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ESTRATEGIAS DE
FARMACOMODULACIÓN
1
ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 2
1. Introducción
3
DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS
Uno de los métodos más
utilizados
2) DISEÑO DE ANÁLOGOS
Exploración sistemática del cabeza de
serie
FARMACOMODULACIÓN
(MODIFICACIÓN MOLECULAR)
5
FARMACOMODULACIÓN
Modificaciones estructurales sobre un prototipo
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia 7
2. Finalidad de la
farmacomodulación
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FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
SERIES DE FÁRMACOS
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FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
estructura-actividad (REA)
c) Modificación de la farmacocinética
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FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
estructura-actividad (REA)
c) Modificación de la farmacocinética
• Ejemplo
Atropina Bromuro de ipratropio
Anticolinérgico Anticolinérgico
central y periférico exclusivamente periférico
CH3 Br CH(CH3)2
N
H OH H3C N H OH
O O
O O
Atropina Bromuro de ipratropio
(Alcaloide de las solanaceas)
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Broncodilatador por inhalación
FARMACOMODULACIÓN
FINALIDAD
estructura-actividad (REA)
c) Modificación de la farmacocinética
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Las técnicas de farmacomodulación dependen de:
Tamaño CABEZA DE
Complejidad estructural SERIE
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3.1. APROXIMACIÓN DISYUNTIVA
• Reducción de la estructura del modelo conservación
del fragmento esencial para la actividad o
farmacóforo
• Utilizada en modelos de estructura compleja
(productos naturales de núcleo policíclico)
R H
R ANTIPALÚDICO DE SÍNTESIS
Ejemplo de H S N
HO
aproximación R
disyuntiva CH3O N
HN
N
Quinina Cloroquina
Cl N
Alcaloide de la
quina
23
Otro ejemplo de aproximación disyuntiva
H3C COOCH3
N H3C O
O N
H3C O
H O
Cocaína
O
CH3
H2N C N
O CH3
Procaína
O
H3C CH3
HN C N
O CH3
Tetracaína 24
3.Técnicas de farmacomodulación
25
3.2. APROXIMACIONES MODULATIVAS
Modificaciones moleculares
Se caracterizan por
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Apertura de anillos
Formación de anillos
ANILLOS
APROXIMACIONES Variación del tamaño de anillo
MODULATIVAS
Reorganización de anillos
RECURSOS
MÁS Homología
EMPLEADOS
Vinilogía
Isomerización
Bioisostería 27
A) Apertura de anillos
Excepción:
Dietilestilbestrol y otros análogos de elevada
potencia estrogénica
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B) Formación de anillos
Formación de anillos a partir de estructuras lineales
Fusión de anillos
CH3 CH3
N N
O CH3 O CH3
HN N
H3C S S
O O
N N
H H
Sumatriptán Almotriptán
O CH3 O CH3
N N N
N
N N
CH3
Ondansetron Cilansetron 29
Ejemplo de compuestos con diferente perfil
farmacológico por formación de ciclos
ciclación
Difenhidramina Nefopam
( Antihistamínico H1) (relajante muscular
a nivel central)
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C) Variación del tamaño de anillo
Ejemplo
Metilfenobarbital y mefenitoína
(fármacos antiepilépticos)
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D) Reorganización de anillos
Lipofilia semejante a la del prototipo
Guanetidina: antihipertensivo, graves efectos 2ºs
Sistemas
Espiros
con puente
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E) Homología
Homólogo
Derivados monoalquilados
Derivados cíclicos
X (CH2)n X (CH2)n+1
Derivados difuncionales
X (CH2)n Y X (CH2)n+1 Y 33
Ejemplo
Cloruro de
tubocurarina
Antagonista de
los receptores
nicotínicos
Aproximación
disyuntiva
Homología
Antihipertensivos (desuso)
Herramientas farmacológicas
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Comportamientos frecuentes en series homólogas
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b) Fármacos que se unen a una diana específica: la
homologación no afecta si la distancia entre grupos
esenciales para la unión con el receptor no se ve afectada
Ph CO2Et Ph
CO2Et
N N
CH3 CH3
Meperidina Etoheptazina
(hipnoanalgésico) (hipnoanalgésico)
N N
N(CH3)2 N(CH3)2
Dietazina Clorpromazina 36
(antihistamínico H1) (neuroléptico)
F) Vinilogía
Dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena
vinílica o polivinílica se comportan como si estuvieran
unidos directamente
El grupo vinilo se comporta como conductor de
propiedades electrónicas (resonancia)
X Y X CH=CH Y X (CH=CH)n Y
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Inconvenientes de la vinilogía
- Posibles metabolitos tóxicos
- Cambios geométricos
Ejemplos
Analgésico
Antiinflamatorio
Antipirético
Uricosúrico
Bloqueante
de los
receptores -
adrenérgicos
39
G) Isomerización
40
G) Isomerización
Isomería de función
Analgésicos
opiáceos
Más activo
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H) Ramificación, alquilación y desalquilación
• Alquilación y desalquilación
N N O N O N C O45
Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925)
C N O F Ne
Ejemplo:
Isostería F y OH CH NH OH FH
CH3 NH3
CH4
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Erlenmeyer Ampliaciones posteriores
Isósteros:
- Átomos idénticos en su capa electrónica externa
Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc
-Grupos diferentes con propiedades semejantes
Ejemplo: pseudohalógenos (Cl, CN, SCN)
-Grupo CH=CH y S
-Equivalencias de anillo
Isosterismo CH-N Isosterismo O-N Isosterismo O-NH Isosterismo vinilo-S
y y y y
N O S O N S
H
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“BIOISÓSTEROS”
–OH (fenol)
f) Capacidad de formar enlaces de hidrógeno: CH3SO2NH- 49
RNHCONH-
Bioisosterismo
S
benceno tiofeno
HO HO N
NH2
52
Oxofenarsina
53
3.Técnicas de farmacomodulación
54
3.3 Aproximaciones conjuntivas
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Duplicación molecular
Combinación de dos moléculas idénticas
HO O
HO O HO O O
O
O CH3 + H3C O O
O
O O HO O
Diaspirina
Ácido acetilsalicílico
HO O
O O
HO O
OH + O HO
N CH3
N CH3 H
H
Ácido salicílico Paracetamol Benorilato
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ESTRATEGIAS DE FARMACOMODULACIÓN
1. Introducción
2. Finalidad de la farmacomodulación
3. Técnicas de farmacomodulación
3.1. Aproximaciones disyuntivas
3.2. Aproximaciones modulativas
3.3. Aproximaciones conjuntivas
4. Ejemplo de aplicación de la estrategia
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4. Ejemplo de
aplicación de la
estrategia
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Diseño racional para el descubrimiento de
nuevos fármacos
Farmacomodulación de la histamina
Antihistamínicos H2 de 2ª generación
Fármacos
Antagonistas selectivos H2 Antiulcerosos
NH2 H3C H H
N N CH
HN S 3
HN N N N
CN
histamina cimetidina
(primer anti H2 con utilidad terapéutica)
Agonista H1 y H2
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Diseño racional para el descubrimiento de
nuevos fármacos
tiourea
NH2 Bioisostería
H
N NH2 S NH2
HN N
N NH HN N NH
HN
histamina
Guanilhistamina
agonista parcial
mayor carácter
Ensayo de más
antagonista
de 200
compuestos
Primer agonista parcial
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Farmacomodulación de la guanilhistamina: análogos A, B y C
H S
N NH2 H H
N NH2 N N CH
N N 3
N NH NH H
HN NH S
guanilhistamina burimamida
SFK 91581
Primer antagonista
Antagonista puro
H3C H H
H3C H H N N CH
N N CH HN S 3
HN S 3
N
N N
S CN
metiamida cimetidina
agranulocitosis y daño renal agudo (primer anti H2 con utilidad terapéutica)
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Antihistamínicos H2 de segunda generación:
naturaleza no imidazólica
H
NO2 N NH2
CH3 N S
N S N
H3C O N N CH3 N S SO2NH2
H H
H2N NH2
Ranitidina Famotidina
H H
N N CH
S 3
S N N
NO2
Nizatidina
N CH3
CH3
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