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Educ. qum., 24 (nm. extraord. 1), 96-102, 2013. Universidad Nacional Autnoma de Mxico, ISSN 0187-893-X
Publicado en lnea el 28 de enero de 2013, ISSNE 1870-8404
Introduccin
Desde el renacimiento de la organocatlisis a inicios de la
dcada pasada, esta rea ha experimentado un crecimiento
vertiginoso que la ha convertido en uno de los campos de
trabajo con mayor desarrollo dentro de la qumica orgnica.
Actualmente, la organocatlisis junto a la catlisis mediante
metales y a la biocatlisis constituyen los tres pilares de la
catlisis asimtrica (gura 1).
El hecho de que los procesos organocatalticos empleen
molculas orgnicas para favorecer la activacin de sustratos sin que se involucre un tomo metlico en el ncleo activo del catalizador, convierte a la organocatlisis en una
opcin verde para llevar a cabo transformaciones qumicas. Es as, como desde el primer ejemplo reportado por
List, Barbas y Lerner (2000) de una reaccin aldlica intermolecular organocatalizada por L-prolina, fue evidente que
adems de la novedad de usar una molcula orgnica como
catalizador, este descubrimiento tambin corresponda a un
proceso verde. Por una parte, la economa atmica de la
reaccin aldlica directa se ve incrementada en un proceso
organocataltico debido a que no requiere del uso de enolatos preformados. Adems, la ausencia de metales en las
reacciones organocatalizadas las convierte en metodologas menos txicas o riesgosas, y en muchos casos ms econmicas debido a que en comparacin con los metales preciosos o de transicin, compuestos orgnicos como la
L-prolina son usualmente ms estables, menos costosos,
ms seguros y fciles de aplicar a una gran cantidad de sustratos. Todos estos aspectos sumados al hecho de que la
L-prolina fue usada por List, Lerner y Barbas (2000) como
Organocatlisis
Biocatlisis
Catlisis asimtrica
catalizador quiral en cantidades subestequiomtricas demuestran que la reaccin aldlica asimtrica satisface varios de los atributos esenciales asociados con la qumica
verde (esquema 1).
Sin embargo, durante los ltimos diez aos se han realizado grandes esfuerzos para convertir las reacciones organocatalizadas en procesos mucho ms sostenibles. En su
O
O
CO2 H
N
H
L-Prolina (30 mol%)
H
NO2
DMSO
OH
68%
76% ee
NO2
1) Economa atmica
2) Metodologa libre de metales
3) Sntesis qumica menos peligrosa
4) Uso de materiales renovables (e.g., el catalizador)
5) Catalizador selectivo en cantidades subestequiomtricas
96
+
H
Cat.
Ph
Cat.
NH HN
N
H
NH
N
H
NH
HN
CO2Et
CO 2Et
OH
(10 mol%)
(10 mol%)
(2 mol%)
Acetona : Aldeh do
>27 equiv : 1 equiv
Rend = 61-95%
ee = 77-97%
Rend = 52-88%
ee = >98%
Rend = 41-99%
ee = 96-99%
O TsN
NH
N
H
Ar
Cat.
NH
. HOTf
N
N
H
OH
Ar
Catalizador
Cat.
S
(S,S)-4 or (S,R)-4
O
+
OH
Ar
Ph
Cat.
Cat.
Ar
O
NH
Catalizador
NH 2
BF4
Cat.
CO2 H
N
H
L-Prolina
N
N
H
N
H
(10 mol%)
(5 mol%)
(5 mol%)
Cetona : Aldeh do
2 equiv : 1 equiv
Rend = 22-84%
dr = 87:13-96:4
ee = 78-98%
Rend = 30-98%
dr = 93:7-98:2
ee = 84-98%
Rend = 25-92%
dr = 87:13-98:2
ee = 95-99%
Rend = 70-94%
dr = 74:26-97:3
ee = 74-99%
(15 mol%)
(10 mol%)
97
H
N Ts
H
N
(S)-9
NH
R1
OTMS
SR3
CF 3
R3 SH
10
(10 mol%)
NaBH 4
1 equiv
PhCO 2H
(10 mol%)
MeOH
aldehdos aromticos y varias cetonas. En particular, la prolinatioamida (5) demostr ser un excelente catalizador
cuando se emplearon slo dos equivalentes de ciclohexanona. Recientemente, Lygo et al. (2011) y Castaeda-Martnez et al. (2011) tambin reportaron reacciones aldlicas en
ausencia de disolvente, usando tres y 10 equivalentes de nuclelo, respectivamente. Ambos procesos generaron los
productos aldlicos anti con buena diastereo- y enantioselectividad al usar como organocatalizadores la diamina (6)
o la L-prolina (esquema 3).
Asimismo, la versin intramolecular de la reaccin aldlica conocida como anulacin de Robinson y hoy considerada como la referencia histrica de los procesos organocatalizados (Hajos, 1971, 1974; Eder, 1971), tambin ha sido
estudiada en ausencia de disolvente. Por ejemplo, Bradshaw
et al. (2009, 2011) y Zhou et al. (2012) reportaron la reaccin
aldlica intramolecular usando como organocatalizadores
la binam-prolinamida (7) (2 mol%) y la diamina quiral (8)
(10 mol%), respectivamente. Ambos procedimientos generaron las cetonas cclicas con buen rendimiento y notable
enantioselectividad. En particular, estas metodologas fueron aplicadas exitosamente en la obtencin de la cetona de
Wieland-Miescher (9), un reconocido sintn en la sntesis
total de productos naturales (Bradshaw y Bonjoch, 2012)
(esquema 4).
Adems de la reaccin aldlica, otras reacciones asimtricas organocatalizadas han sido llevadas a cabo en ausencia de disolvente. ste es el caso de la adicin conjugada de
tioles a aldehdos ,-insaturados organocatalizada por el
compuesto 10 (10 mol%). La reaccin usando slo un pequeo exceso de los aldehdos (1.5 equiv) gener los correspondientes sulfuros quirales con excelente enantioselectividad (>99% ee), (Ishino y Oriyama, 2007) (esquema 5).
98
Rend = 95%
ee = 92%
CF 3
N
H
1.5 equiv
O
(R)-9
CF3
TBSO
R2
. TfOH
m-NO2 C 6H 4CO2 H
(5 mol%)
F 3C
CHO +
O
8
C6 H5 CO2H
(0.5 mol%)
Rend = 94%
ee = 94%
NH2
R1
OH
R2
Rend. = 24-90%
ee = 56 - >99%
Ms recientemente se han reportado adiciones de Michael en ausencia de disolvente. Por una parte, Zeng y Zhong
(2009) emplearon el organocatalizador 11 en la reaccin entre la ciclohexanona y diferentes nitroolenas. Luego de
examinar diferentes disolventes, se observ que la adicin
transcurre en menor tiempo y con mayor rendimiento al llevar a cabo la reaccin sin disolvente. En particular, usando
slo un ligero exceso del nuclelo (3.0 equiv) y 10 mol%
del catalizador 11 la reaccin gener los aductos de Michael
con excelente rendimiento y con alta diastereo- y enantioselectividad (esquema 6).
Asimismo, en 2011 Liu et al. reportaron la adicin asimtrica tipo Michael del malonato de dietilo a nitroalquenos,
organocatalizada por la tiourea 12 (10 mol%). La reaccin se
llev a cabo en ausencia de disolvente mediante agitacin
mecnica tradicional, y empleando cantidades equimolares
de los sustratos. Luego de 24 h a 20C se obtuvieron los
correspondientes productos de la adicin con buenos rendimientos y alta enantioselectividad. La versatilidad de esta
metodologa fue puesta de maniesto en la etapa clave de la
sntesis de la pregabalina, un derivado del cido -aminobutrico, el cual es valioso como un medicamento anticonvulsivo en el tratamiento del dolor neuroptico. En particular,
NO2
+
R
3 equiv
1 equiv
O S
N
H
11
(10 mol%)
t.a.
R
NO2
Rend. = 93-99%
dr = 95:5 - >99:1
ee = 91-99%
H
N
F3 C
H
N
S
NO 2
EtO2 C
1 equiv
CF3
CO2 Et
EtO2 C
12
Rend. = 61-92%
ee = 78-93%
-20C
CO 2H
12
NO 2 + EtO2 C
NO 2
(10 mol%)
1 equiv
CO 2Et
NH 2 . HCl
CO2 Et
13
Esta tcnica es realizada en molinos de bolas y se limit inicialmente a la maceracin y pulverizacin de muchos minerales y otros materiales. Sin embargo, actualmente la tcnica HSBM se aplica como estrategia de activacin de muchas
reacciones qumicas, incluidos los procesos organocatalticos asimtricos.
La aplicacin de la tcnica HSBM en procesos organocatalizados fue introducida por Rodrguez y colaboradores
(2006, 2007) cuando se demostr que la reaccin aldlica
catalizada por L-prolina poda llevarse a cabo en un molino
planetario de bolas en ausencia de disolvente y empleando
una relacin prcticamente equimolar entre cetona y aldehdo (esquema 9). En comparacin con la misma reaccin
usando agitacin mecnica tradicional, el proceso fue mucho ms rpido y procedi con mejor estereoselectividad.
De igual manera, Guillena et al. (2007, 2008) han reportado
que prolinamidas derivadas de (Sa)-binam 15 catalizan la
reaccin aldlica enantioselectiva en ausencia de disolvente empleando la tcnica de activacin HSBM (esquema 9).
Ms recientemente, Hernndez y Juaristi (2011a, 2011b,
2012b) reportaron la reaccin aldlica en ausencia de disolvente entre cetonas y varios aldehdos aromticos catalizada por el (S,S)-dipptido 16 y el (S,S)-tiodipptido 17. En
general, la reaccin en el molino de bolas procedi ecientemente generando los aductos aldlicos con buena diastereo- y enantioselectividad (esquema 9).
CF 3
N
F3 C
p-TolSO2
N
H
1 equiv
N
H
NO 2
R1
R4
R3
14
R1
R2
N
H
NO2
R3
R4
1.5 equiv
N
H
R2
Rend. = 60-99%
dr = 60:40
ee = 77/75 - >99/>99%
99
O
+
R1
O
H
R2
N
H
N
H
H
N
R1
R2
O
N
H
N
H
HN
NH
NH
S
HN
OMe
L-Prolina
Ar
Sin disolvente
Ar
NH
CO2 H
OH
HSBM
OMe
16
17
Rend. = 62-90%
dr = 40:60-98:2
ee = 54-98%
Rend. = 51-89%
dr = 70:30-98:2
ee = 50-96%
15
Rend. = 99%
dr = 69:31
ee = 88%
Rend. = 53-99%
dr = 50:50-93:7
ee = 45 - >99%
O
N+
18
R2
(10 mol%)
Ph
N
Ph
CO2 tBu
R 1X
19
X = Cl, Br
1 equiv
1 equiv
KOH
2 equiv
R 2 = antraceno
HSBM
20 Hz
Adems de la reaccin aldlica, otros procesos organocatalizados tambin han sido llevados a cabo usando la tcnica HSBM. Por ejemplo, en el ao 2012 Nun et al. desarrollaron una alquilacin enantioselectiva en ausencia de
disolvente usando como organocatalizador la sal de amonio
quiral (18) (10 mol%). Especcamente, la reaccin entre la
base de Schiff derivada de la glicina (19) y diferentes electrlos gener los productos alquilados 20, derivados de
-aminocidos, con excelentes rendimientos y con enantioselectividad moderada (esquema 10).
Asimismo, la versin asimtrica de la reaccin de Michael
organocatalizada tambin ha sido descrita usando la tcnica
de activacin mecanoqumica HSBM. Recientemente Wang
et al. (2012) reportaron la adicin de compuestos dicarbonlicos a nitroolenas usando como organocatalizador una
pequea cantidad de la escuaramida (21) (0.5 %mol). La reaccin en ausencia de disolvente gener los correspondientes
aductos (22) con buenos rendimientos y con alta estereoselectividad (esquema 11a). De manera independiente, Veverkov y colaboradores (2012) emplearon el ,-difenilprolinol
silil ter (23) (20 mol%) como organocatalizador de la reaccin de Michael entre aldehdos alifticos y nitroalquenos
en ausencia de disolvente. Luego de evaluar el proceso usando agitacin mecnica tradicional y un molino de bolas, se
determin que la reaccin empleando la tcnica HSBM genera los productos de adicin en menor tiempo de reaccin
y con mejor rendimiento y selectividad (esquema 11b).
100
N
R1
Ph
N
CO 2t Bu
Ph
20
Rend. = 91-97%
ee = 36-75%
Conclusin
Sin lugar a dudas, la qumica verde y la organocatlisis representan avances notables en la qumica del siglo XXI. A
pesar del hecho de que estas dos reas an se encuentran en
su infancia, ambas han contribuido ya signicativamente
en el progreso de la ciencia y en particular de la sntesis orgnica durante la ltima dcada. En particular, los procesos
organocatalticos son considerados alternativas verdes
principalmente con base en que evitan del uso de metales
peligrosos y en cambio usan como catalizadores molculas
orgnicas ms seguras. Es pues indiscutible que las reacciones organocatalizadas en ausencia de disolventes txicos,
voltiles, corrosivos y costosos son una manera sencilla y
contundente de contribuir al desarrollo de la organocatlisis asimtrica de una manera sostenible.
EDUCACIN QUMICA -!2:/$%
OMe
H
N
NH
a)
R1
R3 +
NO2
R4
R2
O
21
1 equiv
R3
NO 2
22
Rend. = 63-95%
dr = 1.4:1 - 5.3:1
ee = 90-99%
O
Ph
O
b)
N
H
NO 2
R6
1 equiv
Referencias
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versus solvent-free conditions for the enantioselective
inter- and intramolecular aldol reaction employing
L-prolinamides and L-prolinethioamides
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F., Guillena, G., Njera, C., Efcient solvent-free Robinson
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Bradshaw, B., Etxebarria-Jard, G., Bonjoch, J., Vizquez, S.
F., Guillena, G., Njera, C., Synthesis of (S)-8a-methyl-
NCS
H 2N
F 3C
C F3
HN
Rend. = 44-97%
dr = 51:49-95-5
ee = 62-94%
F 3C
F 3C
HN
H SB M
NH
H SB M
C F3
HN
25
F 3C
OH
C F3
O
H
2 5 2 0 m ol %
D AB CO ( 0.2 5 e q ui v)
H SB M
1.0 eq u iv
S
NH HN
C F3
24
F 3C
R5
3,4,8,8a-tetrahydro-1,6-(2H,7H)-naphthalenedione
via N-tosyl-(Sa)-binam-L-prolinamide organocatalysis,
Org. Synth., 88, 330-341, 2011.
Castaeda-Martnez, A., Poladura, B., Rodrguez-Solla, H.,
Concelln, C., del Amo, V., Direct aldol reactions catalyzed
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Fantini, S., Palmieri, A., Petrini, M., Bernardi, L., Solventfree non-covalent organocatalysis: enantioselective
NC S
NH 2
NO2
Ph
OTMS
HSBM, 1h, 20 Hz
F 3C
H 2N
R6
20 mol%
R5
1.2 equiv
23
R4
CF3
R2
R1
O
0.5 mol%
2 equiv
CF3
NH
2.0 eq u iv
26
R e nd . = 7 0 %
e e = 2 4%
101
102