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REVISIN

Defectos congnitos de la glucosilacin:

ltimos avances y experiencia espaola

69.071

Mara Antonia Vilasecaa, Rafael Artucha y Paz Brionesb

a

Servei de Bioqumica. Hospital Sant Joan de Du. Esplugues de Llobregat. Barcelona.

Institut de Bioqumica Clnica. Corporaci Sanitria Clnic i CSIC. Barcelona. Espaa.

Los defectos congnitos de la glucosilacin (CDG) son un grupo cada

vez ms numeroso de enfermedades hereditarias causadas por defectos en la sntesis de glucanos, en su unin a otros compuestos (protenas y lpidos) y/o en el procesamiento posterior de los glucoconjugados. Los primeros pacientes con CDG se describieron en 1980.
Quince aos ms tarde se pudo establecer que la deficiencia de la
enzima fosfomanomutasa era la causa ms frecuente de CDG, a la
que se denomina actualmente tipo Ia. Durante los ltimos aos, se
han identificado nuevos defectos de la N-glucosilacin que implican
a enzimas o transportadores situados en el citosol, el retculo endoplasmtico o el complejo de Golgi. Estas enfermedades son multisistmicas y afectan particularmente al sistema nervioso central, excepto
el tipo CDG Ib y Ih, que son enfermedades de expresin hepaticointestinal. Recientemente se han descrito varios defectos de la O-glucosilacin que indican que la causa primaria de ciertas distrofias musculares y trastornos de la migracin neuronal puede radicar tambin
en defectos congnitos de la glucosilacin.
Palabras clave: CDG. Defectos congnitos de la glucosilacin.
N-glucosilacin. O-glucosilacin.

Congenital disorders of glycosylation: state of the art and

Spanish experience
Congenital disorders of glycosylation (CDG) are a group of inherited
disorders caused by defects in the synthesis and processing of the
linked glycans of glycoproteins and other molecules. The first patients
with CDG were described in 1980. Fifteen years later, phosphomannomutase was found to be the basis of the most frequent type: CDGIa. Over the last years, several novel types have been identified related to the N-glycosylation pathway, affecting enzymes or transporters
of the cytosol, endoplasmic reticulum or the Golgi compartment.
CDGs are multisystemic disorders, mainly affecting the central nervous system. Yet CDG-Ib and Ih are mainly hepato-intestinal diseases.
Recently, several defects involving the O-glycosylation pathways have
been described, indicating that some congenital muscular dystrophies
and neuronal migration disorders are caused by congenital disorders
of glycosylation.
Key words: CDG. Congenital disorders of glycosylation. N-glycosylation.
O-glycosylation.

Los defectos congnitos de la glucosilacin (CDG) son un

grupo cada vez ms numeroso de enfermedades hereditarias causadas por defectos en la sntesis de glucanos, en su
unin a otros compuestos (protenas y lpidos) y/o en el procesamiento posterior de los glucoconjugados1,2. El descubrimiento de este conjunto de enfermedades ha puesto de
manifiesto la importancia crucial de la glucobiologa en los
procesos celulares. Se estima que hay ms de 500 genes
implicados en procesos de glucosilacin y que alrededor de
la mitad de nuestras protenas corporales son glucoprote-

nas. La glucosilacin es la modificacin cotranslacional o

postranslacional ms compleja que pueden experimentar
las protenas, y consiste en la unin covalente de uno o varios oligosacridos a ellas3,4. Estos oligosacridos desempean un papel esencial a la hora de modular la estabilidad
de las protenas, su conformacin y sus interacciones con
otras protenas implicadas en la adhesin, diferenciacin y
desarrollo celulares.
Los glucanos se pueden unir a las protenas por enlaces N (al
grupo amida de determinados residuos de asparragina mediante una N-acetilglucosamina) o por enlaces O (al grupo hidroxilo de residuos de serina o treonina mediante una N-acetilgalactosamina, manosa, xilosa u otros monosacridos). La
mayora de los CDG conocidos hasta el momento en humanos
son defectos de la N-glucosilacin, aunque recientemente se
han descrito varios defectos de la O-glucosilacin (especialmente en la sntesis de O-manosilglucanos y O-xilosilglucanos), que indican que la causa primaria de ciertas distrofias
musculares y trastornos de la migracin neuronal puede radicar tambin en defectos congnitos de la glucosilacin.
N-glucosilacin
La biosntesis de los oligosacridos N-ligados de las glucoprotenas tiene lugar mediante una va metablica localizada
en el citosol, el retculo endoplasmtico (RE) y el aparato de
Golgi. Intervienen diversas glucosiltransferasas que unen
progresivamente monosacridos a una molcula de dolicolpirofosfato, primero en la cara citoslica y, posteriormente,
en la luz del RE. Los dadores de monosacridos son nucletidos-azcar o, en la luz del RE, azcares ligados a una molcula de dolicolfosfato. Una vez completado el oligosacrido ncleo (Glc3Man9GlcNAc2) en el RE, se transfiere en
bloque a un residuo asparragina de la protena naciente,
mediante un complejo enzimtico oligosacaridiltransferasa
(fig. 1). Posteriormente, en el RE y el aparato de Golgi, varias glucosidasas y glucosiltransferasas remodelan la cadena del oligosacrido para dar lugar a una estructura ms
compleja. Esta remodelacin supone la eliminacin de residuos de glucosa y manosa y la adicin de residuos de Nacetilglucosamina, galactosa, fucosa y cido silico (fig. 2)5.
La va metablica de la N-glucosilacin est altamente conservada desde la levadura al ser humano, de manera que el
rpido progreso que se ha alcanzado en los ltimos aos en
el conocimiento de estas enfermedades puede atribuirse en
gran parte a la aplicacin sistemtica de los estudios realizados en levaduras mutantes.
Defectos de la N-glucosilacin

Este trabajo ha sido posible gracias a una ayuda de la Unin Europea: Quality
of Life Programme (Fifth Framework Programme, contrato n.o QLG1-CT2000-00047, EUROGLYCAN).
Correspondencia: Dra. M.A. Vilaseca.
Servei de Bioqumica. Hospital Sant Joan de Du.
Passeig Sant Joan de Du, 2. 08950. Esplugues. Barcelona. Espaa.
Correo electrnico: vilaseca@hsjdbcn.org
Recibido el 2-2-2004; aceptado para su publicacin el 20-2-2004.

43

Los glucoconjugados tienen papeles muy crticos en el metabolismo humano6, por ejemplo, en el reconocimiento y adhesin celulares, migracin celular, resistencia a las proteasas, mecanismos de defensa y antigenicidad. Es por ello
que en los individuos con CDG, la hipoglucosilacin de las
protenas da lugar generalmente a enfermedades multisistmicas y graves.
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Ia
Man-1
P

Citoplasma
CTP CDP

Farnesil
PP

Ib
Man-6P

Fruc-6P

Gluc-6P
UDP

GDP GDP

UDP

Ie

Dolicol

If
RE
IIb

ALG 1
ALG 2

ALG 7

ALG 3

ALG 9

Id
Ij

ALG 12

ALG 6

Ig

ALG 8

Ic

ALG 10

OTasa

Ih

Ii

UDP

P
Glucosa
Manosa
N-acetilglucosamina

UMP
GDP

GDP

Fig. 1. Esquema simplificado de la va de la N-glucosilacin. Inicialmente, se sintetiza el Dol-PP-NAcGlc2Man5 en la cara citoplasmtica de la membrana del retculo endoplasmtico (RE) y se difunde con ayuda de una flipasa al lumen del RE. El Gluc3Man9GlcNAc2 se completa mediante la unin con monosacridos donados por dolicol-P-manosa o dolicol-P-glucosa y se une a su vez al residuo de asparragina de la protena naciente mediante el complejo oligosacaridiltransferasa.
Se sealan las deficiencias enzimticas que causan los defectos congnitos de la glucosilacin tipos Ia-Ij y IIb.

La base para el descubrimiento de los CDG fue la observacin realizada por Jaeken et al7 de una asociacin inusual
de anomalas de las protenas sricas en 2 gemelas univitelinas con retraso mental, concentracin srica de globulina
ligadora de tiroxina disminuida y actividad srica de arilsulfatasa A elevada. La tcnica de isoelectroenfoque (IEF) de la
transferrina8 permiti demostrar que dichas pacientes mostraban un perfil con un corrimiento hacia el ctodo, indicativo de un defecto del cido silico, azcar terminal de las
glucoprotenas que est cargado negativamente. Esta obser-

vacin fue clave para hallar la base bioqumica de los CDG y

estableci el IEF de las transferrinas sricas como la prueba
diagnstica ms efectiva, aunque hoy se sabe que con este
procedimiento no se pueden detectar todos los tipos.
En el ser humano se han descrito hasta el momento 14 enfermedades hereditarias causadas por defectos en la sntesis
de N-glucanos. Los defectos de la N-glucosilacin se dividen
en 2 grupos, CDG I y CDG II, mientras que los diferentes defectos enzimticos, dentro de cada grupo, se denominan por letras minsculas9,10 (tabla 1). Los CDG I comprenden los de-

TABLA 1
Defectos congnitos de la N-glucosilacin: clasificacin
Defecto

Grupo I

Grupo II

Grupo x

Sntesis de glucano-dol-PP y transferencia a protena

Fosfomanomutasa
Fosfomanosa isomerasa
-1,3-glucosiltransferasa
-1,3-manosiltransferasa
Dolicol-P-manosa sintasa
Utilizacin de dolicol-P-manosa
Dolicol-P-man:Man7GlcNac2-PP-dolicol-,1-6 manosiltransferasa
Dolicol-P-Glc:Glc1Man9 GlcNAc2-PP-dolicol glucosiltransferasa
Manosiltransferasa
N-acetilglucosamina-1-P transferasa
Procesamiento de la cadena de glucano ligada a protena
N-acetilglucosaminiltransferasa II
Glucosidasa I
Transportador de GDP-fucosa
-4-galactosiltransferasa
Defectos an no caracterizados por completo

Localizacin

Gen

Citoplasma
Citoplasma
RE
RE
RE
RE
RE
RE
RE
RE

PMM2
MPI
ALG6
ALG3
DPM1
SL15
ALG12
ALG8
ALG2
DPAGT1

Golgi
RE
Golgi
Golgi

MGAT2
XGALT1
(?)
-4GalT1

Sinnimo

CDG I
CDG Ia
CDG Ib
CDG Ic
CDG Id
CDG Ie
CDG If
CDG Ig
CDG Ih
CDG Ii
CDG Ij
CDG II
CDG IIa
CDG IIb
CDG IIc
CDG IId
CDG x

RE: retculo endoplasmtico; CDG: defectos congnitos de la glucosilacin.

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IIb

Retculo endoplasmtico
Golgi
IIa

Glucosa

Manosa

N-acetilglucosamina

IId

Galactosa

cido N-acetilneuramnico (cido silico)

Fig. 2. Procesamiento de los oligosacridos N-ligados en el retculo endoplasmtico y el aparato de Golgi. En el ltimo paso de la figura se presenta esquemticamente la estructura definitiva del oligosacrido en la glucoprotena, que finaliza con 2 grupos de cido silico que le confieren carga negativa. Se representan
tambin los defectos IIa, IIb y IId

fectos en el ensamblaje de las cadenas de oligosacridos ligados a dolicol-fosfato y en su transferencia a la protena.

Todos ellos presentan un perfil de sialotransferrinas caracterstico. Los defectos conocidos se localizan en el citosol
(CDG Ia y Ib) y el RE (CDG Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii y Ij). Los
CDG II incluyen los defectos en el procesamiento de los glucanos unidos a la protena, bien sea en los ltimos estadios
del RE (CDG IIb) o en el aparato de Golgi (CDG IIa, IIc y IId).
Las protenas alteradas en los CDG son, mayoritariamente,
glucosiltransferasas (CDG Ic, Id, Ig, Ih, Ii, Ij, IIa y IId). Tambin se han descrito 2 defectos de la sntesis de monosacridos (CDG Ia y Ib), un defecto en la sntesis de un monosac-

rido unido al dolicolfosfato (CDG Ie), una deficiencia de glucosidasa (CDG IIb), un defecto de transporte (CDG IIc) y un
defecto de una protena tipo chaperona (CDG If)2.
Los casos identificados como CDG, pero an no tipificados,
se consideran CDG x hasta su completa caracterizacin (tabla 1).
Defectos de la N-glucosilacin: presentacin clnica
Los defectos de la N-glucosilacin conocidos hasta ahora son
enfermedades multisistmicas, la mayora de ellas con afeccin neurolgica grave, excepto en los tipos CDG Ib y CDG Ih,

TABLA 2
Signos y sntomas principales en los defectos congnitos de la N-glucosilacin
N.o de
pacientes

CDG Ia
> 300

CDG Ib
~ 20

CDG Ic
~ 20

CDG Id CDG Ie
1
5

CDG If
4

CDG Ig
1

Retraso
+ +++

+/++
+++
+++
+++
+++
psicomotor
Convulsiones
++
+/
+++ +++
+++
(?)

Hipotona
+++
+/
++/+++
+++
(?)
++
axial
Estrabismo
+++

++

Hipoplasia
+++

+/

cerebelosa
Dismorfia
+++

+/
+/
+
(?)
(?)
(acumulaciones
grasas,
mamilas
invertidas)
Hepatopata
+
+++

+
(?)

Coagulopata
++/+++ + +++
+++
+
(?)

Enteropata
+/
+++
+

con prdida
proteica
Otros
MultiMicro- Micro- Ictiosis, Microcefalia,
orgnica
cefalia cefalia enanismo insuficiencia
respiratoria

CDG Ih
1

CDG Ii
1

CDG Ij
1

CDG IIa
5

CDG IIb
1

CDG IIc
3

CDG IId
1

+++

+++

+++

+++

+++

+
(?)

+++
+++

+++
++

+++
++

+++

(?)
(?)

Exotropa

++
Muscular

(?)

+++

++

+++

+++

++
(?)
+++

+
+++

+++
++

Coloboma,
catarata,
nistagmo

Micrognatia,
microcefalia

Malformacin
DandyWalker
++
+++

Estereo- Muerte Fenotipo Miopata,

tipias prematura LAD II
macrocefalia

CDG: defectos congnitos de la glucosilacin.

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que muestran un fenotipo heptico e intestinal. Las principales manifestaciones clnicas de los CDG se hallan resumidas
en la tabla 2. Los defectos de la N-glucosilacin descritos
hasta el momento parecen mostrar una herencia autosmica
recesiva. Hay que destacar que para varios de los defectos
slo se conoce a muy pocos pacientes, por lo que resulta prematuro generalizar los fenotipos clnicos hallados.
CDG I, defectos de sntesis de glucanos:
1. CDG Ia (deficiencia de fosfomanomutasa). Los CDG Ia estn causados por una deficiencia de fosfomanomutasa 2
(PMM-2; EC 5.4.2.8), enzima citoslica que transforma la
manosa-6-fosfato en manosa-1-fosfato (fig. 1). El gen PMM2
se localiza en el cromosoma 16p1312,13.
Los CDG Ia son los defectos de la N-glucosilacin ms frecuentemente diagnosticados, con ms de 500 pacientes
descritos en todo el mundo14. Normalmente, se diagnostica
a los pacientes en el perodo neonatal o en la primera infancia, basndose en unas caractersticas clnicas tpicas (mamilas invertidas y lipodistrofia), unidas a estrabismo, hipotona axial, falta de medro, alteraciones de la coagulacin y
transaminasas elevadas de modo recurrente14,15. Un rasgo
muy comn es la hipoplasia cerebelosa, que puede ser patente ya en el nacimiento o poco despus. Hay una mortalidad infantil temprana, en aproximadamente el 25% de los
casos, debida a infecciones graves o a fallos orgnicos16,17.
A mayor edad, las alteraciones neurolgicas se hacen ms
evidentes, con grados variables de retraso mental, disfuncin cerebelosa y retinitis pigmentosa. Algunos nios presentan convulsiones o accidentes cerebrovasculares. Normalmente, estos pacientes presentan osteopenia. En los
adultos, la enfermedad se caracteriza principalmente por
ataxia y retraso mental no progresivos y neuropata perifrica, y la inmensa mayora de los pacientes necesitan una silla de ruedas. Las pacientes adultas presentan en general
hipogonadismo hipergonadotrpico18,19. Gracias a la aplicacin de criterios cada vez ms amplios para la deteccin de
CDG, el nmero de pacientes con presentaciones menos tpicas ha ido aumentando, incluido nios con desarrollo psicomotor casi normal20,21.
2. CDG Ib (deficiencia de fosfomanosa isomerasa). La fosfomanosa isomerasa (PMI; EC 5.3.1.8), cuya deficiencia
causa los CDG Ib, cataliza la produccin endgena de manosa-6-fosfato a partir de fructosa-6-fosfato (fig. 1). Aun cuando la PMI cataliza el paso anterior a la PMM, la presentacin clnica de esta enfermedad es muy diferente de la de la
deficiencia de PMM. Se han descrito unos 20 pacientes con
deficiencia de PMI. La presentacin clsica es una enteropata con prdida proteica, fibrosis heptica congnita y coagulopata sin manifestaciones neurolgicas22-26. Otros pacientes presentan vmitos persistentes23 y/o hipoglucemia
con hiperinsulinismo26. El diagnstico precoz es esencial, ya
que la CDG Ib es el primer defecto de la glucosilacin para
el que se ha descrito un tratamiento eficaz con manosa oral
(vase tratamiento). La manosa exgena, tras la accin
de una hexocinasa, se transforma en manosa-6-fosfato. Por
tanto, se sortea el defecto enzimtico y se normaliza la concentracin de manosa-6-fosfato y, con ello, la glucosilacin
de las protenas.
3. CDG Ic (deficiencia de -1,3-glucosiltransferasa). La enzima -1,3-glucosiltransferasa cataliza la unin de la primera
glucosa al oligosacrido ligado al dolicol (dolicol-PPGlcNAc2Man9) en el RE. Se han descrito unos 30 pacientes
con CDG Ic, que muestran principalmente una afeccin
neurolgica (retraso psicomotor, hipotona muscular y epilepsia) que es, en general, ms leve que la de los CDG

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Ia27,28, aunque algn paciente falleci a causa de una coagulopata grave y trastornos hormonales, unidos a convulsiones
resistentes al tratamiento. No se presentan ciertos signos de
la CDG Ia, como hipoplasia de cerebelo, polineuropata, lipodistrofia y mamilas invertidas29,30. Este tipo de CDG est probablemente infradiagnosticado, debido a la ausencia de los
signos morfolgicos tpicos y de la hipoplasia cerebelosa.
4. CDG Id (deficiencia de -1,3-manosiltransferasa). Los
CDG Id estn causados por la deficiencia de -1,3-manosiltransferasa que transfiere una manosa del dolicol-P-manosa
al dolicol-PP-GlcNAc2Man5.
El primer paciente descrito en 1995 se catalog inicialmente como CDG tipo IV31,32 y presentaba microcefalia, dismorfia, tetraparesia espstica, epilepsia grave, ausencia casi
total de desarrollo psicomotor y atrofia del nervio ptico. La
hipoplasia del cerebelo era similar a la de los CDG Ia. Posteriormente se ha diagnosticado a 2 pacientes ms.
5. CDG Ie (deficiencia de dolicol-P-manosa sintasa 1). Los
CDG Ie estn causados por la deficiencia de dolicol-P-manosa sintasa (EC 2.4.1.83) y, concretamente, de la subunidad cataltica DPM-1 de la enzima. Se han descrito 4
pacientes con CDG Ie gravemente discapacitados (procedentes de 3 familias), con escaso desarrollo psicomotor, microcefalia, ausencia de contacto visual, ceguera cortical y
epilepsia grave. En nuestro pas se ha diagnosticado a una
nia afectada de CDG Ie, con caractersticas clnicas menos
graves que los 4 casos anteriormente descritos35.
6. CDG If (deficiencia de Lec35). Los CDG If estn causados por mutaciones en el gen SL15 (Lec35), que est implicado en la utilizacin del dolicol-P36. La funcin exacta de la
protena alterada se desconoce, pero parece que desempea un papel crucial en la translocacin de manosa y glucosa hacia la luz del RE.
Se han descrito 4 pacientes con encefalopata grave, con ictiosis en 2 de ellos, enanismo y retinitis pigmentosa.
7. CDG Ig (deficiencia de manosiltransferasa VIII). Se han
descrito 2 pacientes con dismorfia facial, hipotona, grave
retraso psicomotor, microcefalia progresiva y frecuentes infecciones respiratorias37.
8. CDG Ih (deficiencia de glucosiltransferasa II). Se ha descrito un nico paciente con edema y ascitis debido a hipoalbuminemia grave, enteropata con prdida proteica y hepatomegalia moderada. No mostraba dismorfia ni retraso del
desarrollo psicomotor38.
9. CDG Ii (deficiencia de manosiltransferasa). Es un defecto
en la sntesis de oligosacridos ligados a lpidos localizado
en la cara citoslica del RE. En este defecto est comprometida la transferencia de manosas al oligosacrido ligado
al dolicol. Se ha descrito un solo paciente, que presentaba
un trastorno multisistmico con retraso mental, epilepsia,
coloboma del iris, hipomielinizacin, hepatomegalia y alteraciones de la coagulacin39.
10. CDG Ij (deficiencia de N-acetilglucosamina-1-fosfatotransferasa). Esta enzima cataliza el primer paso de la sntesis del glucano unido al dolicol: la unin del la N-acetilglucosamina al dolicolpirofosfato. Se ha descrito un solo
paciente que mostraba hipotona grave, epilepsia rebelde al
tratamiento, retraso mental, microcefalia y exotropa40.
CDG II, defectos de procesamiento de los oligosacridos ligados a protenas:
1. CDG IIa (deficiencia de N-acetilglucosaminiltransferasa II).
La deficiencia de N-acetilglucosaminiltransferasa II (GnT II; EC
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VILASECA MA, ET AL. DEFECTOS CONGNITOS DE LA GLUCOSILACIN: LTIMOS AVANCES Y EXPERIENCIA ESPAOLA

Isoelectroenfoque de la transferrina srica

Alterado

Normal
(no excluye CDG)

Perfil tipo 1

Otros perfiles

Secundario:
Galactosemia
Fructosemia
Abuso de alcohol

Alteraciones secundarias:
Inmadurez
Hepatopata
EDTA*

Primario

Polimorfismos
(neuroaminidasa)
CDG-x

Anlisis enzimtico
(PMM, PMI)
Anlisis de la estructura
del glucano
Deficiente

Normal

Anlisis mutacional

Anlisis de oligosacridos
ligados a dolicol-fosfato

Anlisis enzimtico
y/o mutacional

Anlisis enzimtico
y/o mutacional
Fig. 3. Propuesta de algoritmo para el diagnstico de los defectos congnitos de la glucosilacin (CDG). Se debera considerar el diagnstico de CDG ante cualquier trastorno multisistmico inexplicable. PMM: fosfomanomutasa; PMI: fosfomanosa isomerasa. *El uso de plasma con cido etilendiaminotetraactico puede causar artefactos debido a la quelacin con el hierro.

2.4.1.143) fue el primer CDG identificado bioqumicamente.

Se describi a principios de la dcada de los noventa en una
nia iran y un nio belga con retraso psicomotor grave, pero
sin neuropata perifrica ni hipoplasia cerebelosa, y se puso de
manifiesto que los CDG eran un grupo heterogneo de enfermedades. Hasta el momento se ha diagnosticado a 4 nios
con CDG IIa41,42, que presentan dismorfia craneofacial, estereotipias y retraso psicomotor de grado variable43-47.
2. CDG IIb (deficiencia de glucosidasa I). Est causado por
un defecto en la glucosidasa que, en el RE, inicia el procesamiento de la estructura del glucano tras su transferencia
a la protena. Se identific en un nio con retraso del desarrollo grave, hipotona muscular, edema recurrente, convulsiones y dismorfia peculiar con retrognatia y paladar ojival.
Es interesante destacar que el IEF de la transferrina fue normal, lo que se explica por una estimulacin de la manosidasa del RE, que permite la continuacin del procesamiento
del glucano. El defecto se hall gracias al anlisis de oligosacridos en orina, que revel la presencia del tetrasacrido
(Glc(1-2)Glc(1-3)Glc (1-3)Man)48.
3. CDG IIc (deficiencia del transportador de GDP-fucosa).
Los CDG IIc muestran un defecto del transporte de fucosa
hacia el aparato de Golgi, que da lugar a una deficiencia de
glucoconjugados fucosilados. Se han descrito 3 pacientes49,50, que presentaban dismorfia craneofacial, grave retraso psicomotor, hipotona y retraso de crecimiento. Todos
presentaron infecciones recurrentes con marcada leucocitosis (fenotipo LAD II: sndrome de deficiencia de adhesin
leucocitaria). La leucocitosis y la inmunodeficiencia se deben a la deficiencia de residuos fucosa de las selectinas,
que disminuyen la adhesin de los leucocitos hacia las clulas endoteliales y la migracin de neutrfilos hacia el foco
de infeccin51,52.
47

4. CDG IId (deficiencia de -1,4-galactosiltransferasa 1). Se

conoce un solo paciente con CDG IId, causada por la deficiencia de la isoenzima 1 de la -1,4-galactosiltransferasa.
El paciente mostraba retraso psicomotor, malformacin de
Dandy-Walker, miopata y presentacin multiorgnica53.
CDG x. Se considera CDG x cuando los pacientes presentan
una alteracin en el perfil de glucosilacin de las protenas a
la que, de momento, no se ha podido asociar un defecto
enzimtico/molecular concreto. El nmero de pacientes con
un CDG no incluido en ninguno de los tipos conocidos aumenta constantemente. Pueden presentar un perfil de IEF
de tipo 1, aunque tambin es frecuente la presencia de perfiles atpicos. Probablemente, estos pacientes portan diferentes defectos en uno de los numerosos pasos de las vas
de glucosilacin. Sus presentaciones clnicas son muy variables: hidrops fetalis, dismorfia y muerte temprana tras convulsiones intratables54; hipotona grave, cataratas, falta de
medro, ausencia de desarrollo psicomotor, microcefalia progresiva y muerte con estado epilptico55; oligohidramnios,
dismorfia, hipotona, convulsiones, hipoplasia cerebelosa y
trombocitopenia grave56; oligohidramnios, hipotona, diarrea,
vmitos, ascitis, desmineralizacin de los huesos distales y
tubulopata57; dismorfia, hipotona muscular y espasmos infantiles58.
Diagnstico bioqumico de los defectos
de la N-glucosilacin
Teniendo en cuenta el amplsimo espectro clnico que presentan los pacientes con CDG conocidos, se recomienda
considerar el diagnstico de CDG ante cualquier trastorno
multisistmico inexplicable. En la figura 3 se propone un algoritmo diagnstico para la deteccin y caracterizacin de
pacientes con CDG.
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Isoelectroenfoque de la transferrina srica. El IEF de la

transferrina srica es la prueba diagnstica ms usada para
la deteccin de defectos de la N-glucosilacin. La transferrina, una glucoprotena srica de sntesis heptica, tiene 2
puntos de N-glucosilacin. La mayora de las molculas de
transferrina llevan 2 cadenas biantenarias con residuos terminales de cido silico, de manera que la tetrasialotransferrina es la principal sialotransferrina plasmtica. Un defecto
en la sntesis de N-glucanos da lugar a una incorporacin
deficiente de cido silico, el azcar terminal cargado negativamente, lo que causa una desviacin hacia el ctodo en
el perfil de IEF de la transferrina. En el perfil de tipo 1 (el
ms frecuente) existe un incremento de las bandas de disialotransferrina y asialotransferrina y un defecto relativo de
tetrasialotransferrina, mientras que los pacientes con CDG II
presentan patrones variables. Hay que asegurarse de que el
perfil anmalo no es debido a un polimorfismo de la transferrina por medio de la preincubacin de la muestra con neuraminidasa. Es til realizar el IEF de otras glucoprotenas (p.
ej., haptoglobina, hexosaminidasa, globulina ligadora de tiroxina o 1-antitripsina) para investigar si existe un defecto
generalizado de la glucosilacin en los pacientes59.
Existen diversas situaciones en las que el anlisis por IEF
puede ser normal. Por ejemplo, los defectos de fucosa no
se pueden detectar, ya que no interfieren en la adicin del
cido silico a la glucoprotena. Por tanto, en pacientes con
sospecha de un defecto de fucosa se debe determinar los
grupos sanguneos, ya que todos ellos son del grupo Bombay52. Curiosamente, tambin result normal el IEF de la
transferrina srica en el nico paciente descrito con CDG
IIb48, y se ha sealado que puede llegar a ser normal en algunos pacientes adolescentes o adultos con CDG Ia60. Este
hecho se explicara por la afeccin leve-moderada de estos
casos, que estara asociada a una alteracin muy ligera del
perfil de sialotransferrinas que podra no detectarse con los
procedimientos convencionales. De hecho, en los CDG Ia el
grado de alteracin del perfil de sialotransferrinas parece
correlacionarse con la gravedad del cuadro clnico.
Tambin pueden observarse alteraciones en el perfil de sialotransferrina secundarias a enfermedades que no se pueden considerar CDG. Esto ocurre en la fructosemia y galactosemia al diagnstico o con mal control de la enfermedad,
que causan una glucosilacin alterada. Tambin se observa
este patrn alterado de sialotransferrina en la ingestin crnica de alcohol61-65, que de hecho es una de las principales
aplicaciones del anlisis de sialotransferrinas. En todos estos casos secundarios, la desviacin catdica en el IEF desaparece con un tratamiento eficaz.

Determinaciones enzimticas. Las actividades de PMM y

PMI se determinan generalmente en fibroblastos o leucocitos10. El diagnstico de la deficiencia enzimtica parece ser
ms fcil de objetivar en leucocitos que en fibroblastos, ya
que se ha observado una elevada actividad residual en fibroblastos de algunos pacientes con CDG Ia, mientras que
los valores hallados en leucocitos son claramente deficientes66. As, incluso pacientes con valores discretamente bajos
o en el lmite inferior del intervalo normal de actividad de
PMM en fibroblastos pueden portar mutaciones en el gen
PMM2. Por ello es importante buscar mutaciones en
PMM2, aunque la actividad enzimtica residual sea elevada, especialmente en el caso de cuadros clnicos claramente indicativos de CDG Ia.
Se puede estudiar las otras actividades enzimticas causantes de CDG pero, dado el escaso nmero de pacientes descritos en cada tipo, slo se analizan si el estudio de oligosacridos induce a pensar en un defecto en un punto concreto
de la va de glucosilacin. Las deficiencias enzimticas implicadas en los diferentes CDG se detallan en la tabla 1.
Estudios mutacionales. El gen PMM2 se clon en 199712 y
se han identificado hasta el momento ms de 70 mutaciones diferentes12,67,71. Existe un claro predominio de mutaciones sin sentido. La mutacin R141H se detecta aproximadamente en el 40% de todos los pacientes. La mutacin
F119L es frecuente en los pases del norte de Europa debido a un efecto fundador69,72, mientras que V231M y P113L
son frecuentes en todo el mbito europeo (tabla 3)12,73. La
mayora de los pacientes son heterocigotos combinados
para 2 mutaciones distintas, sin que se haya encontrado a
pacientes homocigotos para la mutacin R141H u otras que
alteran gravemente la protena67,68,74-76.
En los pacientes con deficiencia de PMI se han hallado mutaciones en el gen PMI. El gen se localiza en el cromosoma
15p22 y, como en el caso de PMM-2, generalmente son
mutaciones missense. El espectro de mutaciones es limitado, ya que se conocen pocos pacientes por ahora22,24,26,77
(tabla 3).
Los estudios genticos realizados en pacientes con CDG Ic
revelan una prevalencia de la mutacin A333V en el gen
ALG 6. Es muy limitado el nmero de otras mutaciones descritas hasta ahora (tabla 3)29-31,78,79.
Se puede estudiar los otros genes implicados en los CDG
(tabla 1) pero, dado el escaso nmero de pacientes descritos en cada tipo, slo se analizan si el estudio de oligosacridos y/o enzimtico hace pensar en un defecto en un punto
concreto de la va de glucosilacin.

TABLA 3
Defectos de la O-manosilacin del -distroglucano
Funcin de la protena

Presentacin clnica

Sndrome de Walker-Warburg

Enfermedad

POMT1

Gen

O-manosiltransferasa putativa

Enfermedad del msculo-ojo-cerebro

POMGnT1

Sntesis de O-manosilglucano

Distrofia muscular congnita de Fukuyama

Fukutina

Glucosiltransferasa putativa

MDC1C y LGMD2I

FKRP

Miodistrofia del ratn (myd)

LARGE

Glucosiltransferasa
putativa
Glucosiltransferasa putativa

Debilidad muscular
Trastorno de la migracin neuronal
Anomalas oculares
Debilidad muscular
Retraso mental
Epilepsia
Trastorno de la migracin neuronal
Anomalas oculares
Debilidad muscular
Retraso mental
Epilepsia
Trastorno de la migracin neuronal
Debilidad muscular
Cardiomiopata
Debilidad muscular
Trastorno de la migracin neuronal

-distroglucano (IHQ o WB)

Ausente
Ausente

Ausente

Ausente IHQ
PM
Ausente

MDC1C: distrofia muscular congnita tipo IC; LGMD2I: distrofia muscular de cinturas tipo 2I; IHQ: inmunohistoqumica; PM: descenso del peso molecular (inmunotransferencia).

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Protena
B4GALT7
X

EXT1/EXT2
G

AG

NaG
n

Galactosiltransferasa 7
Glucuroniltransferasa/
N-acetil-Dhexosaminiltransferasa
Fig. 4. O-xilosilglucano. Las flechas indican los
defectos congnitos de la sntesis de O-xilosilglucanos conocidos. X: xilosa; G: galactosa; AG:
cido glucurnico; N: N-acetilglucosamina.

Sndrome variante
de Ehlers-Danlos

Diagnstico prenatal. Actualmente, el diagnstico prenatal

de los CDG Ia69,80 es fiable desde que se localiz el gen causante de la enfermedad en el cromosoma 16p1311, se identific el defecto enzimtico10 y se clon el gen PMM212. Los
primeros intentos de diagnstico prenatal basados en las
isoformas de la transferrina en sangre fetal resultaron un
fracaso, lo que demostr que este procedimiento no era fiable81,82. Las determinaciones enzimticas de la actividad
PMM en amniocitos cultivados o vellosidades coriales pueden ser tiles, pero pueden dar resultados no concluyentes
debido a la elevada actividad residual de la enzima80. As, el
mtodo de eleccin es el anlisis mutacional directo del feto
en vellosidades coriales.
El diagnstico prenatal es posible en todos los otros tipos de
CDG de los que se conoce el defecto molecular, a condicin
de que el diagnstico se haya confirmado en el caso ndice
y se haya estudiado las mutaciones en los padres.
Anlisis de los oligosacridos unidos al dolicol. La va de la
N-glucosilacin en el RE est altamente conservada en las
clulas eucariotas27, por lo que se han utilizado tcnicas
que se aplican en levaduras para la identificacin de nuevos
trastornos de la N-glucosilacin en humanos. Comparando
las estructuras de los oligosacridos de pacientes con las de
cepas de levaduras mutadas se han podido elucidar los defectos de CDG Ic a Ij27,28,31,33,34. La informacin que aporta
este anlisis de oligosacridos unidos al dolicol se limita a
defectos localizados en el RE.
Anlisis de la estructura de los glucanos. Otra posibilidad de
estudio de los CDG es analizar la estructura de los glucanos
unidos a glucoprotenas, principalmente a la transferrina srica. Existen diferentes procedimientos de anlisis, como
son el IEF, inmunotransferencia, electroforesis capilar, cromatografa de intercambio inico y espectrometra de masas
con electroaerosol83. El anlisis de la estructura de los glucanos es importante para la elucidacin de los casos con
CDG x, ya que seala enzimas y genes candidatos como
causales de la sntesis anormal de N-glucanos.
Tratamiento
CDG Ia. Desgraciadamente, an no se dispone de un tratamiento eficaz para los pacientes con CDG Ia. Aunque se
describi que la incubacin con manosa daba lugar a un incremento de su incorporacin en cultivo de fibroblastos84, la
administracin de manosa a pacientes con CDG Ia no mejor su cuadro clnico ni bioqumico85,86. Se est llevando a
cabo estudios con la aplicacin de una dieta cetognica.
Este tratamiento se basa en la observacin de que la restric49

Sndrome
de exostosis mltiple

cin de glucosa mejora la N-glucosilacin en fibroblastos de

pacientes con CDG Ia87.
Como tratamiento sintomtico, se ha conseguido prevenir
accidentes cerebrovasculares con 0,5 mg/kg/da de cido
acetilsaliclico88. En pacientes con fracturas recurrentes se
debe considerar el tratamiento con bifosfonatos.
CDG Ib. El tratamiento con manosa oral (100-150 mg/kg/da
divididos en 4-6 dosis) ha mejorado significativamente a los
pacientes con CDG Ib89-91. Las concentraciones sricas de
manosa deben ser superiores a 200 mol/l. Como la suplementacin con manosa es probablemente un tratamiento
de por vida para los pacientes con deficiencia de PMI, se
debe monitorizar cuidadosamente los efectos secundarios,
ya que la ingesta elevada de manosa puede causar diarrea
osmtica89. Tambin se ha observado un ligero incremento
de hemoglobina glucosilada90.
Defecto del transportador de GDP-fucosa. En un paciente
con defecto de transportador de GDP-fucosa, se ha descrito
que la suplementacin con fucosa (25 mg/kg/da en 3 dosis) mejoraba la fucosilacin de glucoprotenas y el control
de las infecciones recurrentes50.
O-glucosilacin
La O-glucosilacin est ampliamente extendida entre los eucariotas. A diferencia de la N-glucosilacin, comienza en el
complejo de Golgi y es un proceso postranslacional. Los
puntos aceptores de glucosilacin de la protena son los
grupos hidroxilo de la serina o treonina y, en algn caso, de
la prolina. No obstante, las estructuras de O-glucanos son
diversas, de modo que pueden iniciarse con N-acetilgalactosamina (mucinas), xilosa (glucosaminoglucanos), manosa
o N-acetilglucosamina. Hasta el momento, slo se han descrito enfermedades relacionadas con la sntesis de O-xilosilglucanos y O-manosilglucanos2.
Defectos de sntesis de O-xilosilglucanos
Deficiencia de -1,4-galactosiltransferasa 7. Esta deficiencia
se asoci con la variante con progeria del sndrome de Ehlers-Danlos en un paciente con retraso psicomotor y progeria. El defecto bsico parece situarse en la unin de la primera galactosa con la xilosa ligada a la protena (fig. 4)92.
Sndrome de exostosis mltiple: deficiencia de heparansulfato copolimerasa. El defecto bsico se localiza en el complejo EXT1/EXT2 de Golgi, que cataliza la polimerizacin del
heparansulfato. Se ha hipotetizado que las mutaciones en
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POMT1

POMGnT1
M

-distroglucano

Sndrome
de Walker-Warburg

Ga

Distrofia muscular congnita de Fukuyama y distrofia muscular de cinturas tipo 2I. Existen otras 2 formas de distrofia
muscular congnita asociada a trastorno de la migracin, en
las que parece hallarse implicada la glucosilacin del -distroglucano. Se conocen los genes implicados en ellas, pero
no la funcin exacta de las protenas codificadas por ellos
(Fukutin y Fukutin-related protein), aun cuando se supone
que son glucosiltransferasas98,99.

Enfermedad del
msculo-ojo-cerebro

Experiencia espaola
Fukutina (?)

Protena relacionada
con la Fukutina (?)

LARGE (?)

Fig. 5. O-manosilglucano. Las flechas indican los defectos congnitos de la

sntesis de O-manosilglucanos conocidos. M: manosa; N: N-acetilglucosamina; G: galactosa; S: cido silico.

las glucosiltransferasas que forman el complejo alteraran la

sntesis de un glucosaminoglucano que regula la difusin de
un factor implicado en la diferenciacin del cartlago. Es el
nico CDG que muestra una herencia autosmica dominante. Se caracteriza por la presencia de osteocondromas en
los extremos de los huesos largos (fig. 4)93.
Defectos de la sntesis de O-manosilglucanos
Durante los 2 ltimos aos se ha identificado una serie de
defectos en glucosiltransferasas implicadas en procesos de
O-glucosilacin del -distroglucano, un componente de
membrana del complejo distrofina-glucoprotenas94. El distroglucano se expresa en el msculo, nervio, corazn y
cerebro. En el msculo acta uniendo el citosqueleto de la
fibra muscular asociado a la actina a la matriz extracelular
mediante la distrofina y la cadena 2-laminina de la merosina. El -distroglucano es una protena muy glucosilada y,
aunque se desconoce de momento la naturaleza exacta de
sus glucanos, se cree que la mayor parte de ellos estn
unidos mediante O-manosilacin. Al alterarse la O-manosilacin del -distroglucano, se interfiere su unin con la 2laminina de la merosina, la agrina, neurexina y otras protenas extracelulares; se origina entonces una prdida de su
interaccin que da lugar a una degeneracin muscular y
una migracin neuronal anmala en el cerebro. Se han
descrito 4 distrofias musculares congnitas autosmicas
recesivas en el ser humano y una en el ratn, cuyo origen
radica en defectos de glucosilacin del -distroglucano (tabla 3)94.
Sndrome de Walker-Warburg: deficiencia de O-manosiltransferasa 1. Es un trastorno de la migracin caracterizado
por disgenia oculocerebral asociada a distrofia muscular
congnita. Es una enfermedad grave, de curso fatal en el
primer ao de vida, con ausencia de desarrollo psicomotor.
Las lesiones cerebrales consisten en lisencefalia, agenesia
del cuerpo calloso, hipoplasia cerebelosa, hidrocefalia y, a
veces, encefalocele95.
Recientemente se han demostrado mutaciones en el gen
POMT1, que codifica a la O-manosiltransferasa 1, enzima
que cataliza el primer paso de la sntesis de un O-manosilglucano (fig. 5)96.
Enfermedad del msculo-ojo-cerebro (muscle-eye-brain disease). Es un sndrome de distrofia muscular asociada a
trastorno de la migracin menos grave que el anterior. Los
pacientes muestran mutaciones en el gen POMGnT1, el siguiente paso en la sntesis del O-manosilglucano (fig. 5)97.

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Durante los ltimos 8 aos se ha podido identificar a 33 pacientes con CDG en Espaa20; 27 de stos han sido diagnosticados de CDG Ia, tanto con estudio enzimtico como gentico. Es interesante destacar que, en la serie espaola, los
fenotipos clnicos fueron bastante ms leves que los de otras
series del norte de Europa. Relacionado con esta observacin, hay que resaltar que, en gran nmero de los casos, las
actividades residuales de la enzima PMM-2 fueron elevadas,
particularmente en los fenotipos ms leves. La explicacin
de estos 2 fenmenos se encuentra en el espectro mutacional de nuestros pacientes, que result ser mucho ms heterogneo que el de las series europeas. Adems, algunas de
las mutaciones ms comunes en el norte de Europa (F119L)
no se detectaron en nuestra serie y la mutacin R141H, que
es la ms prevalente en todas las series (43-50%), slo se
detect en un 26% de los alelos. Por otro lado, se han descrito 2 mutaciones (V44A y D65I) cuyo origen probable podra ser la Pennsula Ibrica, as como 4 mutaciones nuevas
(Y64C, Y76C, R123X y F207S).
Se ha descrito tambin el quinto paciente de la bibliografa
con CDG tipo Ie35.
Por ltimo, hay varios pacientes con alteraciones clnicas indicativas de CDG y con perfil alterado de IEF de sialotransferrina. A pesar de los estudios estructurales, enzimticos y
genticos realizados, todava no se los ha podido clasificar,
por lo que pertenecen a la categora de CDG x. Probablemente, estos pacientes podrn ser diagnosticados definitivamente a corto plazo.
Conclusiones y estudios futuros
Durante los ltimos aos, el espectro de los CDG se ha expandido rpidamente, gracias a los avances realizados en el
diagnstico bioqumico y molecular y al inters de los clnicos por aplicar estas pruebas diagnsticas a un mayor nmero de pacientes con diferentes fenotipos. Este espectro
clnico extremadamente amplio de los CDG requiere una
bsqueda exhaustiva de estos trastornos en nios y adultos
usando el IEF o la inmunotransferencia de las transferrinas
u otras glucoprotenas sricas, as como otras posibles tcnicas an por desarrollar. Seguramente se identificarn muchos trastornos nuevos de la glucosilacin, ya que se estima
que unos 500 genes (cerca del 0,5-1% del genoma humano) participan en la sntesis y/o funcin de los glucanos84. El
desarrollo de modelos animales potenciar el ensayo de
nuevos tratamientos y ayudar a la comprensin de la patogenia de estas enfermedades.
La experiencia espaola en el diagnstico de los CDG ha
confirmado la heterogeneidad clnica, bioqumica y molecular de estas enfermedades y la necesidad de aplicar nuevos
procedimientos de anlisis para su estudio. Asimismo, en
vista de la variabilidad fenotpica de los casos, es interesante investigar una posible deficiencia de la glucosilacin en
cualquier paciente con enfermedad multisistmica no diagnosticada.
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Agradecimiento
Queremos expresar nuestro agradecimiento a los doctores S. Grnewald, G. Matthjis y J. Jaeken por su colaboracin en la elaboracin de esta revisin.

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