Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
PUNTO DE VISTA
Servicio de Endoscopia. Hospital ngeles del Pedregal. Instituto Nacional de Cancerologa. Mxico, D.F.
3
Direccin de Investigacin. Hospital General de Mxico. OD. Mxico D.F. Instituto de Investigaciones Mdico
4
Biolgicas. Universidad Veracruzana. Prctica Privada. Clnica La Arboleda. Caracas, Venezuela.
5
Clnica de Fisiologa Digestiva. Hospital Metropolitano. Servicio de Gastroenterologa y Endoscopia.
6
Hospital Central Sur de Alta Especialidad PEMEX. Mxico, D.F. Unidad de Gastroenterologa y Motilidad. Palmas.
7
8
Mexico City. Unidad de Gastroenterologa. Hospital Privado. Guadalajara, Jalisco. Unidad de Gastroenterologa.
9
10
Hospital Privado. Guadalajara, Jalisco. Hospital ngeles. Culiacn, Sinaloa. Hospital ngeles del Pedregal.
11
Departamento de Investigaciones Clnicas Nycomed S.A. de CV. Mxico
2
RESUMEN
ABSTRACT
The Montreal Definition and Classification divides Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) into esophageal symptomatic
syndromes (and with mucosal damage) and extraesophageal syndromes (with acid established association and proposed association).
In typical GERD symptoms, an 8-week treatment with PPIs is satisfactory in most cases (> 90%). Response rates to PPIs in GERD
are highly variable, as they also rely on an appropriate clinical diagnosis of the disease; endoscopy differentiates the macroscopic
GERD phenotype. The non-erosive variety (50-70% prevalence)
has a different symptomatic response rate, as gastric acid is not
the sole etiology of symptoms. The possible explanations of treatment failure include treatment adherence, PPI metabolism alterations and characteristics, and inadequate diagnosis. Refractory
symptoms are related to gastric content neutralization by the chronic
use of PPIs.
Extraesophageal manifestations are associated with other pathophysiological mechanisms where an autonomic nervous system disturbance gives rise to symptoms. In these clinical entities, the relationship between symptoms and acid needs to be established in
order to determine the use of PPIs, or consider other drugs. In other
words, so as to custom-tailor the best-fitting therapy we need to
answer the questions for whom, for what, how and for how long.
Finally, PPI safety and tolerability are factors to be considered in
elderly patients requiring chronic PPI use, who usually have chronic
concomitant illnesses.
Palabras clave: ERGE. Pirosis. ERGE no erosiva. IBP. Manifestaciones extraesofgicas ERGE.
Recibido: 16-02-2012
Aceptado: 28-06-2012
368
S. SOBRINO-COSSO ET AL.
INTRODUCCIN
Considerar un traje a la medida es dar a cada entidad
patolgica un tratamiento construido ad hoc para el alivio
de las manifestaciones de la enfermedad. La fisiopatologa,
diagnstico y tratamiento de la antes conocida como enfermedad cido-pptica ha variado notablemente en los ltimos aos. Esto se debe a los inhibidores de bomba de protones (IBP) y al avance tecnolgico de los mtodos
diagnsticos. Anteriormente se hablaba de una entidad
(enfermedad cido-pptica) que albergaba muchas condiciones que en la actualidad se han logrado definir mejor.
Para cada entidad se cuenta con una proposicin teraputica,
que en la mayora de los casos funciona para el alivio de
los sntomas, sin embargo existen casos refractarios o recurrentes a los que debemos adaptar las herramientas teraputicas con las que contamos en este momento.
En la enfermedad por reflujo gastroesofgico (ERGE),
las tasas de respuesta a los IBP son variables y dependen
del diagnstico clnico manifestaciones, comorbilidad y
sobreposicin de sntomas con otras entidades de alta prevalencia como son los trastornos funcionales digestivos
(TFD). En pacientes con sntomas tpicos y erosiones esofgicas la tasa de respuesta a IBP es satisfactoria (> 90%)
a 8 semanas en la mayora de los casos, incluso a corto plazo; sin embargo, en sntomas persistentes o recurrentes, la
respuesta se relaciona con el fenotipo del sndrome clnico
que predomina en el paciente (1).La endoscopia diferencia
el fenotipo macroscpico de la ERGE, sin embargo, en la
variedad no erosiva (prevalencia 50-70%) las tasas de respuesta sintomtica difieren significativamente entre los
grupos debido a que el cido no es una causa de explicacin
suficiente. Las fallas al tratamiento se relacionan con el
apego al tratamiento (tiempo insuficiente, dosis inadecuada,
relacin entre el tiempo de la ingesta y los alimentos), alteraciones en el metabolismo del frmaco (vaciamiento gstrico retardado, metabolizadores rpidos), caractersticas
de los IBP (eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacogenmica) y del diagnstico inadecuado (esofagitis eosinoflica, gastroparesia, dispepsia funcional) debido a la sobreposicin sintomtica. Los sntomas refractarios (asociados
a reflujo dbilmente cido y no cido) se relacionan con
neutralizacin por el uso crnico de IBP (1-3).
Las manifestaciones extraesofgicas se pueden asociar
con otros mecanismos fisiopatolgicos en donde existe disfuncin del sistema nervioso autnomo generando sntomas. En estas entidades es necesario establecer la relacin
de los sntomas con el cido para poder predecir la respuesta
clnica a los IBP con mayor certidumbre o considerar otros
frmacos. Es decir, necesitamos responder a las preguntas
en quien, para qu, cmo y por cunto tiempo, para disear
un traje a la medida, considerando otras entidades sintomticas con alta prevalencia. Por ltimo, la seguridad y la
tolerabilidad a IBP son factores a considerar en pacientes
de edad avanzada que requieren el uso crnico de un IBP
y que generalmente tienen enfermedades crnicas concomitantes.
369
Esomeprazol
Lansoprazol
Rabeprazol
Pantoprazol
Biodisponibilidad (%)
30-40
50-68
80-85
52
77
0,5-3,5
1,0-2,0
1,5-2,0
1,0-2,0
1,1-3,1
0,5-1,0
1l,3
1,3-1,7
0,7-1,5
1,0-1,9
No lineal
No lineal
Lineal
Lineal
Lineal
95
97
97
96
98
Heptico
(CYP2C19,
CYP3A4)
Heptico
(CYP2C19,
CYP3A4)
Heptico
(CYP2C19,
CYP3A4)
Reduccin no enzimtica
Heptico (CYP2C19,
CYP3A4)
Heptico
(CYP2C19,
CYP3A4)
77
80
14-23
30-35
71-80
370
S. SOBRINO-COSSO ET AL.
BP. Los IBP que son suceptibles al glutatin son los que se
encuentren unidos a las cistenas 813 y 321, aquellos que
por la modificacin en su estructura se protonen de manera
ms lenta (segunda protonizacin) se unen a la cistena 822,
por su localizacin esta unin no es susceptible a la accin
del glutatin, generando finalmente un bloqueo ms estable
sobre las BP (9-14). La t plasmtica del tenatoprazol es
mayor que omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
y esomeprazol (8 versus 1-1,5 horas), por lo que inhibe la
secrecin cida en forma ms prolongada (13).
La estructura de cristal y naturaleza hidrofbica difieren
haciendo que la forma sdica tenga mayor biodisponibilidad
que la forma libre (14). El comportamiento diferente se debe
a la biodisponibilidad (77% pantoprazol, 80-90% lansoprazol, y 89% esomeprazol), concentraciones (mxima Cmax
y mnima Cmin), ABC0-24 y vas de eliminacin. Las isoenzimas del sistema CYP participan en el metabolismo heptico [CYP2C19 (S-mefenitoinhidroxilasa) y CYP3A4
(excepto rabeprazol)] transformndolas a molculas activas
antes de eliminarlas (6,12-14).
por adenina) y CYP2C19*3 en asiticos (codn de finalizacin prematura en posicin 636 del exn 4; cambio de
base de guanina por adenina)] producen una protena truncada e isoenzima inactiva. De acuerdo a los genotipos, se
distinguen tres grupos de PMG: la actividad enzimtica
(enzima 1*/1*) est incrementada en metabolizadores rpidos (MetR), es moderada (enzima 1*/2* y 1*/3*) en intermedios (MetI) y disminuida (enzima 2*/2*, 2*/3* y 3*/3*)
en MetL. La frecuencia de MetL en Europa es 2,3-8,5% y en
China y Japn de 8-23% en quienes las concentraciones
plasmticas ([p]) de IBP estn incrementadas. Recientemente, se report una variante del alelo CYP2C19*17 (-806
C>T y -340 2C>T), ms frecuente en suecos que en los chinos (18 versus 4%), responsable del metabolismo ultra-rpido. Los valores de ABC0-24 de una dosis oral de omeprazol
20 mg en homocigotos para el alelo CYP2C19*17 alcanz
solo el 63% en comparacin con los homocigotos para
CYP2C19*1. En diciembre de 2004 se comercializ (Roche
Diagnostic) una prueba genotpica de CYP2C19 (AmpliChipCYP450) con eficacia del 99% para detectar PMG
conocidos de CYP2D6 y CYP2C19 (9).
Los PMG pueden explicar la variabilidad interindividual y tnica en la farmacocintica de los IBP. La protena
CYP2C19 (490 aminocidos) es codificada por el gen
CYP2C19 (9 exones; cromosoma 10; 10q24.1-q24.3). Los
PMG ocurren entre japoneses (15-22,5%), chinos (1320%) y en Melanesia (70%). CYP2C19*1 representa un
alelo tipo (15). En metabolizadores lentos (MetL), los alelos [CYP2C19*2, casi exclusivamente en caucsicos
(defecto puntual en el exn 5; cambio de base de guanina
Farmacolgicamente existen modificaciones que permiten mejorar la accin de los IBP. Una forma es prolongando la t de eliminacin. Despus de la ingesta oral (1560 min antes del alimento) de 30 mg lansoprazol, 20 mg
rabeprazol o 40 mg pantoprazol, omeprazol o esomeprazol,
la concentracin plasmtica disminuye (intervalo de la
dosis) al final del da. A dosis convencionales, aunque no
alcanzan estabilidad farmacocintica, los IBP logran estabilidad farmacodinmica. Con la 1 dosis se inhiben 70%
371
372
S. SOBRINO-COSSO ET AL.
El mecanismo de liberacin retardada dual del dexlansoprazol (enantimero del lansoprazol), con doble o triple
dosis incluida en la formulacin, prolonga el efecto supresor del cido. Sus efectos farmacocinticos antes de la
ingesta de alimentos (desayuno, comida, cena o colacin
nocturna; actividad alimentaria normal) fueron bioequivalentes, con t plasmtica similar (1,27-1,44 h) sin diferencias en el promedio de % t pH intragstrico/24 h (37-40).
El rabeprazol sdico 50 mg de liberacin extendida
(rabeprazol-ER) emplea un sistema de liberacin mltiple
pulstil. Aunque la supresin cida es similar a la liberacin
prolongada, el mecanismo prolonga el efecto farmacodinmico incrementando la exposicin plasmtica (41).
Debido a las dificultades para controlar adecuadamente
los sntomas, se ha buscado optimizar el rendimiento y
desempeo de los IBP con el objetivo de incrementar la
biodisponibilidad. Se han hecho cambios en la estructura
racmica (ismeros) que mejoran la biodisponibilidad y el
perfil de seguridad y disminuyen los efectos secundarios e
interacciones medicamentosas. Adems de prolongar la t
plasmtica con nuevas drogas como tenatoprazol (IBP racmico con mezcla de dos esteroismeros) y P-CABs.
Evidencia clnica
Los estudios en voluntarios sanos sobre el efecto de los
IBP en el control de sntomas ERGE y en la curacin de la
mucosa difieren en la eficacia, rapidez de accin, potencia
y tiempo de supresin cida (porcentaje de tiempo con pH
intragstrico > 4/24 h) (42-44); a dosis estndar los IBP
mantienen el pH > 4 entre 10-14 horas (46);duplicar la dosis
incrementa el control aunque el 50% tendrn cadas del pH
nocturno asociado a sntomas (45). Sin embargo, se requiere
de anlisis farmacoeconmico para evaluar el impacto. El
pH intragstrico y la secrecin cida son predictores que
determinan la carga de cido hacia al esfago, pero no traduce el grado de exposicin cida anormal (EAA) en el esfago (46,47) (Tabla II).
En la esofagitis erosiva, la tasa de curacin a 8 semanas
producida por la terapia supresora del cido se relaciona
con la duracin del tiempo en que se mantiene el pH > 4
intragstrico/24 h. El porcentaje de tiempo con pH > 4 ha
sido usado como un marcador importante de la eficacia de
los IBP. Sin embargo, los EC muestran una variabilidad
interindividual y requieren diseos aleatorios cruzados; el
status de Helicobacter pylori debe reportarse ya que la
infeccin incrementa el pH intragstrico as como el tiempo
entre la ingesta del frmaco en relacin con el alimento
(48-50) y los resultados no pueden ser traspolados a la
ERGE no erosiva; adems del tipo y la posicin de los electrodos en el estmago (Fig. 1).
Recientemente el manejo de las manifestaciones extraesofgicas asociadas al ERGE nocturno han cobrado relevancia, por ejemplo, en un estudio realizado con 4.302
pacientes mexicanos con ERGE (53,9% mujeres, 46,1%
hombres) se encontr una frecuencia de ERGE nocturno
373
Tabla II. Estudios clnicos que demuestran el efecto de los IBP en la supresin de cido gstrico
Referencia
Diseo
EC aleatorio,
doble ciego, cruzado
38
Eso 40 mg Eso 20 mg
69,8%
53,0%
Dosis estndar
Ome 20 mg
43,7%
0,01
EC aleatorio,
etiqueta abierta,
cruzado
130
Eso 40 mg
68,4%
Dosis estndar
Ome 40 mg
62,0%
0,001
EC aleatorio, cruzado
24
Eso 40 mg
65%
Dosis estndar
Lan 30 mg
53%
0,001
34
ECC aleatorio,
etiqueta abierta, cruzado
36
Eso 40 mg
57,5%
Dosis estndar
Lan 30 mg
44,6%
ECC aleatorio,
etiqueta abierta, cruzado
38
Eso 40 mg
69,8%
Dosis estndar
Eso 20 mg
53,0%
ECC aleatorio,
etiqueta abierta, cruzado
32
Eso 40 mg
67,1%
Dosis estndar
Panto 40 mg
45%
0,001
ECC aleatorio,
etiqueta abierta, cruzado
35
Eso 40 mg
59,6%
Dosis estndar
Rabe 20 mg
44,6%
0,0001
ECC aleatorio,
etiqueta abierta, cruzado
45
Eso 80 mg
81,3%
Doble dosis
Lan 30 mg
51,3%
0,05
Wilder-Smith
et al., 2003
Lan 50 mg
65,4%
Eso 40 mg
60,1%
Dosis estndar
0,0001
pH intragstrico
da 7
Rabeprazol 20 mg
Lansoprazol 30 mg
Pantoprazol 40 mg
Omeprazol 20 mg
Basal
Hora del da
Fig. 1. Comparacin en el perfil del pH intragstrico de diferentes IBP. pH intragstrico promedio en 24 horas con 4 IBP comparado con el basal (49).
374
S. SOBRINO-COSSO ET AL.
Tabla III. Interim anlisis: valores promedio en las 6 dimensiones ReQuest durante el tratamiento por 4 semanas
con pantoprazol. Mejora en las dimensiones (Promedio 77%; 74-80%) (54)
Das
Malestar
por acidez
Malestar
abdominal superior
Malestar
abdominal inferior
Nusea
Trastorno
sueo
Impacto negativo
en el bienestar
general
Basal
2
3
4
5
6
7
14
21
28
6,25
5,38
4,51
3,8
3,23
2,87
2,53
1,99
1,56
1,24
5,96
5,13
4,33
3,66
3,13
2,77
2,48
1,98
1,57
1,29
4,67
4,09
3,5
3,01
2,63
2,38
2,18
1,76
1,45
1,22
3,91
3,33
2,74
2,33
2,05
1,83
1,68
1,36
1,13
0,95
4,29
3,67
3,07
2,64
2,35
2,12
1,96
1,63
1,37
1,13
6,23
5,48
4,66
3,98
3,42
3,03
2,4
2,14
1,72
1,36
Tabla IV. ECC comparativo entre esomeprazol y otros IBP en la curacin de esofagitis por reflujo a 4 y 8 semanas (56,57)
ITT intencin a tratar
Estudio
Dosis
Grado
esofagitis
4 semanas
8 semanas
Curacin
Curacin
Curacin
No (ch)
Nmero
Nmero
Castell,
2002
Lans 30
Eso 40
LA A-D
2.617
2.624
1.877
1.987
740
637
71,7
75,7
220
4
229
8
413
326
84,2
87,6
Howden,
2002
Lans 30
Eso 40
2-4
143
141
107
108
36
33
74,8
76,6
127
123
16
18
88,8
87,2
Fennerty,
2005
Lans 30
Eso 40
C-D
502
499
238
278
264
221
47,4
55,7
367
386
135
121
73,1
77,4
Kahrilas,
2000
Ome 40
Eso 40
A-D
1.209
654
805
465
404
189
66,5
71,1
978
573
231
81
80,9
81,4
Richter,
2001
Ome 40
Eso 40
A-D
1.209
1.216
805
956
404
260
66,5
78,6
978
109
3
231
123
80,9
89,9
Gillessen,
2004
Panto 40
Eso 40
B-C
113
114
55
68
58
46
48,7
59,6
94
92
19
22
83,2
80,7
Labenz,
2005
Panto 40
Eso 40
A-D
1.596
1.574
1.156
1.231
440
343
72,4
78,2
141
3
183
143
88,5
90,9
Schmitt,
2006
Ome 20
Eso 40
AD
572
576
379
393
193
183
66,3
68,2
491
501
81
75
85,8
87,0
375
rina) (27,65). Los IBP con mayores potenciales de interacciones droga-droga son el omeprazol, esomeprazol y lansoprazol; el pantoprazol tiene menor potencial de estas interacciones (66). El metabolismo disminuido del sustrato
CYP2C19 se relaciona principalmente con el omeprazol y
esomeprazol. Los siguientes medicamentos pueden asociarse con efectos clnicamente relevantes: anticonvulsivantes, sedantes y relajantes musculares (enitona, mefentona, diazepam, flunitrazepam, fenobarbital, hexobarbital,
y carisoprodol); antidepresivos (citalopram, escitalopram,
fluoxetina, sertraline, venlafaxine, imipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, nortriptilina y moclobemida), propanolol, warfarina, progesterona, testosterona y
ciclofosfamida (67). Una de las interacciones medicamentosas ms importantes del omeprazol es la reduccin de 25
50% del aclaramiento del diazepam por inhibicin competitiva del CYP2C19. Otras son con el alprazolam, clordiazepxido, clonazepam y midazolam. En aquellos con
terapia benzodiazepnica crnica, debera considerarse IBP
diferentes del omeprazol-esomeprazol. Los efectos pueden
ser modificados por interacciones con otros compuestos
(cimetidina, felbamato, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,
isoniazida, ketoconazol, anticonceptivos orales, loratadina,
tamoxifeno y ticlopidina). A excepcin de las interacciones
comunes de los IBP relacionadas con el pH intragstrico
(ketoconazol, itraconazol y digoxina) solo unas pocas interacciones son conocidas para pantoprazol, rabeprazol y lansoprazol, adems de no causar interacciones cuando se coadministran con la fenitona, warfarina y diazepam (68).
Clopidogrel
Una mencin especial merece el caso de clopidogrel.
Este anticoagulante, reduce el riesgo de enfermedad cardio-cerebrovascular (infarto miocardio -IAM-, angina inestable, accidente vascular cerebral y muerte), es convertido
en metabolito activo en el citocromo P450. En los MetL la
conversin es ineficaz. In vitro, la inhibicin competitiva
del metabolismo CYP2C19 es menor con el pantoprazol y
rabeprazol que con omeprazol y esomeprazol. En pacientes
que reciben clopidogrel, las variaciones genticas se asocian
con riesgo > 50% de eventos clnicos adversos (muerte cardiovascular CV, IAM, y oclusin del stent). Los MetLy
MetI con PMG CYP2C19 se asocian con inhibicin plaquetaria reducida y tasa incrementada de eventos CV (69).
En noviembre 2009, la FDA alert sobre la probable interaccin entre clopidogrel y el omeprazol; la ingesta de
ambos disminuye la efectividad del primero. Los sujetos
con funcin disminuida del CYP2C19 tienen menor inhibicin de la agregacin plaquetaria incrementando el riesgo
CV. Sin embargo, no todos los IBP afectan su metabolismo.
Aunque la razn de momios (RM) de eventos CV fue 1,21,5 en estudios observacionales, otros no demuestran este
efecto (RR < 1,5-2,0). La evidencia actual no justifica la
conclusin de que los IBP se relacionen con eventos CV
entre consumidores de clopidogrel. La FDA recomend
376
S. SOBRINO-COSSO ET AL.
ceral que ha sido relacionada con una disfuncin del sistema nervioso autnomo. Por ltimo, la seguridad y la tolerabilidad a los IBP son factores a considerar en pacientes
de edad avanzada que requieren el uso crnico de un IBP
y que generalmente tienen enfermedades crnicas y con
medicacin concomitante.
23.
24.
25.
26.
BIBLIOGRAFA
27.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
DeVault KR, Castell DO. Updated guidelines for diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol
2005;100:190-200.
Lacy BD, Weiser K, Chertoff J, Fass R. The diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Am J Med 2010;123:583-92.
El-Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans.
Gastroenterology 1997;113:755-60.
Revicki DA, Crawley JA, Zodet MW, Levine DS, Joelsson BO. Complete resolution of heartburn symptoms and health-related quality of
life in patients with gastro-esophageal reflux disease. Alimentar Pharmacol Ther 1999;13:1621-30.
Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The Montreal
definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global
evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006;101:1900-20.
American Gastroenterological Association Institute Technical Review
on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterol
2008;135:1392-413.
Lee KC, Ma JD, Kuo GM. Pharmacogenomics: bringing the gap between science and practice. J Am Pharm Assoc 2010;50:e1-e17.
Yang Y-X, Metz DC. Safety on proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-27.
Sachs G. Review article: the clinical pharmacology of proton pump
inhibitors. Alimentar Pharm Ther 2006;23(Supl. 2):2-8.
Sachs G. Physiology of the parietal cell and therapeutic implications.
Alimentar Pharm Ther 2003;23:68S-73S.
Hagymsi K, Mllner K, Hersznyi L, Tulassay Z. Update on the pharmacogenomics of PPI. Pharmacogenomics 2011;12:873-88.
Lindberg P, Nordberg P, Alminger T, Brandstrom A, Wallmark B. The
mechanism of action of the gastric acid secretion inhibitor omeprazole.
J Med Chem 1986;29:1327-9.
Shin JM, Cho YM, Sachs G. Chemistry of covalent inhibition of the
gastric (H+, K+)-ATPase by proton pump inhibitors. J Am Chem Soc
2004;126:7800.
Shin JM, Sachs G. Differences in binding properties of two proton
pump inhibitors on the gastric H+,K+-ATPase in vivo. Biochem Pharmacol 2004;68:2117-27.
Shin JM, Sachs G. Restoration of acid secretion following treatment
with proton pump inhibitors. Gastroenterology 2002;123:1588.
Vanderhoff BT, Tahbouh RM, Proton pump inhibitors: An update. Curr
Gastroenterol Rep 2008;10:528-34.
Chaudhry AS, Kochhar R, Kohli KK. Genetic polymorphism of
CYP2C19 and therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian
J Med Res 2008;126:521-30.
Shin JM, Homerin M, Domagala F, Ficheux H, Sachs G. Characterization of the inhibitory activity of tenatoprazole on the gastric H+,K+
-ATPase in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol 2006;71:837.
Sachs G, Shin JM, Vagin O, Lambrecht N, Yakubov I, Munson K. The
gastric H,K ATPase as a drug target: past, present, and future. J Clin
Gastroenterol 2007;41(Supl. 2):S226-42.
Katz PO. Review article: putting immediate-release proton-pump inhibitors into clinical practice improving nocturnal acid control and avoiding the possible complications of excessive acid exposure. Aliment
Pharmacol Ther 2005;22(Supl. 3):31-8.
Bell NJV, Burget DW, Howden CW, Wilkinson J, Hunt RH. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal
reflux disease. Digestion 1992;51(Supl. 1):59-67.
Howden CW, Jones DB, Peace KE, Burget DW, Hunt RH. The treatment of gastric ulcer with antisecretory drugs: relationship of pharmacological effect to healing rates. Dig Dis Sci 1988;33:619-24.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
377
Howden CW, Hunt RH. The relationship between suppression of acidity and gastric ulcer healing rates. Alimentary Pharmacol Ther 1990;
4:25-33.
Vanderhoff BT, Tahbouh RM, Proton pump inhibitors: An update. Curr
Gastroenterol Rep 2008;10:528-34.
Senn-Bilfinger J, editor. The Development of a New Proton-Pump Inhibitor: The Case History of Pantoprazole. In: Analogue-based Drug Discovery. Wiley-VCH; 2006.
Galmiche JP, Sacher-Huvelin S, Bruley des Varannes S, Vavasseur F,
Taccoen A, Fiorentini P, et al. A comparative study of the early effects
of tenatoprazole 40 mg and esomeprazole 40 mg on intragastric pH in
healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:575-82.
Andersson K, Carlsson E. Potassium-competitive acid blockade: a new
therapeutic strategy in acid-related diseases. Pharmacol Ther 2005;
108:294-307.
Scarpignato C, Pelosini I. Review article: the opportunities and benefits
of extended acid suppression. Alimentar Pharm Ther 2006;23(Supl.
2):23-34.
Wilder-Smith CH, Rhss K, Nilsson- Pieschl C, Junghard O, Nyman
L. Comparison of esomeprazole (20, 40, 80 mg) versus lansoprazole
(15, 30, 60 mg) on intragastric pH in healthy subjects. Gastroenterology
2003;124:A444 [abstract].
Hatlebakk JG, Katz PO, Kuo B, Castell DO. Nocturnal gastric acidity
and acid breakthrough on different regimens of omeprazole 40 mg
daily. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:1235-40.
Sez V, Hernez E, Lpez L. Liberacin controlada de frmacos. Aplicaciones Biomdicas. Revista Iberoamericana de Polmeros 2003;4:111-22.
Gardner CR. Drug Delivery Systems: Fundamentals and Techniques.
In: Johnson P, Lloyd-Jones JG, editors. Nueva York: VCH Publishers;
1988. p. 12.
Huang JQ, Hunt RH. Pharmacological and pharmacodynamic essentials
of H2-receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practising
physician. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:355-70.
Castell D. Review of immediate-release omeprazole for the treatment
of gastric acid-related disorders. Expert Opin Pharmacother 2005;
6:2501-10.
Castell D, Bagin R, Goldlust B, Major J, Hepburn B. Comparison of
the effects of immediate-release omeprazole powder for oral suspension
and pantoprazole delayed- release tablets on nocturnal acid breakthrough in patients with symptomatic gastroesophageal reflux disease.
Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1467-74.
Hepburn B, Goldlust B. Comparative effects of an omeprazole antacid
complex-immediate release (OAC-IR) and omeprazole delayed-release
(OME-DR) on omeprazole pharmacokinetics and gastric pH in healthy
subjects. Gastroenterology 2003;124:A228.
Howden CW. Review article: immediate- release proton-pump inhibitor
therapy potential advantages. Alimentary Pharmacol Ther 2005;22
(Supl. 3):25-30.
Hunt RH, Armstrong D, Yaghoobi M, James C, Chen Y, Leonard J, et
al. Predictable prolonged suppression of gastric acidity with a novel
proton pump inhibitor, AGN 201904-Z. Aliment Pharmacol Ther
2008;28:187-99.
Howden CW, Larsen LM, Perez MC, Palmer RD, Atkinson SN. Clinical trial: efficacy and safety of dexlansoprazole MR 60 and 90 mg
in healed erosive oesophagitis maintenance of healing and symptom
relief. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:895-907.
Mayer MD, Vakily M, Witt G, Mulford DJ. The pharmacokinetics of
TAK-390MR 60 mg, a dual delayed release formulation of the proton
pump inhibitor TAK-390, and lansoprazole 60 mg: a retrospective
analysis [abstract S1095]. Gastroenterology 2008;134(Supl. 1):A176.
Vakily M, Zhang W, Wu J, Atkinson S, Mulford D. Pharmacokinetics
and pharmacodynamics of a known active PPI with a novel Dual Delayed
Release technology, dexlansoprazole MR: a combined analysis of randomized controlled clinical trials. Curr Med Res Opin 2009; 25:627-38.
Lee RD, Mulford D, Wu J, Atkinson SN. The effect of time-of-day
dosing on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole MR: evidence for doping flexibility with a Dual Delayed Release proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1001-11.
Morelli G, Chen H, Rossiter G, Rege B, Lu Y. An open-label, parallel,
multiple-dose study comparing the pharmacokinetics and gastric acid
suppression of rabeprazole extended-release with esomeprazole 40 mg
and rabeprazole delayed-release 20 mg in healthy volunteers. Aliment
Pharmacol Ther 2011;33:845-54.
378
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
S. SOBRINO-COSSO ET AL.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
Irwin RS, Curley FJ, French CL. Chronic cough: the spectrum of symptoms and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1990;
141:640.
Soto-Prez JC, Lopez-Alvarenga JC, Vargas JA, Sobrino-Cossio S,
Teramoto OT, Higgins P, et al. Characterization of subjacent factors
impacting intensity of extra-oesophageal symptoms of GORD. A report
from the Mexican GORD Working Group. 16th United European Gastroenterology Week. 18-22 Oct 2008 Vienna, Austria Abstract No.
P1058.
Gatta L, Vaira D, Sorrenti G, Zucchini S, Sama C, Vakil N. Meta-analysis: the efficacy of proton pump inhibitors for laryngeal symptoms attributed to gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther
2007;25:385-92.
Ford GA, Oliver PS, Prior JS, Buttland RJ, Wilkinson SP. Omeprazole
in the treatment of asthmatics with nocturnal and gastro-oesophageal
reflux: A Placebo-controlled cross-over study. Postgrad Med J 1994;
70:350-4.
Ulualp SO, Toohill RJ. Laryngopharyngeal reflux. State of the art diagnosis and treatment. Otolaryngol Clin North Am 2000;33:1-14.
Charbel S, Khandwala F, Vaezi MF. The role of esophageal pH monitoring in symptomatic patients on PPI therapy. Am J Gastroenterol
2005;100:283-9.
Trifiro G, Corrao S, Alacqua M, Moretti S, Tari M, UVEC grupo, et
al. Interaction risk with proton pump inhibitors in general practice: significant disagreement between different drug-relate information sources.
Br J Clin Pharmacol 2006;62(5):582-90.
Horn JR, Hansten PD. Get to know an enzyme: CYP2C19. Available
at: www.pharmacytimes.com/issue/pharmacy/2008/2008-05/2008-058538
Gerson LB, Triadafilopoulos G. Proton pump inhibitors and their drug
interactions: an evidence-based approach. Eur J Gastroenterol Hepatol
2001;13:611-6.
Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et
al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease.
N Engl J Med 2010;363:1909-17.
Laine L, Hennekens Ch, MD. Proton pump inhibitor and clopidogrel
interaction: fact or fiction? Am J Gastroenterol 2010;105:34-41.
Kwok CS, Loke YK. Meta-analysis: the effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving Clopidogrel. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:810-23.
Targownik LE, Lix LM, Leung S, Leslie WD. Proton-pump inhibitor
use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral
density loss. Gastroenterology 2010;138:896-904.
Targownik LE, Lix LM, Leung S, Leslie WD. Proton-pump inhibitor
use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral
density loss. Gastroenterology 2010;138:896-904.
Moayyedi P. Hip fracture and proton pump inhibitors therapy. Position
statement. Can J Gastroenterol 2008; 22: 855-6.
Zelter A, Fernndez JL, Bilder C, Rodrguez P, Wonaga A, Dorado F,
et al. Fundic gland polyps and association with proton pump inhibitor
intake: a prospective study in 1,780 endoscopies. Dig Dis Sci 2011;
56:1743-8.
Garca-Alonso FJ, Martn-Mateos RM, Gonzlez-Martn JA, Foruny
JR, Vzquez-Sequeiros E, Boixeda de Miquel D. Gastric polyps: analysis of endoscopic and histological features in our center. Rev Esp
Enferm Dig 2011;103:416-20.
Savarino V, DiMario F, Scarpignato C. Proton pump inhibitors in
GORD: An overview of their pharmacology, efficacy and safety. Pharmacol Res 2009;59:135-53.
Desta ZX, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome P4502C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet 2020;41:
913-58.