Receptores e 

Sinalização Intracelular

Rodrigo Martins

IBCCF 
CCS, Bloco G, Sala G2‐032
 ROTEIRO

Conceitos Básicos e Exemplos de Vias de Sinalização

Tópicos Avançados de Estudos 
Recentes em Sinalização Intracelular (SI)
 SINALIZAÇÃO INTRACELULAR (SI)

‐ Essencial para que as células decodifiquem seu ambiente

‐ É fundamental em todos os tipos celulares:
De procariotos a eucariotos, incluindo células animais e vegetais
Diversos Sinais Iniciam a Sinalização Intracelular(SI)
PATÓGENOS

NEUROTRANSMISSORES

CITOCINAS

MORFÓGENOS
HORMÔNIOS

MOLÉCULAS SINALIZADORAS MATRIZ

NA MEMBRANA EXTRACELULAR
DE OUTRAS CÉLULAS
Combinações de Sinais Distintos Induzem 
Respostas Celulares Diferentes
 A Membrana Plasmática é uma barreira para substâncias 
hidrofílicas

Membranas biológicas são bicamadas lipídicas 

Definem os limites entre o citoplama e o ambiente extracelular, delimitando compartimentos 
distintos;

Membranas biológicas contém LIPÍDEOS e PROTEÍNAS;

Como informações do lado externo são percebidas para que alterem o 
funcionamento da célula?
As moléculas responsáveis pela detecção dos Sinais 
são chamadas de Receptores
Ambiente 
Extracelular
Sinal A Sinal B Sinal C1 Sinal C2

Membrana 
Receptor 1 Receptor 2 Receptor 3 Plasmática

Sinal D

Receptor 4
Sinais Distintos Reconhecem
Receptores Específicos
Citoplasma

Núcleo
Interação do Ligante ao Receptor induz mudanças 
estruturais  e alteração funcional do Receptor

Sinal A Ambiente 
Extracelular

Membrana 
Receptor 1 Receptor 1 Plasmática

Citoplasma

Núcleo
 Ambiente 
Sinal (Ligante)
Extracelular

Membrana 
Receptor  Plasmática

Moléculas Sinalizadoras
Intracelulares 

Proteína Reguladora  Enzima  Proteínas

da Expressão Gênica Metabólica Estruturais

ALTERAÇÃO DA ALTERAÇÃO ALTERAÇÃO

EXPRESSÃO GÊNICA METABÓLICA MORFOLÓGICA

Alteração da transcrição
gênica Independente da transcrição gênica
 SEGUNDO MENSAGEIROS são 
Moléculas Sinalizadoras Intracelulares
Ligante Ambiente 
Extracelular

Membrana 
Receptor  Plasmática

Molécula Sinalizadora
Exemplos: 
Intracelular, cujos níveis
são aleterados após 
SM Cálcio, AMPc, GMPc, DAG, IP3

ativação do receptor pelo ligante, 
chamado de “1º mensageiro”

EFEITOS BIOLÓGICOS
 Em outras vias de SI, a Ativação do Receptor Resulta 
em Indução de Atividades Enzimáticas Específicas
Ligante

Receptor  Receptor 

Molécula Sinalizadora
Intracelular, cuja atividade é 
regulada por uma alteração 
Cascata Sinalizadora
pós‐traducional, como 
fosforilação (cinase)
desfosforilação (fosfatase),
ubiquitinação, entre outras.

EFEITOS BIOLÓGICOS
Sinais Distintos Reconhecem Receptores Específicos

Sinal A Sinal B Sinal C Ambiente 

Extracelular

Membrana 
Plasmática

Sinal D

Citoplasma

Núcleo
Maioria dos Receptores Intracelulares são Fatores de 
Transcrição ativados por Ligantes Hidrofóbicos
Receptores Acoplados a Canais Iônicos (Ionotrópicos)
‐ Receptores oligoméricos que formam poros permeáveis a íons na MP
‐ Se ativados, abrem‐se, permitindo entrada de íons
‐ Alteração do potencial elétrico já é uma forma de sinalização intracelular
‐ O íon cálcio também atua como segundo mensageiros
Ambiente 
Neurotransmissor Glutamato
Ligante A Extracelular

Membrana 
Plasmática

Fluxo de íons depende
da seletividade do canal iônico
SM
Ca ++ e do gradiente eletroquímico do íon Citoplasma

Núcleo
Proteína alvo X
 Canais iônicos conferem permeabilidade seletiva 
a membrana plasmática (MP)
Os CANAIS IÔNICOS, um dos tipos de proteínas da MP, permitem a passagem de íons, pois 
formam poros HIDROFÍLICOS através da MP
aminoácidos

serina
serina

leucina

subunidades
alfa‐hélice

Existem CANAIS IÔNICOS permeáveis a vários íons ou a íons específicos
Calmodulina é uma proteína ligadora de cálcio capaz de ativar 
diferentes Moléculas Sinalizadoras Intracelulares
Diversos mecanismos mantêm os níveis citoplasmáticos de cálcio precisamente regulados

Calmodulina e seus sítios
de ligação ao Cálcio Ativação da Cinase CaMK2 pela Ca++/Calmodulina 

Existem outras vias de sinalização reguladoras dos níveis de cálcio
CaMKII Regula Diferentes Aspectos da Transmissão Sináptica

Liberação de Neurotransmissor Plasticidade Sináptica

Quase toda comunicação  Fundamental para 
entre células neuronais  APRENDIZADO E 
depende da liberação de  MEMÓRIA
neurotransmissores
 Receptores Ionotrópicos vs. Metabotrópicos

Sinal A Sinal B Ambiente 

Extracelular

Ionotrópicos Metabotrópicos
Membrana 
Plasmática

Sinal D

Para sinalizar, precisam ativar uma ptn sinalizadora intracelular

chamada PROTEÍNA G

Citoplasma

Núcleo
 Proteínas G: Importante Classe de Moléc. Sinalizadoras Intracelulares

‐ PtnG são proteínas monoméricas ou triméricas, capazes de se ligar a GTP ou GDP;

‐ Quando ligadas a GTP estão ativas e quando ligadas a GDP inativas;

‐ PtnG têm atividade GTPásica intrínseca;
Capacidade de hidrolisar GTP, gerando GDP e Pi > auto‐inativação

‐ A atividade das PtnG é regulada por 2 classes de proteínas;

GAP GTPase activating protein GEF guanidine exchange factor

INATIVAM, ATIVAM
pois induzem hidrólise do GTP
pois induzem ligação ao GTP
‐ Maioria dos receptores localizados na MP
‐ Grande diversidade de ativadores
‐ Receptores acoplados a PtnG têm 7 domínios transmembrana

‐ As PtnG acopladas a receptores são as triméricas

‐ A subunidade α da PtnG trimérica se liga a GTP ou GDP
‐Interação do ligante ao receptor altera sua conformação e induz 
ligação da subunidade α a GTP> Ativação da PtnG

‐Em seguida, há dissociação da subunidade α do dímero β/γ

‐Tanto a subunidade α ativada, quanto o dímero β/γ, 
interagem e regulam alvos celulares distintos 
denominados proteínas efetoras

‐A inativação da PtnG ocorre quando a subunidade α
hidrolisa GTP a GDP, retornando ao seu estado inativado e 
se reassociando a β/γ
 Exemplos de Vias Mediada por Proteínas G

‐Diferentes tipos de subunidade α regulam vias de SI diferentes
Via Gs, Adenilato Ciclase, AMPc no Controle de Sobrevivência Celular

Neurotransmissor Dopamina, Neuropeptídeos

Receptor

Adenilato
Gs + Ciclase 1º segundo mensageiro descrito

ATP AMP 
cíclico

Creb

Creb Fator Neurotrófico
PKA
inativa PKA ativada Núcleo
 Via Gs, Adenilato Ciclase, AMPc no Controle Metabólico

Hormônio Glucagon e Epinefrina em células hepáticas e musculares, respectivamente

Receptor

Adenilato
Gs + Ciclase

ATP AMP 
cíclico

Glicogênio  Aumento na
Sintase  disponibilidade 
menos ativa de Glicose
PKA
inativa PKA ativada
Canais Iônicos Regulados por Nucleotídeos Cíclicos Participam da 
Transdução de Sinais Sensoriais: Sabor, Odor e Luz

Odorantes (cheiros)
Ca++ Na+

Receptor

Adenilato
Golf + Ciclase 3

ATP AMP 
Despolarização
cíclico

Disparo
de 
Potencial de Ação

Liberação 
de
Neurotransmissores
 A proteína Epac é outra 
Molécula Sinalizadora Intracelular ativada por AMPc
EPAC EPAC

Regulação da Adesão Celular 
de Células Tumorais 
PtnGq ativa a enzima Fosfolipase Cβ que induz a Produção dos 
Segundo Mensageiros IP3 e DAG a partir de PIP2
Proteína Cinase C (PKC) é outra importante Molécula Sinalizadora Intracelular
Amplificação do Sinal Inicial é uma Característica Importante 
das Vias de Sinalização mediada por Segundos Mensageiros
 Receptores com Atividade Enzimática Intrínseca

1‐ Receptores tirosina cinase 2‐ Receptores serina/treonina cinase

3‐ Receptores guanilato ciclase
único domínio transmembrana
Receptores Tirosina Cinase
Via das MAP Cinases (mitogen‐activated protein kinases)

Grb2 SOS

Raf

MEK

Erk
Fatores de Crescimento Regulam a Expressão de Moléculas 
Necessárias para a Progressão no Ciclo Celular
 PI3K é uma cinase de Lipídeos que Regula vias de Proliferação, 
Sobrevivência e Crescimento Celular
Ligantes que ativam Pi3K :
Insulin Growth Factor, Epidermal Growth Factor, ...
 Mutações na via de PI3K são a base molecular de
alguns tumores cerebrais
Glioblastomas – tumor de células gliais do cérebro

Mutações comuns: Receptor para EGF

Fosfatase PTEN

Independente do gen mutado o resultado final é a uma super-ativação da via de SI,

e consequente aumento da sobrevivência/proliferação das células tumorais
Diferentes Domínios de Associação de um mesmo receptor podem 
Recrutar Diferentes Componentes Ativadores de Vias de Sinalização

Determinado pelos domínios presentes
nas Proteínas Sinalizadoras Intracelulares
Receptores para proteínas da Superfamília TGF‐β Ativam Têm 
Atividade Intrínseca de Serina/Treonina Cinase

Serina treonina cinase

TGF 

SMAD 

Importância crucial no controle de expressão da
proteína reguladora de proliferação celular p15Ink4b
 Sinalização Ativada por Tirosina Cinases Solúveis
Ligantes que sinalizam pela via Jak‐Stat incluem:
Interleucinas, interferon, GH, prolactina e a eritropoetina
Sinalização Intracelular Dependente de Proteólise

Via Notch‐Delta
Receptor Transmembrana ativado 
por proteínas TM de células 
adjacentes (Delta, Jagged)

Notch é crucial para o 
desenvolvimento de vários 
sistemas, especialmente o 
sistema nervoso
>sinalização anti‐neurogênica

Fascinante possibilidade de 
sinalização bidirecional
 Endocitose e Sinalização Intracelular 

Endocitose termina a sinalização  
DESSENSIBILIZAÇÃO de receptores
acoplados a PtnG

Sinalização por receptores endocitados
gera sinalização diferente dos 
receptores localizados na membrana
Descrito para receptores Trk e PtnG
IMPORTANTE: A Sinalização Intracelular NÃO É LINEAR! 
Pense numa teia, não em linhas paralelas
Comunicação Cruzada entre Vias de Sinalização

Como Restringir?
 Compartimentalização de Sinais

Proteínas Adaptadoras
 Compartimentalização de Sinais

Domínios de Membrana
Complexidade na Integração de Sinais

Só AMPc 

Síntese e Degradação de AMPc
e cascatas disparadas  podem 
ser reguladas por sinalização 
iniciada por diferentes classes 
de receptores

Alto nível de Integração 

Determinação  das respostas 
celulares  observadas
 Bibliografia e Fontes Adicionais

• The Cell: Capítulo 15

• Sítio da revista Science especializado em SI

http://stke.sciencemag.org

• http://en.wikipedia.org/wiki/Cell_signaling