Qu es la hemofilia?

1. La hemofilia es un trastorno hemorrgico congnito vinculado al cromosoma

X, provocado por la deficiencia del factor VIII de coagulacin (FVIII) (en el caso
de la hemofilia A) o del factor IX (FIX) (en el caso de la hemofilia B). La
deficiencia es el resultado de las mutaciones de los respectivos genes de los
factores de la coagulacin.
2. La hemofilia tiene una frecuencia estimada de aproximadamente 1 caso por
cada 10.000 nacimientos.
3. Segn las estimaciones que surgen de las encuestas mundiales que realiza
la FMH cada ao, la cantidad de personas con hemofilia en el mundo es de
aproximadamente 400.000 individuos.
4. La hemofilia A es ms frecuente que la hemofilia B y representa entre el 80 y
el 85% de la poblacin total de personas con hemofilia.
5. Por lo general, la hemofilia afecta a los individuos varones del lado materno.
No obstante, los genes del F8 como del F9 son proclives a nuevas mutaciones,
y 1/3 de los casos surgen como consecuencia de mutaciones espontneas
cuando no existen antecedentes familiares.
6. Es fundamental contar con un diagnstico preciso de hemofilia para poder
elaborar un plan de tratamiento adecuado. Puede considerarse la posibilidad
de padecer hemofilia en casos de pacientes con antecedentes de:
propensin a la aparicin de hematomas durante la primera infancia;
hemorragias espontneas (hemorragias sin razn aparente o conocida), en
especial en las articulaciones, msculos y tejidos blandos;
hemorragia excesiva posterior a un traumatismo o una ciruga.
7. Alrededor de dos tercios de los pacientes presentan antecedentes familiares
de hemorragias.
8. El diagnstico definitivo depender de la cuantificacin del factor para
demostrar la deficiencia de FVIII o FIX.
Epidemiologa

La prevalencia de la hemofilia en pases donde hay herramientas de

diagnstico disponibles es de cerca de una en 10,000 personas. La proporcin
de quienes presentan hemofilia leve vara entre pases, al paso del tiempo
dentro del mismo pas, y entre los dos tipos de hemofilia (A y B). En gran
medida, esta variacin depende de los recursos disponibles y de la conciencia
que los mdicos tengan sobre la hemofilia. En el Sondeo Anual 2004 de la
Federacin Mundial de Hemofilia, la proporcin de pacientes diagnosticados
con hemofilia leve (34 por ciento) fue cercana a la proporcin de pacientes
diagnosticados con hemofilia grave (43 por ciento) en pases con un producto
interno bruto (PIB) per cpita de ms de 10,000 dlares estadounidenses. En
pases con un PIB per cpita menor a 2,000 dlares estadounidenses, la
proporcin de pacientes con hemofilia leve (18 por ciento) fue claramente
menor que la de pacientes con hemofilia grave (50 por ciento).
En un sondeo sueco de todos los pacientes con hemofilia, la proporcin de
casos confirmados de hemofilia leve se increment de 35 por ciento en 1960 a
54 por ciento en 1980 [4]. En este caso, el cambio se debi al incremento en la
conciencia sobre la enfermedad y a investigaciones familiares, ms que a un
cambio en el PIB. En un sondeo de 147 centros de tratamiento de hemofilia a
escala mundial, la prevalencia de la forma leve entre pacientes con hemofilia A
fue del 32 por ciento. En pases pequeos, cuyo mejor ejemplo probablemente
sea Islandia, la distribucin puede desviarse considerablemente.

Esperanza de vida
La evolucin del trastorno es obviamente menos grave en casos de hemofilia
leve, en comparacin con casos de hemofilia grave y, por lo tanto, la esperanza
de vida es muy cercana a la de la poblacin normal. Si bien se describi una
impresionante mejora en la esperanza de vida de pacientes suecos con
hemofilia grave del periodo comprendido entre 1831 y 1920 (11 aos), hasta el
periodo entre 1960 y 1980 (57 aos), dicha comparacin no puede efectuarse
en el caso de la hemofilia leve debido a la falta de informacin sobre el periodo
ms temprano. Sin embargo, durante el periodo 1960-1980, la esperanza de

vida fue de 72 aos para pacientes con hemofilia leve, en comparacin con
75.5 aos para la poblacin normal.
Este positivo panorama cambi drsticamente con el surgimiento de las
infecciones virales transmitidas por transfusiones, que afectaron a pacientes
con todas las formas de hemofilia. En el Reino Unido, la taza de fallecimientos
de personas con hemofilia leve o moderada, que era de cuatro por cada 1,000
durante el periodo de 1977 a 1984, se increment a 85 por cada 1,000 en
pacientes con hemofilia y seropositivos al VIH durante 1991-1992.
Durante las pasadas dos dcadas, las principales causas de muerte en
pacientes con hemofilia leve han sido infecciones por hepatitis C y por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), similares a las causas de muerte de
pacientes con hemofilia grave. Por otro lado, la hemofilia ofrece una proteccin
parcial contra la muerte por causas cardiovasculares, aunque en un estudio la
prevalencia de cardiopata isqumica fue mayor en casos de hemofilia leve (3.4
por ciento) que en casos de hemofilia moderada (0.7 por ciento) o hemofilia
grave (0.4 por ciento).
En los otros casos de este estudio, el diagnstico se realiz despus de uno o
varios episodios hemorrgicos a una mediana de edad de 5.5 aos. Entre stos
ltimos, los episodios hemorrgicos que se presentaban eran hematemesis,
hemorragias articulares o en tejidos blandos, o hemorragia prolongada
posterior a una ciruga en boca o nariz.
En un estudio francs reciente, el diagnstico de hemofilia leve ya se haba
efectuado a una edad de 2.4 aos. Sin embargo, de vez en cuando se
diagnosticar hemofilia leve a personas de edad avanzada, como resultado de
una investigacin originada por complicaciones hemorrgicas posteriores a una
ciruga o extraccin dental.
En pacientes con hemofilia leve las hemorragias rara vez son espontneas. De
hecho, en la investigacin estadounidense antes mencionada, 92 por ciento de
las hemorragias se desencadenaron por traumatismos. El tipo de hemorragia
fue menos frecuente en la articulacin (30 por ciento) que en tejidos blandos
(53 por ciento)

Etiologa
En cada clula humana hay 46 cromosomas: la mitad la recibimos como
herencia de la madre y la otra mitad del padre. Los cromosomas contienen las
instrucciones necesarias para ordenar a las clulas cmo fabricar las protenas
que el organismo requiere para su funcionamiento. Estas instrucciones se
encuentran contenidas en pequeas formaciones que se llaman genes,
constituidos de ADN, que son la estructura bsica de la vida.
Los cromosomas vienen en pares, por lo que tenemos dos copias de todos
nuestros genes; si hay algn dao en algn gen o un cromosoma, hay una
copia de respaldo de ese gen o cromosoma que podr cumplir las funciones
normalmente. Pero hay una excepcin, los cromosomas sexuales: X e Y.
El sexo femenino est determinado por dos cromosomas X (XX), y el sexo
masculino tiene un cromosoma X y un Y (XY). El cromosoma X contiene
muchos genes que son comunes a ambos sexos, como los genes para la
produccin del factor VIII y el factor IX, relacionados con la coagulacin
sangunea.
La mujer tiene dos copias de esos genes especficos mientras que los varones
slo uno. Si el varn hereda un cromosoma con un gen daado del factor VIII,
es el nico gen que recibe y no tiene informacin de respaldo, por lo que no
podr producir ese factor de coagulacin.
Esta anomala hereditaria se manifiesta en las mujeres, pero en muy bajo
porcentaje, ya que las mujeres normalmente son portadoras del gen,
igualmente estn expuestas a sus consecuencias, ya que para manifestar la
enfermedad necesitaran dos copias defectuosas, cosa muy poco probable.
Actualmente, en Espaa, la incidencia de personas nacidas con hemofilia es
una de cada 15.000.
Diagnstico molecular
Es importante determinar el estado de portadoras en las mujeres de familias
con antecedentes de HA o HB porque ellas pueden acceder a alternativas de
reproduccin con el propsito de disminuir y/o desaparecer la hemofilia de la
descendencia, facilitar el nacimiento de nios libres de hemofilia, avance

alcanzado por primera vez en el mundo en Colombia, con las herramientas de

biologa molecular disponibles. El estado de portadora se puede determinar en
los casos de historia familiar, mediante el anlisis del rbol genealgico o
pedigree cuando el genetista inicia su asesoramiento. Si la informacin que
arroja este anlisis no facilita el diagnstico de portadora, se debe hacer la
medicin del nivel srico del factor de inters; si el valor est por debajo del
normal, se concluye que la mujer es portadora por fenotipo, pero si l est
dentro de los rangos normales, la nica forma de definir si es o no portadora es
a travs del diagnstico molecular.
El diagnstico molecular se hace para registrar los diversos mecanismos
moleculares, los cambios de conformacin o mutaciones, que suceden en los
genes y que llevan a una enfermedad que puede o no heredarse; facilita hacer
un diagnstico prenatal, mediante muestreo de vellosidades corinicas (sem.
10-13 de gestacin) o amniocentesis (sem. 15-16), con el fin de iniciar el
manejo teraputico desde una edad temprana, tambin facilita el diagnstico
postnatal, la prediccin del curso de la enfermedad y sus posibles
complicaciones.
El diagnstico prenatal en fetos femeninos no es estrictamente necesario, pues
al poseer dos cromosomas X no presentarn la enfermedad, por esto el primer
paso es determinar el sexo del feto y as evitar procesos invasivos en la mitad
de los casos (en las nias), esto se logra mediante la bsqueda de una
secuencia especfica del cromosoma Y, mediante qPCR (quantitative
Polymerase Chain Reaction o reaccin en cadena de la polimerasa
cuantitativa).
El diagnstico molecular directo permite conocer la mutacin exacta presente
en el (los) afectado(s) y las portadoras de una familia. Gran parte de las
mutaciones que causan hemofilia ocurren en regiones esenciales o crticas de
los genes de los factores VIII y IX, stas son la regin promotora 5', los exones,
los bordes exn-intrn y la regin 3' cercana a la seal de poliadenilacin2 ; por
tanto, la mejor estrategia para detectar una mutacin es amplificar mediante
PCR, esas regiones a partir del ADN genmico y posteriormente realizar una
tamizacin con diversas estrategias como SSCP (Single Strand Conformational
Polymorphism), para identificar la presencia de un posible cambio de un

nucletido de la secuencia (una mutacin) y luego secuenciar los fragmentos e

identificar el cambio en la secuencia silvestre del ADN. Esta metodologa,
aplicada al gen del FIX, que slo tiene 8 exones, requiere cerca de 11
amplificaciones para cubrir todas las regiones esenciales. En lo relativo a HA,
determinar la mutacin denominada inversin del intrn 22, es el primer paso
en el filtro de mutaciones, pues se encuentra casi en 50% de los pacientes con
HA severa, mutacin que por su longitud, requiere el anlisis llamado LD-PCR
(Long-Distance PCR) o Southern Bloting6 . En pacientes con HA leve o
moderada, se analizan los segmentos de ADN amplificados en busca de una
secuencia anormal, y luego se secuencia directamente el fragmento anormal;
por ltimo se compara la mutacin caracterizada con las descritas en la base

Figura 1. Estrategia en la deteccin de mutaciones en el gen del FVIII

de datos internacional, y si no se encuentra, se registra como una mutacin
nueva (Figura 1). El anlisis de las mutaciones tambin se hace para
establecer las relaciones entre el defecto molecular y la presencia de

inhibidores (anticuerpos que inhiben los FVIII o FIX de la coagulacin) o

predecir su posible desarrollo, pues los afectados de hemofilia que poseen
mutaciones que ocasionan una protena ausente o truncada, con frecuencia los
presentan (casi 50% de pacientes con inversin del intrn 22 y 2/3 de pacientes
con deleciones grandes). En el diagnstico indirecto mediante la construccin
de haplotipos se utilizan diversos marcadores moleculares polimrficos2 sobre
todo short tandem repeats (STRs) que pueden o no, estar ligados a una
mutacin (desconocida), se realiza en los casos que se dificulte hacer
diagnstico directo; tiene el inconveniente que se deben analizar varios
miembros de la familia, incluso de varias generaciones, adems su grado de
informacin depende de la heterocigosidad de los marcadores, que vara entre
las poblaciones, as, pues, la eleccin ideal de los polimorfismos por analizar se
hace con los que ofrecen elevada cantidad de informes en estudios de
poblaciones geogrfica y ancestralmente cercanas6 . El diagnstico gentico
pre-implantacin (DGP) usualmente hecho en los blastmeros, ofrece a las
parejas con elevado riesgo de engendrar descendencia con enfermedades
genticas la opcin de detectarlas antes que el embrin se implante; con esta
tcnica se evita terminar el embarazo (en pases que lo permiten) despus de
un diagnstico prenatal que indique que el feto est afectado. El anlisis de los
cuerpos polares es una posibilidad de hacer DGP y se evita manipular el
embrin; el lmite consiste en que slo se puede analizar el genoma materno,
por lo que esta tcnica se recomienda en mujeres con status de portadora ya
establecido, el sexo se puede determinar mediante tcnicas de citogentica
molecular como el FISH (hibridizacin in situ mediante fluorescencia). En los
casos que no se puede determinar el estado fetal directa o indirectamente, se
puede determinar el nivel del FVIII en sangre de cordn obtenida mediante
cordocentesis (16-18 sem.).