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Farmaci antiaggreganti, anticoagulanti, fibrinolitici e antiaggreganti piastrinici.

importante comprendere la differenza che c tra un trombo ed un


embolo: un coagulo che aderisce alla parete vasale denominato
trombo, mentre un coagulo intravasale che circola libero nel sangue
denominato embolo.
Il Tempo di tromboplastina Parziale attivato (APTT) esplora selettivamente
i fattori della via intrinseca e dellattivazione del fattore 10 (12, 11, 9, 8).
Il Tempo di protrombina (PT) invece sensibile ai fattori della via
estrinseca della coagulazione, viene oggi espresso in INR (International
Normalized Ratio) che il rapporto tra il tempo di coagulazione del plasma
in esame e quello di un pool di controllo elevato allISI (International
Sensitivity Index) che permette di compensare la diversa sensibilit delle
tromboplastine commerciali ed indicare degli intervalli terapeutici
standard per tutti.

Inibitori dellaggregazione piastrinica


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Inibitori dellaggregazione piastrinica -> riducono la formazione o lazione


dei segnali chimici che promuovono laggregazione delle piastrine,
inibiscono la ciclossigenasi -1 (COX-1) o bloccano i recettori per la GPIIb/IIIa
o per lADP.
Acido acetilsalicilico (Aspirina): attivazione Fosfolipasi di membrana ->
liberazione di acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana ->
conversione in prostaglandina H2 (da parte della COX-1) ->
metabolizzazione a Trombossano A2 che promuove laggregazione
piastrinica; lacido acetilsalicilico inibisce la sintesi di Trombossano A2
legandosi in modo irreversibile ed inibendo la COX-1 (linibizione
dellaggregazione piastrinica dura quanto la vita della piastrina, 7-10
giorni)
Il trattamento cronico con acido acetilsalicilico prolunga il tempo di
sanguinamento (si esegue un taglio di circa 1cm sulla superficie volare
dellavambraccio e si aspetta che smette di sanguinare, i valori normali
sono da 1 a 9 minuti), e questo causa complicanze rappresentate da una
maggiore incidenza di ictus emorragico ed emorragia gastrointestinale.
Libuprofene, se assunto contemporaneamente allacido acetilsalicilico (o
fino a 2 ore prima) pu impedire laccesso di questultimo al residuo di
serina ed in tal mondo antagonizzarne leffetto antiaggregante piastrinico.
Ticlopidina, Clopidogrel e Prasugrel: questi farmaci inibiscono in modo
irreversibile il legame dellADP ai propri recettori presenti sulle piastrine ed
in tal modo bloccano lattivazione dei recettori per la GPIIb/IIIa necessaria
per il legame delle piastrine al fibrinogeno ed alle altre piastrine.
Ticlopidina -> le piastrine contengono due recettori per lADP, linibizione
di uno dei quali sufficiente a bloccare lattivazione piastrinica, la
Ticlopidina un profarmaco dotato di attivit inibitoria del recettore
P2Y12.
La Ticlopidina previene gli eventi cerebrovascolare nella prevenzione
secondaria dellictus con unefficacia pari allaspirina, per poich luso
della Ticlopidina stato associato a casi di discrasia ematica (Pu causare

gravi reazioni averse di tipo ematologico tra cui


neutropenia/agranulocitosi, porpora trombotica trombocitopenica ed
anemia aplastica) che possono mettere a repentaglio la vita del paziente,
questo farmaco stato ampiamente sostituito dal Clopidogrel, anche se
viene ancora utilizzata in aggiunta di acido acetilsalicilico dopo limpianto
di stent coronarici per ridurre lincidenza di trombosi dello stent.
Clopidogrel -> il farmaco leggermente migliore dellaspirina nella
prevenzione secondaria dellictus e la combinazione con laspirina pi
efficace della sola aspirina per la prevenzione dellischemia ricorrente in
pazienti con angina instabile. utilizzato, insieme allaspirina, dopo
interventi di angioplastica e di impianto di stent coronarici.
Lindicazione approvata del Clopidogrel costituita dalla riduzione
dellincidenza dellictus, infarto miocardico e morte nei pazienti con storia
recente di infarto del miocardio o ictus.
Prasugrel -> anchesso un profarmaco che necessita di unattivazione
metabolica, linstaurarsi dellazione pi rapido di quello di Ticlopidina e
Clopidogrel ed il Prasugrel produce una maggiore e pi prevedibile
inibizione dellaggregazione piastrinica indotta da ADP.
Inibitori della proteine GPIIb/IIIa -> questa glicoproteina inattiva sulle
piastrine non attivare, ma subisce una modificazione conformazionale
quando le piastrine sono attivate da agonisti piastrinici come la trombina,
il collagene o il trombossano A2, questa trasformazione conferisce alla
GPIIb/IIIa la capacit di funzionare come un recettore per il fibrinogeno ed
il VWF, i quali ancorano le piastrine alle superfici estranee e tra di loro,
linibizione del legame a questo recettore blocca laggregazione piastrinica
indotta da qualsiasi agonista -> abciximab, eptifibatide e triofiban.

Anticoagulanti parenterali
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Leparina un glicosaminoglicano che si trova nei granuli secretori delle


mascellule (mastociti), e viene comunemente estratta dalla mucosa
intestinale di suino ricca di mastcellule.
Leparina, le eparine a basso peso molecolare (LMWH) ed il fondaparinux
non hanno attivit anticoagulante intrinseca. Invece questi agenti si
legano allantitrombina ed accelerano la velocit con cui essa inibisce
varie proteasi della coagulazione (trombina, 9a, 10a, 11a e 12a).

Lantitrombina inibisce i fattori


coagulativi attivati delle vie
intrinseca e comune, ma ha
attivit relativamente scarsa
contro il fattore 7a.
- Il legame del pentasaccaride
allantitrombina induce una
modificazione conformazionale
dellantitrombina che rende il
suo sito reattivo pi accessibile
alle proteasi.
- Solo le molecole di eparina
composte da almeno 18 unit
monosaccaridiche hanno per
lunghezza sufficiente a legare
simultaneamente trombina e
antitrombina, di conseguenza
leparina aumenta in egual misura le velocit di inibizione di fattore 10 e
trombina, viceversa, non tutte le molecole di LMWH (circa la met) sono
abbastanza lunghe per assolvere a questa funzione di collegamento, e
quindi non hanno effetto sulla trombina (hanno per effetto maggiore sul
fattore 10a).
Il fondaparinux invece un pentasaccaride sintetico analogo di una
sequenza pentasaccaridica naturale (nellimmagine indicata come
pentasaccharide sequence), ritrovata nelleparina e nelle LMWH che
media la loro interazione con lantitrombina.
Leparina, la LMWH ed il fondaparinux possono essere utilizzati come
terapia iniziale delle trombosi venose e dellembolia polmonare grazie alla
loro rapidit dazione.
Generalmente leparina (o il suo derivato) viene somministrato
contemporaneamente ad un trattamento orale con un antagonista della
vitamina K (ad esempio warfarin) per almeno 5 giorni in modo da per
mettere al warfarin di raggiungere pienamente i suoi effetti terapeutici.
Le classiche applicazioni terapeutiche dell'eparina sono rappresentate
dalla fibrillazione atriale, dalla trombosi venosa profonda, dallangina
instabile e dalla sindrome coronaria acuta (attacco di cardiopatia
ischemica); il suo utilizzo inoltre indicato nei pazienti sottoposti ad
intervento chirurgico maggiore e in quelli dializzati.
Leparina a dose piena richiede solitamente uninfusione endovenosa
continua ed un frequente monitoraggio dellaPTT, per assicurarsi che sia
stato raggiunto un livello terapeutico di anticoagulazione.
I pazienti che sviluppano trombosi venose o embolie polmonari in seguito
ad un tumore sono spesso trattati a lungo termine con LMWH, anzich con
warfarin, perch la nausea ed il vomito indotti dalla chemioterapia, il
danno epatico associato al tumore e lo scarso accesso venoso possono
rendere problematica la terapia con il warfarin.

Le eparine a basso peso molecolare ed il fondaparinux non attraversano la


placenta e non sono stati associati a malformazioni fetali, quindi
rappresentano i farmaci anticoagulanti di scelta durante la gravidanza.
La terapia della tromboembolia venosa viene iniziato con liniezione in
bolo di una dose di 5000 unit o aggiustata in funzione del peso corporeo,
seguito da 800-1600 unit allora erogate con una pompa da infusione.
La terapia viene controllata di routine con laPPT, il valore che corrisponde
ad un range terapeutico per leparina compreso tra 2 e 3 volte il valore
medio normale di aPPT, tuttavia il rischio di ricomparsa di tromboembolia
maggiore nei pazienti che non raggiungono il livello terapeutico di
inibizione della coagulazione entro 24 ore.
Inizialmente laPPT viene controllato ogni 6 ore, ma una volta stabilita
unadeguata posologia in un paziente stabile sufficiente un controllo
giornaliero.

Anticoagulanti orali
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Gli anticoagulanti sono antagonisti della vitamina K, i fattori della


coagulazione 2,7,9,10 e le proteine C ed S azione anticoagulante, sono
prevalentemente sintetizzati a livello epatico e sono biologicamente
inattivi fintanto che non siano carbossilati, in modo da poter legare il
calcio. Perch questa reazione possa avvenire sono necessari CO2, O2 e
Vitamina K in forma ridotta, e questultima viene ridotta dallenzima
Vitamina K epossido riduttasi (VKOR), che viene inibito da dosi
terapeutiche di warfarin.
Il warfarin si lega quasi completamente alle proteine plasmatiche (99%)
soprattutto allalbumina, e si distribuisce rapidamente in un volume
equivalente allo spazio dellalbumina.
Gli antagonisti della vitamina K sono utilizzati per prevenire la
progressione o la ricaduta di trombosi venose acute o profonde o embolia
polmonare dopo uniniziale terapia con eparina. Essi sono anche efficaci
nel prevenire tromboembolie venose in pazienti sottoposti ad interventi
ortopedici o ginecologici.
In condizioni normali, il valore ottimale di INR compreso tra 0,9 ed 1,3.
Tuttavia, in base alle caratteristiche del paziente e alle necessit
terapeutiche, il medico pu stabilire valori ottimali di INR superiori; per
esempio, in caso di fibrillazione atriale o nella prevenzione della trombosi
venosa, l'INR ideale compreso tra 2 e 3, mentre nei pazienti portatori di
protesi valvolare meccanica l'INR adeguato un po' pi alto, tra 2,5 e 3,5