Universidade Federal do Rio Grande do Norte

Centro de Cincias da Sade

Departamento de Farmcia
Disciplina: Qumica Farmacutica I FAR0051

Origem de Frmacos
Prof. Emerson Siqueira
Natal, RN
2015

Roteiro da aula
Por que sintetizar novos frmacos?
Estgios na descoberta, desenho e desenvolvimento de frmacos
Encontrando um prottipo
Identificando um bioensaio
Fontes de prottipos
Estgios modernos da descoberta e desenho de Frmacos

Frmacos so substncias qumicas usadas para

prevenir ou curar doenas em humanos, animais e
plantas.
DROGA FRMACO

3
Morfina

Herona

NENHUM FRMACO COMPLETAMENTE SEGURO!!!

Paracetamol
Prometazina

cido Acetilsaliclico

COMA E MORTE

IRRITAO
GSTRICA E
SANGRAMENTO
OCULTO

SONOLNCIA

RESISTNCIA E TOLERNCIA
Produo de enzimas metablicas
Inativao do receptor
Resistncia dos microorganismos

NOVOS FRMACOS

1.
2.
3.
4.

Combater a resistncia aos medicamentos;

Melhorar o tratamento de doenas existentes;
No tratamento de doenas recentemente identificadas;
Produo de medicamentos mais seguros pela reduo ou eliminao de
efeitos colaterais adversos.

Antes do sc. XX...

Metade do sc. XIX
Esforo para isolamento
E purificar princpios ativos

Nascimento das
indstrias farmacuticas

Obteno dos frmacos e determinao das estruturas

morfina

cocana

quinina
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ORIGEM DE FRMACOS: O PASSADO

Sntese de anlogos melhorar o que a natureza fornecera

morfina

Tentativa e erro

codena

Evoluo no padro de descobrimento

e desenvolvimento de frmacos, mas o
elemento sorte ainda persiste.

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O mecanismo raramente era conhecido

ORIGEM DE FRMACOS: O PRESENTE

Avano da QUMICA
e da BIOLOGIA

Entendimento das funes

do corpo a nvel celular e
molecular

Mecanismo de interao
com o frmaco
Identificao do alvo
do frmaco
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ESTGIOS NA DESCOBERTA, DESENHO E DESENVOLVIMENTO DE FRMACOS

ENCONTRAR
UM PROTTIPO

REA, farmacforo, farmacodinmica

e farmacocintica

DESENHO DE
FRMACOS

Doena, alvo, bioensaio, isolar e purificar,

conhecer estrutura

Patentear, ensaios pr-clnicos, manufatura,

Ensaios clnicos, registrar e comercializar
DESENVOLVIME
NTO DE
FRMACOS

PRODUO DE UM FRMACO
PODE DURAR 15 ANOS OU MAIS

ENVOLVER A SNTESE DE MAIS DE 10.000 COMPOSTOS

CUSTAR CERCA DE 1,5 BILHES DE DLARES

ENCONTRANDO UM PROTTIPO
ESCOLHENDO UMA DOENA

Doenas que necessitam de

novos frmacos

Fatores econmicos

Doenas importantes em
pases desenvolvidos

A escolha da doena em geral uma questo de MERCADO!

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ESCOLHENDO O ALVO DO FRMACO

Alvos de frmacos
Receptor, enzima ou cido nucleico
Agonistas, antagonistas, inibidores de enzimas

Descobrindo alvos de frmacos

Produz efeito biolgico alvo molecular
Primeiro dependia
do frmaco

serotonina
Mensageiros
qumicos
descobertos

noradrenalina
dopamina
endorfinas
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Alguns funcionavam como analgsicos endgenos

ESPECIFICIDADE POR ALVOS E SELETIVIDADE ENTRE ESPCIES

Quanto mais seletivo menos interage com outros receptores menos efeitos adversos
Melhores alvos de antimicrobianos presentes apenas no micrbio
antiretrovirais

Penicilina

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Estruturas presentes s no MO
Enzima presente em humanos e no microorganismo

ESPECIFICIDADE NO MESMO ORGANISMO

Especificidade por alvos
Interao com receptor especfico
seletividade
entre
diversas
isoenzimas:
Ex: receptor 2adrenrgico

Direcionando frmacos para rgos

Subtipos de receptores concentrados em
determinado rgo. Ex: os receptores adrenrgicos no corao so
predominantemente 1 e no pulmo 2

Antipsicticos: Receptores D2 e D3
especificidade para D3 (efeitos
desejados); interao com D2
(efeitos pseudo-parkisonianos)
Doena de Parkinson: frmaco
hormnio
e
endorfina
neurotransmissor incidncias de
adversos por interao com
receptores

como
como
efeitos
outros

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DOENAS MULTIALVOS

FRMACOS MULTIALVOS

Doenas multialvos
Ex: hipertenso
Cncer e HIV
Frmacos nicos que podem
interagir com diferentes alvos
Antidepressivos

Asma B2-agonista e corticosteride

Liga a dezenas de receptores de serotonina,
dopamina, muscarina, noradrenalina e
histamina
Perda da efetividade ao longo do tempo

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IDENTIFICANDO UM BIOENSAIO
Deve ser o mais simples, rpido e relevante

Testes in vitro
cultura de clulas, tecidos,
receptores, etc.

Testes in vivo
Em animais
VERIFICAR FARMACOCINTICA

PREFERVEL
ENALAPRIL

ENALAPRILATO
HO

N
O

H3C

N
O

O
HO

O
O

15

N
O

O
HO

TESTES IN VITRO
TESTES IN VIVO
Envolvem tecidos, clulas ou enzimas

Induo da condio clnica em animais

Ex: HIV protease determinar valores de IC50

Animais transgnicos

BRONCODILATADORES

Limitaes: lentido e sofrimento dos animais

Testar a inibio da contrao de msculos lisos

isolados

Teste negativo: farmacocintica ou no interagiu

com o alvo?

talidomida
Efeito antimicrobiano

!Teratognica em humanos mas no em ratos!

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LEGITIMIDADE DOS TESTES

Frmaco antipsictico

Eliminao das bactrias

Como testar?
Sem modelo para a condio clnica in vivo
Propor receptores envolvidos in vitro

Diminuio do edema

Fcil determinao

TESTES IN SILICO

Programas de computador
Triagem virtual

No garante a atividade in vivo

Eleger prioridades para testes posteriores

Interao frmaco-receptor in silico

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Encontrando um Prottipo

Prottipo:
atividade
desejada

PODE APRESENTAR:
Reaes adversas
Pouca interao
Mas oferece o ponto de partida
composto com
farmacolgica

PRODUO DE ANLOGOS

FONTES DE PROTTIPOS
Partindo de um ligante natural
Bibliotecas de
compostos sintticos

Sntese combinatria
Desenho de prottipos por computador
O acaso e a mente preparada
Triagem por banco de dados

Produtos naturais
Frmacos que j existem

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Prottipos baseados em fragmentos moleculares

Triagem de produtos naturais

Fonte rica em compostos ativos
Originaram muitos dos medicamentos de hoje

Metablitos secundrios Estruturas complexas

Dificuldade de sntese sintetizar anlogos mais simples

Estruturas complexas e improvveis para sntese

Nobel de medicina 2015

Obtido de fonte natural: Artemisia annua L.
Revolucionou o tratamento contra malria

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Triagem de produtos naturais

REINO VEGETAL

Morfina (analgsico potente)

Digitlicos (cardiotnicos)

cocana

Anestsicos locais: benzocana, procana...

Frmacos clinicamente teis
Proteo natural das plantas
Quinina
(antimalrico)

Maioria das plantas ainda sem estudo

Plantas extintas
Paclitaxel (antitumoral)

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Triagem de produtos naturais

MICROORGANISMOS
Antimicrobianos competio natural

Bactrias e fungos
Maioria com ao antimicrobiana

Alguns teis em outras reas

cefalosporinas
penicilina
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tetraciclina

lovastatina
(hipocolestermico)

ciclosporina
(imunossupressor)

Triagem de produtos naturais

FONTES MARINHAS

Anti-inflamatria
Antiviral
Anticncer
Corais, esponjas, peixes e
mo marinhos

Outros agentes antitumorais:

eleuterobina, discodermolida, briostatinas,
dolostatinas e cefalostatinas
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antitumoral

Triagem de produtos naturais

ANIMAIS COMO FONTES DE PROTTIPOS

Extrao de antibiticos
(magaininas)

VENENOS E TOXINAS
Venenos e toxinas de animais, plantas, serpentes,
aranhas, escorpies, insetos e microrganismos
Interaes com macromolculas no organismo

r-de-unhas-africana

Anestsico extrado da
pele de r equatoriana

Teprotida
(peptdeo isolado de vbora)
captopril

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Triagem de produtos naturais

Etnofarmacologia
Medicina popular

ruibarbo

salgueiro

Forneceu indcios para

quais plantas investigar

Outros exemplos:
Emetina, artemisinina, morfina, atropina,
digitoxina, quinina, vincristina, etc.

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BIBLIOTECAS DE COMPOSTOS SINTTICOS

USO DE FRMACOS J EXISTENTES

Frmacos me-too e me-better

Triagem de bibliotecas com compostos

j sintetizados
Variaes de um mesmo prottipo

Modificar a estrutura patentes

Melhorar as propriedades (Ex: penicilinas e

estatinas modernas)

Ex: diferentes penicilinas

Intermedirios sintticos

Otimizando as reaes adversas

Antituberculose

Antiviral

Reao adversa que pode ser til em outra rea

J possui boas caractersticas (dinmica e cintica)
Sulfonamidas como hipoglicemiantes
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Intermedirios de sntese

Sildenifila: primeiro como vasodilatador

O FATOR ACASO
O acaso s favorece a mente preparada Louis Pasteur (1822-1895)

DESCOBERTA DA PENICILINA

Descobriu que Penicilium notatum

inibia Staphylococcus aureus
1940
Florey e Chain

Alexander Fleming
1928

Sorte ainda desempenha um papel importante

no ponto inicial da descoberta de frmacos
SORTE TAMBM VAI LEVAR A NOVAS
DESCOBERTAS NO FUTURO.

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ANSIOLTICOS BENZODIAZEPNICOS

Leo H. Sternbach
1957

27

Reduo do nmero de descobertas intuitivas

Modelagem Molecular
Computacional

Qumica
combinatria

1970

1990

Permite ao investigador
prever as formas
tridimensionais de
molculas e alvos

Esta estratgia tomou impulso, a

partir dos trabalhos de Elmann
(sntese de benzodiazepinas)

Permite verificar se a forma de um

prottipo em potencial
complementar forma da sua alvo

Os produtos so formados simultaneamente e

podem ser testados biologicamente em uma s vez,
seja em forma de misturas ou separadamente
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Reduo da necessidade de sntese

de compostos anlogos

Estgios modernos da descoberta e design de Frmacos

Teamwork
Estabelecer um objetivo
Selecionar um composto prottipo

Produtos naturais
Qumica combinatria
Bases de dados

Programas de Screening
Obter a estrutura tima
para a atividade

Anlogos (SAR e QSAR)

Programas de Screening
Desenvolvimento, ensaios e
regulamentao
Uso clnico

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30

31

REFERNCIAS
o PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal chemistry. 4th ed. New York:
Oxford, 2009. Chap. 11, p. 189-214.
o THOMAS, G. Medicinal Chemistry: An Introduction. 2th ed. England:
Wiley, 2007. p. 1-36.