GENERALIDADES DEL PRINCIPIO ACTIVO

Ketoconazol
Nombre qumico
Cis-1-Acetil-4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]piperazina

Estructura qumica desarrollada

Grupos funcionales presentes en la molcula

Fenol
Imidazol
Piperazina
Peso molecular: 531.44 g/mol
Punto de fusin: 146 oC.
Valoracin: Contiene no menos de 98.0 % y no ms de 102.0 %.
Material de empaque: Envases foto protectores.
Estabilidad y reactividad
Estabilidad: Es fotosensible.
Incompatibilidades: Agentes extremadamente oxidantes.
Productos de descomposicin peligrosos: Humos txicos de monxido de carbono, dixido de
carbono. xidos de nitrgeno. Gas clorhdrico.
Polimerizacin peligrosa: No se producir.

Polimorfismo: Slido cristalino

GENERALIDADES DEL PRODUCTO DE REFERENCIA
Nombre del medicamento: Lizovag
Nombre del laboratorio: Novag infoncia S.A de C.V
Fecha de caducidad: Mayo 2017
No. Lote: 350195
Forma farmacutica: crema
Propiedades organolpticas:
Aspecto: Crema homognea, sin partculas visibles.
Olor: caracterstico al principio activo.
Color: blanco
Empaque:
Primario: tubo suave de aluminio con tapa de rosca.
Secundario: Caja de cartn.
Propiedades fisicoqumicas:
pH: 7.0 8.0
Viscosidad relativa:
Placa de acrlico: 6.37 cm de dimetro /gramo de producto
Placa de vidrio: 8 cm de dimetro /gramo de producto
Investigacin de patentes en esta forma farmacutica
Emulsiones tpicas de ketoconazol
La invencin del ttulo proporciona emulsiones estables de ketoconazol para uso tpico que
carecen de sulfito de sodio, reduciendo de este modo el potencial de irritacin o sensibilizacin
cutnea de este agente. Las preparaciones del tema tienen una vida til comparable con la
frmula original de la crema, pero con una mejora significativa en la tolerancia.
El ketoconazol, su preparacin y su utilidad como antifngico han sido descritos en US4,335,125. Desde hace muchos aos y en varios pases existe a la venta una crema drmica de
ketoconazol al 2% que contiene ketoconazol, propilenglicol, 1-octadecanol, 1-hexadecanol,
monoestearato de sorbitn, polisorbato 60, polisorbato 80, miristato de isopropilo, sulfito de
sodio y agua. Si bien esta crema es eficaz en el tratamiento de micosis cutneas, se deseaba
mejorar la tolerancia de la preparacin manteniendo al mismo tiempo una vida til satisfactoria.

El ketoconazol est sujeto a degradacin por oxidacin. La crema drmica original de

ketoconazol se estabiliz con sulfito de sodio que es un antioxidante comn. Inesperadamente,
se encontr que no se observaba ninguna degradacin significativa del ketoconazol despus de
omitir el antioxidante de la emulsin, con tal que se mantuviera el pH de la frmula dentro de un
intervalo estricto.

En particular, la invencin actual se refiere a una emulsin para aplicacin tpica a la piel que
comprende
(a) ketoconazol microfino;
(b) solucin amortiguadora, cido o base para mantener el pH de la emulsin en el intervalo de 6
a 8;
(c) suficientes conservantes antimicrobianos dermatolgicamente aceptables para evitar la
degradacin de la emulsin;
(d) 0,5 a 10% en peso sobre la base del peso total de la emulsin de un estabilizante que es el
propilenglicol;
(e) un aceite dermatolgicamente aceptable; y
(f) agua para 100% en peso sobre la base del peso total de la emulsin, siempre que la emulsin
carezca de sulfito de sodio como antioxidante.

Estabilidad: preparaciones donde la disminucin en el contenido de ketoconazol es inferior al

10%, preferentemente inferior al 5% y muy preferentemente inferior al 2%, despus del
almacenamiento a 40C o por debajo hasta por 12 meses.
La concentracin de ketoconazol en las emulsiones de acuerdo con la invencin puede variar de
0,1% a 10%, preferentemente de 0,5% a 5%, ms preferentemente de 1% a 3% y en particular
ser de aproximadamente 2%.
Las emulsiones de la invencin actual consisten en una fase acuosa y una fase oleosa. Las
preparaciones pueden tomar la forma de una emulsin de agua en aceite o, preferentemente,
una emulsin de aceite en agua. De manera adecuada, las emulsiones comprenden de 50 a 80%
de agua. La fase oleosa de la emulsin puede contener, por ejemplo, aceite de parafina, aceite
de coco fraccionado, miristato de isopropilo; alcoholes grasos como alcohol cetlico
(hexadecanol), alcohol estearlico (octadecanol) y similares; steres de cidos grasos como
monoestearato de sorbitn y similares.
Envases
Las formulaciones se pueden acondicionar en envases adecuados conocidos por los tcnicos de
la profesin como tubos o potes de plstico, vidrio o cermica, p. ej. tubos de aluminio
recubiertos de PVC o frascos con un dispositivo de pulverizacin.
Emulsiones de dos tipos

Un primer grupo de emulsiones toma la forma de una formulacin en crema (tipo I). La fase
oleosa de estas frmulas en crema comprende preferentemente miristato de isopropilo puesto
que su presencia da como resultado una viscosidad y una untabilidad de la crema favorable, que
mejoran la aceptacin cosmtica del producto.
No obstante, ciertos tipos de piel (p. ej. la piel grasa) y de enfermedades, requieren
formulaciones con un bajo contenido de materias grasas. Las formulaciones con una grasitud
limitada tambin tienen la ventaja de que se aplican ms fcilmente a la piel con vello.

Estas emulsiones de tipo II slo contienen una menor cantidad de materias grasas. Las materias
grasas como se usan aqu comprenden las sustancias de la fase oleosa mencionadas
anteriormente as como, por ejemplo, cidos grasos como cido esterico, cido palmtico, cido
mirstico y similares. Preferentemente, la concentracin de las materias grasas en las emulsiones
tipo II es de 1 a 10%, ms preferentemente es de aproximadamente 5%. Las emulsiones tipo II
comprenden de manera adecuada, como fase oleosa, aceite de coco fraccionado.
Los emulsionantes adecuados son, por ejemplo, emulsionantes aninicos, catinicos o, ms
preferentemente, emulsionantes no inicos, como, por ejemplo, steres de sacarosa; steres de
glucosa; steres grasos polioxietilados, teres de alcoholes grasos polioxietilados; steres de
glicerol, p. ej. monoestearato de glicerol; steres de sorbitn, p. ej. Monopalmitato de sorbitn (=
Span 40), monoestearato de sorbitn (=-Span 60); derivados polioxietilnicos de steres de
sorbitn, p. ej. polisorbato 40 (=-Tween 40), polisorbato 60 (= Tween 60), cetil dimeticona
copoliol y similares.
Las preparaciones en crema del tipo I contienen preferentemente como constituyentes
emulsionantes monoestearato de sorbitn y polisorbato 60 en una cantidad de 0,5 a 10% cada
uno, preferentemente en una cantidad de 1 a 2% cada uno.
Son ejemplos de humectantes adecuados los derivados polietilnicos de los steres de sorbitn,
p. ej. Polisorbato 80 (= Tween 80), polisorbato 20 (= Tween 20), laurilsulfato de sodio,
dioctilsulfosuccinato de sodio, y similares.
Preferentemente, se utiliza polisorbato 80 en una cantidad de 0,01 a 1%, preferentemente en
una cantidad de 0,1 a 0,2%. Los sistemas amortiguadores comprenden mezclas de cantidades
adecuadas de un cido como fosfrico, succnico, tartrico, lctico o ctrico y una base, en
particular hidrxido de sodio o fosfato cido de sodio. Alternativamente, el pH de la preparacin
se puede fijar agregando un cido como el cido clorhdrico o una base como el hidrxido de
sodio y similares. Los cidos y/o bases se incluyen en la emulsin para mantener el pH de la
formulacin en el intervalo de 6 a 8, ms preferentemente en el intervalo de 6,5 a 7,5, muy
preferentemente en aproximadamente 7.
Los estabilizantes adecuados que mejoran la estabilidad fisicoqumica de las preparaciones son
por ejemplo las sales inorgnicas, p. ej. cloruro de sodio y similares, propilenglicol, glicerina y
similares. El propilenglicol tambin se incluye en la formulacin como humectante. Las
emulsiones contienen 10% o menos de propilenglicol a fin de reducir ms el potencial de
irritacin y sensibilizacin. De manera adecuada, las emulsiones comprenden de 0,5 a 10%,
preferentemente de 5 a 10% de propilenglicol. En un aspecto particular de la invencin, las
emulsiones contienen un conservante antimicrobiano, en particular dos o ms conservantes
antimicrobianos. Cuando se usa una combinacin de conservantes, las cantidades de estos

conservantes se pueden reducir en comparacin con el uso de un nico conservante,

manteniendo al mismo tiempo el cumplimiento de los requisitos, en cuanto a recuento de
microorganismos, estipulados por la Farmacopea. Disminuir la concentracin de los conservantes
reduce el potencial de irritacin y sensibilizacin. Los conservantes adecuados en las
preparaciones del tema son cidos antimicrobianos y sus sales, p. ej. cido benzoico y sus sales,
cido srbico y sus sales, cido propinico y sus sales; formaldehdo y donadores de
formaldehdo, p. ej. bronopol, dialdehdo glutrico, monometilol dimetil hidantona (MDMH),
dimetilol dimetil hidantona (DMDMH), quaternium 15 (=Dowicil 200), diazolidinil urea
(=Germal II) e imidazolidinil urea (= Germal 115); las sales mercricas, p. ej. acetato
fenilmercrico, borato fenilmercrico, nitrato fenilmercrico y tiomersal; EDTA y sus sales, p. ej.
EDTA sdico; etanol; cresol y los derivados de ste, p. ej. clorocresol e isopropil cresol; alcohol
benclico; alcohol diclorobenclico (=Myacide SP); isetionato de hexamidina; hexetidina; los
compuestos cuaternarios, p. ej. cetrimida, cloruro de benzalconio y similares; los parabenos, p.
ej. metilparabeno y propilparabeno; clorhexidina y las sales de sta. De manera adecuada, en las
emulsiones se emplean imidazolidinil urea, cetrimida, EDTA sdico y/o diazolidinil urea.
Preferentemente, la concentracin de cada conservante no excede el 0,5%, ms
preferentemente no excede el 0,3%.

La viscosidad de las formulaciones del tema se puede incrementar agregando espesantes, como,
por ejemplo agentes lifobos como, por ejemplo, 1-octadecanol, 1-hexadecanol, monoestearato
de glicerol. Cera carnauba, cera de abeja, trihidroxiestearato y similares; o agentes lifilos como,
por ejemplo, derivados de la celulosa, p. ej. carboximetilcelulosa sdica; xido de polietileno;
quitina y los derivados de sta, p. ej. quitosana; poloxmeros; arcillas; gomas naturales;
derivados del almidn; carbmeros (derivados del cido poliacrlico); polietilenglicol; y similares.
Las emulsiones adecuadas del tipo I contienen como espesantes 1-octadecanol y 1-hexadecanol
en una cantidad de 0,5 a 10% cada uno, preferentemente en una cantidad de aproximadamente
7,5% y 2%, respectivamente. Las emulsionesgeles del tipo II contienen de manera adecuada un
espesante carbmero en una cantidad de 0,1 a 5%, preferentemente en una cantidad de 0,3 a
0,6%. Las emulsiones-geles del tipo II que contienen un espesante carbmero presentan una
untabilidad favorable en la piel con una cada muy rpida en la viscosidad durante el frotamiento
(efecto de ruptura rpida). La ltima caracterstica es particularmente til cuando se aplica a
piel con vello o inflamada o en grandes superficies corporales. Cuando se usa un espesante
carbmero en las emulsiones actuales, no se precisan o se precisan muy pocas sustancias
emulsionantes para obtener formulaciones estables. Emulsiones particulares del tipo II contienen
adems un espesante de xido de polietileno en una cantidad de 0,1 a 1%, preferentemente en
una cantidad de aproximadamente 0,2%. Preferentemente, el espesante de xido de etileno
tiene un peso molecular promedio de 200.000. El uso de xido de polietileno en las emulsionesgeles tiene ventajas cosmticas en que se experimenta una sensacin suave durante el
frotamiento.
Las emulsiones del tipo I que ms se prefieren (frmula en crema) contienen aproximadamente,
en peso, sobre la base del peso total de la preparacin:
(a) 2% de ketoconazol;
(b) solucin amortiguadora, cido o base para mantener el pH en el intervalo de 6 a 8;
(c) 0,2% de diazolidinil urea y 0,1% de EDTA sdico;

(d) 1% de miristato de isopropilo;

(e) 7,5% de 1-octadecanol y 2% de 1-hexadecanol;
(f) 2% de monoestearato de sorbitn y 1,5% de polisorbato 60;
(g) 10% de propilenglicol;
(h) 0,1% de polisorbato 80; y
(i) agua para 100%.
Las emulsiones del tipo II que ms se prefieren (emulsiones-geles) contienen aproximadamente,
en peso, sobre la base del peso total de la preparacin:
(a) 2% de ketoconazol;
(b) solucin amortiguadora, cido o base para mantener el pH en el intervalo de 6 a 8;
(c) 0,3% de imidazolidinil urea, 0,1% de cetrimida y 0,2% de EDTA sdico;
(d) 5% de aceite de coco fraccionado;
(e) 0,45% de carbmero y 0,2% de xido de polietileno;
(f) 5% de propilenglicol; (g) 0,2% de polisorbato 80; y
(h) agua para 100%.
Consideraciones a tomar en cuenta para la formulacin:
Es fcilmente oxidable (con el tiempo puede dar una coloracin rosada en las formulaciones que
puede evitarse aadiendo BHT 0,03 0,1 %, sodio metabisulfito 0,05 %, o cido ascrbico 0,5
%).
No es aconsejable dar ms de un mes de caducidad a las frmulas magistrales con ketoconazol.
El ketoconazol es prcticamente insoluble en agua.
El ketoconazol se solubiliza simplemente al bajar el pH a 4 con cido lctico.