa
que entrega "molculas en el
botella "para los propsitos de la biologa qumica y el descubrimiento de
frmacos
y el desarrollo, por no hablar de la ciencia de materiales y muchos
otras aplicaciones para el beneficio de la humanidad.
Una revolucin ms notable de sntesis total comenz en
la dcada de 1950 con R. B. Woodward a la cabeza (23). Complejo
y productos naturales biolgicamente importantes tales como el colesterol,
cortisona, cido lisrgico, reserpina, la estricnina, clorofila a,
y la cefalosporina C (ver Fig. 17 para algunas de estas estructuras)
cayeron uno tras otro y el impulso continu en
la dcada de 1970 y ms all. Estrategias y tcticas brillantes eran
la marca de la era Woodward. RB Woodward fue galardonado con el Premio
Nobel de Qumica en 1965 por su destacada
logros en el arte de la sntesis orgnica (24).
Admirado tanto por su intelectual y experimental
aspectos, estos logros espectaculares fueron fundamentales en
ganando respetabilidad sin precedentes para el arte del total
sntesis. Dejaron en claro que la ciencia haba alejado
de su papel tradicional de la prueba de la estructura del objetivo
producto natural y en una edad de oro, demostrando su
energa y creatividad. Una serie de nuevos avances significativos

llevado el arte a su estado actual de la energa envidiable y

prestigio. Entre estos movimientos son la introduccin del anlisis retrosinttico
y la incorporacin de nuevo sinttica
tecnologa y biologa qumica dimensiones dentro del total
programas de sntesis.

ANLISIS RETROSINTTICO Y ESTRATEGIA

Dado un producto natural fascinante, con un complejo y

novedosa arquitectura molecular, cmo hace el qumico sinttico
disear una estrategia para su sntesis total? En los primeros das de
la ciencia, cuando las estructuras involucradas eran bastante simple,
esta tarea no era tan difcil. El qumico comparara
la estructura del producto natural con estructuras de sustancias conocidas y
elegir los materiales de partida basado en estructural
similitudes. Los pocos pasos necesarios para completar la sntesis
luego se imagin sin demasiada dificultad.
Pero a medida que las estructuras de las molculas diana se hizo ms y
ms compleja, este enfoque se convirti arcaico e ineficaz,
y una mejor manera para que el diseo y la estrategia de enseanza diseo
tena
para ser encontrado. En 1961, E. J. Corey public un documento en el que
expuso, por primera vez, los principios de retrosinttico
anlisis como un enfoque sistemtico de la estrategia de diseo (Fig. 18) (25).
Corey estaba destinado a recibir el Premio Nobel de Qumica
por sus conceptos de anlisis retrosinttico y brillantes contribuciones a la
sntesis orgnica (26). Para transmitir la esencia y
espritu de anlisis retrosinttico en sntesis total, citamos un
la seccin de nuestros clsicos recientes de libros en total Sntesis (1), que
incluye citas de Corey, Woodward y Kavafis:

Seccin 1.9. Anlisis retrosinttico

Anlisis Retrosinttico (o antittica) es una resolucin de problemas
tcnica para la transformacin de la estructura de un sinttica
objetivo (TGT) molcula a una secuencia de progresivamente ms sencillo
estructuras a lo largo de un camino que conduce finalmente
a los materiales de partida simples o comercialmente disponibles para
una sntesis qumica. La transformacin de una molcula
a un precursor sinttico se lleva a cabo por la aplicacin
de una transformacin, el reverso exacto de una reaccin de sntesis,
a una estructura diana. Cada estructura deriva antitticamente
a continuacin, a partir de un TGT en s se convierte en un TGT para su
posterior anlisis.
La repeticin de este proceso produce finalmente un rbol
de intermedios que tienen estructuras qumicas como nodos y
vas de abajo hacia arriba correspondiente a la posible
rutas sintticas para el TGT.

E. J. Corey

Con estas palabras EJ Corey define el concepto de

Anlisis Retrosinttico por la que recibi el Premio Nobel
de Qumica en 1990. Hoy en da, se ha convertido en rutina para
pensar en una molcula diana en cuanto a su retrosinttico
anlisis. Es difcil imaginar cmo los qumicos desarrollaron sinttica
estrategias previas a la formulacin de estos conceptos en
la dcada de 1960 sin pensar, al menos inconscientemente, en estos
trminos sobre estructuras orgnicas complejas.
Normalmente, el estratega sinttica cuando se enfrentan a un nuevo
desafo se centra en el objetivo, reflexionar y analizar el
estructura propuesta e identificar bonos estratgicos que pueden
ser desconectado ventajosamente en el sentido retrosinttico.
Varios de estos bonos y desconexiones puedan aparecer
ya sea como una secuencia de simplificar la estructura o como alternativa
enfoques para tal simplificacin. En un proceso mental paralelo,
el qumico sinttico tambin pregunta y trata de responder a la
cuestin de cmo construir, en la direccin sinttico,
cada enlace roto por retrosntesis, y
cmo, si es posible, para convertir los intermedios simples
as generada a los objetivos ms avanzados
en el esquema retrosinttico. Esto puede ser
una experiencia estimulante, sobre todo en los momentos
de brillantes destellos de inspiracin, tal como la percibe,
por supuesto, por el practicante. La llave
para el xito en esta etapa es ser muy cuidadoso
y descubrir caractersticas sutiles de la estructura bajo
consideracin que puede conducir a la elegante y
esquemas sintticos eficientes. La prisa y el compromiso

no tienen lugar en dicha planificacin y

debera ser evitado. En lugar de ello, forzando a s mismo a
actualizar y perfeccionar el anlisis retrosinttico,
siempre con el objetivo de aplicar la novela desconexin
y maniobras sin precedentes, con frecuencia
resulta gratificante.
Despus de haber agotado todas las posibilidades retrosinttico,
el estratega est entonces en la posicin
para evaluar los posibles caminos descubiertos y
disear la estrategia sinttica ms atractivo para
la construccin de la molcula objetivo. los
estrategia puede dictar la invencin de nuevas reacciones,
reactivos y tcticas, y puede requerir
estudios en modelos anteriores de sntesis sobre el verdadero objetivo
puede comenzar. Esto suele ser una buena prctica, ya que est destinado,
ms a menudo que no, para dar lugar a nueva tecnologa sinttica
(una caracterstica vital de una nueva sntesis total) y para pavimentar
el camino para una sntesis total proyectada. Otras caractersticas atractivas
de una estrategia sinttica planificada son (i) sinttica eficiente
reacciones; (ii) la brevedad; (iii) fcilmente disponible y barato
materiales de partida; (iv) las condiciones prcticas y convenientes;
(v) la flexibilidad de la modificacin en caso de dificultades; (vi) la
adaptabilidad
para la sntesis de otros miembros de la estructura
familia, ya sean de origen natural o diseado molculas; y
(vii) la novedad, la elegancia y el arte!
Es de vital importancia reconocer que en total
Sntesis de la realizacin en s misma no es siempre el premio o el
ms avance significativo. Ms bien, es el camino hacia la
molcula diana que se convierte en la esencia y el significado de

el ejercicio. La invencin y el desarrollo de nuevos sinttica

la tecnologa y las estrategias y el diseo molecular, qumica
la sntesis y la investigacin biolgica de compuestos bioactivos de la familia
estructural del objetivo dos surgiendo e importante
aspectos de la sntesis total moderna. Los qumicos y bilogos
sin duda ser ocupado por un largo tiempo de cosechar los beneficios
de este nuevo campo de investigacin, que combina lo mejor
de la qumica y la biologa.

Las siguientes citas de RB Woodward y CP

Kavafis, poeta griego moderno, amplificar la esencia de la sntesis total
en un producto qumico y un sentido ms general, respectivamente (1).
La sntesis qumica siempre tiene algn elemento de la planificacin
en eso. Pero, la planificacin no debe ser demasiado rgido. Porque,
De hecho, el objetivo especfico el cual el sinttica
qumico utiliza como excusa por su actividad no es a menudo de
importancia especial en el sentido general; ms bien, la importante
cosas son las que se entera en el curso
de tratar de llegar a su objetivo.
R. B. Woodward.

Ithaca
Al iniciar en su viaje a taca,
Luego, oren para que el camino es largo,
Lleno de aventuras, lleno de conocimiento,
No temas a los Lestrigones
Y los Cclopes y al fiero Poseidn.
Usted nunca se encontrar como estos en su camino,
Si alto es tu pensamiento, si un bien
Emocin toca su cuerpo y su espritu.
Usted nunca va a satisfacer las Lestrigones,
El Cclopes y al fiero Poseidn,
Si no los llevas dentro de tu alma,
Si su alma no levanta para arriba delante de ti.
Luego rezar el camino es largo.
Que las maanas de verano son muchos,
Que se entra en los puertos se ven por primera vez
Con tal placer, con tanta alegra!
Pare en mercados fenicios,
Y comprar mercanca fina,
Madre-de-perla y corales, mbar y bano,
Y perfumes placenteros de todo tipo,
Compra tantos perfumes placenteros como puedas;
Visite los ejrcitos de las ciudades egipcias,
Para conocer y aprender de los que tengan conocimiento.
Siempre tenga Ithaca fija en su mente.
Para llegar all es su objetivo final.
Pero no te apresures el viaje en absoluto.
Es mejor dejar que dure durante largos aos;

E incluso para anclar en la isla cuando seas viejo,

Con todo rico que ha ganado en el camino,
No esperar que taca te enriquezca.
Itaca te ha dado el hermoso viaje.
Sin ella nunca habra tomado el camino.
Pero ella no tiene nada ms que darte.
Y si la encuentras pobre, taca no te ha defraudado.
Con la Gran Sabidura que han ganado,
con tanta experiencia,
Seguramente debe haber entendido entonces lo que significan las Itacas.
C. P. Cavafis

SNTESIS QUMICA Y BIOLOGA QUMICA

Biologa qumica puede ser definida como la ciencia de la

interacciones y efectos de pequeas molculas con biolgica
sistemas tales como protenas, cidos nucleicos, y otros molecular
receptores. Mientras que el campo est todava en evolucin y su definicin
se est expandiendo para incluir nuevas reas de investigacin en el
interfaz de la qumica y la biologa, la disciplina de la orgnica
y productos naturales sntesis es a la vez central y vigorosamente
floreciente. Tambin es cierto que el arte y la ciencia de la orgnica
y la sntesis de productos naturales seguir impulsando e impacto
la investigacin en biologa qumica. Por ejemplo, el aislamiento, estructural
elucidacin, y la sntesis total de biolgicos activos naturales
sustancias y la investigacin de su estructura, reactividad,
y la interaccin con los sistemas biolgicos constituyen estudios
en biologa qumica (27). El diseo, sntesis qumica, y
Evaluacin biolgica de sustancias similares en estructura a una
producto natural y la elucidacin del mecanismo molecular

por el cual tales molculas interactan y alterar la funcin de

los sistemas biolgicos son tambin ejemplos de estudios de biologa qumicos.
Tales estudios conducen inevitablemente a una mejor comprensin de
la qumica de la vida y proporcionar las bases para la droga
proceso de descubrimiento. Es imprescindible subrayar la importancia
de cada una de estas disciplinas a la biologa y la medicina y la
importancia de avanzar por su propio bien.

QUMICA, BIOLOGA, MEDICINA Y DE PRODUCTOS NATURALES

ASPIRINA
En una carta al Muy Honorable George, conde de
Macclesfield y el presidente de la Real Sociedad, el reverendo
Edward Stone escribi el 25 de abril 1763: "Hay una corteza de
un rbol de Ingls, que he encontrado por la experiencia de ser un
astringente poderoso, y muy eficaz en la curacin de aguish y
trastornos intermitente "(Philosophical Transactions de 1763).
Era Edward Stone que llev a cabo un estudio sistemtico de
las propiedades medicinales de extractos de rboles de sauce y, aunque
conscientes de la naturaleza de los constituyentes activos, observ
las propiedades Fiebre del y para reducir el dolor de los salicilatos, la
trmino general para los derivados del cido saliclico. Sin embargo, parece
que las propiedades beneficiosas de los extractos del rbol de sauce ya tenan
se conoce desde hace siglos. Los Hipcritas mdico griego
recomienda el uso de extractos de corteza de sauce para aliviar la
dolor del parto y el ojo tratar la enfermedad hace casi 2.500 aos;
y en su Historia Natural, el romano Plinio el Viejo seal
que la corteza del rbol de sauce podra aliviar el dolor y eliminar las verrugas.
Hoy en da, el derivado de salicilato de ms ampliamente utilizado es
acetilsaliclico
cido, una sustancia universalmente conocida por su comercio

nombrar aspirina (28, 29). Se ha estimado que los estadounidenses

consumir aproximadamente 80 mil millones de tabletas de aspirina por ao
y pasar aproximadamente 2 mil millones de dlares al ao en venta libre
medicamentos para el dolor, muchas de las cuales contienen salicilatos.
La aspirina es uno de los remedios ms populares y ampliamente utilizado
para el dolor y la fiebre en el mundo actual (Fig. 19).
La etimologa de la palabra aspirina es interesante. En
1860, Hermann Kolbe, de la Universidad de Marburg en Alemania
logrado una sntesis de laboratorio de cido saliclico y sus sales de sodio
sal a partir de fenol, dixido de carbono, y sodio. Sobre la base de
este proceso, Friedrich von Heyden, uno de los estudiantes de Kolbe,
estableci la primera fbrica para la produccin a gran escala de
salicilatos sintticos en Dresde, con lo que grandes cantidades
disponible para uso clnico a bajo costo. El uso generalizado de
cido saliclico en el manejo de la fiebre y el dolor lo hara pronto
revelar su efecto secundario desagradable: irritacin gstrica. En 1898, el
padre de Felix Hofmann, qumico colorante en la divisin de Bayer
de IG Farben, fue la ingestin de grandes cantidades (6-8 gramos por
da) de salicilato de sodio, la sal de sodio del cido saliclico, a
mejorar los sntomas de la artritis reumatoide y fue, como se
En consecuencia, experimentar irritacin estomacal significativo. En un
buscar un derivado de (es decir, menos cido) ms fcilmente tolerada,
Felix encontr una manera sencilla para preparar cido acetilsaliclico y
observ que el nuevo derivado era, de hecho, ms apetecible
y ms eficaz de ayudar a su padre. El derivado de acetilo
demostrado ser un excelente candidato para el desarrollo y fue
producido a gran escala en 1899. Heinrich Dreser, la
director de investigacin de Bayer, nombrado el nuevo compuesto
"La aspirina", desde el Spirsure alemn (cido saliclico) con una
"a" inicial de acetil.

Ms de 200 aos han pasado desde el reconocimiento de Piedra

de la utilidad de los extractos de rboles de sauce y todava tenemos
no completamente aclarada los mecanismos por los cuales provoca la aspirina
una gama tan amplia de efectos (28b). Sin embargo, s sabemos
que las dosis bajas de aspirina (menos de un comprimido al da) puede evitar
ataques cardacos y prevenir trombosis cerebral. De dos a seis
comprimidos al da puede aliviar el dolor y reducir la fiebre, y, a mayor
dosis, la aspirina puede reducir la inflamacin y la hinchazn de
articulaciones causada por la gota, la fiebre reumtica y reumatoide
artritis. A principios de la dcada de 1970, la hiptesis de que la aspirina y
el salicilatos actan bloqueando la biosntesis de celular
hormonas llamadas prostaglandinas se avanzaron (30). Estas
hormonas s mismos provocar una gama inusualmente diverso de
respuestas fisiolgicas, incluyendo la inflamacin. Ms reciente
Los estudios revelan que las propiedades antiinflamatorias de la aspirina
acumular no slo de su capacidad para inhibir la biosntesis de
prostaglandinas,
sino tambin de su capacidad para prevenir la activacin
de las clulas que median en las fases iniciales de la inflamacin mediante la
interrumpiendo las interacciones moleculares dentro de las membranas
celulares (31).

PENICILINA
En 1928, la observacin histrica de Sir Alexander Fleming
que una mancha de moho, que haba contaminado accidentalmente una
cultura de la bacteria estafilococo, caus la rodea
colonias de estafilococos a disolverse, fomentado una de las
la mayora de las contribuciones espectaculares de la ciencia bsica a la
medicina.
Fleming cultiva el molde, descubri que el caldo de cultivo
detenido completamente el crecimiento de los estafilococos, incluso cuando
diluida 500-800 veces, y correcta deduce que el caldo
contenida una sustancia activa que fue producido por el molde.
El molde fue posteriormente identificado como Penicillium notatum y
potente agente antibacteriano que produce fue nombrado acertadamente
penicilina (Fig. 20) (32).
En retrospectiva, es difcil de creer que un descubrimiento como
importante como Fleming podra permanecer latente en la literatura de
bacteriologa durante casi una dcada. De hecho, las propiedades curativas
de la penicilina no se aprecia hasta que la colaboracin
la investigacin de Sir Howard Florey y Ernst Chain logra
el aislamiento de la penicilina y demostr que poda curar
infecciones bacterianas en pacientes humanos (33, 34). Penicilina
pronto sera considerado como una droga maravillosa, un milagro de la
moderna
la medicina, debido a su capacidad para restaurar la salud al sufrimiento
los pacientes que haban sido considerados condenado.
Como prometedor como los primeros estudios clnicos de la penicilina
fueron, ensayos extensos fueron obstaculizados por la escasez de la
antibitico. Irnicamente, el caso de que radicalmente alterado este sombro
situacin fue el inicio de la Segunda Guerra Mundial (WWII). El Grande
utilidad de la penicilina como un antibitico instig una sustancial

cooperativa programa britnico-estadounidense durante la Segunda Guerra

Mundial, cuyo
objetivos fueron la elucidacin de la estructura molecular de
penicilina, el desarrollo de una va prctica para su fabricacin
por sntesis qumica, y su produccin a gran escala
por mtodos de fermentacin (35). Cerca de 1.000 farmacias de
las instituciones acadmicas y las principales compaas farmacuticas
participado en esta indita cientfica britnica-estadounidense
riesgo. Aunque el objetivo de lograr una sntesis prctica
de la penicilina antes del final de la guerra no se logr, grande
cantidades de penicilina podran ser adquiridos por mtodos de fermentacin y
esto permite el uso prctico de la droga para
combatir las infecciones bacterianas. Muchas vidas fueron salvadas, y
penicilina
sera para siempre ocupar un lugar especial en la medicina.
Al dirigirse a la penicilina, a veces es ms apropiado
utilizar el trmino plural "penicilinas", porque la naturaleza
proporciona una familia de sustancias estrechamente relacionadas que slo
difieren
con respecto a la agrupacin de acilo unido al tomo de nitrgeno
adyacente al grupo carbonilo -lactama. Temprano en la BritishAmerican
proyecto de la penicilina en tiempos de guerra, se reconoci que
las penicilinas se ensamblan a partir de un nmero relativamente pequeo
de los tomos, y esta observacin fue la base para creer que
una sntesis qumica prctica podra ser posible. Sin embargo,
no existe necesariamente una correlacin entre el tamao de una
molcula y el grado de dificultad asociado con su
sntesis. A pesar de los mejores esfuerzos de algunos de los ms
qumicos orgnicos talentosos del siglo 20, la penicilina
obstinadamente resistido sntesis total. De hecho, incluso cuando la Segunda
Guerra Mundial
lleg a su fin en 1945, hubo una considerable controversia

con respecto a la estructura precisa de las penicilinas! Sin embargo,

esta incertidumbre se resolvi en el mismo ao en que Dorothy
Crowfoot Hodgkin de la Universidad de Oxford dilucidado el
estructura de la penicilina G (bencilpenicilina) por cristalografa de rayos X
(36). Este ao tambin vio Sir Alexander Fleming, Sir
Howard Florey y Ernst Chain comparten el Premio Nobel de
Medicina por el descubrimiento de la penicilina y su curativa
efecto en varias enfermedades infecciosas (34).
Doce aos despus del final de la Segunda Guerra Mundial, el primer racional
sntesis total de una penicilina naturales (penicilina V) fue
logrado por John Sheehan y su grupo en el Massachusetts
Instituto de Tecnologa (37). Este fue un logro histrico
de la sntesis orgnica. El desafo de enormes proporciones que las penicilinas
presentado a la qumica orgnica en los aos 1940 y 1950
se refleja en la siguiente analoga hecha por Sheehan: "Al
tiempo de mi exitosa sntesis de la penicilina V en 1957, que se compara
el problema de tratar de sintetizar penicilina por clsica
mtodos a la de intentar reparar el resorte principal de un
reloj bien con una herrera yunque, martillo y tenazas "(38).
Para resolver lo que una vez fue considerado como el "problema imposible",
Se requieren nuevos mtodos, leves de la sntesis orgnica. los
el empleo de ftalimida fcilmente escindible y terc-butilo
ster de grupos protectores y la introduccin y el uso de un
carbodiimida aliftico para cerrar la penicilina recalcitrante -lactama
anillo son caractersticas destacables de la sntesis de Sheehan de la penicilina
V. Los logros en la sntesis orgnica son particularmente valiosos
cuando son atendidos por el desarrollo de utilidad general
mtodos sintticos.

VITAMINA B12

La revelacin de la intrincada estructura de la vitamina B12

(Fig. 21) en 1956 por Dorothy Crowfoot Hodgkin y su
colaboradores de la Universidad de Oxford (39) fue apropiadamente
caracterizado por ser uno de los "mejores contribuciones de British
ciencia para la qumica de bajo peso molecular naturales
productos "(40). Ciertamente, la sntesis qumica de la vitamina
B12, la culminacin de una colaboracin nica de doce aos
entre finales del RB Woodward y su grupo en Harvard y
Albert Eschenmoser y su grupo en la ETH Zrich, es uno de
los mejores logros de la sntesis orgnica (1, 41, 42).
La vitamina B12 es una sustancia de gran importancia bioqumica.
Su estructura se asemeja a la estructura de la hemo pigmento de la sangre
(Fig. 3) y el pigmento de la hoja clorofila a (Fig. 17). En cada
molcula, un ncleo macrocclico que comprende de cuatro de 5 miembros
anillos heterocclicos se organiza alrededor de un tomo metlico central.
Sin embargo, a diferencia de sus parientes ms modestamente
funcionalizados,
la vitamina B12 es rica en detalles estereoqumica, con 9 estereocentros

distinguir la periferia del ncleo macrocclico.

Cuando la sntesis de Woodward-Eschenmoser comenz, se
era conocido de la obra de Bernhauer y compaeros de trabajo que
cido cobrico (Fig. 22), el ms simple de la corrinoide naturales
productos, podran convertir a la vitamina B12 en el laboratorio
(43). El problema de la sntesis de la vitamina B12 fue por lo tanto
reducido a la construccin de cido cobrico, una sustancia que
encarna el marco de carbono de la propia vitamina. Como
la de la vitamina B12, el marco macrocclico de cobrico
cido contiene 9 estereocentros y soporta 7 cadenas laterales, 6
de los cuales terminan en un grupo amida primaria. El tomo de cobalto
situado en el centro del ncleo de corrina y el carbono
enlace carbono que une los anillos A y D son otras caractersticas
sobresalientes de
estas molculas.
Los esfuerzos de los grupos de Woodward y Eschenmoser
producido dos sntesis distintos y elegantes de cido cobrico.
La principal diferencia entre ellos es la forma en que
el ncleo de corrina se ensambla. Durante aos, el concepto de que
gui el trabajo de ambos grupos consisti en la unin de dos
intermedios avanzados que representan los componentes de A-D y B-C
de cido cobrico. La elaboracin del complejo de cobalto precorrin
1 a continuacin, establezca las bases para el establecimiento de un carbono
enlace de carbono entre los anillos A y B durante el curso de
cierre del anillo (ver 1 3, Fig. 22). Esta estrategia, la A-B
variante, fue diseado para sacar el mximo provecho de la tendencia de
precursores corrina ciclar a organizarse en torno a
un in metlico, un arreglo que trae el carbono reactiva
tomos en los anillos A y B en la proximidad.
El sector A-D intimidante de cido cobrico fue sintetizado

estereoespecficamente por el grupo de Woodward en Harvard. Ello

es de importancia histrica que las observaciones de Woodward durante
el curso de este trabajo proporciona una base emprica
para lo que vendra a ser conocido como el Woodward-Hoffmann
reglas (44). Este importante avance terico sobre el papel
de simetra orbital en las reacciones qumicas tiene profundamente
influido en nuestra comprensin de las reacciones pericclicas. Esta
ejemplo ilustra, aunque de una manera extrema, el estmulo poderoso que la
investigacin en orgnica
sntesis ha tenido en el desarrollo
de las bases fundamentales de la
qumica orgnica.
Armado con un poderoso nuevo
teora, el grupo Eschenmoser en
Zrich concebido de un audaz y
brillante estrategia para la creacin de la
marco de corrina de cido cobrico
(42). La esencia de este nuevo enfoque,
la variante A-D, es el establecimiento
del enlace que une
los anillos A y D durante el curso
de un cierre del anillo fotoinducida de
precorrin complejo cadmio 2
(Fig. 22). Como se observa en el modelo
sistemas, precorrin sin ciclar
ligandos se disponen helicoidalmente
alrededor de iones metlicos. Como un
disposicin coloca el C-19 Dring
de metileno y C-24 A-anillo
grupos metilideno a la vecina

regiones de espacio, un requisito previo

para cualquier proceso que lleve a
la unin de estos dos tomos.
Ahora, cuando precorrin complejos metlicos
de tipo 2 estn expuestas a visible
luz, un cambio que limita la velocidad de
un tomo de hidrgeno a partir de la de metileno
grupo en el anillo D (C-19) a
el grupo metilideno exocclico
del anillo A se produce, dando lugar a una
- sistema de alta energa que posteriormente
se somete a una 1,15
ciclo-isomerizacin a una intacta
corrina cromforo (3, Fig. 22).
En un experimento crucial, era
encontrado que la irradiacin de precorrin
complejo de cadmio 2 con visible
luz induce el cierre del anillo deseada
y proporciona el sistema de corrina
(3) que posee la trans naturales
la configuracin en la unin A-D
con 95% estereoselectividad. Debido
a la disposicin helicoidal de la
sistema de ligando precorrin acerca de la
ion cadmio, este elegante transformacin
est obligado a producirse
antarafacially y slo puede ser llevada a cabo
fotoqumicamente, una observacin
consistente con las reglas de Woodward-Hoffmann.
Ambos enfoques para la sntesis del cromforo corrina,

las variantes A-B y A-D, se reunieron en una comn

corrina complejo de cobalto 3. A partir del compuesto 3, el objetivo de
sntesis de cido cobrico, y por lo tanto la vitamina B12, se llev a cabo
en colaboracin por los dos grupos. La numerosa
los problemas regionales y el desafo global asociado con
la sntesis qumica del cido cobrico estimul el desarrollo
la qumica orgnica de gran innovador y fascinante.
La sntesis de Woodward-Eschenmoser de vitamina B12 es uno
de los logros ms inspiradores de la qumica orgnica sinttica.

GINKGLIDO B

El rbol de ginkgo, Ginkgo biloba, probablemente ha existido en

Tierra ms tiempo que cualquier otro rbol vivo (45). De acuerdo a
los registros fsiles, Ginkgo biloba ha existido desde el periodo Lisico,
Hace 280 millones de aos; su densidad de poblacin es mayor
durante el perodo Jursico, hace 150 millones de aos (46).
Un gimnospermas inusual con hojas en forma de abanico, maloliente
frutas de color naranja carnosa y semillas comestibles, el ginkgo se describe
como un "fsil viviente", ya que al parecer no ha sido objeto de
cualquier cambio durante el ltimo milln de aos (46, 47).
Aunque el ginkgo fue esencialmente desconocido fuera de Oriente antes del
siglo 18, ahora se distribuye ampliamente
alrededor del mundo.
Las propiedades beneficiosas de los extractos de ginkgo
rbol han sido bien conocido en China y la India durante siglos.
La medicina tradicional china aboga por la inhalacin de una

extracto hervida abajo de hojas de ginkgo para aliviar el asma; en

India, extractos de ginkgo constituye un ingrediente importante de
soma, un lquido mstico cree que aumentar la duracin de la vida (47b).
En Japn, la semilla comestible del ginkgo, la tuerca de ginkgo, es
de uso frecuente en la cocina.
Un hito importante en la bsqueda de los componentes activos
de extractos de ginkgo se logr en 1967, cuando K. Nakanishi
y su grupo de la Universidad de Columbia inform brillantes estudios
que estableci las estructuras elegantes de cuatro personas estrechamente
relacionada
sustancias conocidas colectivamente como los ginkglidos (48). La novela
estructuras de jaula de los ginkglidos comprenden un centro
espiro [4.4] nonano marco de carbono, 3 anillos de -lactona, uno
anillo de tetrahidrofurano, un grupo terc-butilo, y, en el caso de
ginkglido B (Fig. 23), 11 estereocentros. Estos altamente oxigenada,
arquitectnicamente productos naturales complejos son formidables.
La sntesis total de ginkglido B se logr por EJ Corey
y sus compaeros de trabajo en la Universidad de Harvard en 1988 (1, 49).
Esta hermosa
el trabajo es un ejemplo de lo sofisticado de la ciencia de la creacin
molculas complejas se ha convertido. Sus caractersticas generales se
muestran
en la Figura 24.
Una caracterstica llamativa e inusual de ginkglido B es
el grupo terc-butilo unido al anillo B. Antes de las estructuras
de que se conocieran los ginkglidos, no haba precedente para el
presencia de un grupo terc-butilo en productos naturales (48). LA
caracterstica distintiva de la estrategia sinttica de Corey es la temprana
introduccin de este sustituyente y la dependencia deliberada
en su naturaleza voluminosa para el propsito de guiar la estereoqumica
curso de varias reacciones de formacin de enlaces cruciales. LA

conjugado o adicin 1,4, una reaccin confiable que est relacionado

al venerable adicin de Michael, fue utilizado para fijar el terbutil
grupo a una ciclopentenona adecuadamente reactivo (4), que
estaba destinado a convertirse en el anillo B de ginkglido B (Fig. 24).
Despus de haber servido un papel importante en la creacin del cuaternario
estereocentro en C-9 (un estereocentro cuaternario es uno
que lleva cuatro grupos diferentes de carbono), el voluminoso terc-butil
grupo volvera a ser llamado a influir en la estereoqumica
curso de una cetena-olefina intramolecular [2 + 2] cicloadicin
(estructura 5, Fig. 24), tal vez el ms elegante
paso de la sntesis total.
La conversin de un solo paso del 5 al 6 lleva a cabo una sustancial
aumentando en complejidad molecular. Esta transformacin
produce un anillo ciclobutanona valiosa que sirve como una directa
precursor de la D-ring -lactona de ginkglido B. La necesaria
el oxgeno se introduce en el transcurso de un regio- y estereoespecfico
Oxidacin de Baeyer-Villiger, un evento al que asistieron un oneatom
expansin del anillo de la ciclobutanona 4 miembros a la
deseada de 5 miembros -lactona. Una secuencia inteligentemente diseado
de
reacciones a continuacin, amuebla compuesto 7 (Fig. 24).
En esta ltima etapa y la crtica de su sntesis, el Corey
grupo estaba en condiciones de explotar el potencial de la ceto
fraccin epxido (anillo A, compuesto 7, Fig. 24). Un apropiado
apndice fue introducido por ataque nucleoflico sobre el
grupo carbonilo, un evento que fue seguido por la apertura de la
anillo epxido con un grupo carboxilo liberado. Un nuevo carbono
enlace oxgeno fue creado en C-2 con inversin completa de
estereoqumica, y el sexto y ltimo anillo de ginkglido B
se estableci en esta transformacin crucial. La tarea de

oxidar el enolter F-anillo era lo nico que se interpona entre

este ltimo B. intermedio y ginkgolida La conversin de
la antigua sustancia a este ltimo requiere slo cuatro pasos,
incluyendo dihidroxilacin y oxidacin selectiva. El primero
sntesis total de ginkglido B por el grupo de Corey es un magnfico
el logro de la sntesis orgnica contempornea.

ALYTOXIN

Algunos corales blandos del gnero Palythoa albergan un compuesto

es decir entre las sustancias ms venenosas no peptdicos
conocido y uno de los mayores productos naturales de origen marino
an aislado (50). Esta sustancia se le dio el nombre palitoxina
(Fig. 25). La elucidacin de su estructura era intimidante
la culminacin de un esfuerzo que se bas en gran medida en espectroscpica
las tcnicas y los mtodos de degradacin qumica
y la qumica orgnica sinttica (51). Palitoxina es especialmente
compleja desde un punto de vista estereoqumica. Con 64
estereocentros y dobles enlaces que pudiera 7 carbono-carbono
exhibir isomera geomtrica, palitoxina podra concebiblemente
existir en diferentes formas estereoisomricas 271. Sin embargo, es
producido en la naturaleza como un solo estereoismero.
El marco ricamente funcionalizado de palitoxina
comprende 10 anillos, cada uno que contiene un tomo de oxgeno, seis
dobles enlaces carbono-carbono geomtricamente definida, y una
conspicua urea vinloga N-acilo. El constitucional y
complejidad estereoqumica de palitoxina ofreci un mamut
desafiar al qumico sinttico. Claramente, una estructura tal
hara de manera significativa la capacidad de carga de la sntesis orgnica
para gestionar las relaciones estereoqumicas acclicos y hara

colocar una prima en la identificacin de mtodos eficientes

para la produccin de enlaces carbono-carbono.
A pesar de su tamao y complejidad, palitoxina fue sintetizado
en el laboratorio por Yoshito Kishi, uno de los grandes
maestros de la sntesis orgnica, y su grupo de la Universidad de Harvard (1,
52).
Este logro fue guiado por una estrategia sinttica que era
altamente convergente y estuvo acompaado por el desarrollo
de un nmero de reacciones importantes. La figura 25 revela la
procesos de formacin de enlaces que fueron utilizados para lograr la
construccin
de enlaces carbono-carbono estratgicos. Adems de
el venerable Wittig y reacciones relacionadas, el NiCl2 / CrCl2acoplamiento catalizado de yoduros de vinilo y aldehdos y el
construccin de dienos conjugados cis-trans a travs de Pd (0) sindicatos catalizadas de yoduros de vinilo con los cidos brico vinilo
(Reaccin de Suzuki) result valiosa en la elaboracin de la
molcula palitoxina. De hecho, la sntesis de Kishi de palitoxina
contribuido significativamente al desarrollo y popularidad
del Cr (II) / Ni (II) mediada por la unin de los yoduros de vinilo y
aldehdos, un proceso referido a menudo como el Nozaki-TakaiReaccin Hiyama-Kishi (53). La sntesis total de palitoxina
por el grupo de Kishi es uno de los logros ms heroicos de
sntesis orgnica contempornea.

CALIQUEAMICINA? 1 (1)

Es instructivo reconocer que un multifuncional y

producto natural constitucionalmente nico es en s una novela tridimensional
disposicin de grupos funcionales orgnicos, cada uno de
que individualmente es muy familiar para los qumicos orgnicos. Pero
es la confluencia o interrelaciones de una molcula de
funcionalidades que le da esa sustancia una reactividad particular,

o una propiedad biolgica potencialmente explotable. El secundario

metabolito calicheamicina 1
I es un ejemplo particularmente hermosa
de cmo se aprovecha la qumica de funcionalidad diversa
colectivamente para producir una potente actividad biolgica.
La historia de 1 calicheamicina
Empec a principios de 1980
(Fig. 26) (54). Contenido dentro de rocas recogidas por un Lederle
cientfico de un sitio cerca de una autopista en Texas eran bacterias
(Micromonospora echinospora ssp calichensis) la producida
calicheamicina 1
I y varios compuestos relacionados cuando se cultiva
en cultivos de laboratorio. Pronto se descubri que calicheamicina
1
I puede inhibir fuertemente la divisin de clulas de un nmero de
tumores, un hallazgo que motiv un esfuerzo sustancial para descubrir
la estructura de esta sustancia prometedor. La revelacin de
estructura intimidante de calicheamicina fue el resultado de la brillante
trabajar por cientficos de la Lederle Laboratories (55).
Caliqueamicina es un ensamblaje molecular notable que comprende
dos dominios distintos. El mayor de los dos, el oligosacrido
sector, se compone de cuatro unidades de monosacridos y
un anillo aromtico hexasubstituted inusual. El otro dominio
es un marco bicclico rgida que se adapta a una trisulfuro allico metil nico y
una novela patrn de insaturacin
que no tenan precedentes en el mbito de los productos naturales.
No era de extraar que multifuncional de calicheamicina
arquitectura y estilo inusual daran lugar a una novela
modo biolgico de accin. Esta molcula utiliza esencialmente
todas sus caractersticas estructurales para provocar la escisin de la gentica

el material, el cido desoxirribonucleico (ADN), con impresionantes

especificidad de secuencia. El dominio oligosacrido, trans
trisulfuro allico, el , -insaturado cetona, y el conjugado
Resto 1,5-diyn-3-eno participar en una cascada de reacciones
conduce a la produccin de un reactivo y de corta altamente
especies que demuestra destructivos para el material gentico
(Fig. 27). Cuando caliqueamicina 1
I A estos encuentros cadena dobleADN, el dominio de oligosacrido, una entrega sofisticado
sistema, ancla la molcula dentro del surco menor del ADN;
incluso el tomo de yodo unido a la inusual hexasubstituted
anillo de benceno juega un papel importante en este caso mediante la mejora
afinidad de unin. Ya sea antes o despus de la unin al ADN (la
secuencia exacta no se conoce), el resto trisulfuro allico
se somete a reduccin para dar un ion tiolato allico (Fig. 27).
En virtud de la geometra (E) de la C-13-C-14 doble
bono, este in tiolato nuclefilo recin formado se encuentra
en la proximidad con el tomo de -carbono electrfilo del
ciclohexenona. En un entorno tan favorable, un intramolecular facile
Reaccin de adicin de Michael se produce para dar 9 como un transitorio
intermedio. Evidentemente, el C-9 sp2 C-9 sp3 hibridacin
cambio que asiste a la etapa de adicin intramolecular provoca una
cambio conformacional, que impone una gran cantidad de tensin en
la poliinsaturada anillo de 10 miembros. Para aliviar esta tensin,
el radical 1,5-diyn-3-eno conjugado se somete a una interesante
reaccin electrocclico conocido como el cycloaromatization Bergman
(. Figs 26 y 27) (56, 57), generando as la altamente
bencenoide reactiva dirradical 10; es esta dirradical agresiva
que inicia la escisin de doble cadena de ADN mediante la abstraccin
tomos de hidrgeno de la cadena principal de azcar-fosfato.

La arquitectura molecular sin precedentes de calicheamicina

1
Combin con su actividad biolgica importante y
fascinante mecanismo de accin proporciona una oportunidad nica
para las aventuras creativas en la sntesis orgnica, molecular
diseo, y la biologa. Caliqueamicina es uno de la naturaleza de la mayora
extraordinarias asambleas moleculares no polimricos y que
ofrecido un reto formidable para los qumicos orgnicos sintticos.
A finales de 1980, varios laboratorios, incluido el nuestro,
poner esfuerzos sucesivamente fuertes para lograr una sntesis qumica de
este
producto natural. Al principio, ramos conscientes de la propia
alta probabilidad de que la metodologa qumica nueva, potente y
seran necesarias estrategias para lidiar con los numerosos
problemas regionales presentados por calicheamicina, por no hablar de
el alcance completo del problema total de la sntesis. Adems, nuestro
el trabajo se inspir en la esperanza de que la qumica de gran alcance
utilizado por caliqueamicina para escindir ADN de doble hebra
podra ser expresado en los ajustes simplificados donde el problema
de la sntesis era seguro que ser ms manejable (58). Esta bien
sealar aqu que los objetivos de contemporneo orgnica
la sntesis, no tiene por qu limitarse a las sustancias existentes en la
naturaleza.
De hecho, es la ciencia de la sntesis orgnica, con su poder
para crear nuevas molculas, es decir en condiciones de deliberadamente
explotar reactividad utilidad derivada de los acuerdos particulares de los
grupos funcionales inspiradas por sustancias naturales o por
principios de la qumica orgnica.
Como se seal anteriormente, la caliqueamicina 1
I molcula se compone
de dos dominios distintos: un oligosacrido que inusual

sirve como un "sistema de entrega" y un marco bicclico sofisticada

contiene un trisulfuro "dispositivo de disparo" y un enediyne
"Ojiva molecular". Debido a su complejo molecular
arquitectura y la naturaleza multifuncional, calicheamicina par
de altura y casi inaccesible de la sntesis qumica
Punto de vista. Uno de los aspectos ms atractivos de sinttica
trabajo es que la sntesis de una molcula compleja puede ser
abordado desde muchos puntos de vista diferentes. En su divulgacin
de la sntesis total de la colchicina, RB Woodward
reconoci esto cuando afirm que "si bien la especfica
objetivo en el trabajo de sntesis se define con precisin nica,
la manera de llegar a ella enfticamente no lo es. Podra ser
posible sintetizar una molcula como la colchicina en innumerables
diferentes maneras, ninguna de las cuales se asemejan a cualquier otro
excepto en su resultado. Gran parte del encanto y la fascinacin de
este tipo de trabajo se encuentra en la carta blanca que la imaginacin
puede ser permitido en la planificacin de la aventura, y as en
ejecutarlo "(59). Por supuesto, distintas vas mirada de
sntesis podra, en principio, convergen en la calicheamicina
molcula. Pero a medida que consideramos el problema de sintetizar
esta sustancia, pareca ms prudente para crear de forma independiente
el dominio de oligosacridos y el ncleo bicclico rgida y luego tratan de unirse
a ellos a travs de un enlace carbono-oxgeno. Esta
idea general est implcito en la desconexin retrosinttico
se muestra en la Figura 28. Finalmente, se identificaron 12 compuestos
y 13 representantes como adecuadas del oligosacrido y
aglicona sectores, respectivamente, y despus de una amplia experimentacin
y persistencia efectuamos su unin a travs de un estereoselectiva
reaccin glicosidacin y complet la primera sntesis total
de 1 calicheamicina

yo
(1, 60). Una segunda sntesis total de esta
molcula fascinante era seguir poco despus (61).

TAXOL

El conocimiento de las propiedades txicas de los extractos de las

tejo se remonta a tiempos antiguos. En el libro VI de
su Guerra de las Galias, Julio Csar menciona que Catuvolco, un
jefe de los eburones, se suicid tomando una
extraer del rbol de tejo (62). Durante siglos, el tejo era
reconocido como el rbol de la muerte y sus extractos proporcionaron una

forma comn de envenenamiento. Sin embargo, la utilidad del tejo

rbol en la lucha contra el cncer seguir siendo desconocido hasta
la ltima mitad del siglo 20a.
A principios de 1960, el Instituto Nacional del Cncer y la
Estados Unidos Departamento de Agricultura (USDA) iniciados
un ambicioso programa destinado a el descubrimiento de nuevas fuentes
para medicamentos contra el cncer (63-65). Bajo los auspicios de este
programa,
A. Barclay, un botnico de la USDA, corteza de recogida de
el tejo del Pacfico, Taxus brevifolia Nutt. (Fig. 29), una de crecimiento lento
rbol de hoja perenne nativa de Norteamrica occidental. Aproximadamente
dos aos ms tarde, el Instituto Nacional del Cncer envi 30 libras de
esta corteza de M. Muro y M. Wani, qumicos de la Investigacin
Triangle Institute en Carolina del Norte, quien encontr que un crudo
extracto de la corteza muestra actividad citotxica contra la leucemia
clulas y accin inhibidora significativa contra una variedad de tumores.
El principio activo del extracto fue finalmente aislado en
forma pura por Wall y Wani y, despus de algn preliminar
estudios estructurales, se le dio el nombre de taxol (tambin conocida hoy
como paclitaxel o Taxol). Se llevaron a cabo de inmediato los estudios para
establecer la estructura de este producto natural prometedor, y
en 1971, Pared, Wani y compaeros de trabajo revel la molecular
estructura del taxol, incluyendo su estereoqumica absoluta, en el
base de qumica, espectroscpicas, y cristalogrfico de rayos X
de datos (66). Taxol fue por lo tanto muestra de poseer el carbono C20
marco caracterstica de los diterpenos de taxanos, aunque un
altamente oxigenado y funcionalizado una. El impresionante
estructura del compuesto cuyos efectos se haba conocido
durante siglos fue finalmente revelado (Fig. 29).
El viaje de Taxol desde el bosque hasta la clnica era lento y
arduo. A pesar de su citotoxicidad pronunciada, taxol era

no considerado seriamente para el desarrollo como un anticancergeno

drogas durante varios aos, debido principalmente a su baja solubilidad
en agua (que hizo formulacin difcil) y su escasez
en naturaleza. El problema de la oferta era particularmente grave. Ello
se ha estimado que el sacrificio de tejo 100 aos de edad,
rbol proporciona aproximadamente tres kilos de corteza, de la que
aproximadamente 300 miligramos de taxol se pueden obtener-A
dosis nica para un paciente de cncer.
El inters en el taxol como un potencial medicamento contra el cncer, sin
embargo,
rejuvenecido cuando SB Horwitz y sus colaboradores
actividad nica de taxol se describe como una
promotor para la polimerizacin de tubulina
(67). Tubulina es un importante celular
protena que se polimeriza reversiblemente a
forman los microtbulos, el edificio
bloques del huso mittico (Figs.
29 y 30a yb). Taxol se une a
microtbulos y que se estabiliza,
alterando as la tubulina de los microtbulos
equilibrio. En las clulas, este
fenmeno resulta en la formacin
de haces discretos de microtbulos
y la incapacidad de las clulas para montar
un cabezal normal mittico. En
la presencia de taxol, las clulas no pueden
someterse a la mitosis y por lo tanto mueren.
El esclarecimiento de este singular
mecanismo de accin durante la tarde
De 1970 y principios de 1980 se aceleraron

el desarrollo de taxol como un antitumoral

droga. En los ltimos aos, taxol tiene
sido muy eficaz en el tratamiento
de ovario y cncer de mama y es
aclamado como uno de los ms emocionantes nueva
medicamentos contra el cncer que se desarrollarn en
el ltimo perodo del siglo 20.
El quimioteraputico prometedor
potencial de taxol y el sin precedentes
mecanismo por el que inhibe
la divisin celular eucariota estimulada
importantes esfuerzos para adquirir grandes
cantidades de este nuevo frmaco. los
corteza de los puertos de rboles de tejo del Pacfico
slo pequeas cantidades de lo natural
producto. Por otra parte, el proceso de
por el cual taxol se asla de la
corteza de T. brevifolia requiere sacrificio
del rbol. La coleccin de gran
cantidades de corteza para ensayos clnicos
(27.000 kilogramos en 1989) causados
serias preocupaciones sobre la ecologa
impacto de la coleccin permanente y por la supervivencia de la
Tejo del Pacfico. Estaba claro que este rbol no poda servir de largo plazo
fuente de la molcula preciosa; fuentes alternativas tenan
para ser encontrado.
El descubrimiento de que el 10-desacetilbaccatina III (Fig. 29, la parte superior
derecha), un precursor de taxol que carece tanto el grupo acetilo C-10
y la C-13-ster de cadena lateral visible, puede ser aislado
con un rendimiento impresionante (ca. 0,1%) de las hojas y agujas de

el tejo europeo (Taxus baccata) y se convierte en taxol por

semisntesis (un proceso por el cual una de origen natural
sustancia se convierte a otro, por lo general ms complejo,
sustancias) fue un avance importante en la bsqueda de una sostenible
fuente de la droga. La importancia de este descubrimiento es
profundo porque las hojas y agujas de T. baccata regeneran
y por lo tanto proporcionar una fuente de 10-desacetilbaccatina renovable
III. Bristol-Myers Squibb emplea un proceso semisinttico en
la produccin comercial de taxol a partir de 10-desacetilbaccatina
III, al igual que Rhne-Poulenc Rorer para la fabricacin de
Taxotere (un anlogo clnicamente utilizado de taxol en la que el PhCO
grupo en el tomo de nitrgeno ha sido sustituido por un t-BuOCO
grupo) (65).

Debido a su potente actividad contra el cncer y la estructura novela,

taxol atrajo un gran inters desde orgnica sinttica
la qumica y los avances en esta rea han sido impresionantes. A
la actualidad, cinco sntesis totales independientes de taxol
se han logrado y una multitud de estrategias fascinantes
han salido de las empresas en este mbito. Para muchos estudios,
el marco molecular compleja de esta molcula ofreci una

campo de pruebas difciles para el desarrollo de la nueva qumica.

Nuestros esfuerzos en este mbito siempre se guiaron por el objetivo
de lograr una sntesis total de este diterpeno clebre
(1, 68, 69). La figura 31 muestra los lazos estratgicos que hemos identificado
para la desconexin retrosinttico.
En general, nuestro anlisis retrosinttico de taxol buscaba
simplificar la estructura por (i) la desconexin gradual de la
de la cadena lateral (oxigenacin, esterificacin); (ii) retro-apertura de
el anillo de oxetano; (iii) el desmontaje del anillo de ocho miembros
usando un acoplamiento de McMurry y una reaccin de Shapiro; y (iv)
aplicacin de retro reacciones de Diels-Alder para abordar la construccin
de los dos anillos de ciclohexeno requeridas A y C (fig.
31). Este anlisis condujo a la formulacin de un expediente y
estrategia altamente convergente hacia taxol, cuya ejecucin exitosa
se vio favorecido por una serie de factores.
En primer lugar, la unin de la cadena lateral sobre el taxol
marco principal ya fue reportado en la literatura (14 +
15 taxol, Fig. 31) (70). En segundo lugar, el empleo de la cclica
carbonatar acoplar los tomos de oxgeno adyacentes en C-1-C-2
en el compuesto 19 se consider una caracterstica estructural valiosa.
Adems de su papel pasivo como un grupo protector para el
Sistema de diol C-1-C-2, el carbonato cclico podra concebiblemente
proporcionar al preorganization necesaria para facilitar la proyectada
el cierre del anillo pinacol para formar anillo de 8 miembros del taxol.
Por lo tanto, supone que el carbonato cclico debe tener
un efecto muy favorable sobre cualquier proceso que provoca la
unin de carbonos 9 y 10 mediante la restriccin de la libertad de rotacin de
AC seco-taxano (19). Carbonato cclico El C-1-C-2 fue as
previsto para servir tres funciones importantes en esta sntesis:
que proporcionara proteccin para los hidroxilos adyacentes unidos

a los carbonos 1 y 2; podra, al conferir rigidez a 19,

influir favorablemente en la ciclacin pinacol fundamental; y que poda
servir como un precursor conveniente para el C-1 hidroxi / C-2 benzoato de
sistema de taxol. En tercer lugar, el anlisis retrosinttico nos llev a
submetas 22 y 24 (Fig. 31) como posibles intermediarios clave.
Por lo tanto, la molcula de taxol complejo se ha reducido a
dos sectores cyclohexanoid que representan los anillos A y C de la
producto natural. En su forma ms bsica, intermedios clave 22
y 24 son anillos simplemente ciclohexeno y, por lo tanto, pareca
prudente para idear una estrategia para su construccin basada en
la reaccin de Diels-Alder potente y altamente predecible.
Desafos notables con respecto a los compuestos 22 y
24 eran (i) la instalacin de cuatro estereognico contigua
centros en su configuracin correcta en el sector de anillo C
22 y (ii) la introduccin de la funcionalidad adyacente a
el grupo-joya de dimetilo en el ring Un sector 24. El potente
Reaccin de Diels-Alder se elev a ambos desafos, abriendo
entradas rpidas a estos productos intermedios a partir de lo simple
25-28 de intermedios (Fig. 32). Mientras que la teora de la DielsAlder predijo la formacin de la deseada
regioismero 29 a pesar de su congestin estrica, un tethering fundamental
engaar utilizando boro guiado la unin de 27 y 28 para formar
el bloque de construccin requerido 33 con su regio adecuada y
caractersticas estereoqumicas a travs de intermedios 31 y 32 (Fig. 32).
Adems de nuestra sntesis total de taxol (1, 68, 69), no
Actualmente cuatro sntesis ms en la literatura (71 a 74).
Las clases ms prominentes de metabolitos secundarios
exhibiendo una potente actividad antitumoral mediante la polimerizacin de
tubulina y
la estabilizacin de los microtbulos celulares y perturbando as la clula

ciclo (Fig. 30a y b) son Taxol y su pariente cercano Taxotere

(sesenta y cinco); los metabolitos fngicos epotilonas A y B (de 75-77); el
escasa discodermolida origen marino producto natural (78, 79);
y los productos marinos sarcodictyins recientemente descubiertos
A y B (80, 81) y eleuterobina (82, 83) (Fig. 33). Orgnico
sntesis ha aceptado el reto proporcionada por cada uno de
estos productos naturales fascinantes. Se hace hincapi en la
desarrollo de vas eficaces para la sntesis qumica
de los productos naturales particularmente escasos de origen marino
discodermolida, las sarcodictyins, y eleuterobina.

LA RAPAMICINA

Una de las contribuciones ms importantes de la fsica

productos de qumica a la medicina moderna ha sido el descubrimiento
de molculas que tienen la capacidad de suprimir el sistema inmunolgico
sistema de receptores de trasplante de rgano, rgano evitando as
rechazo. La Figura 34 muestra las impresionantes estructuras de ciclosporina
A, FK506, rapamicina, y sangliferin A, cuatro de los ms
inmunosupresores prometedores provengan de la naturaleza hasta el
momento. Todas
cuatro estn producidos por las bacterias del suelo y exhiben potente
inmunosupresor
la actividad mediante la inhibicin selectiva de linfocitos T
de activacin (84). La bsqueda concentrada para el inmunosupresor
frmacos con actividad selectiva contina siendo una
prioridad importante en la medicina de trasplantes.
La rapamicina se produce en la naturaleza por Streptomyces hygroscopicus,
una bacteria indgena a la tierra de Rapa Nui (Pascua
Island) en el Pacfico Sur (85). Aunque se descubri
Hace ms de 20 aos, su potencial teraputico no fue explorada

hasta la llegada de los potentes frmacos inmunosupresores ciclosporina A y

FK506 en la dcada de 1980. La rapamicina de
obvia semejanza estructural con FK506 y su potente
propiedades inmunosupresoras propulsaron a la vanguardia de
qumica y la investigacin biomdica como un objetivo para sntesis total,
una sonda de la funcin inmunolgica, y un frmaco potencial
candidato en la terapia de trasplante de rganos.
La molcula de rapamicina es un conjunto impresionante de
51 carbonos, 78 hidrgenos, 13 oxgenos, y uno de nitrgeno
tomo. Su estructura macrocclica 31 miembros que oculta un vecinal
fraccin tricarbonilo y se distingue adems por 15 estereocentros,
Numerosos grupos funcionales electrfilos, y un saliente
trieno conjugado todo-trans. En un esfuerzo deliberado para desafiar
un nuevo concepto para la construccin de macrociclos polienos,
perseguimos la estrategia de anillo que forma atrevida muestra en la figura
35. Debido a las preocupaciones sobre la estabilidad del conjugado
matrices polinicos, decidimos retrasar la construccin de
fraccin trieno conjugado de rapamicina a una fase muy avanzada
la sntesis. Finalmente, nos decidimos por la idea de la construccin de la
resto de trieno y el macrociclo de la rapamicina en el mismo
y la etapa final. Gratificantemente, el derivado de etileno bifuncional
35 de hecho podra ser unidos con bis (yoduro de vinilo) 34
para dar la molcula de rapamicina. En esta reaccin productiva
(apodado "ciclacin costura"), el compuesto 35 se acopla primero
con el compuesto 34 bajo la influencia de un catalizador de Pd (0) catalizador
de una manera intermolecular conocida como una reaccin de acoplamiento de
Stille.
Este evento es seguido por una reaccin intramolecular Stille
que establece el marco macrocclico. Es de destacar que
este proceso de reaccin tndem puede llevarse a cabo en un totalmente
desprotegido precursor y que su aplicacin en la sntesis orgnica

est encontrando uso cada vez mayor. Nuestra primera sntesis total de
rapamicina (1, 86) fue seguido por un nmero de otra
sntesis de este compuesto (87)

BLEMETOXINA B

brevetoxina B
Los efectos nocivos de las floraciones de algas conocidas como "mareas rojas"
(. Figuras 36 y 37) pueden haber sido conocida ya en 1000 aC, por un pasaje
en la Biblia reconoce un evento que
algunos creen que es el primer incidente registrado de una marea roja:
y las aguas que haba en el ro se convirtieron en sangre.
Y los peces que haba en el ro murieron; y el ro apestaba
y los egipcios no podan beber de las aguas del
ro.
xodo 7: 20-21

Marea roja describe la decoloracin del agua de mar causado

por las floraciones de algas unicelulares llamadas fitoplancton, que
constituyen la base de la cadena alimentaria marina. Crecimientos densos
de algas que contiene el pigmento carotenoide peridinina aparece
rojo, aunque el trmino "marea roja" tambin describe casos en los que
se observa una coloracin marrn o verde, o incluso casos sin
coloracin visible. La aparicin de mareas rojas se acompaa a menudo
por matanzas masivas de peces y otras especies marinas,
as como envenenamientos humanos (88). Durante un episodio de marea roja
en la Columbia Britnica en 1793, el capitn George Vancouver y
su tripulacin sufri intoxicacin despus de consumir mariscos de una
rea ahora conocida como Cove Poison. En tiempos ms recientes, la marea
roja
episodios son recurrentes con un aumento alarmante de la frecuencia,
posiblemente debido a un aumento en el contenido de nutrientes del agua del
mar
causado por las prcticas de contaminacin y de envo humanos que se
propagan
el crecimiento de algas. Durante uno de varios marea roja devastadora
catstrofes en 1987-88, se encontraron 740 delfines nariz de botella
muertos a lo largo de la costa atlntica de los Estados Unidos desde Nueva
Jersey a Florida. Ms tarde se determin que los delfines
eran probables vctimas de la breve Gymnodinium dinoflagelado,
una especie de alga marina que produce y segrega el potente
neurotoxinas que lleva el nombre brevetoxinas.
Brevetoxina B (Fig. 36) y brevetoxina A (siguiente seccin
y la Fig. 37) son molculas hidrofbicas que penetran la clula
membranas de las neuronas y unirse selectivamente a la voltagesensitive
dominios de canales de sodio. Esto altera la conformacin
de la protena de canal de sodio y precipita una

afluencia de iones de sodio, provocando la despolarizacin de la membrana

celular.
Los brevetoxinas representan una amenaza significativa a la marina
cadena alimentaria y se cree que son responsables de muchos de masas
envenenamientos de seres humanos que han comido mariscos contaminados.
Dentro de la familia brevetoxina, brevetoxina B ocupa un
posicin de importancia histrica, ya que fue el primero en
ser descubierto. Su exquisita estructura, que se distingue
por 11 anillos trans-fusionados ter, 23 estereocentros, dobles enlaces
carbono-carbono 3 y 2
grupos carbonilo, se descubrieron
por el espectroscpicos y
De rayos X cristalogrfica de trabajo
los grupos de Lin, Nakanishi,
y Clardy (89). Brevetoxina
Arquitectura molecular llamativa de B
(sin precedentes en la
momento de su descubrimiento en
1,981), su asociacin con
las catstrofes de mareas rojas, su
actividad biolgica mortal,
y la promesa de que se llev a cabo
para el desarrollo de innovadora
nueva qumica de todo
contribuido a nuestra decisin
a proseguir su sntesis total.
Como objetivo para la orgnica
sntesis, brevetoxina B
presenta un desafo formidable
y comprometidos los esfuerzos
de nuestro grupo durante 12 aos.

Durante esta odisea en orgnica

de sntesis (88), muchos
se descubrieron nuevas reacciones
y perfeccionado con el propsito
de abordar la nica
retos asociados con
la construccin de teres cclicos de
diferentes tamaos. Entre el
ms til y general
metodologas fueron el 6endo activa epxido hidroxi
ciclaciones para el
construccin de tetrahidropiran
sistemas (Fig. 38) (1,
88), el ditiocetal hidroxi
mtodo de ciclacin para formar
teres 8 miembros de anillo,
la cetona hidroxi reductora
mtodo para la ciclacin
construccin de teres-7-miembros en el anillo, adiciones nuclefilas
a thionolactones, y el puente de macrociclos de
bicicletas (Figs. 39 y 40) (1, 88).
Al comienzo de nuestra aventura, supusimos que la complejidad
del problema sinttica que plantea brevetoxina B poda
gestionar ms eficazmente con una estrategia altamente convergente.
Lo que no apreciamos por algn tiempo fue el especial
dificultades inherentes en la sntesis de la subestructura D-E,
la regin bis (oxepano), de brevetoxina B. El problema de la
la construccin de los 7 miembros contiguos de teres cclicos
brevetoxina B demostr recalcitrantes y nos oblig a redisear

nuestra estrategia sinttica dos veces. Sin embargo, el conocimiento de que

hemos ganado en la bsqueda de las dos primeras campaas fracasadas
era muy valiosa, ya que forma el desarrollo de la tercera,
y efectivo, la estrategia (1, 88, 90).
Un anlisis retrosinttico de nuestra exitosa tercera generacin
estrategia se muestra en la Figura 41. Sobre la base de muchos antes
experiencias, tenamos mucha fe en el ditiocetal hidroxi
mtodo de ciclacin para la construccin de 8- insaturado
teres cclicos miembros que (Fig. 39) y decidimos designar
anillo de H como el anillo final para ser construido. Compuesto 52
surgido como un precursor plausible de brevetoxina B, y su cisdisubstituted
doble enlace carbono-carbono hara, mediante la restriccin
libertad de rotacin de la cadena de carbono, facilitar la fundamental
ciclacin para dar el anillo H. Por supuesto, esa particular doble
bonos tambin se expresa en el producto natural y podra
concebiblemente ser establecido durante una reaccin de Wittig entre
un iluro de fsforo derivado de la sal de fosfonio 53 y
aldehdo 54. Como uno de los mtodos ms suaves y ms confiables
para la construccin de enlaces entre los tomos de carbono, el
Reaccin de Wittig pareca ideal para la unin deseada.
De acuerdo con este plan, el reto D-E subestructura de
brevetoxina B se form en una etapa relativamente temprana
durante el curso de una sntesis de intermedio clave 53.
El problema de la sntesis de la imponente brevetoxina B
molcula se reduce as a la sntesis de dos avanzada
intermedios. A travs de una dependencia de un men de eficiente y
reacciones estereoselectivas, era posible crear compuestos
53 y 54 en forma estereoqumica deseada de la indicada
bloques de construccin de la piscina quirales. As, mientras que D-manitol
y 2-desoxi-D-ribosa servira como materiales de partida para

una sntesis del intermedio 53, la estereoqumica y la funcionalidad de Dmanosa

sera utilizado en la creacin
del intermedio clave 54
(Fig. 41). Siguiendo un camino
trazado a lo largo de estas lneas, la
sntesis total de brevetoxina B
se llev a cabo en 1994 (1,
88, 90).

Brevetoxina A

La gran cantidad de informacin

y la experiencia adquirida durante
nuestra sntesis de brevetoxina B
mucha confianza fomentado y
nos indujo a emprender una
sntesis qumica de
brevetoxina A (Fig. 37), el

ms potente neurotoxina secretada

por G. breve. A pesar de que
la estructura de brevetoxina A,
dilucidado en 1986 (91), osos
un parecido a brevetoxina B,
el desafo planteado por su molecular
arquitectura es bastante diferente.
La yuxtaposicin de 7-,
9-, y dos cclico 8 miembros
teres es un llamativo y ms
caracterstica desafiante de
brevetoxina A. Para hacer frente a la
problema planteado por esta diablica
secuencia de anillos, nos
desarrollada nuevo y potente
la qumica basada en el catalizada por paladio
acoplamientos cruzados
de acetal de cetena cclico
fosfatos (Fig. 42) (92) a
complementar la metodologa
desarrollado previamente. Esta
nueva qumica tuvo como mejor jugador
en nuestra sntesis total de
brevetoxina A (93) y podra
incluso extenderse a la sntesis
de diversamente sustituido
de nitrgeno-heterociclos como
muestra en la Figura 42.
Con un arsenal expandida
de mtodos para la

construccin de teres cclicos, nos

embarcado en una sntesis total de
brevetoxina A. Figura 43 muestra
desconexiones bonos estratgicos
y el anlisis retrosinttico
que guiaron nuestro esfuerzo. los
sntesis de brevetoxina A era
basa en la intermolecular
unin de dos intermedios avanzados
de comparables
la complejidad, el BCDE (57)
y los sistemas de GHIJ (58) de anillo,
seguido por la ejecucin de
una ciclacin ditiocetal hidroxi
para establecer el 8 miembros oxacycle F-anillo. El ascenso final a lo natural
producto, entonces requiere unas pocas manipulaciones de grupos funcionales
y desprotecciones.
Para lograr sntesis estereocontroladas de la llave de dos
intermedios 57 y 58, que explotaron la funcionalidad y
estereoqumica de dos piscinas quiral abundante y barato
bloques de construccin. Considerando que el sistema de anillos BCDE fue
creado
a partir de D-glucosa, el sistema de anillo GHIJ fue formado a partir de
D-manosa. Al igual que en nuestra sntesis de brevetoxina B, el hidroxi
epxido y mtodos de ciclacin hidroxi que ditiocetal
realizado tan bien en la construccin de 6 y 8 miembros
teres cclicos, respectivamente, tambin sirvi admirablemente en nuestra
sntesis
de brevetoxina A. Pero el desafo asociado con el conjunto
del anillo E de 9 miembros funcionalizado tambin inspiredde hecho requerido-el desarrollo de la nueva qumica. En esto

Al respecto, la facilidad con la que los nuevos enlaces carbono-carbono son

formado en acoplamientos cruzados mediadas por paladio de cclico
fosfatos y vinylstannanes acetal ceteno gratificante
y result valiosa en la elaboracin de brevetoxina de un Ering
oxacycle, creando as una trayectoria hacia el oportunista
molcula. Se complet la sntesis total de brevetoxina A
en 1997 (93).

Otros Puntos de referencia en Total de Sntesis

Las limitaciones de espacio no permiten una inclusin detallada de la

muchos otros logros emblemticos de la sntesis orgnica
en sntesis general y total en particular. Lo hacemos, sin embargo,

desea hacer hincapi en que hay muchos logros ms brillantes

y que son las contribuciones de los colectivos
que participan en el campo que lo hacen tan vibrante y emocionante. Cifra
44 objetos expuestos algunos puntos de referencia adicionales en sntesis total
de
los laboratorios de varios maestros en el arte. El impresionante
sntesis totales de licopodina (94), FK-506 (95), cytovaricin
(96), myrocin C (97), estricnina (98), dinemicina A (99),
spongistatins 2 (100) y 1 (101), y resiniferatoxina (102)
han enriquecido el marco conceptual de la qumica orgnica
y ampliado considerablemente el poder de la ciencia.

DESCUBRIMIENTO DE DROGAS Y QUMICA MEDICINAL

A pesar de que la antigua prctica de la medicina a base de hierbas (103)

contina hasta nuestros das, la sociedad tiene una gran deuda con la qumica
y la biologa para la generacin de un arsenal de medicamentos
impresionantes
(104). Hoy en da, el proceso de descubrimiento y desarrollo de frmacos
se basa en una ciencia altamente sofisticada en los principios de la biologa
y la qumica (105). El descubrimiento del cdigo gentico (106)
y sus consecuencias en un lado, y el advenimiento de la qumica
de sntesis (1, 2) y analticos tcnicas por el otro tienen
contribuido enormemente al descubrimiento y desarrollo de frmacos.
Tradicionalmente, este proceso multidisciplinario, que se nutre de
colaboraciones sinrgicas de qumicos y bilogos, era
practicado con xito de una serie de perspectivas, con
la qumica a menudo a la cabeza. Los enfoques actuales a las drogas
descubrimiento, sin embargo, han sido ms o menos formalizado a uno
racional receta: la biologa define y valida una diana biolgica
para la intervencin con una molcula pequea, que luego se convierte
la responsabilidad de la qumica. El objetivo, que se define como el receptor,
pueden ser o bien una enzima o una protena o incluso un aceptor
gene. Bibliotecas de compuestos derivados de fuentes naturales (plantas,
bacterias, hongos y organismos marinos) o de sntesis orgnica
se proyect contra objetivos biolgicos para los compuestos de plomo
y frmacos candidatos.
A pesar de la maravillosa registro de productos naturales como las drogas
o conduce para el descubrimiento de frmacos, hoy en da la mayora de las
bibliotecas de compuestos
para la investigacin biolgica se derivan de la sntesis orgnica.
Sntesis orgnica dirigida al descubrimiento y desarrollo de
nuevos medicamentos se llama la qumica mdica. Combinacional
sntesis, que se discutir con ms detalle en la siguiente

seccin, es una tcnica por la cual un gran nmero de compuestos se pueden

sintetizar de forma simultnea en lugar de una a la vez,
como era el caso hasta hace poco. Tanto la qumica mdica y
sntesis combinatoria derivan su poder de orgnica y
la sntesis de productos naturales, que por lo tanto se convierte en el
que permite la tecnologa para la biologa y la medicina. Para stos
razones por las que deben seguir para agudizar esta tecnologa, ya que
est destinado a desempear el papel ms importante en la aceleracin de la
ritmo de descubrimiento y desarrollo de frmacos.
Qumico mdico de hoy realiza admirablemente en su o
su bsqueda de nuevos frmacos. Antes de xito, sin embargo, enorme
esfuerzos tienen que ser gastados. Esto incluye la identificacin
de compuestos de plomo y el refinamiento de sus estructuras para
traducir en las caractersticas farmacolgicas adecuadas, tales como
potencia, solubilidad, biodisponibilidad, eficacia y seguridad. Estructural
informacin sobre el receptor y receptor-ligando
complejos a menudo se convierte en crucial para el proceso de descubrimiento
de frmacos.
Con estos datos en la mano, modelado molecular se convierte en un poderoso
herramienta en manos del qumico medicinal. Esta llamados
enfoque de diseo racional de frmacos es hoy complementa con
estrategias de cribado azar de colecciones de productos naturales
y bibliotecas de compuestos sintticos.
Una serie de hitos en el descubrimiento y diseo de frmacos
la participacin de molculas sintticas o semisintticas se muestran en la
La Figura 45 (107). Ellos incluyen Tagamet (108) y su hermana
drogas Zantac, la histamina antagonistas del receptor H2 usados como
antiulcerosos drogas; Captopril, la enzima convertidora de la angiotensina
(ECA) usado contra la hipertensin y congestiva
colapso cardaco; Aciclovir, un inhibidor de la transcriptasa inversa utilizado
para combatir el herpes y el SIDA; el inhibidor de la proteasa Viracept,

representa un grupo de compuestos recientemente introducidas como

los medicamentos contra el SIDA; Prozac, el antidepresivo altamente exitoso
agente; "La pldora", una formulacin de anticonceptivos; Valium, un
tranquilizante;
Mevacor y Zocor, dos medicamentos para reducir el colesterol;
El carboplatino, un agente anticancergeno; La codena, un analgsico;
Claritromicina, un agente antibacteriano; Claritin, un antialrgico
droga; Novocana, un anestsico local; Zoloft y Paxil, dos
agentes psicoteraputicos; Prilosec, un agente antiespasmdico;
Augmentin, una formulacin antibacteriana; y Viagra, una exposicin oral
frmaco utilizado para revertir la impotencia. Adems de estos agentes,
el lector debe recordar de los muchos productos naturales
tales como eritromicina, anfotericina B, ciclosporina, y Taxol,
que se utilizan ampliamente como agentes teraputicos en la actualidad.
A medida que avanzamos en el prximo siglo y ms cerca de la caracterizacin
la secuencia completa del genoma humano, la qumica medicinal
est preparada para incluso mayores xitos y avances.
Se necesitan Tales avances para combatir la persistente
amenaza de cncer, infeccin de patgenos resistentes a los frmacos,
La enfermedad de Alzheimer, SIDA, artritis, diabetes, enfermedades del
corazn,
enfermedad autoinmune, y muchas otras dolencias que plagan la sociedad,
sobre todo porque la poblacin envejece. Qumica medicinal voluntad
girar, como siempre lo ha hecho, a la sntesis orgnica y productos naturales
para los reactivos y mtodos, teoras y estrategias, y
para los expertos capacitados para aumentar su poder, ya que trata de
proporcionar
soluciones a estos problemas.

SNTESIS COMBINATORIA

Tradicionalmente, los qumicos sintticos han dedicado sus esfuerzos

a la construccin de compuestos de uno en uno. Los qumicos medicinales

en particular los frmacos candidatos potenciales diseados y construidos
y compuestos de plomo por la orientacin compuestos orgnicos pequeos
a travs de rutas estereoespecficos. En contraste con pptido y
la qumica de oligonucletidos, se realizaron las operaciones requeridas
en solucin, que exigi estudio diagnstico tedioso y
procedimientos de purificacin. Si bien este enfoque sigue siendo muy
valioso para el proceso de descubrimiento y desarrollo de frmacos, la
situacin empez a cambiar en la dcada de 1990 como la revolucin de
en fase slida y la qumica combinatoria (109) difusin
toda laboratorios de sntesis qumica y medicinales.
Un nmero de factores son responsables de la llegada de la combinatoria
sntesis. La presin cada vez mayor para producir
nmeros cada vez mayores de las pequeas molculas orgnicas para
fines de seleccin biolgicos con la esperanza de acelerar el
proceso de descubrimiento y desarrollo de frmacos es uno. Otra es
el brillante ejemplo de la forma en que la naturaleza orquesta evolucin
a travs de la sntesis y seleccin de compuestos innumerables.
Pero mientras que la naturaleza produce sus bibliotecas de compuestos en un
azar
moda combinatoria, tenemos la opcin de usar la lgica para
disear nuestro. Por ltimo, los recientes avances en biologa molecular y
tcnicas de deteccin ultra-alta velocidad aumentaron dramticamente
el nmero de dianas biolgicas y la demanda de compuestos
que pueden ser examinados en su contra.

Ante el desafo de estas fuerzas, los qumicos sintticos se volvieron hacia

mtodos ingeniosos para entregar los nmeros y lo molecular
diversidad de compuestos necesaria para alimentar el frenes generada
en la biologa y la medicina. La sntesis en fase slida de pptidos

por primera vez por Merrifield en los aos 1960 (110), por la que
Recibi el Premio Nobel de Qumica en 1984, fue un
ejemplo inspirador de cmo podran ser sintetizados compuestos
sobre soportes slidos por secuencias de varios pasos con relativa facilidad y
sin purificacin en las etapas intermedias. No fue una sorpresa,
por tanto, que el primer ejemplo de sntesis combinatoria,
reportado por Geysen (111), los pptidos implicados. Tomar ventaja
de fase slida reacciones de acoplamiento pptido y el molecular
la diversidad proporcionada por los aminocidos naturales, Geysen
simultneamente
sintetizados cientos de hexapptidos utilizando una matriz
de pasadores injertados con un soporte slido adecuado para la sntesis
qumica.
Fija en una plataforma, esta matriz multi-pin se encuentra inmersa en una
placa de microtitulacin con pozos dispuestos en filas y columnas
que contiene bloques de construccin adecuados y reactivos en solucin
para la construccin de todas las combinaciones de productos. los
posiciones fijas de los pasadores permiten la identificacin estructural
de cada miembro de la biblioteca (Fig. 46).
Este paradigma de la sntesis paralela se utiliza ampliamente
Hoy en da, tanto en su solucin y sus versiones en fase slida, a
producir grandes bibliotecas de pequeas molculas orgnicas para biolgica
cribado. Un enfoque alternativo y ms elegante
a la sntesis combinatoria es la llamada estrategia de "split-pool"
desarrollado por Furka (Fig. 47) (112). De acuerdo con este mtodo,
que requiere la qumica en fase slida, un cierto volumen de resina
perlas se divide en porciones iguales y la primera etapa de sntesis
introduce un bloque de construccin diferente a cada parte de la
resina. Las perlas de resina entonces se agruparon para comn
operaciones (por ejemplo, lavados, desprotecciones, grupo funcional
manipulaciones). Despus de mezclar bien, la

resina se dividi de nuevo en el nmero deseado de

buques y un segundo elemento de la diversidad se introduce
uniendo un edificio diferente
bloquear a cada porcin. La iteracin de este "splitpool"
proceso es muy potente en trminos
de tamao de la biblioteca, ya que el nmero de diferentes
compuestos que pueden ser producidos es exponencialmente
relacionado con el nmero de reacciones llevadas a cabo.
Por ejemplo, si los bloques de construccin 20
se utilizan en cuatro ciclos para sintetizar combinatoria
una biblioteca tetrmero, el nmero total
de compuestos resultantes sern 204
,o
160.000. La viabilidad de este brillante
estrategia (que se basa en la distribucin estadstica)
est minado, sin embargo, por el elemento
de la incertidumbre en la bsqueda de lo posible
estructuras (a menos que un gran volumen suficiente
resina se usa) y las dificultades asociadas con la identificacin estructural
completa de cada uno o de un particular,
miembro de la biblioteca, ya que slo el ltimo bloque de edificio para
introducir se conoce.
Estas limitaciones de la combinatoria "split-pool"
estrategia estimula la innovacin de varias novela de codificacin
y tecnologas microreactor para la sntesis combinatoria
e identificacin estructural de los compuestos individuales como miembros
de bibliotecas qumicas. Una de las ltimas innovaciones en este
rea es el desarrollo de microreactores (Microkans y
Microtubos) equipados con dispositivos de marcado electrnico (113).
En el ncleo de esta tecnologa es un microchip capaz de

que reciben, almacenan y emiten seales de radiofrecuencia para el

fines de codificacin y decodificacin de la estructura de individuo
compuestos por simples de clasificacin y lectura utilizando la robtica y
hardware y software (Fig. 48). Entre los muchos
aplicaciones de esta tecnologa, que se utiliza de forma rutinaria por
muchas empresas farmacuticas y de biotecnologa de hoy,
es la sntesis de una biblioteca combinatoria de epotilonas,
que tal vez representa una de las fronteras de la combinatoria
sntesis en trminos de complejidad estructural (Fig. 49) (114).
Aunque en sus inicios, las promesas de sntesis combinatoria
para afrontar el reto de la biologa molecular, que desentraa
las secuencias de genes humanos a un ritmo sin precedentes y
plantea para las pequeas molculas orgnicas para atar y modular su
funcin. El sueo es tener no slo todos los 100.000 o ms genes
del genoma humano secuenciado, sino tambin para identificar especfica
compuestos que se unirn a las protenas correspondientes y
alterar su funcin en la voluntad. As como la qumica combinatoria
desempeado un papel en la generacin y evolucin de estos genes
en la naturaleza, parece casi seguro que ser combinatoria
la qumica, esta vez inducido por el hombre, que se producir
los millones de molculas de las cuales apropiado
sern seleccionados ligandos. Tambin es evidente que combinatoria
demandas de sntesis, y servirn como el motor para conducir, la
automatizacin
y la normalizacin en la sntesis. Robtica y
informtica jugar un papel importante en el impulso de la sntesis orgnica
hacia adelante en su prxima fase de la evolucin,

Perspectivas sobre el Futuro

Tal vez ningn otro esfuerzo en la qumica puede hacer una declaracin
tan fuerte como el que hizo en nombre de orgnicos y naturales
productos de sntesis en trminos de estmulo y oportunidad
para el descubrimiento y la invencin. Tales spin-offs y desarrollos beneficiosos
puede tomar la forma de mtodos experimentales o
teoras. Anlisis conformacional (6), el Woodward y
Reglas Hoffmann (44), y el anlisis retrosinttico (1, 2) son primos
ejemplos de esta ltima categora, cuyo impacto en la qumica
en su conjunto han sido enormes.
Est muy claro que el estado de orgnica y natural
productos de sntesis no slo es saludable, pero vigoroso y
influyente. Su poder y el impacto es cada vez ms amplio en la ciencia de
materiales, la fsica, la biologa y la medicina. Pero ms

agradable es el hecho de que todava hay muchos practicantes de

el arte que aprecian por lo que es y derivar enorme
beneficios y el placer de avanzar es por su propio bien.
Estos pueden no ser los hroes de hoy a algunos, pero lo harn
sin duda ser reconocido como tal maana, por sus inventos
y descubrimientos harn que el actual estado de cosas en el
mirada de campo, dentro de un siglo, tan distante como la ciencia de
del siglo pasado se parece a nosotros hoy.
Qu debemos esperar en las prximas dcadas? Historia
siempre nos ayuda a entender el presente y nos debe permitir
hacer predicciones para el futuro con cierto grado de certeza.
Pero tambin hay que recordar que a menudo es lo inesperado
y descubrimientos fortuitos que tienen el mayor impacto.
Teniendo en cuenta que los productos orgnicos y naturales sntesis es
alimentada
por las necesidades de descubrimiento de frmacos y el proceso de desarrollo
y biotecnologa, por un lado (115) y por el hambre de
el qumico sinttico para aplicar la creatividad y la imaginacin en
la conquista de las estructuras ms difciles y bellos de la naturaleza
por el otro, debemos esperar que las tendencias actuales en asimtrica
catlisis, sntesis combinatoria y sntesis total para continuar.
La qumica en fase slida y la automatizacin seguramente jugar
aumentar los roles en las prcticas de los qumicos sintticos, como la voluntad
ordenadores y la informtica.
Estructuras de la arquitectura molecular sin precedentes,
complejidad y tamao tales como vancomicina (116), CP-263,114
(117), antibiticos 13,384-1 (118), y la maitotoxina (119) (Fig.
50) sigue de pie alto, desafiante y audaz sinttico
qumico, mientras que otros innumerables quedan por descubrir. los
bsqueda de nuevas sustancias naturales deben continuar con renovado

el vigor de los bosques, el suelo y los ocanos, especialmente en vista de

los nuevos avances en los mtodos de anlisis y de deteccin. Es lgico
considerar las sustancias naturales como biolgicamente relevante que tanto
ms que compuestos sintetizados al azar. Algunos pueden
afirman que los qumicos sintticos han llegado a las fronteras exteriores
de su disciplina y que suficiente mano de obra determinada y el tiempo
que pueden hacer cualquier estructura, por compleja que sea. Mientras
esto es un cumplido bienvenida, la cuestin no es si nada
se pueden hacer, sino ms bien la forma en que se pueden hacer. Eficiencia,
economa, impacto ambiental, y la velocidad son las preguntas clave,
por no hablar de la elegancia, la creatividad y la imaginacin. Traer
casa este punto con mayor nfasis, debemos comparar
nuestra capacidad para hacer molculas con la de la naturaleza: estamos
todava
en la Edad de Bronce? O tal vez la edad de piedra?
A pesar de la lgica y la razn de ser, no habr la emocin
de los descubrimientos inesperados y casuales en nuestro futuro. los
Reaccin de Wittig (9) y los descubrimientos de tefln (120) y
penicilina (32-38) fueron dichos eventos fortuitos que han tenido un enorme
impacto en nuestras vidas. Tambin es importante
hacen hincapi en que avanzar en la ciencia es como caminar sobre
una superficie curva, donde los nuevos horizontes vienen a la vista slo como
nos acercamos a ellos.
En nuestra lnea de investigacin, la belleza de la naturaleza y la riqueza en
trminos de arquitectura molecular, la actividad biolgica y mdica
valor seguir siendo la fuerza del imn y el primer rector.
Uno puede esperar y fcilmente imaginar, as como mirar hacia adelante
a, las molculas ms fascinantes como las penicilinas y
cefalosporinas, taxol y caliqueamicina, brevetoxina y
eleuterobina. Sin duda, la naturaleza ha revelado slo una pequea

fraccin de su gran tienda de secretos moleculares. Mientras tratamos de

conseguir
su descubrimiento e investigacin que van a aprender de ellos y
mejorarlas en beneficio de la humanidad. Importante
papeles en futuras lneas de investigacin tambin sern interpretados por
diseos moleculares ingeniosos y nuestra bsqueda para habilitar y
facilitar la biologa y la medicina. Por lo tanto, el practicante de
sntesis de productos orgnicos y naturales seguir siendo
se enfrentan a retos y oportunidades cada vez ms intrigantes
inventar y descubrir nueva ciencia en los campos de
la qumica, la biologa y la medicina. Apropiadamente enfrentado y
explorados, tales oportunidades seguramente ofrecern enormes recompensas
a la sociedad a travs de los avances en la sntesis qumica y
biologa qumica.
Como una ltima palabra, queremos enfatizar la importancia
de la educacin y la investigacin bsica en beneficio de la humanidad
a travs de la innovacin y el descubrimiento. La libertad de pensamiento y
investigacin fundamental son requisitos previos para cualquier tecnologa y
solicitud y deben alimentado continuamente con apropiada
financiacin y aliento a los jvenes. Se lo debemos a
nuestros hijos para asegurar la continuidad de la edad de oro de
ciencia que hemos sido testigos en los ltimos 50 aos ms o menos. Nosotros
Espero que este artculo contribuya a atraer a algunos de los
hombres y mujeres jvenes a la ciencia que est destinado a dar forma
el siglo 21, incluso ms de lo que hizo el siglo 20.