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Elisabetta Castagna*, Elena Migliore, Emanuele Bernardi^,

Antonella Iacobucci, Salvatore Franco


SC Medicina dUrgenza e DEA, Ospedale S. Croce e Carle, Cuneo
*Scuola di Specializzazione in Medicina Interna, Universit degli Studi di Torino
^Scuola di Specializzazione in Medicina di Emergenza e Urgenza, Universit degli Studi di Torino

Il caso clinico

Qual la serie di test di 1 livello sempre


indicati nella valutazione di un soggetto con
febbre di ritorno da un viaggio in zona tropicale?
Gli esami di laboratorio di primo livello evidenziano: leucocitosi neutrofila (GB 11,6 x103/l con
N 83%), anemia normocitica (Hb 5 g/dl), lieve piastrinopenia (PLTS 110 x103/l), creatinina 1,3 mg/
dl, alterazione della funzionalit epatica (AST 65
U/l, ALT 60 U/l, bilirubina totale 7 mg/dl con bilirubina diretta 1,1 mg/dl), PCR 54,5 mg/l. Viene inol-

tre effettuato uno stick urine, che risulta positivo


per urobilinogeno, emoglobina e proteine.
LECG e lRx torace richiesti risultano nella norma.
Vengono inizialmente somministrati cristalloidi
per via endovenosa (totale 1,5 litri in 2 ore) e paracetamolo.

Diagnosi differenziale
In un soggetto di ritorno da un viaggio che si presenta con febbre lattenzione deve essere focalizzata inizialmente su patologie infettive rischiose
per la vita, curabili e/o trasmissibili. A questo proposito risulta particolarmente utile considerare il
periodo di incubazione delle diverse malattie, la
loro specifica distribuzione geografica e la modalit di trasmissione1 (Tabella 1).
Nel nostro caso, considerando il luogo del viaggio
(Africa centrale), il periodo di incubazione (circa
un mese) e il quadro clinico (assenza di diarrea,
di coinvolgimento del SNC e dellapparato respiratorio; presenza di anemia e ittero), le cause pi
probabili della febbre risultano la malaria da P.
falciparum, la rickettsiosi e la leptospirosi.

Diagnosi finale
In base alle attuali linee guida dellOMS quale
test di primo livello deve essere richiesto per
confermare il sospetto clinico di malaria?
Viene richiesto lesame parassitologico per malaria.
La ricerca del plasmodio su goccia spessa risulta
fortemente positiva, mentre allo striscio sottile i parassiti sono > 10 per campo (parassitemia
50.000/l). Il paziente viene ricoverato nel reparto di Malattie Infettive con diagnosi di malaria.
In considerazione della contemporanea presenza
di splenomegalia, anemia, iperbilirubinemia, ipotensione e iperpiressia viene definita la malaria
come forma severa.
Quale tra quelli sopra citati non costituisce
criterio per definire la malaria severa?
Viene iniziato il trattamento con chinino ev (dose
di carico 20 mg/kg in 4 ore, seguito da 10 mg/kg
ogni 8 ore in glucosata 5%); inoltre, il paziente
sottoposto a trasfusione di quattro sacche di
emazie concentrate e vengono somministrati cristalloidi ev, paracetamolo e metoclopramide.
Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 5

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Un uomo di 39 anni, di origine congolese, residente in Italia da ventanni circa, si presenta in


Pronto Soccorso lamentando febbre con brivido,
intensa astenia, mialgie e cefalea; i sintomi sono
insorti tre giorni prima, e il paziente non ha avuto beneficio dallassunzione di paracetamolo e
nimesulide. Luomo lavora presso una Organizzazione Non Governativa italiana, riferisce di godere di buona salute e di essere stato ricoverato per
malaria in et infantile quando ancora si trovava
in Congo.
La febbre comparsa tre giorni prima, con puntate serali fino a 40C accompagnate da brivido
scuotente e sudorazione profusa; da tre giorni
luomo incapace di alimentarsi a causa della
forte nausea. Il paziente riferisce di essere rientrato in Italia una settimana prima da un viaggio
di lavoro che lo ha portato prima in Rwanda e
poi nella Repubblica Democratica del Congo per
un periodo totale di venti giorni; nega di aver
assunto alcun farmaco prima e durante tale
viaggio.
Allesame obiettivo i parametri vitali sono i seguenti: PA 80/50 mmHg, FC 120 bpm R, SpO2 92%
in AA, FR 30/min, T 40,5C; le mucose sono pallide
ed presente subittero sclerale; al torace, a parte la tachicardia sinusale, non si riscontrano altri
reperti patologici; lobiettivit addominale risulta nella norma, fatta eccezione per una minima
splenomegalia dolente alla palpazione. Non si
apprezza rigidit nucale, e i segni di Lasegue e di
Brudzinski sono negativi. Non sono apprezzabili
allispezione n rush cutaneo n lesioni da morso
o puntura di insetto.

caso clinico

Malaria: malattia in aumento

caso clinico
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Tab. 1 Patologie infettive causa di febbre nei viaggiatori: periodo di incubazione, modalit di
trasmissione e distribuzione.
Malattia
Incubazione < 14 gg
Febbre
Malaria
Dengue
Rickettsiae
Leptospirosi
Campylobacter, Salmonella, Shigella
Febbre tifoide
HIV
Tripanosomiasi africana
Febbri emorragiche
Menigococcemia, leptospirosi, malaria
Virali (Dengue, Lassa, Ebola ecc.)
Febbre + coinvolgimento SNC
Meningiti e encefaliti
Malaria
Febbre tifoide
Rabbia
Encefaliti da Arbovirus**
Tripanosmiasi africana
Poliomielite
Febbre + coinvolgimento vie aeree
Influenza
Legionellosi
Istoplasmosi
Coccidioidomicosi
Febbre Q (Coxiella burnetii)
Incubazione 14 gg - 6 settimane
Malaria
Febbre tifoide
Epatite a
Epatite e
Schistosomiasi acuta (febbre di
Katayama)
Ascesso epatico amebico
Leptospirosi
Hiv
Tripanosmiasi
Febbri emorragiche virali
Febbre q
Incubazione > 6 settimane
Malaria
TBC
Epatite b
Leishmaniosi viscerale
Filariasi linfatica
Schistosomiasi
Ascesso epatico amebico
Micosi croniche
Rabbia
Tripanosmiasi

Aree di distribuzione

Trasmissione

Incubazione

Tropicali e subtropicali
Tropicali e subtropicali
Mondiale
Mondiale (> tropicali)
Mondiale
Paesi in via di sviluppo
Mondiale
Africa subsahariana

Puntura zanzara
Puntura zanzara
Morso zecca o acaro
Acqua contaminata
Cibo/acqua
Cibo/acqua
Sangue/fluidi corporei
Mosca tsetse

6 gg - 1 anno
4-8 gg (3-14 gg)
7 gg
7-12 gg (2-26 gg)
2-6 gg (1-20 gg)
7-18 gg (3-60 gg)
10-28 gg (10 gg-6 sett)*
5-16 gg (3-21 gg)*

Zanzara o acaro;
contatto diretto con
fluidi infetti

3-14 gg (2 gg - 2 mesi)

Paesi in via di sviluppo


Mondiale

Morso cane, saliva


Zanzara o acaro

1-2 mesi (9 gg - 1 anno)


3-14 gg (1-20 gg)

Africa, Asia

Cibo/acqua

7-14 gg (3-35 gg)

Mondiale
Mondiale
America
America
Mondiale

Interpersonale
Inalatoria
Inalatoria
Inalatoria
Inalatoria da animali

1-3 gg
5-6 gg (2-10 gg)
7-14 gg (3-21 gg)
10-14 gg (7-28 gg)
14-21 gg (2-29 gg)

Mondiale
Mondiale
Paesi in via di sviluppo

Acqua/cibo
Acqua/cibo
Percutanea con acqua

28-30 gg (15-50 gg)


26-42 gg (2-9 sett)
4-8 sett
sett/mesi

Mondiale
Mondiale
Paesi in via di sviluppo
Tropicale

Inalatoria
Fluidi/sangue/sessuale
Puntura insetto
Puntura insetto

Primaria: settimane
60-90 gg
2-6 mesi
3-6 mesi

Mondiale

Inalatoria

1 settimana-anni

Mosca tsetse

Malattia cronica (mesi/


anni)

Zone subtropicali
Mondiale

*Sindrome acuta.
**Le encefaliti da Arbovirus includono encefalite giapponese, encefaliti da zecche, West-Nile encephalitis.
Tipicamente caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, ipergammaglobulinemia, pancitopenia in assenza di eosinofilia.
Includono listoplasmosi cronica, la coccidioidomicosi, la criptococcosi e altre: la febbre generalmente lieve o assente.

6 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010

In seconda giornata di ricovero introdotta in terapia la doxiciclina.


In terza giornata di ricovero, le condizioni cliniche risultano nettamente migliorate; il paziente si
presenta apiretico, la PA 110/70 mmHg. Lemocromo evidenzia: GB 10,60 x 103/l, Hb 9,7 g/dl,
PLTS 150 x 103/l; gli indici di funzionalit epatica
sono in miglioramento (AST e ALT nn, bilirubina
totale 2,6 mg/dl), cos come gli indici di flogosi
(PCR 11,5 mg/l); alla goccia spessa e allo striscio
sottile non sono pi evidenti parassiti.
Pertanto, anche in considerazione della ripresa
dellalimentazione per os senza nausea n vomito, viene sospesa la terapia con chinino ev e viene
proseguita la terapia con chinino orale (500 mg
ogni 8 ore), fino a 7 giorni completi di trattamento.
Dopo 11 giorni di ricovero il paziente rinviato
a domicilio.
Secondo il vostro parere il paziente doveva
sottoporsi a profilassi antimalarica e se s con
quale farmaco?

Epidemiologia e patogenesi
La malaria rappresenta a oggi una delle pi importanti malattie infettive nei Paesi in via di
sviluppo; si stima che il 40% della popolazione
mondiale viva in aree dove la malattia risulta endemica2.
I dati pi recenti riportano 300-500 milioni di
nuovi casi/anno, con 750.000-2 milioni di decessi3.
Negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi
epidemiologici su soggetti di ritorno da viaggi in
Paesi in via di sviluppo; nella casistica pi numerosa riportato che tra 7000 soggetti viaggiatori
che si presentavano con febbre la malaria rappresentava la pi frequente diagnosi eziologica (21%
dei casi)4; il rischio relativo di malaria risultava
maggiore tra i viaggiatori provenienti dallAfrica
subsahariana rispetto a quelli di ritorno dallAsia
e dal Sud America5. Negli Stati Uniti sono segnalati ai Centers for Disease Control (CDC) circa 1500
casi di malaria allanno, di cui pi della met dovuti a P. falciparum5.
A partire da met degli anni 90 lincidenza di malaria nei viaggiatori notevolmente aumentata
sia in Europa sia negli Stati Uniti, in relazione al
notevole incremento del turismo nelle zone tropicali e allemigrazione dalle zone tropicali verso i
paesi industrializzati6. La maggior parte dei casi di
malaria importati in Europa e America dovuta a
P. falciparum.
La mortalit nei viaggiatori non immuni e nei migranti pari all1-1,3%7.

Fig. 1 Ciclo vitale del plasmodio nelluomo.



(www.dpd.cdc.gov/malaria)

Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 7

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Levidenza

La malaria causata da protozoi del genere Plasmodium; le specie infettanti luomo sono quattro: P. falciparum (prevalente in Africa e Nuova
Guinea), P. vivax (pi comune in Sud America e
Pacifico occidentale), P. ovale, P. malariae; queste
ultime due specie sono decisamente pi rare e limitate alle zone endemiche per malaria.
I plasmodi vengono trasmessi tramite la puntura
della femmina della zanzara Anopheles (Figura
1), tuttavia linfezione pu essere contratta anche con esposizione a sangue infetto (malaria trasfusionale) o in seguito a trasmissione maternofetale.
Mediante la puntura, lAnopheles inocula nel sangue dellospite umano gli sporozoiti, che attraverso la circolazione sistemica raggiungono il fegato
e nel giro di unora penetrano negli epatociti, dove iniziano a dividersi formando gli schizonti multinucleati (stadio asessuale pre-eritrocitario). La
rottura degli schizonti a livello epatico determina
il rilascio di merozoiti in circolo, con invasione
dei globuli rossi; allinterno degli eritrociti essi si
trasformano dapprima in trofozoiti uninucleati e
successivamente in schizonti multinucleati (stadio
asessuale eritrocitario). Gli eritrociti infettati possono poi venire lisati dai merozoiti stessi, che di
conseguenza infettano altri globuli rossi, dando
inizio a un nuovo ciclo di schizogoni. Ogni ciclo
dura circa 48 ore.
Dopo molti cicli alcuni merozoiti si differenziano
in gametociti (stadio sessuale), che non danno di
per s malattia ma infettano la zanzara, allinterno della quale avr inizio un nuovo ciclo vitale.
Il ciclo vitale del P. vivax e del P. ovale caratterizzato da un ulteriore stadio, definito dalla presenza degli ipnozoiti, che permanendo quiescenti nel
fegato possono poi riattivarsi in seguito.

caso clinico

Secondo le linee guida quale altro farmaco trova indicazione nel trattamento specifico per
la malaria severa in alternativa al chinino ev?

caso clinico
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Diagnosi
Nelle aree in cui la malaria non endemica (come
Stati Uniti e Italia) il medico clinico non ha familiarit con la malattia, e per tale motivo spesso
linfezione non viene presa in considerazione nel
percorso diagnostico; inoltre, la limitata esperienza del personale di laboratorio pu comportare
un aumento di falsi negativi alla microscopia ottica. Daltro canto, nella maggior parte delle zone
endemiche per malaria la mancanza di risorse costituisce il principale ostacolo alla diagnosi di malattia. Inoltre, in alcune aree la trasmissione della
malaria talmente elevata che gran parte della
popolazione viene infettata dal parassita, ma senza sviluppare la malattia; questi soggetti portatori hanno sviluppato unimmunit sufficiente a
proteggerli dalla malattia ma non dallinfezione;
questa immunit parziale si riduce con il tempo
fino ad annullarsi.
La diagnosi di malaria si fonda su:
a) criteri clinici: la diagnosi clinica da sola presenta bassa specificit, essendo i segni e i sintomi
della malattia aspecifici; la malaria viene essenzialmente diagnosticata in base alla presenza di febbre o di storia di febbre. Le raccomandazioni dellOrganizzazione Mondiale
della Sanit (OMS) per la diagnosi clinica sono
le seguenti8:
setting a basso rischio di malaria: la diagnosi si basa sul grado di esposizione al
plasmodio e sulla storia di febbre nei tre
giorni precedenti in assenza di caratteristiche tipiche di altra grave patologia;
setting ad alto rischio di malaria: la diagnosi si basa sulla storia di febbre nelle 24 ore
precedenti e/o sulla presenza di anemia.
b) conferma parassitologica: dimostrazione della
presenza di parassiti nel sangue. La conferma
parassitologica importante per identificare
quei pazienti con esame negativo e quindi
altra causa di febbre; inoltre permette di evitare esposizioni inutili ai farmaci antimalarici,
diminuendo cos il rischio di comparsa di resistenze e i costi della terapia. Il risultato del test
parassitologico deve essere disponibile entro
breve tempo (< 2 ore) dalla presentazione del
paziente; se questo non possibile, il trattamento antimalarico dovr essere intrapreso
unicamente in base alla diagnosi clinica. Infatti, il ritardo nella diagnosi e nel conseguente
trattamento rappresenta a oggi la causa pi
frequente di morte in soggetti con malaria3.
La diagnosi parassitologica viene effettuata con
due metodiche: la microscopia ottica (goccia
spessa e striscio sottile) e i Rapid Diagnostic Tests
(RDT), test antigenici immunocromatografici in
grado di rilevare la presenza di antigeni del plasmodio in alcuni minuti.
Microscopia ottica
I parassiti possono essere identificati esaminando
con il microscopio il sangue del paziente, sia sottoforma di goccia sia come striscio, dopo opportuna
colorazione (generalmente colorazione di Giem8 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010

sa). Tale metodo rimane a oggi il gold standard;


la goccia spessa viene utilizzata per identificare i
parassiti, mentre lo striscio sottile permette la diagnosi di specie. Una volta dimostrata la presenza
di plasmodi, fondamentale definire la parassitemia, poich il grado di parassitemia influenza la
scelta terapeutica successiva. Il grado di parassitemia pu essere espresso sia come percentuale di
eritrociti parassitari sia come numero di parassiti
per microlitro di sangue. Le manifestazioni cliniche compaiono quando la parassitemia raggiunge una soglia minima (soglia piretogena), che per
P. falciparum circa dellordine di 10.000/l.
La quantificazione viene effettuata sullo striscio
sottile, esaminando almeno 1000 eritrociti in campi differenti dello striscio e considerando unicamente i parassiti in stadio asessuale (esclusi quindi
i gametociti); se la conta < 1 parassita per 1000
cellule, allora utile effettuare la quantificazione
sulla goccia spessa. Nella malaria da P. falciparum
non raro trovare livelli di parassitemia > 50%
(% di GR parassitari), e nei soggetti non immuni
liperparassitemia (> 5% o > 250.000 parassiti/l)
generalmente associata a presentazione clinica
severa2.
Un esame microscopico negativo rende improbabile la malaria (in particolar modo le forme
severe); tuttavia, poich soggetti non immuni
(zone non endemiche) possono presentare sintomi anche in presenza di bassissimi livelli di parassitemia, in questo caso la microscopia ottica va
ripetuta ogni 12-24 ore fino a un totale di 48-72
ore se persiste il sospetto clinico.
RDT
Non sostituiscono la diagnosi microscopica, ma
trovano indicazione in caso di operatore inesperto per confermare il sospetto microscopico di malaria da P. falciparum9; la sensibilit inferiore ai
test microscopici e non possibile effettuare una
diagnosi di specie n quantificare la parassitemia;
inoltre, in caso di persistente antigenemia (zone
endemiche) vi saranno falsi positivi.
Le Linee Guida dellOMS in merito alla diagnosi
raccomandano8:
paesi a bassa endemia: necessaria conferma
parassitologica prima di iniziare la terapia (Livello evidenza E - expert opinion/consensus);
paesi ad alta endemia: nei bambini < 5 anni di
et, la causa pi probabile di febbre la malaria, pertanto in caso di ritardo di conferma
parassitologica indicato iniziare immediatamente la terapia; nei bambini > 5 anni e negli
adulti, ove possibile, sempre indicata la conferma parassitologica prima della terapia (Livello evidenza E - expert opinion/consensus).

Storia naturale e prognosi


Nei soggetti non immuni con infezione da P. falciparum, il periodo medio dallinoculazione degli
sporozoiti alla comparsa della parassitemia di 10
giorni (range 5-10 giorni), mentre il periodo medio di incubazione (dallinoculazione degli sporozoiti alla comparsa dei sintomi) di 11 giorni (ran-

di trattamento la malaria severa sempre fatale.


I criteri per definire la malaria severa sono stati
pubblicati dallOMS nel 1990 (Tabella 2)11.
Nel 2000, ai suddetti criteri vennero aggiunte la
compromissione dello stato di coscienza, la prostrazione severa, liperparassitemia (> 250.000/ul
o > 5%), liperpiressia (> 40C), liperbilirubinemia
(bilirubina totale > 2,5 mg/dl).
Diversi studi hanno identificato i fattori di rischio
per lo sviluppo di malaria severa12: et superiore
a 65 anni, sesso femminile (soprattutto donne in
gravidanza), stato non immune, comorbilit, assenza di profilassi antimalarica, ritardo nel trattamento, gravit di malattia alla diagnosi (coma,
insufficienza renale acuta, edema polmonare,
shock, alterazioni della coagulazione).
Nelle zone endemiche la forma severa pi frequente nei bambini di et inferiore a 5 anni, poich gli adulti sviluppano unimmunit parziale;
nelle aree non endemiche, invece, la malaria pu
presentarsi in forma severa anche negli adulti e
nel mondo occidentale interessa prevalentemente i viaggiatori non immuni di ritorno dalle aree
endemiche, rappresentando il 5% dei casi di malaria in tale specifica popolazione.

Terapia della gestione

Edema polmonare e ARDS


Ipoglicemia
Ipovolemia
Coagulazione intravascolare disseminata
Convulsioni
Acidosi
Emoglobinuria macroscopica

Coma non attribuibile ad altra causa (GCS 9)


Hb < 5 g/dl o HCT < 15% associati a parassitemia > 10.000/ul
Diuresi < 400 ml/24 h e creatinina > 3 mg/dl nonostante
adeguata espansione volemica
Glicemia < 40 mg/dl
PA sistolica < 70 mmHg con ipotermia cutanea
Epistassi, gengivorragia, emorragia gastrointestinale
3 convulsioni in 24 h
pH arterioso 7,25 o acidosi (HCO3 < 15 mmol/l)
Emolisi non secondaria a decifit di 6-GPD
Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 9

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I punti fondamentali della gestione della malaria


sono:
i soggetti con malaria devono essere trattati in
ospedale fino a miglioramento clinico e riduzione della parassitemia;
i pazienti che contraggono linfezione nonostante la profilassi devono essere trattati con
un farmaco differente da quello che assumevano;
gran parte dei soggetti possono essere trattati
per via orale, mentre in caso di malaria severa
o in caso di intolleranza alla terapia orale il
trattamento verr effettuato per via endovenosa;
i casi di malaria severa devono essere ricoverati in un setting di cura intensivo e sottoposti a
stretto monitoraggio;

Tab. 2 Criteri per definire la malaria severa11.

Malaria cerebrale
Anemia severa
Insufficienza renale

caso clinico

ge 6-14 giorni); la maggior parte dei viaggiatori


non immuni sviluppa i sintomi di malaria entro un
mese dalla partenza dalla zona endemica10.
Le manifestazioni cliniche compaiono primariamente a seguito della rottura degli schizonti
e della distruzione degli eritrociti. I parassiti intraeritrocitari alterano i globuli rossi, digerendo
lemoglobina, formando emozoina e rendendo
la membrana cellulare meno deformabile, determinando in tal modo emolisi; daltro canto, gli
schizonti vanno incontro a rottura provocando
il rilascio di nuovi merozoiti e di citochine proinfiammatorie, compreso il TNF. Il legame degli
eritrociti parassitati allendotelio determina il sequestro dei globuli rossi allinterno dei piccoli vasi
tessutali, comportando ostruzione parziale del
flusso sanguigno, rottura della barriera endoteliale e infiammazione (danno microvascolare). Tale sequestro degli eritrociti nel microcircolo pu
essere responsabile della falsa bassa parassitemia
rilevabile nel sangue periferico.
La malaria pu presentare un decorso graduale o
fulminante con sintomi aspecifici. Spesso la presentazione clinica simile alle comuni infezioni
virali; la maggior parte dei pazienti sviluppa febbre con brivido, cefalea e diaforesi; altri sintomi
comuni includono vertigini, mialgie, malessere
generale, dolore addominale, nausea e vomito,
diarrea, tosse stizzosa (malaria non complicata).
Allesame obiettivo possono essere presenti febbre, tachicardia, pallore, ittero, ipotensione ortostatica, epato- e splenomegalia. In caso di malaria
non complicata da P. falciparum, in assenza di disfunzioni di organi vitali, la mortalit estremamente bassa (0,1%) se linfezione viene prontamente trattata con farmaci efficaci; al contrario,
se la terapia viene ritardata o risulta inefficace, la
malattia pu evolvere nella forma severa (malaria
severa), anche nel giro di poche ore. La malaria
severa si manifesta con uno o pi dei seguenti:
coma (malaria cerebrale), acidosi metabolica,
anemia severa, ipoglicemia e negli adulti insufficienza renale acuta o edema polmonare; in questo setting di pazienti la mortalit raggiunge il
15-20% nonostante la terapia, mentre in assenza

caso clinico
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lesame della goccia spessa e dello striscio sottile deve essere effettuato ogni 12 ore per monitorare lefficacia della terapia, fino a che la
parassitemia non sia inferiore all1%; inoltre,
indicato ripetere lesame a distanza di 3, 7 e 28
giorni per escludere la recidiva o unincompleta clearance dei parassiti;
la scelta del farmaco da utilizzare deve essere
guidata da tre fattori: la specie di plasmodio,
il quadro clinico e la sensibilit del parassita
al trattamento definita dallarea geografica in
cui linfezione stata contratta3.
Trattamento della malaria non complicata
Clorochina-sensibile: i soggetti con infezione contratta in zone in cui la resistenza alla clorochina
limitata (America centrale, Haiti, Repubblica
Dominicana, maggior parte del Medio Oriente)
possono essere trattati con clorochina per via orale; tuttavia, la maggior parte delle infezioni da
P. falciparum deve essere considerata resistente a
tale molecola.
Clorochina-resistente: attualmente sono disponibili quattro opzioni terapeutiche per il trattamento delle forme non complicate di malaria:
1. chinino solfato (10 mg/kg ogni 8 ore per 3-7
giorni), in associazione a doxiciclina (100 mg
ogni 12 ore per 7 giorni) o in associazione
a clindamicina (10 mg/kg ogni 8 ore per 3-7
giorni) (Livello evidenza E - expert opinion/
consensus). Il trattamento limitato a 3 giorni
dovrebbe essere riservato ai soggetti parzialmente immuni provenienti da aree endemiche, mentre negli altri casi vi indicazione a
proseguire la terapia per 7 giorni. Il chinino
causa frequentemente cinconismo, quadro
caratterizzato da tinnito e perdita dudito reversibili, tipico di prodotti estratti dalla corteccia dellalbero di china. Effetti collaterali pi
gravi includono aritmie, ipotensione, cecit,
ipoglicemia. Lefficacia del trattamento basato
sul chinino superiore al 90% nella maggior
parte del mondo, eccetto che nel Sudest asiatico, dove la resistenza maggiore e lefficacia
scende al 70%.
2. atovaquone-proguanile (250 mg + 100 mg
ogni 24 ore per 3 giorni) (Livello evidenza
E - expert opinion/consensus): trattamento
approvato sia per la profilassi sia per il trattamento della malaria non complicata, con
efficacia sovrapponibile a quella del chinino;
3. meflochina (15 mg/kg, seguiti da 10 mg/kg dopo 6-8 ore) (Livello evidenza E - expert opinion/
consensus): presenta efficacia terapeutica nel
90-95% dei casi di malaria; da considerare la
presenza di elevata resistenza in Thailandia e
Cambogia (fino al 60%). Gli effetti collaterali
della meflochina sono svariati e comprendono
vomito e tossicit neurologica fino a delirio e
convulsioni;
4. derivati artemisinici (artesunato, artemether,
artemotil, diidroartemisina) (Livello evidenza
E - expert opinion/consensus): costituiscono
il trattamento di scelta per il P. falciparum
chinino-resistente, con efficacia almeno pari
10 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010

al chinino. Queste molecole hanno uneliminazione molto rapida; quando somministrate


in combinazione con un altro antimalarico a
rapida eliminazione (clindamicina) pertanto
necessario un trattamento di 7 giorni, mentre
in combinazione con farmaci a lenta eliminazione un ciclo terapeutico di 3 giorni efficace. I derivati artemisinici non presentano particolare tossicit e rispetto al chinino hanno
i seguenti vantaggi: monosomministrazione
quotidiana, assenza di cinconismo e minor incidenza di ipoglicemia. Tuttavia, il loro utilizzo
controindicato in gravidanza a causa della
mancanza di dati sulla loro sicurezza. Attualmente gli artemisinici vengono somministrati
in associazione ad altro farmaco, nella cosiddetta ACT (artemisina-based combination
therapy), che si basa sullutilizzo di due o pi
farmaci in grado di eliminare gli schizonti eritrocitari con meccanismo dazione differente,
al fine di aumentare lefficacia terapeutica e
di ridurre le resistenze alle singole molecole.
Le combinazioni attualmente raccomandate
sono: artemether-lumefantrina (20 mg + 120
mg, 4 compresse al tempo 0 e 4 compresse a 8
ore nel giorno 1, seguite da 4 compresse due
volte al giorno per il giorno 2 e giorno 3), artesunato-amodiaquina, artesunato-meflochina,
artesunato-sulfadossina-pirimetamina.
Riassumendo, lapproccio al paziente con malaria non complicata prevede come trattamento
di prima linea uno tra i seguenti: atovaquoneproguanile; regime combinato con artemisinico
(artemether-lumefantrina), entrambi da preferire
in caso di disponibilit a causa dei minori effetti
collaterali; chinino; meflochina, questi ultimi due
gravati da maggiori effetti collaterali (Tabella 3).
Trattamento della malaria severa
La malaria complicata unemergenza medica.
essenziale che la terapia specifica sia iniziata il pi
precocemente possibile e a dosaggio pieno. Attualmente, per il trattamento delle forme severe
sono approvate due classi di farmaci:
1. chinino (dose carico 20 mg/kg in soluzione
glucosata al 5% in 4 ore, seguita da 10 mg/
kg ogni 8 ore): sempre indicato effettuare la
dose dattacco, a meno che il paziente non abbia assunto meflochina o altri derivati del chinino nelle 12 ore precedenti. Negli Stati Uniti
la chinidina lunico farmaco antimalarico
disponibile per via endovenosa: la sua azione
antiparassitaria superiore a quella del chinino, cos come la sua cardiotossicit, legata a
effetto proaritmogeno per allungamento del
QT. In associazione al chinino e alla chinidina
indicato somministrare anche doxiciclina o
clindamicina, da iniziare quando le condizioni
generali del paziente migliorano;
2. derivati artemisinici (artesunato: 2,4 mg/kg ev
seguito da 2,4 mg/kg a 12 e 24 ore, seguito
da 2,4 mg/kg ogni 24 ore per 6 giorni per os;
artemether: 3,2 mg/kg im seguito da 1,6 mg/
kg al giorno per 6 giorni per os; artesunato
rettale 40 mg/kg seguito da 20 mg/kg a 24, 48

Malaria non complicata


Atovaquone/proguanile (Malarone): 250 mg + 100
mg (3 compresse) ogni 24 ore per 3 giorni
ACT:
1. artemether-lumefantrina (CoArtem): 20 mg + 120
mg, 4 compresse al tempo 0 e 4 compresse a 8 ore
nel giorno 1, seguite da 4 compresse due volte al
giorno per il giorno 2 e giorno 3
2. artesunato-amodiaquina (Artemodi): 100 mg +
153 mg, 2 compresse di artesunato e 4 compresse
di amodiaquina ogni 24 ore per 3 giorni
3. artesunato-meflochina: artesunato 2 mg/kg al primo giorno, artesunato 1 mg/kg + meflochina 15 mg/
kg al secondo giorno, artesunato 1 mg/kg + meflochina 10 mg/kg al terzo giorno

Malaria severa
Chinino ev: dose carico 20 mg/kg in 4 ore, poi 10
mg/kg ogni 8 ore + doxiciclina (100 mg ogni 12 ore
per 7 giorni) o + clindamicina (10 mg/kg ogni 8 ore
per 3-7 giorni)

caso clinico

Tab. 3 Trattamento della malaria.

Chinidina ev: dose carico 10 mg/kg in 1-2 ore, poi i.c.


0,02 mg/kg/min
Artesunato ev: 2,4 mg/kg ogni 24 ore
Artemether im: dose carico 3,2 mg/kg, poi 1,6 mg/
kg ogni 24 ore
Artesunato rettale: 10-40 mg/kg a 0, 4 o 12, 24,
48 e 72 ore

4. artesunato-sulfadossina-pirimetamina
Meflochina (Lariam): 15 mg/kg, seguiti da 10 mg/kg
dopo 6-8 ore (max 6 compresse totali)
Chinino: 10 mg/kg ogni 8 ore per 3-7 giorni + doxiciclina (100 mg ogni 12 ore per 7 giorni) o + clindamicina (10 mg/kg ogni 8 ore per 3-7 giorni)

Complicanze e loro trattamento


Febbre
La febbre comune in corso di malattia, in risposta a pirogeni endogeni rilasciati in conseguenza
della rottura degli schizonti; viene trattata con
paracetamolo (acetaminofene) 15 mg/kg ogni 4
ore. In caso di febbre persistente pu essere asso-

ciato ibuprofene 10 mg/kg ogni 6 ore (max 1200


mg/die)8.
Malaria cerebrale
Viene definita in base alla presenza dei seguenti criteri: Glasgow Coma Scale score 8 o score
di Blantyre 214, presenza di plasmodi in circolo,
esclusione di altre cause di coma (es. ipoglicemia,
meningite); la malaria cerebrale conseguente
al sequestro a livello encefalico degli eritrociti
parassitari. Nei pazienti con diagnosi clinica di
malaria cerebrale la mortalit raggiunge il 18%.
Lindicatore clinico pi attendibile per la diagnosi
la presenza di uno o pi elementi di retinopatia
malarica: emorragie, alterazioni vascolari, aree
biancastre retiniche15. In generale, i pazienti con
alterazione del sensorio devono essere sottoposti
a puntura lombare per escludere una concomitante meningite batterica; inoltre, ove possibile,
indicato effettuare lesame del fundus oculare.
Frequenti in corso di malaria cerebrale sono le
crisi epilettiche, soprattutto nei bambini; il trattamento di prima linea consiste nella somministrazione di benzodiazepine, mentre trattamenti di
seconda linea sono il fenobarbitale e la fenitoina,
anche utilizzati come prevenzione delle recidive; tuttavia, nei soggetti con malaria severa ma
assenza di crisi non indicato iniziare una profilassi anticomiziale. Diversi studi hanno valutato
lassociazione di steroide (in particolare desametasone) nel trattamento della malaria cerebrale;
una recente metanalisi non ha tuttavia riportato
Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 11

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e 72 ore seguito da antimalarico orale): i derivati artemisinici determinano una clearance


dei parassiti pi rapida rispetto al chinino, ma
diversi studi non hanno documentato una differenza nella mortalit in pazienti con malaria
severa13.
Riassumendo, per il trattamento della malaria severa il farmaco di prima scelta nei paesi a bassa
endemia un derivato artemisinico (es., artesunato ev) (Livello evidenza S - formal sistematic reviews including more the one RCT); se tali farmaci
non sono disponibili indicato il trattamento con
chinino o chinidina (Livello evidenza E - expert
opinion/consensus). Appena possibile si raccomanda di effettuare lo shift alla terapia orale, al
fine di raggiungere una durata completa del trattamento pari a 7 giorni; non vi sono attualmente
studi di comparazione tra continuazione della terapia orale con medesimo farmaco somministrato
per via parenterale o con farmaco diverso; pertanto le linee guida suggeriscono di proseguire
la terapia con lo stesso farmaco utilizzato per via
endovenosa8 (Tabella 3).

caso clinico
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vantaggi in termini di riduzione della mortalit,


ma un aumento di emorragie gastrointestinali
nel gruppo trattato16. Pi recentemente emerso il ruolo neuroprotettivo delleritropioetina
nella malaria cerebrale: in bambini con malaria
cerebrale e alti livelli di eritropoietina la sopravvivenza in assenza di sequele neurologiche risulta
significativamente maggiore17.
Ipovolemia
Pi frequente nei bambini. La terapia con fluidi
deve essere individualizzata sulla base del deficit
volemico stimato. Nelle zone endemiche in cui la
malaria severa colpisce essenzialmente i bambini, essi si presentano spesso con anemia severa e
iperventilazione; in passato, tale quadro veniva
correlato direttamente allo scompenso cardiaco
conseguente allanemia e veniva talvolta trattato
con diuretici; oggi chiaro che tale sindrome consegue alla severa acidosi metabolica e allanemia,
e il trattamento si basa unicamente sulla trasfusione di sangue. In genere i bambini tollerano
una rapida fluid resuscitation meglio degli adulti,
che presentano maggior tendenza allo sviluppo
di edema polmonare. Alcuni dati suggeriscono
che i cristalloidi (soluzione fisiologica a bolo di 10
ml/kg, ripetuta se necessario ogni 15 minuti fino
a 3 volte) sono da preferire ai colloidi, mentre
il trattamento specifico dellacidosi di incerto
beneficio8. La terapia di mantenimento con fluidi va proseguita fino alla ripresa dellassunzione
di liquidi per os, in base al peso del paziente (Tabella 4)18; in generale il fabbisogno si aggira su
2,5 l/die.
Insufficienza renale acuta
Generalmente con oliguria o anuria. In alcuni casi
pu insorgere necrosi tubulare acuta conseguente allischemia. Il termine blackwater fever indica invece un quadro caratterizzato da emolisi
massiva, emoglobinuria e insufficienza renale,
associato a elevata parassitemia; la causa della
massiva emolisi non nota, tuttavia potrebbero
esserne responsabili meccanismi autoimmuni.
Lemolisi comporta la comparsa di emoglobinuria,
ittero, anuria.
Linsufficienza renale acuta viene trattata con terapia sostitutiva renale: lemofiltrazione presenta
una mortalit inferiore rispetto alla dialisi peritoneale; al momento non vi sono studi di comparazione tra emofiltrazione e emodialisi.

Anemia severa
Lanemia nella malaria severa ha una genesi multifattoriale: distruzione dei globuli rossi parassitari (sequestrati per aderenza e formazione di
agglomerati allinterno dei capillari), distruzione
dei globuli rossi non parassitari (danneggiati attraverso il rilascio da parte dei GR parassitari di
molecole tossiche), diseritropoiesi (alterazioni
dei precursori eritroidi, che non rispondono adeguatamente alleritropoietina, con conseguente
riduzione dei reticolociti)19. Lanemia severa (Hb
< 5 g/dl, HCT < 15% in presenza di parassitemia
> 10.000/l) associata a malaria ha una mortalit
del 13%20.
La terapia trasfusionale nei paesi ad alta endemia
raccomandata per valori di Hb < 5 g/dl, mentre
nei paesi a bassa trasmissione di malaria il cut-off
7 g/dl8.
La plasmaferesi non viene raccomandata dalla
OMS, mentre le linee guida dei CDC raccomandano di considerare tale procedura in soggetti
con parassitemia > 10% e insufficienza dorgano
(malaria cerebrale, edema polmonare e/o insufficienza renale)3.
Infezioni batteriche
Complicano spesso il decorso della malaria severa; la sepsi e la polmonite da aspirazione sono
frequenti, mentre lanemia severa costituisce un
fattore di rischio primario per lo sviluppo di setticemia da Salmonella. Linfezione batterica deve
essere sospettata in pazienti con anemia severa
e segni/sintomi di sepsi (ipotensione, ipoperfusione, aumento dei lattati ecc.); in questi casi
raccomandato effettuare esami colturali dei liquidi biologici e impostare una terapia antibiotica
empirica a largo spettro (con copertura dei Gramnegativi).

Profilassi
Il rischio di contrarre linfezione nei viaggiatori
correlato a:
destinazione geografica del viaggio: le zone
a maggior rischio di malaria da P. falciparum
sono lAfrica subsahariana, il Sud e il Sudest
dellAsia, mentre le zone a minor rischio sono
i Carabi, il Nord Africa e il Medio-Oriente21;
fattori legati direttamente alla persona che
viaggia: gruppi a rischio importanti sono
rappresentati dai nativi di zone endemiche

Tab. 4 Schema per terapia di mantenimento con fluidi18.

Peso corporeo

Liquidi

1-10 kg

4 ml/kg/ora

10-20 kg

40 ml/ora per i primi 10 kg + 2 ml/kg/ora per ogni kg oltre i 10 kg

> 20 kg

60 ml/ora per i primi 20 kg + 1 ml/kg/ora per ogni kg oltre i 20 kg

Per soggetti di peso > 80 kg tale metodo sovrastima nettamente il fabbisogno reale di liquidi.

12 Decidere in Medicina - Anno X n. 3 giugno 2010

stenza di P. falciparum alla clorochina


estremamente diffusa (Africa, Asia e Oceania). Lefficacia della meflochina nella profilassi della malaria pari al 91-93%24, ma tale
farmaco presenta numerosi effetti collaterali, la maggior parte dei quali si esaurisce
dopo le prime tre somministrazioni; le controindicazioni alluso di meflochina includono anamnesi positiva per crisi comiziali o
disturbi psichiatrici maggiori. La doxiciclina
presenta efficacia profilattica sovrapponibile alla meflochina, e contemporaneamente protegge da altre infezioni nei
viaggiatori (leptospirosi, malattia di Lyme,
filaria linfatica, diarrea del viaggiatore ecc).
Vaccino
Nella ricerca di un vaccino contro la malaria sono
state e continuano a essere investite importanti
risorse e diversi antigeni sono stati identificati
come possibili target; tra questi, una particolare
sequenza aminoacidica espressa sulla superficie
degli sporozoiti costituisce il target per il vaccino
attualmente pi conosciuto, denominato RTS,S;
questo vaccino stato sperimentato in diversi studi condotti sulluomo, i risultati dei quali indicano una sua potenziale efficacia protettiva, pari a
circa il 40%, quando utilizzato in associazione ad
altri presidi (zanzariere, repellenti chimici ecc.)25.

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Dose
250 mg + 100 mg
(1 compressa/die)

Meflochina (Lariam)

250 mg
(1 compressa/settimana)

Doxiciclina

100 mg (1 compressa/die)

Clorochina

500 mg
(1 compressa/settimana)

Inizio
1-2 giorni prima
della
partenza
2-3 settimane
prima della
partenza
1-2 giorni prima
della partenza
1-2 settimane
prima della
partenza

Fine
7 giorni dopo
larrivo

Gravidanza
No

4 settimane
dopo larrivo

4 settimane
dopo larrivo
4 settimane
dopo larrivo

No
S

Anno X n. 3 giugno 2010 - Decidere in Medicina 13

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Bibliografia

Tab. 5 Schemi di profilassi della malaria attualmente approvati.

Farmaco
Atovaquone-proguanile
(Malarone)

caso clinico

emigrati in aree non endemiche che successivamente fanno ritorno al paese dorigine anche per breve periodo (cosiddetti VFR, visiting
friends and relatives), dalle donne in gravidanza e dai militari. In particolare, nei soggetti
appartenenti al gruppo dei viaggiatori VFR, la
parziale immunit acquisita durante il periodo
di vita vissuto nella zona ad alta endemia viene
meno col trascorrere del tempo nellarea non
endemica; tali individui nella maggior parte
dei casi non sono consapevoli di tale fatto e
presentano una probabilit inferiore di esser
sottoposti al counselling pre-partenza, oltre
ad avere in genere minor accesso alle misure
meccaniche preventive e ai farmaci utilizzati
nella profilassi della malattia, con conseguente aumentato rischio di infezione.
La prevenzione della malattia si avvale di misure
non farmacologiche e farmacologiche:
Prevenzione non farmacologica: il rischio di
puntura da parte dellAnopheles maggiore
la sera e durante la notte. Le misure preventive includono:
ridurre la superficie corporea esposta mediante adeguato abbigliamento;
utilizzare prodotti repellenti da applicare
regolarmente sulla cute;
utilizzare zanzariere per il letto trattate
con insetticidi.
Se utilizzati contemporaneamente, tali accorgimenti sono efficaci nel prevenire la
malattia22.
Profilassi farmacologica: negli Stati Uniti e in
Europa il 75% dei casi fatali di malaria interessa soggetti non sottoposti a profilassi o sottoposti a profilassi con farmaco inadeguato23.
I farmaci al momento indicati per la profilassi
della malaria da P. falciparum appartengono a
due gruppi (Tabella 5):
1. schizontocidi epatici e tessutali: atovaquone-proguanile; presenta efficacia pari alla
meflochina, ma meglio tollerato;
2. schizontocidi eritrocitari: clorochina/proguanile - meflochina - doxiciclina; la resi-

caso clinico
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LA PRATICA
MALARIA
Lincidenza di malaria nei paesi industrializzati aumentata, in conseguenza dellincremento del turismo in zone endemiche e dellemigrazione dalle
zone endemiche verso il mondo occidentale. Nei viaggiatori che presentano
febbre al ritorno da aree endemiche la malaria deve sempre essere considerata nel work-up diagnostico, rappresentando la diagnosi eziologia finale
pi comune (21%).
La diagnosi viene posta mediante identificazione dei parassiti con microscopio ottico (goccia spessa e striscio sottile). La terapia deve essere iniziata una
volta ottenuta la conferma parassitologica. Nei soggetti non immuni con
primo test negativo indicato ripetere lesame ogni 12-24 ore fino a 72 ore
in presenza di elevato sospetto clinico. Il ritardo nellinizio del trattamento
la causa pi frequente di morte.
La terapia della malaria non complicata viene attuata con uno dei seguenti
farmaci: chinino, atovaquone-proguanile, meflochina, associazione con derivato artemisinico (ATC).
La malaria severa unemergenza medica. I farmaci approvati per il trattamento comprendono il chinino ev, la chinidina ev negli Stati Uniti e i derivati
artemisinici (artesunato ev, artemeter im).
La profilassi raccomandata in tutti i soggetti che viaggiano in zone a rischio di trasmissione di malaria, compresi i soggetti nati in zona endemica e
successivamente emigrati che ritornano al paese dorigine anche per breve
periodo; la scelta del farmaco dipende dalla resistenza alle diverse molecole presente nellarea di destinazione. Inoltre, i viaggiatori devono essere
istruiti in merito alle misure di prevenzione non farmacologica (zanzariere,
repellenti).
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