Farmaci antiaggreganti, anticoagulanti, fibrinolitici e antiaggreganti piastrinici.
importante comprendere la differenza che c tra un trombo ed un
embolo: un coagulo che aderisce alla parete vasale denominato trombo, mentre un coagulo intravasale che circola libero nel sangue denominato embolo. Il Tempo di tromboplastina Parziale attivato (APTT) esplora selettivamente i fattori della via intrinseca e dellattivazione del fattore 10 (12, 11, 9, 8). Il Tempo di protrombina (PT) invece sensibile ai fattori della via estrinseca della coagulazione, viene oggi espresso in INR (International Normalized Ratio) che il rapporto tra il tempo di coagulazione del plasma in esame e quello di un pool di controllo elevato allISI (International Sensitivity Index) che permette di compensare la diversa sensibilit delle tromboplastine commerciali ed indicare degli intervalli terapeutici standard per tutti.
Inibitori dellaggregazione piastrinica
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Inibitori dellaggregazione piastrinica -> riducono la formazione o lazione
dei segnali chimici che promuovono laggregazione delle piastrine, inibiscono la ciclossigenasi -1 (COX-1) o bloccano i recettori per la GPIIb/IIIa o per lADP. Acido acetilsalicilico (Aspirina): attivazione Fosfolipasi di membrana -> liberazione di acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana -> conversione in prostaglandina H2 (da parte della COX-1) -> metabolizzazione a Trombossano A2 che promuove laggregazione piastrinica; lacido acetilsalicilico inibisce la sintesi di Trombossano A2 legandosi in modo irreversibile ed inibendo la COX-1 (linibizione dellaggregazione piastrinica dura quanto la vita della piastrina, 7-10 giorni) Il trattamento cronico con acido acetilsalicilico prolunga il tempo di sanguinamento (si esegue un taglio di circa 1cm sulla superficie volare dellavambraccio e si aspetta che smette di sanguinare, i valori normali sono da 1 a 9 minuti), e questo causa complicanze rappresentate da una maggiore incidenza di ictus emorragico ed emorragia gastrointestinale. Libuprofene, se assunto contemporaneamente allacido acetilsalicilico (o fino a 2 ore prima) pu impedire laccesso di questultimo al residuo di serina ed in tal mondo antagonizzarne leffetto antiaggregante piastrinico. Ticlopidina, Clopidogrel e Prasugrel: questi farmaci inibiscono in modo irreversibile il legame dellADP ai propri recettori presenti sulle piastrine ed in tal modo bloccano lattivazione dei recettori per la GPIIb/IIIa necessaria per il legame delle piastrine al fibrinogeno ed alle altre piastrine. Ticlopidina -> le piastrine contengono due recettori per lADP, linibizione di uno dei quali sufficiente a bloccare lattivazione piastrinica, la Ticlopidina un profarmaco dotato di attivit inibitoria del recettore P2Y12. La Ticlopidina previene gli eventi cerebrovascolare nella prevenzione secondaria dellictus con unefficacia pari allaspirina, per poich luso della Ticlopidina stato associato a casi di discrasia ematica (Pu causare
gravi reazioni averse di tipo ematologico tra cui
neutropenia/agranulocitosi, porpora trombotica trombocitopenica ed anemia aplastica) che possono mettere a repentaglio la vita del paziente, questo farmaco stato ampiamente sostituito dal Clopidogrel, anche se viene ancora utilizzata in aggiunta di acido acetilsalicilico dopo limpianto di stent coronarici per ridurre lincidenza di trombosi dello stent. Clopidogrel -> il farmaco leggermente migliore dellaspirina nella prevenzione secondaria dellictus e la combinazione con laspirina pi efficace della sola aspirina per la prevenzione dellischemia ricorrente in pazienti con angina instabile. utilizzato, insieme allaspirina, dopo interventi di angioplastica e di impianto di stent coronarici. Lindicazione approvata del Clopidogrel costituita dalla riduzione dellincidenza dellictus, infarto miocardico e morte nei pazienti con storia recente di infarto del miocardio o ictus. Prasugrel -> anchesso un profarmaco che necessita di unattivazione metabolica, linstaurarsi dellazione pi rapido di quello di Ticlopidina e Clopidogrel ed il Prasugrel produce una maggiore e pi prevedibile inibizione dellaggregazione piastrinica indotta da ADP. Inibitori della proteine GPIIb/IIIa -> questa glicoproteina inattiva sulle piastrine non attivare, ma subisce una modificazione conformazionale quando le piastrine sono attivate da agonisti piastrinici come la trombina, il collagene o il trombossano A2, questa trasformazione conferisce alla GPIIb/IIIa la capacit di funzionare come un recettore per il fibrinogeno ed il VWF, i quali ancorano le piastrine alle superfici estranee e tra di loro, linibizione del legame a questo recettore blocca laggregazione piastrinica indotta da qualsiasi agonista -> abciximab, eptifibatide e triofiban.
Anticoagulanti parenterali -
Leparina un glicosaminoglicano che si trova nei granuli secretori delle
mascellule (mastociti), e viene comunemente estratta dalla mucosa intestinale di suino ricca di mastcellule. Leparina, le eparine a basso peso molecolare (LMWH) ed il fondaparinux non hanno attivit anticoagulante intrinseca. Invece questi agenti si legano allantitrombina ed accelerano la velocit con cui essa inibisce varie proteasi della coagulazione (trombina, 9a, 10a, 11a e 12a).
Lantitrombina inibisce i fattori
coagulativi attivati delle vie intrinseca e comune, ma ha attivit relativamente scarsa contro il fattore 7a. - Il legame del pentasaccaride allantitrombina induce una modificazione conformazionale dellantitrombina che rende il suo sito reattivo pi accessibile alle proteasi. - Solo le molecole di eparina composte da almeno 18 unit monosaccaridiche hanno per lunghezza sufficiente a legare simultaneamente trombina e antitrombina, di conseguenza leparina aumenta in egual misura le velocit di inibizione di fattore 10 e trombina, viceversa, non tutte le molecole di LMWH (circa la met) sono abbastanza lunghe per assolvere a questa funzione di collegamento, e quindi non hanno effetto sulla trombina (hanno per effetto maggiore sul fattore 10a). Il fondaparinux invece un pentasaccaride sintetico analogo di una sequenza pentasaccaridica naturale (nellimmagine indicata come pentasaccharide sequence), ritrovata nelleparina e nelle LMWH che media la loro interazione con lantitrombina. Leparina, la LMWH ed il fondaparinux possono essere utilizzati come terapia iniziale delle trombosi venose e dellembolia polmonare grazie alla loro rapidit dazione. Generalmente leparina (o il suo derivato) viene somministrato contemporaneamente ad un trattamento orale con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin) per almeno 5 giorni in modo da per mettere al warfarin di raggiungere pienamente i suoi effetti terapeutici. Le classiche applicazioni terapeutiche dell'eparina sono rappresentate dalla fibrillazione atriale, dalla trombosi venosa profonda, dallangina instabile e dalla sindrome coronaria acuta (attacco di cardiopatia ischemica); il suo utilizzo inoltre indicato nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore e in quelli dializzati. Leparina a dose piena richiede solitamente uninfusione endovenosa continua ed un frequente monitoraggio dellaPTT, per assicurarsi che sia stato raggiunto un livello terapeutico di anticoagulazione. I pazienti che sviluppano trombosi venose o embolie polmonari in seguito ad un tumore sono spesso trattati a lungo termine con LMWH, anzich con warfarin, perch la nausea ed il vomito indotti dalla chemioterapia, il danno epatico associato al tumore e lo scarso accesso venoso possono rendere problematica la terapia con il warfarin.
Le eparine a basso peso molecolare ed il fondaparinux non attraversano la
placenta e non sono stati associati a malformazioni fetali, quindi rappresentano i farmaci anticoagulanti di scelta durante la gravidanza. La terapia della tromboembolia venosa viene iniziato con liniezione in bolo di una dose di 5000 unit o aggiustata in funzione del peso corporeo, seguito da 800-1600 unit allora erogate con una pompa da infusione. La terapia viene controllata di routine con laPPT, il valore che corrisponde ad un range terapeutico per leparina compreso tra 2 e 3 volte il valore medio normale di aPPT, tuttavia il rischio di ricomparsa di tromboembolia maggiore nei pazienti che non raggiungono il livello terapeutico di inibizione della coagulazione entro 24 ore. Inizialmente laPPT viene controllato ogni 6 ore, ma una volta stabilita unadeguata posologia in un paziente stabile sufficiente un controllo giornaliero.
Anticoagulanti orali -
Gli anticoagulanti sono antagonisti della vitamina K, i fattori della
coagulazione 2,7,9,10 e le proteine C ed S azione anticoagulante, sono prevalentemente sintetizzati a livello epatico e sono biologicamente inattivi fintanto che non siano carbossilati, in modo da poter legare il calcio. Perch questa reazione possa avvenire sono necessari CO2, O2 e Vitamina K in forma ridotta, e questultima viene ridotta dallenzima Vitamina K epossido riduttasi (VKOR), che viene inibito da dosi terapeutiche di warfarin. Il warfarin si lega quasi completamente alle proteine plasmatiche (99%) soprattutto allalbumina, e si distribuisce rapidamente in un volume equivalente allo spazio dellalbumina. Gli antagonisti della vitamina K sono utilizzati per prevenire la progressione o la ricaduta di trombosi venose acute o profonde o embolia polmonare dopo uniniziale terapia con eparina. Essi sono anche efficaci nel prevenire tromboembolie venose in pazienti sottoposti ad interventi ortopedici o ginecologici. In condizioni normali, il valore ottimale di INR compreso tra 0,9 ed 1,3. Tuttavia, in base alle caratteristiche del paziente e alle necessit terapeutiche, il medico pu stabilire valori ottimali di INR superiori; per esempio, in caso di fibrillazione atriale o nella prevenzione della trombosi venosa, l'INR ideale compreso tra 2 e 3, mentre nei pazienti portatori di protesi valvolare meccanica l'INR adeguato un po' pi alto, tra 2,5 e 3,5