GENERALIDADES

La endocrinologa es un campo de la ciencia que se encarga del

estudio de la sntesis, secrecin, funcin hormonal, y de los
mecanismos
de
regulacin
de
la
secrecin
hormonal.
Etimolgicamente endocrino proviene de dos vocablos griegos,
endon: dentro y Krinein: secretar o separar; esto es, secretar al
interior. El trmino Hormona proviene tambin de un vocablo griego:
hormein que significa excitar (1).

El sistema endocrino conjuntamente con el sistema nervioso

constituyen dos de los ms importantes sistemas que permiten
mantener la homeostasis medio interno del organismo. Ambos
constituyen mecanismos de defensa frente a los cambios
ambientales; el sistema nervioso participa en la respuesta inicial
frente a un estmulo, pero su accin es de corta duracin. Si el
estmulo persiste entra en accin el sistema endocrino, cuya
respuesta es ms tarda pero de mayor duracin.

El sistema endocrino tiene un rol importante pues interviene

regulando los mecanismos necesarios en los procesos de adaptacin
de las especies a los cambios ambientales.

Adaptacin es la capacidad que tienen los individuos para

desarrollar actividad fsica de diversa intensidad y duracin sin que
ello afecte su salud, y de poder reproducirse en un medio ambiente
diferente al habitual. En la adaptacin entran en juego las variaciones
genticas y los factores biolgicos (fenotpicos) que permiten a los
individuos nacer, crecer y reproducirse en un ambiente diferente al
original en forma natural y normal; en estas circunstancias los
individuos son capaces de realizar esfuerzos fsicos extremos sin
demedro de su salud (2). Como ejemplo podemos mencionar a las
poblaciones de altura en los Andes que habitan all desde hace
12,000 aos AC.

Muchas especies han desaparecido del planeta porque no

fueron capaces de adaptarse a los diversos cambios ambientales,
muchos de ellos climticos, que han ocurrido en el mundo a travs
del tiempo. Algunas han desaparecido porque perdieron su capacidad
de reproducirse, otras porque limitaron su actividad fsica lo que
impeda conseguir su sustento alimenticio, y otras porque no
desarrollaron mecanismos que eviten enfermarse.

La vida en las ciudades representa un cambio ambiental de

numerosas poblaciones habituadas durante siglos a la vida rural.
Durante los ltimos 100 aos se ha desarrollado una migracin
masiva en muchas partes del mundo de pobladores habituados al
campo a un nuevo ambiente, como consecuencia de la
industrializacin y de la urbanizacin. As, se han desarrollado las
ciudades, que sin embargo, ha llevado a que se desarrolle una
patologa poca vista en los medios rurales, como es la diabetes
mellitus. Cambios en los hbitos alimenticios entre otros han
permitido que genes de la diabetes que no se expresaban en los
pobladores en su ambiente rural, si se expresen en el ambiente
urbano.

Otro cambio ambiental, como se ha establecido anteriormente,

es el que le ha ocurrido a los seres que viven en las alturas andinas.
La poblacin humana americana es originaria de zonas a nivel del
mar, que migraron del Asia hacia el continente americano por el
estrecho de Berhing, durante la ltima glaciacin. A las zonas andinas
peruanas llega hace aproximadamente 20,000 aos segn Richard
McNeish. De acuerdo a Bonava, la antiguedad del hombre peruano
en el ande debe ser considerado en 12,000 aos (3). El hombre para
vivir en zonas de gran altitud (>3,000 aos) debe primero
aclimatarse. La aclimatacin se presenta en los individuos que estn
temporalmente expuestos a la altura, y que en cierto grado les
permite tolerar la altura. En esta fase hay un incremento en la
eritropoyesis (produccin de glbulos rojos), y con ello se incrementa
la concentracin de hemoglobina en la sangre, y mejora la capacidad
de transporte de oxgeno. Cerca del 20% de personas que habitan
por encima de 4000 metros hacen una eritrocitosis excesiva
(hematocrito >65%) que les impide tolerar la altura y desarrollan el
mal de montaa crnico. Estos sujetos deben ser trasladados a zonas
de baja altitud para mejorar su estado de salud. Estos sujetos son
considerados como desadaptados o no adaptados.

Se cree que los ms de 13,000 aos que ha residido el hombre

(o mujer) en la altura ha sido suficiente para que ellos se adapten, y
que la intromisin o mestizaje hispano producto de la conquista
espaola en el siglo XVI haya detenido o revertido parcialmente el
proceso de adaptacin. Ello explicara porque en la actualidad se
puede apreciar personas que viven normalmente en zonas por encima
de los 3,000 metros de altura, en tanto que otras no lograr
sobrellevar estas alturas.

En resumen la adaptacin es un proceso que se desarrolla en

muchas generaciones y donde interviene fundamentalmente el
sistema endocrino, donde se realizan una serie de cambios que
apuntan a mantener la homeostasis del organismo y la capacidad
reproductiva. El mantenimiento de la homeostasis implica en
desarrollar mecanismos adecuados para regular la energa del
metabolismo.

De lo anteriormente expuesto podemos decir que la

endocrinologa puede ser dividida en dos grandes reas de estudio:

a.- El metablico.
b.- El reproductivo

Otras funciones del sistema endocrino son aquellas referidas a

los procesos de diferenciacin celular, y en el control del sistema
inmunolgico.

En el primer caso tenemos como ejemplo el rol de las hormonas

tiroideas en el proceso de la mielinizacin de las fibras nerviosas; as,
su deficiencia (hipotiroidismo) congnita resulta en cretinismo, una
patologa donde se observa retardo mental. Igualmente los
andrgenos gonadales son importantes para la diferenciacin de los
genitales externos, los conductos reproductivos internos, y del
cerebro masculino.

En el segundo caso existe un sistema de regulacin a travs de

los glucocorticoides que modulan la respuesta inmune; en ste
sistema tambin participa el sistema nervioso, por lo que podemos
calificarlo como sistema neuro-inmuno-endocrino.

Existen hormonas que tienen tanto funcin metablica como

reproductiva. Entre ellas tenemos a la testosterona , el estradiol y la
leptina.

Endocrinologa y Metabolismo.

El sistema endocrino regula el metabolismo:

1.

hidro-electroltico

2.

del calcio y del fsforo (sistema seo)

3.

de los carbohidratos

4.

de los lpidos y

5.

de las protenas.

La regulacin del anabolismo (produccin) y catabolismo

(degradacin) de estos compuestos, est orientada a regular la
energa necesaria para las actividades celulares, el crecimiento y el
desarrollo. En situaciones negativas como por ejemplo desnutricin,
el organismo deja de crecer y desarrollarse para mantener las
actividades celulares.

La hormona antidiurtica, la hormona atrial natriurtica, la

aldosterona, la angiotensina, y la prolactina, entre otras, regulan el
equilibrio hidrosalino.

La paratohormona, la tirocalcitonina, la vitamina D, el estradiol,

la dehidroepiandrosterona, entre otras, son hormonas que regulan el
sistema esqueltico, y el metabolismo del calcio y fsforo del
organismo.

Los glucocorticoides, la insulina, la hormona del crecimiento,

las hormonas tiroideas, la somatostatina, y el glucagon, entre otros
regulan el metabolismo de los carbohidratos.

La hormona del crecimiento, la leptina, los estrgenos, las

hormonas tiroideas, la insulina regulan entre otros, el metabolismo
de los lpidos.

Los andrgenos, la insulina, los glucocorticoides, las hormonas

tiroideas, la hormona del crecimiento entre otras regulan el
metabolismo de las protenas.

De lo anterior se deduce que hay hormonas que tienen ms de

una funcin. As vemos que las hormonas tiroideas, por ejemplo,
regulan el metabolismo de los carbohidratos, de los lpidos y de las
protenas.

Endocrinologa y Reproduccin.

El sistema endocrino participa de manera fundamental en la

regulacin de los procesos que permiten el crecimiento y desarrollo
de los gametos masculino y femenino. Esto basado a la integracin
del sistema de regulacin: Sistema Nervioso Central - Hipotlamo Hipfiso - Gonadal. Una alteracin en cualquiera de estos niveles de
regulacin alterar la reproduccin y conducir a la infertilidad.

El sistema nervioso central puede ser regulado exgenamente

por estmulos ambientales, que van a influenciar en la disponibilidad
de los neurotransmisores.

El sistema endocrino es tambin importante porque regula el

deseo sexual o libido, de regulacin tnica en el sexo masculino y de
regulacin cclica en el sexo femenino. Esto se puede apreciar
claramente en los mamferos no humanos. Los machos siempre
intentan montar a la hembra (regulacin tnica) en tanto que la
hembra slo aceptar al macho si est en celo o estro (regulacin
cclica). Esta aceptacin de la hembra a la monta est asociada al
momento en que hay posibilidad de fertilizar (ovulacin).

Un ejemplo de como un cambio ambiental afecta la

reproduccin es la que ocurri con la conquista espaola en 1535. La
capital del Per inicialmente localizada en las alturas de Jauja fue
trasladada a Lima, entre otras razones porque los caballos y los
cerdos no se reproducan en la altura (4), tal como figura en las Actas
de Fundacin de la ciudad de Lima. Es de entender la importancia que
representaban los caballos para los espaoles y para la conquista.

SISTEMA ENDOCRINO
El sistema endocrino se fundamenta anatmicamente en las
glndulas de secrecin interna o glndulas endocrinas. En la
definicin clsica las glndulas endocrinas tpicas estn conformadas
por clulas acinares en contacto con una red de vasos sanguneos.
Entre estas tenemos a la hipfisis (pituitaria), tiroides, paratiroides,
pncreas, corteza adrenal, y las gnadas. Esta descripcin anatmica
se ha modificado en los ltimos aos para dar paso a una clasificacin
funcional (1), de tal manera que ahora se considera como clula
endocrina a toda aquella que secreta una hormona.

En esta clasificacin moderna se incluyen al hipotlamo,

conformado por neuronas y que sintetizan y secretan a las hormonas
liberadoras (GnRH, TRH, CRH, GHRH.), o las hormonas inhibidoras
(Somatostatina, Dopamina); al corazn que sintetiza y secreta la
hormona atrial natriurtica; al pulmn que secreta serotonina y
endorfina; al rin que produce eritropoyetina, y renina; al hgado
que sintetiza el factor de crecimiento similar a insulina (IGF) y

tambin a la eritropoyetina; Y al tejido adiposo que produce leptina y

tambin secreta estrona.

El sistema endocrino mantiene una estrecha relacin con el

sistema nervioso a travs del hipotlamo. El hipotlamo
anatmicamente es parte del sistema nervioso central, pero como
funcionalmente se comporta como sistema endocrino, se le estudia
de manera separada y constituye parte del sistema neuroendocrino.
El sistema nervioso y el sistema endocrino regulan e integran los
procesos fisiolgicos permitiendo el funcionamiento armnico de los
rganos de los individuos.

La actividad del sistema endocrino es ejecutada por las

hormonas mientras que la del sistema nervioso central la es por los
neurotransmisores. El lugar de accin de un neurotransmisor o de
una hormona se denomina rgano blanco o diana. La forma de accin
en el rgano blanco es directa en el sistema nervioso a travs del
espacio intersinptico, e indirecta en el sistema endocrino a travs de
la va sangunea.

Hay
sustancias
que
pueden
actuar
tanto
como
neurotransmisores y como hormonas, dependiendo su denominacin
del tipo de accin que realiza. Por ejemplo, si la serotonina es
liberada en los ncleos del rafe dorsal (tallo cerebral) al hipocampo
actuar como neurotransmisor, pero si es liberada a la circulacin y
acta por va sangunea acta como hormona (5).

TIPOS
DE
QUIMICA

TRASMISION

Las clulas interactan unas a otras y modifican su actividad

metablica por accin de sustancias qumicas denominadas
transmisores. Existen diferentes tipos de transmisin qumica:
neurocrina, neuroendocrina, endocrina, paracrina y autocrina (Figura
1).

Transmisin Neurocrina
Es la que ocurre en el sistema nervioso a travs de la liberacin
de sustancias qumicas denominadas neurotransmisores, al espacio
intersinptico y que se une a un receptor post-sinptico modificando
la actividad metablica de la clula post-sinptica.

Transmisin Endocrina.

Es la que ocurre en el sistema endocrino a travs de la

liberacin de sustancias qumicas denominadas hormonas, que actan
a distancia sobre una clula efectora.

Transmisin Neuroendocrina
Es la que ocurre por la liberacin de sustancias qumicas
(neurohormonas) en los terminales nerviosos hacia la circulacin, y
actan a distancia sobre una clula efectora. El ejemplo clsico es la
secrecin de las neurohormonas (hormonas liberadoras e inhibidoras)
del hipotlamo a la eminencia media y que a travs de la va
sangunea porta-hipofisiaria se van a trasladar a la adenohipfisis
(hipfisis anterior) donde van a actuar.

Transmisin paracrina.

Es la transmisin que ocurre entre dos clulas adyacentes,

donde una de las clulas secreta la sustancia (parahormona), que
acta por difusin en la clula vecina modificando su funcin. Se le
conoce tambin como control local. En este caso no hay participacin
de la va sangunea. Bajo este sistema de transmisin se puede

regular la accin de una hormona aumentando o disminuyendo su

accin.

Transmisin autocrina
Es cuando una sustancia qumica acta sobre la misma clula
que la produce para regular su secrecin.

Figura 1. Representacin esquemtica de la transmisin qumica

HORMONAS

En 1902, Bayliss y Starling definieron por primera vez el

concepto de hormona, al descubrir la secretina, liberada a la
circulacin por la mucosa duodenal, y que estimula el flujo
pancretico. Estos autores definieron a la hormona como cualquier
sustancia producida normalmente en las clulas de una regin del
organismo y llevada por el torrente sanguneo a otras partes, sobre
las cuales acta con efecto favorable para el organismo en conjunto.

Actualmente se definen a las hormonas como compuestos

qumicos secretados en mnimas concentraciones al torrente
sanguneo por clulas especficas (pueden ser glndulas endocrinas
clsicas o no), y que actan en clulas distantes al lugar de origen,
donde se unen a receptores especficos produciendo una respuesta
biolgica.

Existen sustancias que simulan el efecto de una hormona pero

no son hormonas; stas son la glucosa, los cidos grasos no
esterificados, y las prostaglandinas. La glucosa acta sobre el
pncreas, en un receptor especfico y libera insulina, pero no es
hormona porque acta en altas concentraciones (miligramos), en
tanto que las hormonas actan a mnimas concentraciones:
picogramos (10-12 g) y nanogramos (10-9 g). La misma situacin
ocurre para los cidos grasos no esterificados, cuya liberacin
produce inhibicin de la secrecin de hormona del crecimiento por la
adenohipfisis. Las prostaglandinas simulan la funcin hormonal, pero
se producen localmente, en el lado interno de la membrana celular, y
no actan fisiolgicamente a distancia. Farmacolgicamente es
posible administrar prostaglandinas y tener un efecto a distancia.

Muchas de las hormonas secretadas por las clulas endocrinas

son inactivas (precursoras) y requieren transformarse en otra
molcula para tener actividad biolgica. Por ejemplo, la tiroxina (T 4)
secretada por la glndula tiroides requiere perder un iodo y
transformarse en tri-iodotironina (T3) para ser biolgicamente activa.
En este caso para ser activa se ha eliminado un yodo. Igualmente, la
testosterona debe transformarse por accin de una enzima la 5 alfa
reductasa en dihidrotestosterona en muchos tejidos para ejercer su
accin. En este caso ha ocurrido una reduccin (incorporacin de un
hidrgeno) para ser biolgicamente activa.

HORMONAS
LIGADORAS

PROTEINAS

Las hormonas esteroidales (andrgenos, estrgenos,

progesterona, corticoides) y las tiroideas circulan en la sangre tanto
ligada a una protena como en forma libre, siendo sta ltima la
biolgicamente activa. Generalmente las determinaciones hormonales
se refieren a la concentracin total (hormona libre + hormona ligada
a la protena), y no siempre una alteracin en los niveles de la
hormona total refleja una alteracin de la fraccin libre, puesto que
existen muchas situaciones en que se afecta el contenido de la
protena ligadora sin que necesariamente ocurra una disfuncin
hormonal. Un ejemplo, es el incremento de la globulina ligadora de
tiroxina (TBG) por accin de los estrgenos incrementados durante el
embarazo; la tiroxina total se incrementa pero no la fraccin libre,
por lo tanto no hay hipertiroidismo.

La globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) tambin se

incrementa por accin de los estrgenos y progestgenos. Estas
protenas se unen a los estrgenos, andrgenos y progestgenos.

Si bien las globulinas ligadoras no parecen tener otra funcin

que la de determinar la fraccin ligada de la hormona (no activa),
recientemente se ha demostrado que la globulina ligadora de
hormonas sexuales despus de ligarse a la hormona, tambin puede
unirse a un receptor especfico en la membrana celular y
consecuentemente activar AMPc y protena kinasa A (6) y por ende
tener una accin hormonal.

Existen hormonas proteicas como la hormona de crecimiento

que se unen a protenas ligadoras circulantes en sangre (7,8) como
paso necesario para su accin hormonal. Se considera a esta protena
ligadora como el receptor extracelular, pues su ausencia resulta en
falla de la accin de la hormona del crecimiento. Esto es, para la
accin hormonal, la hormona de Crecimiento (GH) se une al receptor
celular, y este complejo hormona-receptor extracelular (protena

ligadora) se une a un receptor de membrana, y a partir de all se

produce la cascada que detrrmina finalmente la accin de la
hormona, en este caso la hormona de crecimiento..

En el humano, se produce esta protena ligadora de hormona de

crecimiento por la ruptura enzimtica de la porcin extracelular del
receptor de membrana en el hgado (7).Esto tambin se ha
observado para la accin de ciertas hormonas esteroidales que se
unen a la SHBG y el complejo se une a un receptor de membrana;
as, el estradiol se liga a la SHBG, y el complejo estradiol-SHBG se
une a un receptor de membrana en las clulas prostticas
estimulando la generacin de AMPc y posteriormente la activacin del
receptor de andrgenos (9).

RECEPTORES
Muchas clulas son expuestas a las hormonas, sin embargo,
slo algunas responden. De esto nace el concepto de especificidad.
Tal especificidad de la accin hormonal parece residir en la presencia
de receptores en el rgano blanco que pueden reconocer
especficamente su seal. Se ha comparado este proceso, como aquel
que ocurre entre la llave y su cerradura.

Los receptores son protenas cuyo nmero y afinidad pueden

modificarse de acuerdo a las circunstancias. Estos pueden ser de
membrana, citoplsmicas y nucleares. Por lo general tienen
receptores de membrana aquellas hormonas que por su tamao no
pueden entrar a la clula o aquellas que por su poca liposolubilidad
tampoco lo pueden hacer. Las protenas no pueden atravesar la
membrana por su tamao, en tanto que los esteroides que son
molculas pequeas y liposolubles si la atraviesan.

Las hormonas amnicas (serotonina, dopamina), peptdicas

(GnRH) y las proteicas se unen a receptores de membrana, y las
hormonas esteroidales lo hacen a receptores intracelulares.
Recientemente se ha demostrado que algunos sistemas celulares
tienen receptores de membrana para los esteroides; por ejemplo el

espermatozoide tiene receptores de membrana para progesterona.

Los receptores de los andrgenos pertenecen a una superfamilia de
receptores nucleares que emplean mecanismos genticos complejos
para controlar el desarrollo y las funciones de los tejidos blanco. Los
receptores de andrgenos activan o reprimen la transcripcin de
genes a travs de su asociacin a segmentos especficos del DNA
(Elemento de Respuesta) y/o protenas (10).

Las hormonas que actan a travs de receptores de membrana

activan la formacin de un segundo mensajero, que lleva el mensaje
de la hormona al interior de la clula para la elaboracin de la
respuesta biolgica o accin hormonal. En la membrana plasmtica
existe tambin un tipo de receptores que son tirosinas kinasas. En
este tipo de receptores se unen la insulina, el factor de crecimiento
similar a insulina (IGF), y el factor de crecimiento epidermal (EGF).
De lo anterior se deduce que la hormona se constituye en el primer
mensajero.

En algunos casos es necesario que la hormona se una

previamente a una protena ligadora que circula en sangre y slo
despus de esta unin se puede activar el receptor de membrana. En
estos casos se considera a la protena ligadora como el receptor
extracelular. Este es el caso para la protena ligadora de hormona del
crecimiento (8), y en algunos casos para la globulina ligadora de
hormonas sexuales (SHBG) (9).

MECANISMO
HORMONAL

DE

ACCION

La respuesta de un organismo a la administracin de una

hormona puede ser considerada bajo tres modalidades: funcin,
mecanismo de accin, y el efecto biolgico.

1.

La funcin se refiere al propsito o utilidad de la hormona

respecto a la regulacin metablica o a los cambios metablicos
que produce.

2.

El mecanismo de accin se refiere a como una hormona

interacta con un receptor especfico y todos los eventos
intracelulares subsiguientes que conllevarn al efecto biolgico.

3.

El efecto biolgico es la respuesta medible que produce la

hormona sobre un rgano o accin enzimtica.

Las hormonas influencian los estados funcionales y morfogenticos

de tejidos que se encuentran distantes de las glndulas endocrinas
que las producen. Otras, como los andrgenos participan en la
diferenciacin celular, la proliferacin as como en la carcinognesis
(vg. cncer de prstata) (10). El sistema endocrino tambin regula el
sistema inmunolgico. Por ejemplo, los cambios cclicos en la
respuesta inmune tienen implicancia fisiolgica, tal como la
disminucin o supresin de la inmunidad mediada por clulas, para
evitar que los espermatozoides, y el embrin pre-implantacional sean
reconocidos como extraos (11), y de esta manera favorecer la
fertilizacin y la implantacin respectivamente.

Mecanismo de accin para hormonas con receptores de

membrana.

Las hormonas con receptores de membrana actan produciendo a

nivel intracelular sustancias denominadas segundo mensajeros. Un
segundo mensajero es una sustancia cuya concentracin aumenta
intracelularmente en respuesta a la hormona primaria (primer
mensajero). Su funcin es la de llevar la seal hormonal al interior de
la clula, con la finalidad de traducirla en accin biolgica.

Entre los segundos mensajeros tenemos: el AMP cclico, el GMP

cclico, el in calcio, el in calcio unido a la calmodulina, el cido
araquidnico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el diacilglicerol.

Los segundos mensajeros actan fosforilando protenas que a su

vez van a actuar sobre porciones especficas del DNA denominadas
elementos de respuestos, y a partir de all ejercer la accin hormonal.

AMP cclico
El descubrimiento del AMPc permiti a Sutherland obtener el
premio Nbel en Medicina en 1958, y su participacin en los procesos
hormonales fue ampliamente reconocida en la dcada de los sesenta.

El AMPc es producido por la adenil ciclasa que es una enzima

unida al lado interno de la membrana citoplasmtica. Esta enzima
convierte ATP en AMP cclico en presencia de iones Mg2+. La
concentracin de AMPc en el citoplasma es a su vez controlada por
una segunda enzima, la fosfodiesterasa que cataliza la hidrlisis de
AMPc en 5-AMP.

El AMPc activa una protena kinasa. La protena kinasa nativa

est compuesta de dos subunidades: cataltica y regulatoria. La
subunidad regulatoria suprime la actividad de la protena kinasa
nativa mediante su asociacin con la subunidad cataltica. La
activacin de la protena kinasa ocurre despus que se ha liberado la
subunidad cataltica de la subunidad regulatoria, por la unin del
AMPc a la subunidad regulatoria de la protena kinasa.

La protena kinasa activa (subunidad

protenas especficas denominadas:

cataltica)

fosforila

1. Protena ligadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB)

2. Modulador del elemento de respuesta al AMPc (CREM).

La fosforilacin de estas protenas produce cambios en sus

actividades lo que les permiten interactuar con secuencias especficas
del DNA denominadas ELEMENTOS DE RESPUESTA AL AMPc (CRE)
para modular la transcripcin del gen. Tanto la CREB como el CREM
pertenecen a una familia de protenas ligadoras que tienen alguna
homologa entre s. Esta familia de protenas ligadoras incluyen tanto
inhibidores como activadores de la transcripcin de los genes.

En los efectos trficos de respuesta prolongada, el sistema

regula la sntesis proteica a nivel de la transcripcin y la translacin
de los cidos nucleicos.

Las gonadotropinas en las gnadas son buen ejemplo de la

activacin del AMPc.

GMP cclico
El GMPc es producido por accin de la enzima guanidil ciclasa
que convierte GTP a GMPc. La GMPc es posteriormente inactivada por
accin de una fosfosdiesterasa. La GMPc activa la protena kinasa G
que a su vez fosforila protenas.

La hormona atrial natriurtica y el xido ntrico actan a travs

de la activacin del GMPc.

FOSFODIESTERASAS

Las fosfodiesterasas son enzimas que permiten la regulacin de

la concentracin intracelular de AMPc y GMPc. En el organismo se
encuentran 5 tipos de fosfodiesterasas:

1.

Fosfodiesterasa I: Estimulada por el complejo calciocalmodulina

2. Fosfodiesterasa II: Estimulada por GMPc

3. Fosfodiesterasa III: Inhibida por GMPc
4. Fosfodiesterasa IV: Especfico para AMPc

5. Fosfodiesterasa V: Especfico para GMPc.

Por ejemplo, las fosfodiesterasas III, IV y V se encuentran en el

tejido cavernoso del pene, y regulan la ereccin. El sildenafil (viagra)
acta inhibiendo la fosfodiesterasa V y favorece la ereccin del pene
(12).

CALCIO
En la dcada de los setenta empieza a tomar impulso el rol del
calcio en los procesos endocrinos, particularmente en el acoplamiento
estmulo-secrecin.

El calcio acta como segundo mensajero al incrementarse como

fraccin libre intracitoplasmtica o al unirse a la calmodulina. En este
modelo, la hormona especfica se une a un receptor en el lado
externo de la membrana; esto conduce a un cambio conformacional
en la membrana que directamente estimular la apertura o la
constitucin de los canales de calcio que favorecern el influjo de
calcio.

Los iones de calcio pueden afectar los procesos celulares

directamente o pueden ligarse a la calmodulina. El complejo calciocalmodulina puede ligarse a ciertas enzimas con la finalidad de
activarlos. Este complejo activa una proteina kinasa en el ncleo,
fosforilndolo y activando a la protena ligadora dependiente de AMPc
(CREB y el elemento de respuesta dependiente de AMPc (CRE)
(13,14). La protena kinasa nuclear dependiente de calciocalmodulina puede funcionar como un mediador de la transcripcin
inducida por calcio (14,15) en sistemas endocrinos y neuroendocrinos
como el hipocampo, hipotlamo y pituitaria (14,16).

El calcio intracelular puede activar los sistemas de secrecin

formando un puente de los grnulos de secrecin con la membrana
plasmtica desarrollando el acoplamiento estmulo-secrecin. Otra

forma de aumentar el calcio intracelular es a travs de su liberacin

de los compartimentos celulares, tales como el retculo endoplsmico
y la mitocondria. Este proceso puede ser desarrollado por accin de
un segundo mensajero, el inositol trifosfato (ITP), que a su vez
procede de la hidrlisis del fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato.

El calcio intracelular puede participar en los procesos de

exocitosis para la secrecin hormonal, o activar sistemas enzimticos
que participan en la formacin de otros mensajeros.

FOSFOINOSITOLES
El conocimiento de que el metabolismo de los fosfolpidos de
membrana intervienen como reguladores de la accin hormonal
aparece en la dcada de los ochenta.

Los fosfoinositoles (fosfatidilinositol, fosfatidil inositol

monofosfato, y fosfatidil inositol bifosfato) se encuentran en la cara
interna de la membrana citoplasmtica. De todos estos, el
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato es el que interviene despus que la
hormona se une a su receptor. Segn el modelo, la hidrlisis de este
fosfolpido por accin de una fosfodiesterasa produce diacilglicerol
(DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (ITP).

El diacilglicerol siempre tiene en el carbono 1 el cido graso:

Acido araquidnico.

El ITP acta movilizando calcio intracelular, mientras que el

diacilglicerol puede activar una protena kinasa C (PKC) o liberar cido
araquidnico.

La activacin de una protena kinasa C por accin de la DAG,

induce la fosforilacin de protenas que favorecen la respuesta
biolgica u hormonal. El DAG por accin de una lipasa dependiente de

calcio puede liberar cido araquidnico de la posicin 1 del DAG. El

cido araquidnico puede activar la formacin de GTP a GMP cclico, o
ser metabolizada por la enzima lipo-oxigenasa para producir
hidroxiperxidos y leucotrienos, o por la enzima ciclo-oxigenasa para
producir prostaglandinas, tromboxano, y prostaciclina. Varios de
estos metabolitos actan como segundo mensajeros.

Las hormonas pueden actuar en cualquiera de estas vas; as,

la insulina, la angiotensina II y las hormonas hipotalmicas actan a
travs de la protena kinasa C, el EGF a travs de la va de la lipooxigenasa, la serotonina a travs de la va de la ciclo-oxigenasa; la
hormona atrial natriurtica activa el sistema guanilato ciclasa-GMPc.

Mecanismo de accin para hormonas con receptores

intracelulares

A diferencia de las hormonas peptdicas, que debido a su peso

molecular no pueden penetrar a la clula, los esteroides y las
hormonas tiroideas, por su bajo peso molecular y por su naturaleza
lipoflica atraviezan con facilidad la membrana citoplasmtica. Aunque
los esteroides y las hormonas tiroideas penetran a todas las clulas
del organismo, slo aquellas clulas que contienen receptores
especficos para ellas respondern al estmulo hormonal.

Los esteroides son transportados en el torrente sanguneo en

forma libre o ligados a protenas sricas, como la globulina ligadora
de hormonas sexuales (SHBG), la globulina ligadora de
corticosteroides (CBG), y la albmina.

En las clulas de los rganos blanco, los esteroides ingresan

por difusin, aunque como ya se ha dicho anteriormente, se puede
unir a la SHBG en el suero y unirse a un receptor de membrana y
activar la formacin de AMPc. Si el esteroide difunde dentro de la
clula por difusin, permanece dentro de ella por un tiempo largo, por
lo que puede mantenerse una concentracin intracelular aumentada,
a pesar de que los niveles plasmticos vayan disminuyendo. La razn
de esta diferencia se explica por la presencia en el ncleo de las
clulas efectoras de una protena de alto peso molecular y con una

alta afinidad para ligar selectivamente un esteroide dado, y que es

conocido como receptor.

El receptor se ubica dentro del ncleo, y la unin del esteroide

al receptor induce a un cambio conformacional del receptor que
mejora su afinidad para secuencias especficas en el DNA
denominadas Elementos de Respuesta a los Esteroides (ERE). Esta
reaccin, a su vez induce cambios en la expresin de los genes que
finalmente genera la sntesis de protena y la respuesta celular.

La asociacin de esteroide al receptor precede cualquier efecto

fisiolgico, ms an, los tejidos que carecen del receptor, no
respondern al estmulo hormonal. Este es el caso del testculo
femenizante donde el testculo fetal produce testosterona pero al no
haber receptores para testosterona, no se produce la accin de esta
hormona.

El receptor de andrgenos pertenece a una familia de protenas

que actan como reguladores de la transcripcin de genes por ligazn
a secuencias especficas del DNA (17). Esta familia incluye a los
receptores de las hormonas tiroideas, vitamina D y cido retinoico. La
existencia de esta gran familia de protenas nucleares sugiere que la
accin de los esteroides en el genoma puede representar un
mecanismo de control de la transcripcin especfico que es utilizado
por la clula para diferentes propsitos adems de mediar la
respuesta hormonal.

Los receptores
categoras:

nucleares

han

sido

clasificados

en

dos

Grupo I, que comprende a los receptores para estrgenos,

hormonas tiroideas, cido retinoico, y vitamina D, y que reconocen
los flancos 5 y 3 de los elementos de respuesta del DNA.

Grupo II, que comprende a los receptores para andrgenos,

progestgenos, glucocorticoides y mineralocorticoides, que reconoce
el flanco 5 del DNA.

La secuencia de bases en la mitad 3 del DNA parece

importante pues la alteracin de 1 2 bases dentro de este sitio es
suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrgeno en un
elemento de respuesta del grupo II.

La mayora de interacciones esteroide-receptor ocurre dentro

del ncleo, excepto el receptor de los glucocorticoides, que parece en
alguna extensin translocarse del citoplasma al ncleo despus de
haberse ligado a la hormona.

La activacin de los elementos de respuesta induce que la

enzima RNA polimerasa ocupe el sitio de iniciacin para que sintetice
el RNAm. El RNA mensajero migra hacia los ribosomas del citoplasma
donde se sintetiza la protena cuya codificacin ha sido desreprimida.

En conclusin, los esteroides modulan la transcripcin de genes

por su interaccin con secuencias especficas de genes en el DNA.
Estas secuencias son conocidas como elementos de respuesta, y
facilitan que sintetice RNA mensajero durante la transcripcin,
seguido por la sntesis proteica durante la translacin, y en esta
forma producir los efectos fisiolgicos (18).

SISTEMA DE REGULACION HORMONAL

La secrecin hormonal es regulada por estmulos directos y por
mecanismos de retroalimentacin. Los sistemas hormonales se
integran en ejes donde hay un sistema de regulacin superior,
conformado por el sistema nervioso central (SNC), que a travs de
una regulacin neurocrina acta sobre el hipotallamo. El hipotlamo
es la glndula maestra a partir del cual se desarrolla la integracin
con la hipfisis. Esto quiere decir que el SNC, el hipotlamo y la

hipfisis son comunes para todos los ejes de regulacin hormonal; a

partir de la hipfisis se diversifican las funciones.

As tenemos, el eje SNC-hipotlamo-hipfiso-gonadal; eje SNChipotlamo-hipfiso-tiroideo; eje SNC-hipotlamo-hipfiso-crtico

adrenal; eje SNC-hipotlamo-hipfiso-pancretico entre otros.

REGULACION DIRECTA
La regulacin directa es la que ocurre de un nivel superior a
otra de nivel inferior. En la Figura 2 se observa que la glndula A
regula directamente la secrecin de la glndula B; por ejemplo, la
hipfisis (Glndula A) que secreta la hormona luteinizante (LH)
estimula la secrecin de la testosterona por las clulas de Leydig en
el testculo (Glndula B).

RETROALIMENTACION
La retroalimentacin es la regulacin a partir de una glndula
del nivel inferior hacia la glndula que la estimula y que est en un
nivel superior. Este sistema permite mantener el equilibrio en la
secrecin hormonal para evitar que una glndula de nivel inferior se
mantenga sobre-estimulada por una glndula de nivel superior. Por
ejemplo, la hipfisis (nivel superior) secreta hormona del crecimiento
(GH), y sta acta sobre el hgado produciendo, el factor de
crecimiento similar a insulina-I IGF-I (nivel inferior), que a su vez
acta sobre el crecimiento de los huesos. Si no ocurriera
retroalimentacin, la GH seguira actuando y se producira
crecimiento desmesurado del hueso (gigantismo). La IGF-I por
retroalimentacin inhibe la secrecin de GH.

Retroalimentacin negativa
La retroalimentacin es negativa cuando el producto final (B en
la figura 2b) inhibe la secrecin de la glndula A. Por ejemplo, la
hormona luteinizante (LH) estimula en las clulas de Leydig del
testculo la produccin de testosterona, la cual al circular por la
sangre llega a la hipfisis donde va a inhibir la secrecin de LH.

Retroalimentacin positiva

La retroalimentacin es positiva cuando la secrecin de una

clula efectora (B en la figura 2a) incrementa la secrecin de la
hormona que la estimula (A en la figura 2a); ste mecanismo de
regulacin es el que ocurre menos frecuentemente en el organismo.
Un ejemplo es la liberacin cclica de gonadotropinas en la fase preovulatoria de la mujer. El producto (estradiol) de la clula efectora
(clula ovrica), que es a su vez estimulada por la hormona
luteinizante (LH) y la folculo estimulante (FSH), van a determinar
una mayor secrecin de LH y FSH por la hipfisis (pico ovulatorio de
LH y FSH).

CLASIFICACION DE LAS HORMONAS

Las hormonas segn su estructura qumica pueden ser aminas,
pptidos, protenas o esteroides.

1. Aminas
a. Hipotalmica: Dopamina
b. Tiroideas: Tri-iodotironina (T3) y Tiroxina (T4)
c. Mdula suprarrenal: Epinefrina

2. Pptidos
Estn conformados por menos de 100 aminocidos unidos por
enlaces peptidrgicos
a. Hormonas hipotalmicas: Hormona liberadora de corticotrofina
(CRH), Hormona liberadora de hormona del crecimiento
(GHRH), Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH),
Hormona liberadora de tirotropina (TRH), somatostatina.
b. Hormonas hipofisiarias: Corticotrofina (ACTH), -endorfinas,
hormona antidiurtica (ADH), oxitocina.

c. Hormonas pancreticas: Glucagon, insulina, somatostatina.

d. Hormonas
reguladoras
paratohormona.

del

calcio:

tirocalcitonina,

e. Hormona del corazn: hormona atrial natriurtica.

f. Hormona de las clulas endoteliales: endotelinas.

3.

Protenas. Estn conformadas por ms de 100 aminocidos

slos (proteicas) o ligados a carbohidratos (Glucoproteicas).

Hormonas proteicas
a. Hormonas hipofisiarias:
crecimiento, Prolactina.

Tirotropina

(TSH),

Hormona

del

Hormonas glicoproteicas
b. Hormonas hipofisiarias: Hormona luteinizante (LH), Hormona
folculo estimulante (FSH), y TSH.
c. Hormonas placentarias: Hormona corinica gonadotropa (hCG),
y Tirotropina placentaria
d. Hormonas gonadales: Inhibina, y Activina.

4. Esteroides
Las hormonas esteroidales son lipoflicas y se producen en
glndulas cuyo origen embriolgico es mesodrmico, tales como la
corteza adrenal, el ovario y el testculo. El ncleo fundamental de
estas hormonas es el ciclopentanoperhidrofenantreno (Figura 3
ejemplos).

Las hormonas esteroidales segn el nmero de tomos de carbono

pueden dividirse en pregnanos (21 carbonos), androstanos (19
carbonos) y estranos (18 carbonos). Los ejemplos tpicos de estos
grupos son la progesterona, la testosterona y el estradiol,
respectivamente.

a. Hormonas de la corteza adrenal

Aldosterona
Cortisol y corticosterona
Dehidroepiandrosterona
Dehidroepiandrosterona sulfato
Androstenediona

b. Hormonas ovricas
Estrgenos (estrona, estradiol y estriol)
Progesterona

c. Hormonas testiculares
Testosterona
Dihidrotestosterona
Estradiol.

HORMONAS Y APOPTOSIS
La proliferacin de las clulas y la muerte celular participan de
manera armnica en el mantenimiento de la homeostasis celular
(19).

La apoptosis es la muerte celular programada que ocurre

normalmente en diferentes estados de la morfognesis, crecimiento
y desarrollo de los metazoarios, y en el recambio normal del tejido
adulto. Durante la apoptosis, una clula a travs de un proceso
dependiente de energa ingresa a un suicidio celular iniciado por
seales especficas en un microambiente aparentemente normal. La
apoptosis se inicia en clulas especficas por agentes endgenos
(hormonas) y exgenos (radiacin, qumicos, virus) (20).

Las hormonas pueden participar estimulando la apoptosis o

previnindola. Los glucocorticoides estimulan la apoptosis induciendo
la muerte de timocitos inmaduros (20,21). La melatonina tiene un
efecto preventivo de la apoptosis en las clulas neuronales inducidas
por 6-hidroxidopamina (22).

La Bcl-2 es una protena que inhibe la apoptosis (23). El

estradiol regula la produccin de Bcl-2 en varios tejidos, entre ellas,
las neuronas del hipotlamo (24). La progesterona administrada
simultneamente con el estradiol, reduce el efecto del estradiol sobre
esta actividad protectora. Estos hallazgos sugieren que las hormonas
ovricas regulan la Bcl-2 en las neuronas hipotalmicas y que esta
protena puede estar envuelta en los efectos neuroprotectores de los
estrgenos.

Una vez iniciada la apoptosis ocurre una cascada de eventos

bioqumicos y morfolgicos que resultan en una degradacin
irreversible del DNA genmico y la fragmentacin de la clula. La
secuencia de eventos de la apoptosis son: agregacin de la
cromatina, condensacin nuclear y citoplasmtica, y una eventual
fragmentacin de la clula en un conglomerado de segmentos con
membranas (cuerpos apoptticos) que a menudo contienen organelas
intactas. Estos cuerpos apoptticos son fagocitadas por los
macrfagos. La fragmentacin del DNA ocurre antes de que hayan
cambios en la permeabilidad de la membrana plasmtica y de las
intracitoplasmticas.