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Molti dei farmaci piu utili in clinica agiscono mimando o bloccando le azioni di ligandi endogeni ( acetilcolina, serotonina,

GABA, glicina, aspartato, glutammato) che regolano il flusso di ioni attraverso i canali della membrana plasmatica (canali
ionici regolati da ligandi).
Scopo:controllare leccitabilit cellulare e il potenziale dazione.

RECETTORI CANALE o IONOTROPICI


Tranne rare eccezioni, i recettori ionotropici sono degli eteropolimeri, costituiti da quattro o cinque subunit
disposte in cerchio, che si possono presentare in moltissime varianti.
la famiglia che ha come prototipo il recettore nicotinico per l'acetilcolina (nAchR) e dei suoi simili;
b) la famiglia che ha come prottipo il recettore ionotropico per l'ac. glutamico (iGluR).

Recettori Ionotropici o recettori canale


I recettori ionotropici sono costituiti da subunit proteiche.
Le subunit racchiudono il canale attraverso cui si attua il passaggio degli ioni quando il canale si apre per effetto del legame
dellagonista ai propri siti.
Alcuni recettori permettono il passaggio di cationi Na, K, Ca (selettivit relativa), altri permettono il passaggio di anioni ( Cl).
Lattivazione dei recettori ionotropici media risposte molto rapide che avvengono in
millisecondi.
Laggettivo nicotinico viene dalla nozione antica che la molecola della nicotina
(l'alcaloide del tabacco) capace di legarsi a questi recettori e di attivarli, esercitando in
modo mimetico gli stessi effetti del neurotrasmettitore naturale (l'acetilcolina).
Il recettore nicotinico per lacetilcolina (nAchR)T una grossa molecola
transmembranaria (p.m. ca. 300.000).
5 subunit (denominate a, b, g e d, ciascuna delle quali attraversa il doppio strato
fosfolipidico della membrana postsinaptica). Le subunit formano al loro interno un
"imbuto". Qui i domini affacciati delle 5 subunit costituiscono il "gate" del canale che,
aperto dalla molecola dell'acetilcolina, pu permettere il passaggio degli ioni.
L'uscita del canale dal lato intracellulare in gran parte occlusa da un "coperchio"
formato dalle estremit citosoliche delle 5 subunit, che lascia liberi due ampi "pori.
Questi non ostacolano il transito degli ioni, ma possono impedire il passaggio a particelle
di maggior diametro.
Filtro di selettivit - Il canale strettamente cationico (in quanto non ammette il
transito degli anioni), ma non discrimina in modo significativo tra i diversi tipi di
cationi.
Le 5 subunit sono orientate in modo da rivolgere verso l'interno del canale il proprio
segmento S2, ricco di residui aminoacidici portatori di carica parziale negativa (Ser o
Treo), ordinati in tre anelli successivi. La repulsione elettrostatica esercitata da questo
triplice "filtro di selettivit" sbarra il transito a tutti gli anioni.
La succinilcolina o sussametonio (anche suxametonio) un farmaco utilizzato in
anestesia generale, facente parte del gruppo dei rilassanti neuromuscolari
depolarizzanti.
Il meccanismo d'azione composto da due fasi:
I.
la succinilcolina si lega come agonista al recettore nicotinico e causa la
depolarizzazione dell'unit motoria.
II.
Nella seconda fase, dopo esposizione prolungata alla succinilcolina, la

depolarizzazione diminuisce e la membrana si ripolarizza, ma in questa fase la membrana desensibilizzata, cio


non pu essere attivata dall acetilcolina finch permane il legame con la succinilcolina.
Inibitori dellacetilcolinesterasi (neostigmina, piridostigmina)

Utilizzati nella miastenia grave (autoanticorpo rivolto verso il recettore colinergico nicotinico N2distruzione
recettore per il legame del complemento; legami crociati tra i recettori con aumento dellinternalizzazione; blocco
sterico del recettore)

Numero esiguo di recettori funzionanti per il legame con acetilcolina limitata depolarizzazione della cellula
muscolaremiastenia.

Inibitori acetilcolinesterasi interrompono la degradazione dellacetilcolina liberata dai neuroni


presinapticiincrementata presenza di acetilcolina verso i recettori nicotinici.

Effetti di agonismo verso i recettori muscarini.

Parenti stretti del recettore nicotinico sono, in ordine di importanza:


-il recettore per l'ac.g-aminobutirrico (GABA) di tipo-A,
-il recettore per la glicina,
-il recettore per la serotonina di tipo-3 (5-HTR3).
Sono tutti membri di una stessa famiglia molecolare, articolatasi in varianti per la divergenza di uno stesso gene ancestrale.
Il recettore ionotropico per il GABA si chiama GABA R per distinguerlo da un altro recettore (metabotropico, chiamato "
A

GABA R ").
B

Limportanza dei GABA R dovuta al fatto che essi operano nel 90% dellesinapsi inibitorie del SNC (e nella retina,
A

GABA R).
C

Spesso si trovano anche a livello pre-sinaptico.

I GABA R (p.m. ca. 275.000), sono formati dallassociazione di 5 subunit denominate a, b, g, d ed e.


A

La caratteristica pi rilevante dei GABA R la loro selettiva permeabilit agli


A

ioni Cl .
Ad ambedue le imboccature del canale, infatti, sono presenti portatori di
cariche positive. Quando il recettore attivato dal GABA ed il canale aperto,
-

gli ioni Cl , spinti dal loro gradiente elettrochimico, superano la membrana


postsinaptica in entrata, producendovi uniperpolarizzazione che la
allontana dalla soglia dinnesco dei potenziali dazione.

Agenti depressivi del SNC che agiscono sul recettore GABA-A /Canale del Cloro
Benzodiazepine
Barbiturici
Ipnotici
Anestetici endovenosi
Anestetici gassosi
Anticonvulsivanti

ANESTETICI GENERALI

Inibizione dei recettori eccitatori per lAcetilcolina (nicotinici) , glutamato (NMDA), AMPA.

Aumento delle funzioni dei recettori inibitori per GABA A, glicina, attivazione dei canali al K espressi negli
interneuroni GABA.

Interazione anestetici generali con canali ionici

Inibiscono o aumentano la funzionalit di


numerosi canali ionicisonno, amnesia,
analgesia, rilassamento muscolare.

Alterazione dellattivit dei recettori


postsinaptici.

Inibizione dei neuroni della corteccia neurale sia


locali sia a pi lunga distanza (talamo-corticali)

Effetti su ippocampo e midollo spinale (azione


amnestiche e di immobilizzazione)

Importanti classi di farmaci (benzodiazepine,


barbiturici e alcuni antiepilettici) agiscono
potenziando la trasmissione mediata da GABA-A.

Questi farmaci si legano a siti allosterici


modulatori, aumentando laffinit del recettore
per il GABA e potenziandone leffetto.

Le benzodiazepine hanno effetto ansiolitico,


ipnotico e anticonvulsivante. I barbiturici sono
usati come anticonvulsivanti (fenobarbital) e
anestetici generali, mentre non sono pi usati
come ipnotici per la loro tossicit (ad alte
concentrazioni sono agonisti diretti oltre che modulatori).

I neurosteroidi (alfaxolone, alfadolone, idrossidione, minaxolone) sono modulatori endogeni del recettore GABA-A,
con effetti simili a quelli dei barbiturici. Anche i metaboliti di molti ormoni steroidei (progesterone, corticosterone
ecc.) hanno un effetto facilitante sui recettori GABA-A.

Benzodiazepine (diazepam, lorazepam)


Potenzianti le azioni del GABA.

GABA-A a1 (corteccia, talamo) , propriet sedative,


ipnotiche, anticonvulsivanti.

GABA-A a2 ( ippocampo, amigdala, striato), propriet


ansiolitiche e miorilassanti.

Le benzodiazepine classiche sono non-selettive.


Le benzodiazepine come ad esempio il lorazepam sono dei
modulatori allosterici positivi per il recettore del GABA
ovvero legando il recettore del GABA-A tra la subunit g2 e 1
determina una modificazione conformazionale del recettore
ionotropico determinando una maggiore frequenza di
apertura del canale ionico collegato al recettore si potenzia
l'effetto del legame del GABAA endogeno (che lega il recettore tra la subunit 1 e 2).

Effetti dellaumento della trasmissione inibitoria causata dalle benzodiazepine


Sedazione da ridotto afferente sensoriale al sistema di attivazione reticolare.
Induzione del sonno ad alte concentrazioni del farmaco.
Amnesia anterograda.
Ansiolisi per azione su sistema limbico e ipotalamo.
Attivit anticonvulsivante.

Riduzione del tono muscolare (usati clinicamente per trattare i disordini spastici).

FARMACI Z
Zaleplon, Zolpidem, Zopiclone
Legame ai siti regolatori del recettore GABA-A postsinaptico sulle membrane neuronaliaumento influsso di Cl
Zolpidem- Selettivo unit a1 del recettore del GABA.

Fenitoina, fosfenitoina
Blocco uso-dipendente dei canali del Naridotta eccitabilit cellulare
Blocco dei canali per il Ca voltaggio dipendenti di tipo L.
Potenziamento dellazione del GABA sui recettori GABA-A.
Efficaci contro tutte le forme di epilessia eccetto le assenze. Utili anche nella nevralgia del trigemino.

Sodio valproato
Potenziamento delleffetto inibitorio del GABA-A (aumento della sintesi e del rilascio, ridotta degradazione).
Blocco uso dipendente dei canali voltaggio dipendenti per il Ca di tipo T.
Attenuazione dellazione eccitatoria del glutammato sui recettori NMDA.
Attivazione di proteine neuroprotettive/neurotrofiche (Brain derived neurotrofic factor-BNDF).
Efficace in molte forme di epilessia.

Fenobarbital Primidone
Attivazione dei recettori GABAA postsinapticiaumento della durata dellapertura del canale del Cltransmenbrana
associato al recettoreiperpolarizzazione membrana neuronaleminore generazione potenziale dazione.
Recettori GABAA sono attivati dal fenobarbital in maniera indipendente dalla presenza del GABA.
Efficaci in molte forme di epilessia.
Esistono anche molte sostanze che deprimono o bloccano lattivazione dei recettori GABA-A, ad esempio:
- la picrotossina(contenuta nei semi della coccola di Levante, usata come antidoto negli avvelenamenti da barbiturici);
probabilmente agisce sulla gate del canale;
- la bicucullina, che agisce da inibitore competitivo del GABA a livello dei siti di legame.
Ad elevate concentrazioni, lazione di queste sostanze diviene convulsivante, perch libera i motoneuroni dai freni inibitori
che normalmente ne moderano lattivit.
Recettori ionotropici per lacido glutamico (iGluR)
Sono diffusissimi nel sistema nervoso centrale, dove pi dell80% delle sinapsi eccitatorie glutamatergica.
Sono presenti anche negli organi di senso.
Data la grande diversificazione funzionale delle formazioni in cui operano, non deve sorprendere che siano differenziati in
molti tipi, (dotati di diversa conduttivit, selettivit ionica e sensibilit farmacologica) accomunati per dallo stesso carattere
di canali cationici (sempre eccitatori).

Recettori-canale-17
a) sono formati
dallassemblaggio di soltanto
4 subunit
b) in ogni subunit il secondo
tratto idrofobico dopo
essere entrato nella
membrana dal versante
citoplasmatico, si riflette
formando unansa e ritorna

c)
d)

nel citoplasma senza averla attraversata.


la lunghezza delle catene polipeptidiche molto maggiore (circa il doppio). Ci spiega perch gli iGluR hanno un
peso molecolare superiore, pur essendo complessi tetramerici (e non pentamerici).
le lunghe catene polipeptidiche degli iGluR si sviluppano prevalentemente nel mezzo extracellulare, dove le
estremit N-terminali e le anse di collegamento S3-S4 delle quattro subunit sintrecciano tra loro a formare un
enorme gomitolo, allinterno del quale si trova il sito di legame per il neurotrasmettitore.

Sottofamiglie dei recettori al glutammato ionotropici


Tra i diversi tipi di recettori al glutammato si distinguono due sottofamiglie, in base alla loro sensibilit a diversi composti
mimetici o antagonisti del neurotrasmettitore naturale (lac. glutamico):
a)
b)

recettori NMDA, cos denominati perch attivati dallac. N-Metil-D-Aspartico


recettori non-NMDA, insensibili allNMDA. Questa sottofamiglia viene suddivisa in due gruppi: quello dei recettori
attivati dallAMPA(a-Amino-3-idrossi-5-Metil-isossazol-Propionic Acid) e quello dei recettori attivati dall acido
cainico (KA).

Nella stessa sinapsi (eccitatoria) possono essere contemporaneamente presenti ambedue i tipi di iGluR; si dice allora che essi
sono co-localizzati.

Recettori-canale
I recettori-canale non-NMDA:
presentano una conduttanza elementare relativamente bassa (<20 picoSiemens (pS);
sono permeabili sia al Nache al K, ma generalmente sono impermeabili al Ca;
generano un potenziale depolarizzante (EPSP) relativamente breve (durata 1-10 msec).
I recettori-canale NMDA
oltre a presentare una conduttanza elementare relativamente elevata (ca. 50 pS), sono dei veri canali cationici,
generalmente permeabili al Ca;
generano un potenziale postsinaptico eccitatorio relativamente
lungo (durata: 100-200 msec).
La voltaggio-dipendenza delle correnti NMDA viene interpretata nel modo
++

seguente: al potenziale di riposo, ogni canale ostruito da uno ione Mg di


provenienza extracellulare cosicch, anche se il recettore viene attivato
dall'ac. glutamico ed il canale passa nello stato aperto, esso non conduce
alcuna corrente (a causa del tappo).
Affinch i recettori-canale NMDA possano produrre un potenziale
eccitatorio nella membrana postsinaptica, occorre che i tappi voltaggiodipendenti vengano espulsi per repulsione elettrostatica, e ci richiede che
la membrana venga depolarizzata. Quando le sinapsi possiedono ambedue i
++

tipi di iGluR, la depolarizzazione necessaria per rimuovere il blocco da Mg


dei recettori NMDA viene prodotta (quando avvenga il rilascio di acido
glutamico) dall'attivazione primaria dei recettori non-NMDA.
Per piccole depolarizzazioni della membrana postsinaptica, il contributo dei
recettori NMDA al potenziale postsinaptico complessivo sar nullo: diverr significativo (e vi sar un ingresso di Ca++) solo se
la depolarizzazione (generalmente prodotta dall'attivazione dei recettori non-NMDA) sar sufficiente ad espelleregli ioni Mg
++

Il glutammato ha propriet neurotossiche quando viene rilasciato eccessivamente o comunque non del tutto
riciclato. Questo processo detto eccitossicit e porta alla morte neuronale (epilessia, Alzheimer, il morbo di
Parkinson, perdita dell'udito e acufene).

In presenza di eccesso di glutammato apertura del canale al sodio alto livello di sostanze eccitotossiche il
canale di sodio rimane aperto accumulazione dei radicali liberi e di altre sostanze infiammatorie che attaccano i
mitocondri morte neuronale.

correggere eccesso di glutammato (!?)> Attivare i recettori GABA che inibiscono la continua eccitazione causata dal
glutammato (benzodiazepine, antiepilettici)

Carbamazepina , oxcarbazepina
Blocco uso dipendente dei canali del Nache inibisce la scarica neuronale ripetitiva.
Attenuazione dellazione del glutammato su recettori NMDA e ridotto rilascio di glutammato.
Efficaci nella maggior parte dei tipi di epilessia.
Possono peggiorare epilessia mioclonica e assenze.
Utili nella nevralgia del trigemino.

Recettore ionotropico per la serotonina


Il recettore-canale per la serotonina (5-HT3) uneccezione, perch i recettori per la 5-HT sono recettori metabotropici.
La molecola del recettore 5-HT3 un complesso pentamerico formato da 5 subunit identiche. Forma un canale cationico
con molte propriet simili ai recettori nicotinici di tipo nervoso: bloccato dal curaro (ad alte concentrazioni) e la sua
apertura determina la depolarizzazione della membrana postsinaptica.
I recettori 5-HTR3 tuttavia hanno la particolarit di essere permeabili al Na ed al K ma non al Ca, che anzi ostacola in modo
competitivo il flusso degli altri cationi.

Il recettore 5-HT3 gioca un ruolo chiave nel


processo dell'emesi, e i farmaci che lo
antagonizzano sono alla base del controllo
di questo effetto. La nausea e il vomito
indotti da chemioterapia rappresentano
uno dei pi frequenti effetti indesiderati
per i malati oncologici.

Gli antagonisti dei recettori 5-HT3


attualmente utilizzati nella pratica clinica
sono rappresentati da ondansetron,
granisetron, tropisetron, dolasetron .

Dolasetron un profarmaco, attivo dopo


biotrasformazione nel metabolita
idrodolasetron.

La chemoreceptor trigger zone (CTZ) ha connessioni


neuronali con il centro del vomito (VC) costituito da
un insieme di nuclei (nuclei motori dorsali del vago,
nucleo del tratto solitario).