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colchicina
O cncer uma doena que vem ganhando destaque no cenrio mundial por estar se tornando
um problema de sade pblica. Dados da Organizao Mundial da Sade estima-se que at 2030
teremos 27milhes de novos casos e 17 milhes de bitos e o maior efeito desse aumento ser
melhor observado em pases de baixa e mdia renda (Ministrio da Sade, 2011).
Segundo Barros (2011), Cncer uma doena causada pela proliferao anormal das clulas,
formando tumores. Na maioria dos tumores, os mecanismos fisiolgicos esto com defeito na
sua regulao e normalmente est associado a fatores genticos.
Existem vrios tipos cncer, como exemplo podemos citar o de pele, pulmo, mama, fgado,
estmago, rim, ovrio, crebro, prstata, pncreas e ossos, sendo responsveis anualmente pela
morte de mais de 4 milhes de pessoas em todo mundo. O tratamento para cncer varia de
acordo com o tipo e a gravidade da doena ( Barros, 2011). Por haver semelhana entre clulas
malignas e normais do corpo, o desafio para o tratamento de cnceres a diferenciao entre
essas clulas. Normalmente, o tratamento dos casos de cncer se d pela combinao de tcnicas
diferentes como, por exemplo, quimioterapia e cirurgia.
A quimioterapia, diferente da radioterapia e da cirurgia, usada em tratamento que atua em todo
corpo, ou seja, sistmico, base de frmacos que impossibilitam a reproduo celular e, por
consequncia, levam morte das clulas malignas. Estes frmacos podem ser administrados de
forma isolada (monoquimioterapia) ou podem ser combinados (poliquimioterapia), sendo que a
combinao de frmacos apresenta resultados mais eficientes, pois obtm maior resposta a cada
aplicao, diminuindo assim o risco de resistncia a eles e conseguindo alcanar as clulas em
vrias fases do seu ciclo. Nos dias de hoje, um alvo quimioterpico significativo so os
microtbulos, que possui extrema importncia replicao celular, pois se tornam ineficientes em
Fig 1: Ciclo da diviso celular onde os frmacos que so capazes de estabilizarem os microtbulos
atuam.
de suma importncia ficar bem claro que as drogas quimioterpicas atuam por interveno
direta no metabolismo da clula, quer seja na duplicao do DNA, na sntese de RNA, na sntese
protica e nas fases S, G1, G2 e M do ciclo celular, com consequente parada da via metablica e
evidente morte da clula. J na fase G0 do ciclo celular as drogas no tem ao considervel
(Ponchet et all 2003).
FRMACOS
Os frmacos antineoplsicos so classificados de acordo com o seu mecanismo de ao citotxica,
que so os agentes alquilantes e antimetbolitos, os de ao fisiolgica (hormnios) ou ainda os
originados a partir de produtos naturais. Os agentes que no se enquadram nessas categorias so
classificados como miscelnea (tabela 1).
Nos ltimos anos, a descoberta de novos agentes ocorreu a partir de produtos naturais mais
convencionais, como paclitaxel, e de agentes semi- sintticos, como o etopsido.Todos esses
avanos s foi possvel graas a evoluo da biologia do cncer, e atualmente vem crescendo os
estudos a respeito dos produtos naturais e ser foco de nossas discusses.
* Dados
Tipo
Droga
Mecloretamina
Ciclofosfamida
Mostardas nitrogenadas
Melfalam
Agentes alquilantes
Clorambucil
Tiotepa
Etileniminas e metilmelaminas
Altretamina
TEM
Alquil sulfonato
Bussulfam
Carmustina (BCNU)
Lomustina (CCNU)
Nitrosurias
Semustina
Estreptozocina
Triazenos
Dacarbazina
Temozolomida
Metotrexato
5- Fluoracil
Floxuridina
Idoxuridina
Antimetablitos
Citarabina
Capecitabina
Azacitidina
Gencitabina
Mercaptopuria
Fludarabina
Tioguanina
Pentostatina
Cladribina
Vincristina
Vimblastina
Vinorelbina
Vindesina
Paclitaxel
Produtos Naturais
Docetaxel
Epipodofilotoxinas (complexao
comTopoisomerase II e DNA)
Etoposida
Teniposida
Irinotecam
Topotecam
Dactinomicina
Daunorubicina
Doxorubicina
Antibiticos
Valrubicina
Idarubicina
Epirubicina
Mitoxantrona
Bleomicina
Mitomicina
Plicamicina
Interferon alfa
Interleucina 2
Enzimas
L-asparaginase
Cisplatina
Complexos de platina
Carboplatina
Oxaliplatina
Uria substituda
Hidroxiuria
Derivado de metilidrazina
Procarbazina
Miscelnea
Supressor adrenocortical
Aminoglutetimida
Imatinib
Trastuzumab
Rituximab
Nos ltimos anos, a descoberta de novos agentes ocorreu a partir de produtos naturais mais
convencionais, como paclitaxel, e de agentes semi- sintticos, como o etopsido.Todos esses
avanos s foi possvel graas a evoluo da biologia do cncer.
Segundo Ponchet et all (2003) , as drogas citostticas so divididas em diferentes classes, levando
em conta sua sua interferncia no metabolismo celular e sua constituio qumica.
As drogas que interferem na estrutura dos microtbulos e impedem a sua funo so divididas
em dois grupos: estabilizantes ( taxanos ) e desestabilizantes ( vincas ). Um outro local de
ligao da droga tubulina o stio de ligao a colchicina, que mesmo no sendo semelhante s
vincas, a nvel de estrutura molecular, possui tambm um fentipo desestabilizador.
Atualmente esto disponveis quimioterpicos como os taxanos e uma variedade de alcalides de
vinca, para o tratamento de um largo espectro de tumores malignos humanos. No entanto, essas
duas classes de drogas possuem como alvo diferentes tipos de cncer. Os taxanos (paclitaxel e
docetaxel) so empregados principalmente contra uma gama de tumores slidos, tais como de
mama, ovrio, gastro-esofgico, bem como cnceres da cabea e do pescoo e cncer do pulmo.
Por outro lado, os alcalides de vinca, tais como vimblastina, vincristina e vinorelbina, so mais
frequentemente utilizados para malignidades hematolgicas, tais como linfomas e leucemias.
Devido alta toxicidade da colchicina, ela em si, no utilizada como agente anticancergeno, mas
molculas de franzidos, sugere que se trabalhe fazendo uma relao entre as formas das
ampethinile, colchicina e combretastatina e, a sua capacidade de ligar-se tubulina.
Segundo Sackett et all (1993), o quinazolona difenil relacionada (figura 6) tambm possui ao
anti-mittica potente, e altamente ativo in vivo. O composto altamente insolvel, embora a
incorporao do composto em lipossomas (vrias camadas concntricas de bicamadas lipdicas)
transmita solubilidade em gua para a
O quinazolona difenil relacionada tambm possui ao anti-mittica potente, e altamente ativo
in vivo. O composto altamente insolvel, embora a incorporao do composto em lipossomas
(vrias camadas concntricas de bicamadas lipdicas) transmita solubilidade em gua para a
droga, permitindo o transporte para dentro da clula. Estando dentro da clula, o lipossoma shell
se espalha, deixando o frmaco livre para exercer os seus efeitos. Pesquisas complementares
sobre estes compostos esto sendo feitas (Ludena, Roach 1990).
Em uma segunda srie relacionada, um nmero de imidazol piridinas produzidos, substituio do
anel de piridina com um sistema de anel de imidazol, e estes tambm demonstraram atividade
contra a formao de microtbulos in vitro, e alguma atividade in vivo. Todavia, estes compostos
eram muito menos do que os dihydropyridopyrazines. As atividades dos dihydropyridopyrazines
incentivou a se estudar uma srie de derivados de piridina, anlogos relacionados com a pirazina
onde tem o anel aberto, representado pela molcula demonstrada na (figura 9). Tambm foi
demonstrado alguma atividade anti-tubulnica in vivo (Fitzgerald 1976).
Segundo Li (1998), o bis-carbamato (figura 10), tambm apresenta propriedades inibidoras de
tubulina in vitro, e ativada em concentraes micromolar. Estes compostos, juntamente com a
sua forma cclica e anlogos acclicos, possuem a funcionalidade de carbamato aromtico, isto ,
Ar-NHCO2R, e, so tambm relacionadas com nocodazole e tubulazole-C .
Segundo Van Belle ( 1993), utilizado como um tratamento para as infeces por Leishmania
parasitria, o tubulazole-C verificou-se ser citotxico para as clulas de mamferos, bem como
para os organismos parasitas. Anlises desta toxicidade demonstraram que a droga era um
microtbulo eficaz em desestabilizar agentes, sendo mais eficaz do que a colchicina e o nocodazol.
Tumores slidos parecem ser susceptveis ao tratamento. No entanto, o tubulazole-C mostrou ser
pouco solvel em gua, o que levou ao desenvolvimento de derivado mais solvel, o erbulazole ,
que mostrou um aumento de 10 vezes na atividade.
B. As calconas
Segundo Peyrot (1992), verificou-se potentes agentes citotxico que so as series de
calconas(fgura 12), tipificados por 15, com valores de IC50 de cerca de 4 nM em ensaios de HeLa
cells. Segundo Further atividade promissora contra linhagens de clulas tambm apresentou
leucemia L1210 e B16 de melanoma. As calconas tambm se ligam tubulina e induzir a paragem
da mitose em culturas de clulas. Estudos em modelos de tumores em animais apontam que
estes frmacos so at 300 vezes mais eficaz bloqueando a diviso de clulas do que a colchicina.
As calconas so deslocadas de seu local de ligao a tubulina ligando-se, total ou parcialmente,
para o local de colchicina tubulina.
C. Combretastatina
Isolado no Sul da Africa, Combretum caffrum, combretastatina A-4 um dos anexos mais simples
para mostrar as consequencias do anti-mitticos, por influncia mtua com o stio de ligao de
E. Dietilestilbestrol
Desenvolvida em 1940, como um estrognio sinttico, e usado no tratamento da ameaa de
aborto, dietilestilbestrol foi encontrado para induzir tumores cervicais e vaginais nas filhas de
alguns mulheres tratadas com a droga. Este efeito foi neoplsicas causadas por despolimerizao
de microtbulos e de ligao para o local de colchicina tubulina ( Jordan et all 1998).
F. 2-Metoxiestradiol
O metabolito natural da hormona de mamferos de estradiol, 2-metoxiestradiol (figura 20),
desenvolvido no corpo, por oxidao no fgado, seguido de O-metilao. O 25-diol citotxico
para vrias linhagens de clulas tumorais, liga-se ao local de colchicina tubulina, induzindo o
desenvolvimento de microtbulos anormais(Shi et all 1995). Alm disso, o composto impede a
angiognese. Interessantemente, metoxiestradiol no parecem causar desestabilizao dos
microtbulos, em concentraes aceitveis para a ligao de tubulina e bloqueio mittico e
provoca pouca alterao perceptvel na morfologia dos microtbulos montados. Pensa-se que os
Metoxiestradiol desempenham os seus efeitos por meio da alterao da dinmica de
polimerizao da tubulina(Cushman et all 1995).
G. Nocodazol
Descoberto como parte de um esforo para encontrar agentes eficazes contra os helmintos
parasitas Ascaris lumbricoide, (que infecta cerca de um quarto da populao do mundo e
responsvel por desnutrio da protena e m absoro da vitamina A), o nocodazol (figura 21) o
membro mais ativo de uma famlia de derivados do benzimidazol (Arai 1983). So inibidores
competitivos da ligao da colchicina tubulina, embora no tenha um anel trimetoxifenilo,
comum a muitas colchicina local ligantes, espera-se que o grupo fenil possa agir se ligando ao
mesmo local que o anel e colchicina trimetoxifenil (Hanaoka et all 1986) .
Segundo Jordan et all ( 1998), trabalhos adicionais nesta rea levaram a 1069C , que foi
desenvolvido a fim gerar um agente seletivo e desestabilizador de microtbulos. O composto da
figura 22 possui eficcia em concentraes nanomolares e em um ensaio padro contra a tubulina
cerebral (cerca de cinco vezes mais potente como um desestabilizador de microtbulos
colchicina). Esta atividade comparvel dos alcalides da vinca. Esse composto tambm
apresentou toxicidade til contra uma variedade de alcalide da vinca e as linhas de clulas
resistentes adriamicina tumorais.
H. podofilotoxina, etoposido, e teniposido
Segundo Harayama et all ( 1996), o principal componente de uma mistura resinosa conhecida
como podofilina, isolada a partir das razes secas da mandrgora americana Podophyllum
peltatum, podofilotoxina (figura 23) foi utilizada como um tratamento durante anos para as
condies que variam de esclerose do fgado, atravs de constipao, reumatismo, e cncer. Mais
recentemente, a podofilotoxina foi utilizada para ligar rapidamente e reversivelmente a pelo
menos parte do local de ligao da colchicina tubulina, e liga-se como um inibidor competitivo. A
facilidade de reversibilidade e a dependncia de uma temperatura baixa de ligao, entretanto,
indicam que a ligao no ocorre num local completamente idntico da colchicina.
Juntamente com outras utilizaes mdicas, a podofilotoxina pode ser utilizada topicamente, por
exemplo, para o tratamento de verrugas venreas, mas demasiado txico para ser de uso clnico
para a quimioterapia do cncer. Para acabar com este problema, os dois anlogos semissintticos
menos txicos, etoposide e teniposide (figura 24), foram desenvolvidos( Ji et all 1997).
Segundo Attalla et all ( 1996), etoposide, ou VP-16, atualmente utilizado no tratamento de
pequenas clulas do pulmo, testculo e linfides malignas do cncer, entre outros. Entretanto, a
fraca solubilidade em gua limita a eficcia do medicamento, tendo que ser administrado por via
intravenosa em uma formulao complexa. Apesar destes problemas, etoposide um agente antimittico clinicamente muito til, e muito utilizado em quimioterapia de combinao. O teniposide
parece ser um agente clnico pouco til, embora seja submetido a ensaios em terapia de
combinao para o tratamento de tumores cerebrais metastticos.Embora estes agentes se
liguem tubulina, funcionam principalmente por inibio da DNA topoisomerase II, uma enzima
envolvida no dobramento e desdobramento do DNA durante a replicao celular, ao invs de
interaces microtubulares.
I. Sanguinarina, quelidonina, e queleritrina
De acordo com DAmato et all (1994), isolado na forma de um componente de rastreio a partir das
sementes da papoila de pio, Papaver somniferum, a sanguinarina (figura 25) um inibidor
natural da benzofenantridina. A ligao da colchicina e podofilotoxina tubulina reversvel. A
sanguinarina tambm inibe a paclitaxel mediada por polimerizao de microtbulos em
concentraes micromolares. A sanguarina o alcalide relacionado a quelidonina, isolada a
partir de Chelidonium majus. Quelidonina (figura 26), ao contrrio da sanguinarina, no inibe a
ligao de podofilotoxina tubulina (Gelbke et all 1976).
Segundo Koyanagi et all (1994), um alcalide estruturalmente semelhante, queleritrina (figura 27),
tambm inibidor da colchicina e da podofilotoxina a partir de ligao tubulina, embora sejam
necessrias concentraes superiores. Esta inibio cerca de 20% mais fraca do que no caso da
sanguinarina, que por sua vez cerca de 10 vezes menos potente do que a quelidonina. Bem
como a inibio da montagem de tubulina atravs de um mecanismo equivalente ao da colchicina,
os alcalides de sanguinarina e chelidonina, adicionalmente, parecem ter o potencial para reagir
reversivelmente com grupos sulfidrilo de tubulina, evitando a montagem da tubulina(Ito et all
1991).
O agente sinttico TN-16 39 inibe a formao de microtbulos, e ensaios de competio,
demonstraram que este efeito mediado pela ligao ao local de colchicina na tubulina. A droga
tambm previne que os microtbulos em clulas doseado com paclitaxel (taxol) se estabilizem
(Wipf et all 1996).
CONCLUSO
O cncer representa uma enfermidade cada vez mais comum em todo o mundo e a busca por
molculas cada vez mais potentes e menos txicas constante, tendo como grande fornecedor de
molculas a natureza. Dada a ampla utilizao clnica dos alcalides de vinca e taxanos, razovel
argumentar que os microtbulos representam o melhor alvo at o momento para quimioterapia e
vontade continuam a ser um alvo promissor para novos agentes quimioteraputicos.
Esta avaliao claramente destaca a importncia da tubulina como um alvo para drogas
anticncer. Tubulina pode interagir com uma variedade de agentes estruturalmente diversos
naturais e sintticas. Os compostos podem reagir ou ligar em vrios locais da tubulina ou com
grupos sulfidrilo na tubulina. Tambm agentes anti-mitticos (vrios paclitaxel, dos alcalides da
vinca) so clinicamente eficazes. A descoberta de agentes, tais como a epotilonas e eleuterobina,
que agem de uma maneira similar do paclitaxel, estimulou a actividade grande entre os
qumicos, bilogos, e clnicos. evidente que muitas novas drogas para o tratamento do cancro
iro agir alvejando tubulina.
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