Compatibilidade Fármaco - Excipiente Fiocruz

FUNDAO OSWALDO CRUZ
FARMANGUINHOS
ANA PAULA DOS SANTOS MATOS
ESTUDOS DE COMPATIBILIDADE FRMACOEXCIPIENTE E SUA IMPORTNCIA NO

DESENVOLVIMENTO DE FORMULAES
FARMACUTICAS
RIO DE JANEIRO
2013
ii
ESTUDOS DE COMPATIBILIDADE FRMACOEXCIPIENTE E SUA IMPORTNCIA NO

DESENVOLVIMENTO DE FORMULAES
FARMACUTICAS
Monografia apresentada ao Curso de PsGraduao Lato Sensu como requisito para

obteno
do
ttulo
de
Especialista
em
Tecnologias Industriais Farmacuticas. Sob a

orientao da Dra. Alessandra Lifsitch Viosa
Rio de Janeiro
2013
iii
M425e
Matos, Ana Paula
Estudos de compatibilidade frmaco-excipiente e sua
importncia no desenvolvimento de formulaes farmacuticas.
/ Ana Paula Matos - Rio de Janeiro 2013
xii.80 f.; 30cm.
Orientadora: Prof. Dra. Alessandra Lifsitch Viosa
Monografia (Especializao) - Instituto de Tecnologia em
Frmacos Farmanguinhos, Ps-Graduao em Tecnologias Industriais
Farmacuticas, 2012.
Bibliografia: f. 62-74
1. Compatibilidade frmaco-excipiente. 2. Anlise trmica. 3.
Interaes fsico-qumicas. 4. Reaes de degradao. I. Ttulo.
CDD 615.1
iv
Monografia apresentada junto ao Curso de PsGraduao Lato Sensu do Instituto de Tecnologia de

Frmacos
Farmanguinhos/FIOCRUZ,
como
requisito final obteno do ttulo de Especialista em

Tecnologias Industriais Farmacuticas.
Orientadora: Profa. Alessandra Lifsitch Viosa

Doutora em Cincia e Tecnologia de Polmeros
BANCA EXAMINADORA
PhD, Alessandra Lifsitch Viosa, Farmanguinhos/FIOCRUZ
Msc. Camila Monteiro Siqueira, IFRJ/UFRJ
__________________________________________________________
Msc. Rafael Cardoso Seiceira, Farmanguinhos/FIOCRUZ
AGRADECIMENTOS
minha orientadora e amiga, Dra. Alessandra Viosa, pelo carinho, ateno e

pacincia;
minha famlia pelo apoio e compreenso em mais essa etapa;
Aos meus amigos do Laboratrio
Farmanguinhos pelo apoio e carinho;
de
Tecnologia
Farmacutica
de
Farmanguinhos e a FIOCRUZ pela oportunidade oferecida para eu aprimorar

meus conhecimentos.
vi
RESUMO
O desenvolvimento de uma formulao apropriada exige considerar as caractersticas
fsicas, qumicas e biolgicas de todos os componentes utilizados em sua composio.
Uma forma de analisar as interaes fsico-qumicas entre frmacos e excipientes o
estudo de compatibilidade. Este estudo permite a seleo dos componentes e de suas
quantidades para o desenvolvimento de uma formulao eficaz e segura atravs da
anlise de misturas fsicas de um frmaco com excipiente(s). Esta monografia teve por
objetivo uma reviso bibliogrfica com enfoque na identificao dos estudos de
compatibilidade descritos na literatura dos ltimos 12 anos. Os resultados mostraram
um nmero pequeno de estudos envolvendo esse tema na rea farmacutica, sendo a
maioria dos estudos realizados atravs de misturas binrias (1:1) frmaco-excipiente.
Normalmente, essas misturas so avaliadas por anlise trmica (calorimetria
exploratria
diferencial
termogravimetria)
com
utilizao
de
tcnicas
complementares (difrao de raio-X de p, espectroscopia de infravermelho,

cromatografia lquida de alta eficincia e microscopia) para a confirmao das
possveis interaes identificadas pela anlise trmica. Algumas metodologias
contemplam estudos de estabilidade destas misturas em condies aceleradas de
temperatura e umidade em materiais de embalagem diversos, o que dificulta, de certa
forma, a reproduo dos experimentos. A reao de Maillard envolvendo interaes
com a lactose e as interaes entre vrios frmacos e o estearato de magnsio foram
as mais citadas durante a reviso. Portanto, o estudo de compatibilidade frmacoexcipiente desempenha um papel fundamental para o entendimento das interaes e
incompatibilidades
fsico-qumicas
das
formulaes
farmacuticas.
Porm,
necessria uma maior harmonizao dos estudos em termos metodolgicos e a

realizao de mais estudos para que, futuramente, existam mais dados a fim de se
evitar as incompatibilidades que promovam inatividades ou degradaes do frmaco
quando combinados com os excipientes.
Palavras chaves: compatibilidade frmaco-excipiente, anlise trmica, interaes

fsico-qumicas, reaes de degradao.
vii
ABSTRACT
The
development
of
an
appropriate
pharmaceutical
product
requires
considerate physical, chemical and biological characteristics of all components that

was used in one formulation. One way to analyse the physico-chemical interactions
between active pharmaceutical ingredient (API) and excipients is the compatibility study.
This study allows the right selection of components and quantity for safety and effective
formulation development through physical mixtures analysis. The aim of this work is a
review focused on identifying compatibility studies described in literature in the last 12
years. The results showed that there are a few number of articles about this topic in
pharmaceutical area, being the most of the studies realized through binaries mixtures
(1:1) drug-excipient. Tipically, these mixtures are analyzed through thermal analysis
(differential
scanning
calorimetry
and
thermogravimetry)
with
application
of
complementary techniques (powder X-ray diffraction, infrared spectroscopy, high

efficiency liquid chromatography and microscopy) for confirmation of the possible
interactions found in thermal analysis. Some methodologies contemplate stability study
of these mixtures in accelerate conditions of temperature and moisture in different
package, which interferes the reproductibility of the experiments. The Maillard reaction
involving the interaction with lactose and interactions with many drugs and magnesium
stearate were the most cited in this review. So, the drug-excipient compatibility studies
carry out a fundamental role in the understanding of incompatibilities and physicochemical interactions in pharmaceutical formulations. However, it is necessary more
methodological harmonization and more studies to avoid incompatibilities that results in
drug inactivation or degradation when combined with excipients
Keywords: compatibility study, thermal analysis, physico-chemical interactions,

degradation reactions.
viii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1
Figura 2
Fatores
que
afetam
a
compatibilidade
frmacoexcipientes................................................................................... 14
Primeiro estgio da reao de Maillard...................................... 21
Figura 3
Diferentes tipos de estudo de compatibilidade............................
Figura 4
Esquema de blocos das partes de um equipamento de

calorimetria exploratria diferencial............................................. 31
Resultado de uma anlise de DSC do estudo de
compatibilidade da hidroclorotiazida............................................ 32
Figura 5
24
Figura 6
Desenho detalhado do equipamento de termogravimetria.......... 33
Figura 7
Resultado de uma anlise de TG do estudo de compatibilidade

do captopril.................................................................................. 34
Esquema de um difratmetro de raio-X de p............................. 35
Figura 8
Figura 9
Figura 10
Figura 11
Figura 12
Figura 13
Figura 14
Figura 15
Figura 16
Resultado de uma anlise de DRXP do estudo de

compatibilidade do cetoprofeno................................................... 36
Esquema de um cromatgrafo lquido de alta eficincia............. 37
Esquema de um espectrofotmetro de infravermelho com
transformada de Fourier..............................................................
Resultado de uma anlise de FTIR do estudo de
compatibilidade da lamivudina.....................................................
Esquema
de
um
microscpio
eletrnico
de
varredura.....................................................................................
Anlise de MEV do estudo de compatibilidade da venlafaxina...
39
40
41
42
Perfil grfico das publicaes com enfoque em estudo de

compatibilidade............................................................................ 45
Tipos de embalagens utilizadas nos estudos de estabilidade
das misturas binrias................................................................... 53
ix
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Interaes mais comumente encontradas........................................ 20

Tabela 2. Frmacos e tcnicas utilizadas para estudo de compatibilidade
presentes na literatura no periodo analisado.................................................... 45
Tabela 3. Estudos de estabilidade das misturas frmaco-excipientes realizados
no perodo de 2000 a 2012............................................................................... 51
Tabela 4. Lista de incompatibilidades entre frmaco-excipientes segundo a
literatura............................................................................................................ 54
LISTA DE ABREVIATURAS
SIGLA
ATR-IR
DEFINIO
Espectroscopia de infravermelho de refletncia
CLAE
Cromatografia lquida de alta eficincia
DRIFT
Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier

com reflectncia difusa
DRXP
Difrao de raio-X de p
DSC
Calorimetria exploratria diferencial
DTA
Anlise trmica diferencial
FTIR
Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier
GS/MS
Cromatografia gasosa acoplada a espectroscopia de massas
IFA
Insumo farmacutico ativo
IR
Espectroscopia de infravermelho
IST
Teste de estresse isotrmico
LTA
Anlise trmica localizada
MEV
Microscopia eletrnica de varredura
MO
Microscopia tica
NIR
Espectroscopia de infravermelho proximal
RMN
Ressonncia magntica nuclear
TG
TG/DTG
UV
Termogravimetria
Termogravimetria derivada
Espectroscopia de ultravioleta
xi
SUMRIO
AGRADECIMENTOS.................................................................................
RESUMO....................................................................................................
VI
ABSTRACT.................................................................................................
VII
LISTA DE FIGURAS...................................................................................
VIII
LISTA DE TABELAS...................................................................................
IX
LISTA DE ABREVIATURAS........................................................................
1. INTRODUO........................................................................................
13
2. OBJETIVOS............................................................................................
17
2.1 Objetivo Geral....................................................................................
17
2.2 Objetivos Especficos.........................................................................
17
3. JUSTIFICATIVA......................................................................................
18
4. METODOLOGIA.....................................................................................
19
5. REVISO BIBLIOGRFICA...................................................................
20
5.1 INTERAES QUMICAS ENTRE FRMACO- EXCIPIENTES.....
20
51.1 Reao de Maillard......................................................................
21
5.1.2 Oxidao......................................................................................
22
5.1.3 Hidrlise.......................................................................................
23
5.1.4 Fotodegradao...........................................................................
23
5.2 ESTUDO DE COMPATIBILIDADE...................................................
24
5.2.1 Misturas Binrias ou Tercirias....................................................
24
5.2.2 Miniformulaes...........................................................................
25
5.2.3 Desenho n-1................................................................................
26
5.3 PREPARAO DE AMOSTRAS......................................................
27
5.4 CONDIES DE ESTOCAGEM......................................................
28
xii
5.4.1 Estresse Trmico........................................................................
28
5.4.2 Estresse Mecnico.....................................................................
29
5.4.3 Estresse Oxidativo......................................................................
29
5.4.4 Umidade ou Atividade de gua...................................................
30
5.5 TCNICAS UTILIZADAS NO ESTUDO DE COMPATIBILIDADE...
30
5.5.1 Calorimetria exploratria diferencial (DSC)................................
30
5.5.2 Termogravimetria (TG)...............................................................
33
5.5.3 Difrao de raio-X de p (DRXP)................................................
35
5.5.4 Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE).........................
37
5.5.5 Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier

(FTIR).........................................................................................................
38
5.5.6 Microscopia eletrnica de varredura (MEV)................................
41
5.5.7 Demais anlises...........................................................................
43
5.6 ANLISE DOS DADOS BIBLIOGRFICOS.......................................
44
6. CONCLUSO......................................................................................
61
7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS....................................................
62
8. ANEXOS..............................................................................................
75
1.INTRODUO
Uma formulao farmacutica composta, alm do frmaco ou insumo
farmacutico ativo (IFA), de vrios componentes conhecidos como excipientes
(adjuvantes farmacotcnicos) com funo farmacutica variada e especializada.
O desenvolvimento de uma formulao apropriada exige considerar as
caractersticas fsicas, qumicas e biolgicas de todos os componentes
utilizados na produo do produto. Uma formulao bem-sucedida de uma
forma farmacutica segura e eficaz depende da seleo cuidadosa dos
excipientes que sero adicionados para facilitar a administrao, para promover
a biodisponibilidade do frmaco e para proteg-lo da degradao (AULTON,
2005, DESAI; SHAIKH; DHARWADKAR, 2003). As formas farmacuticas
slidas orais, como cpsulas e comprimidos, representam mais de 50% do
mercado mundial (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2007). O entendimento e
controle das caractersticas destes insumos em estado slido, como
substncias puras ou produtos formulados, parte muito importante do
processo de desenvolvimento de novos medicamentos (JINNO et al., 2006).
Os estudos de estado slido envolvem avaliaes de propriedades dos
materiais tais como: cristalinidade e morfologia; solubilidade e dissoluo;
ponto de fuso; densidade; higroscopicidade; processabilidade; estabilidade e
compatibilidade
(BRITTAIN,
1995). A caracterizao
das propriedades
superficiais e o estudo do estado slido so fundamentais para avaliar e

garantir o comportamento dos excipientes numa formulao (PIFFERI;
SANTORO; PEDRANI, 1999).
Antes de se pensar nos experimentos de formulao para o
desenvolvimento de produtos farmacuticos novos deve-se fazer uma
avaliao minuciosa das caractersticas do insumo farmacutico, seja ele ativo
ou no e das influncias que impactam na qualidade do medicamento final a
ser desenvolvido, na formulao e na via de administrao do frmaco
analisado (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). Os estudos de prformulao visam melhorar o entendimento do comportamento do frmaco e do
medicamento final objetivando o desenvolvimento de formulaes mais
14
eficazes e seguras (MAXIMILIANO et al., 2010). Entretanto, existe uma prtica

nas indstrias farmacuticas nacionais de se negligenciar este estudo, ou de
at mesmo ignor-lo, partindo-se direto para os estudos de formulao e
estabilidade em produto formulado para se ganhar tempo no cronograma de
lanamento de novos produtos, principalmente, os genricos.
O estudo de compatibilidade frmaco-excipiente uma das etapas mais
importante do estudo de pr-formulao (TITA et al., 2011a, LACHMAN;
LIEBERMAN; KANIG, 2001). Este importante para a obteno de qualidade,
segurana e desenvolvimento de uma formulao (LILTORP et al., 2011). Alm
disso, este estudo importante para o conhecimento de interaes fsicas e
qumicas entre frmacos e excipientes que podem influenciar a natureza
qumica, a estabilidade, a solubilidade, a absoro in vivo do frmaco (MURA et
al., 1998), a segurana e a eficcia do medicamento (DOUSA et al., 2011). O
estudo de compatibilidade permite a seleo ideal dos componentes e de suas
quantidades, identificao dos produtos de degradao e compreenso das
reaes. As interaes que afetam a compatibilidade entre os componentes de
uma formulao esto mostradas na Figura 1.
Figura 1 Fatores que afetam a compatibilidade frmaco-excipiente (adaptado de

Schmitt et al., 2001).
15
A presena de uma interao slido-slido no indica, necessariamente,

uma
incompatibilidade
farmacutica
(MURA
et
al.,
1998).
Uma
incompatibilidade farmacutica determinada por uma interao entre um ou

mais
componentes
que
altere
as
propriedades
fsicas,
qumicas,
microbiolgicas ou teraputicas que comprometam a eficcia da formulao

final. Alm disso, atravs da identificao das interaes podem-se utilizar
estratgias para minimiz-las, caso no seja possvel evit-las (NARANG; RAO;
RAGHAVAN, 2009).
Atualmente, o estudo de compatibilidade frmaco-excipiente envolve
tcnicas de anlise trmica, como calorimetria exploratria diferencial (DSC)
(THOMAS & NAATH, 2008, OLIVEIRA; YOSHIDA; GOMES, 2011).
Estas
anlises so realizadas, porque, se o frmaco for compatvel com os

excipientes em altas temperaturas, necessariamente compatvel com os
mesmos em temperatura ambiente (DESAI; SHAIKH; DHARWADKAR, 2003). A
anlise por DSC um mtodo rpido de verificar interaes fsico-qumicas
entre os componentes de uma formulao (MURA et al.,1998, DESAI; SHAIKH;
DHARWADKAR, 2003). Alm disso, esta tcnica requer uma quantidade
pequena de amostra (LILTORP et al., 2011), o que facilita sua utilizao em
protocolos de estudos de pr-formulao. Entretanto, a interpretao dos
resultados obtidos por esta tcnica complicada (SCHMITT et al., 2001). Outro
mtodo de anlise trmica, bastante utilizado nos estudos de compatibilidade
a anlise termogravimtrica (TGA) (MONAJJEMZADEH et al., 2009a). Alm da
anlise trmica, outras tcnicas podem ser empregadas, como tcnicas
complementares, para a anlise de compatibilidade frmaco-excipiente, tais
como: Difrao de raios-X de p (DRXP), microscopia eletrnica de varredura
(MEV), espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier (FTIR)
(TITA et al., 2011a) e cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE) (DOUSA
et al., 2011).
Para realizar as anlises de compatibilidade, necessrio que cada
excipiente seja misturado com o frmaco em propores que estejam de
16
acordo com a forma farmacutica final (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG,

2001). As curvas de DSC das misturas de frmaco-excipiente so comparadas
com as curvas de DSC do frmaco e dos excipientes puros (MURA et al., 1998).
As curvas de DSC obtidas so analisadas quanto s alteraes na faixa de
fuso do frmaco, na forma e na rea do pico aps a mistura dos componentes,
o que indica interaes ou reaes do frmaco com o excipiente analisado
(OLIVEIRA et al., 2010). Entretanto, existe invariavelmente alguma alterao
na temperatura de transio, na forma e na rea dos picos devido mistura do
frmaco com excipiente no sendo considerada alterao danosa. Interaes
qumicas so indicadas pelo aparecimento de novos picos ou pelo alargamento
ou alongamento de picos endotrmicos ou exotrmicos (AULTON, 2005).
17
2. OBJETIVO
2.1. Objetivo Geral
Realizar estudo baseado em reviso bibliogrfica, no perodo de 12 anos

(2000 - 2012), destacando as metodologias disponveis para estudo de
compatibilidade frmaco-excipiente e sua importncia para o desenvolvimento
de formas farmacuticas slidas orais.
2.2. Objetivos Especficos

Realizar busca e compor listagem dos estudos de compatibilidade
frmaco-excipiente, encontrados no perodo de 12 anos, por insumo
farmacutico ativo e metodologias empregadas;
Realizar busca e compor listagem dos estudos de compatibilidade
frmaco-excipiente, encontrados no perodo de 12 anos, atravs dos
estudos de estabilidade e condio de acondicionamento ou de
estocagem; Realizar busca e compor listagem dos estudos de
compatibilidade frmaco-excipiente, encontrados no perodo de 12 anos,
que apresentaram relatos de incompatibilidades.
18
3. JUSTIFICATIVA
Pelo fato de no existir nos compndios farmacuticos uma proposta de

metodologia padronizada para avaliao da compatibilidade frmaco-excipiente
este trabalho de suma importncia como embasamento para a construo de
uma proposta de metodologia passvel de ser executada pelas reas de p&d de
medicamentos. Desta forma podem garantir a qualidade e segurana das
formulaes desenvolvidas.
19
4. METODOLOGIA
A reviso bibliogrfica tem como objetivo buscar e comparar

informaes contidas em trabalhos j publicados sobre um determinado tema
em determinado perodo de tempo. Este tipo de metodologia conhecido
tambm como reviso integrativa da literatura.
A reviso integrativa proporciona um entendimento de um tema baseado
numa compilao de trabalhos de outros autores (BROOME, 1993)
sumarizando as concluses desses trabalhos e fornecendo um estudo
abrangente do tema selecionado. A combinao de dados de diversas fontes
pode ser complicada sendo necessria uma metodologia sistemtica divida em
etapas, como: identificao do tema, busca na literatura, avaliao e anlise
dos dados obtidos e concluso (WHITTEMORE e KNALFL, 2005).
No presente trabalho, a metodologia foi qualitativa utilizando a busca
bibliogrfica para atingir os objetivos propostos e foi baseada em pesquisa
exploratria de referncias bibliogrficas (GIL, 2002).
O processo de busca dos artigos ocorreu por meio do portal Science
Direct
(http://www.sciencedirect.com/)
pelo
portal
Springerlink
(http://www.springerlink.com). Os dados foram selecionados e analisados no

perodo de 2000 a 2012 e consistiu em listar os estudos de compatibilidade
frmaco-excipiente por insumo farmacutico ativo e metodologias empregadas,
por estudos de estabilidade e condies de armazenamento ou estocagem e
por relatos de incompatibilidade.
20
5. REVISO BIBLIOGRFICA
5.1. Interaes qumicas entre frmaco-excipientes
As interaes qumicas mais comumente observadas entre frmacos e
excipientes
so:
hidrlise,
isomerizao,
desidratao,
oxidao,
fotodegradao e ciclizao. Estas interaes podem acontecer devido a

diversos fatores, como a temperatura, pH, umidade, luz, oxignio, forma fsica
e tamanho de partcula dos materiais (NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009).
A tabela 1 mostra algumas interaes comuns entre frmacos e
excipientes.
Tabela 1 Interaes mais comumente encontradas (BHARATE,
BHARATE, BAJAJ, 2010).
Grupo
funcional Interao com
Tipo de reao
Referncias
(ex. frmaco)
Amina
primria Mono
(ex. aciclovir)
ou Reao de Maillard
dissacardeos
Monajjemzadeh et al.,
2009b
(ex. lactose).
steres
Bases
(ex. moexipril)
(ex.
Hidrlise de ster
Gu et al., 1990
hidrxido de
magnsio).
Lactona
Bases
(ex. cloridrato de (ex.
Abertura de anel Ozdemir,
hidrxido de (hidrlise)
Anilanmert,
Pekin, 2005
irinotecan)
magnsio).
Carboxila
Bases
Formao de sal
Tong & Zhang, 2006
lcool
Oxignio
Oxidao
Watternnan et al., 2002
Oxignio
Dimerizao
Watternnan et al., 2002
Fenol
Metais
Complexao
Tong & Zhang, 2006
Gelatina
Surfactantes
Desnaturao
Tong & Zhang, 2006
(ex. morfina)
Sulfidrila
(ex. captopril)
21
5.1.1- Reao de Maillard
A reao de Maillard uma reao no enzimtica de escurecimento

que acontece entre um acar e um grupamento amino (QIU et al., 2005). O
mecanismo dessa reao complexo e envolve, aproximadamente, trs
estgios. O primeiro estgio envolve o chamado rearranjo de Amadori
(condensao entre o acar e a amina). O segundo estgio ocorre a
desidratao e fragmentao do acar em elevadas temperaturas e o terceiro
estgio, a formao de compostos nitrogenados cclicos promovendo o
escurecimento do material. Um dos produtos do rearranjo de Amadori uma
glicosamina que pode ser utilizada como marcador da reao de Maillard.
(MONAJJEMZADEH et al., 2009b). O esquema do primeiro estgio dessa
reao est mostrado na Figura 2.
Figura 2 Primeiro estgio da reao de Maillard (adaptado de BHARATE,

BHARATE & BAJAJ, 2010)
22
Esta reao muito importante para a indstria farmacutica, porque

uma grande quantidade de frmacos apresenta grupamento amino na sua
molcula. Alm disso, um dos excipientes mais utilizados no desenvolvimento
de formulaes slidas a lactose, um acar reduzido (QIU et al., 2005). Esta
combinao pode desencadear a reao de Maillard o que levaria a uma
possvel inativao do frmaco.
QIU e colaboradores estudaram a cintica da reao de Maillard entre a
lactose e a metoclopramida e observaram que a interao entre elas
controlada. J MONAJJEMZADEH e colaboradores verificaram uma interao
entre a lactose e o baclofeno, e identificaram que a reao de Maillard ocorre
atravs da interao fsica em comprimidos e devido a umidade em grnulos.
5.1.2 Oxidao
A oxidao acontece em presena de luz, oxignio e agentes oxidantes.

uma reao de perda de eltrons (AULTON, 2005). Normalmente, a oxidao
de um material promove a inativao ou mudana de atuao deste material.
Este tipo de reao pode ser resultado de uma incompatibilidade farmacutica
entre um frmaco e um excipiente. A oxidao pode ser evitada atravs da
adio de agentes antioxidantes que atuam em uma formulao farmacutica
proibindo a oxidao do frmaco, atravs do acondicionamento das
formulaes prontas em embalagens que funcionem como barreiras evitando o
contato de oxignio e luz e o controle da presena de metais nas formulaes
que podem ser sensveis a oxidao (AULTON, 2005).
Um exemplo de reao de oxidao a exposio de um frmaco a
perxidos como no estudo sobre a interao do cloridrato de raloxifeno com os
perxidos das impurezas da crospovidona e povidona (HARTAUER et al.,
2000). Neste estudo, foi observada que a quantidade de perxidos, que pode
estar presente na crospovidona e povidona, est diretamente relacionada
quantidade gerada do produto de degradao N-xido raloxifeno.
23
5.1.3 Hidrlise
A hidrlise uma das reaes mais encontradas em estudos de

estabilidade dos frmacos. Esta reao ocorre atravs da presena de gua
que atua como promotor de interaes. As reaes hidrolticas ocorrem
mediante ataques nucleoflicos e promovem a degradao do frmaco ou de
uma formulao.
A estabilidade de uma formulao pode ser influenciada pela absoro
ou perda de gua nas condies de umidade proposta por um estudo de
compatibilidade (AULTON, 2005).
Marini e colaboradores estudaram a compatibilidade do atenolol com
diversos excipientes e verificaram uma possvel modificao desse frmaco em
contato com a polivinilpirrolidona (PVP) atravs das interaes do frmaco com
a gua de adsoro do PVP, principalmente se essa mistura (frmacoexcipiente) for exposta a umidade e temperatura altas. Essa interao do
atenolol com o PVP foi observada por DSC, MEV e DRXP, porm no foi
observada a interao pela tcnica de FTIR.
5.1.4 Fotodegradao
A fotodegradao um tipo de oxidao que ocorre em presena de luz.

As molculas que so fotossensveis submetidas luz, absorvem-na e podem
sofrer decomposio, sofrer aquecimento (atravs do aumento de energia) ou
emitir luz em outro comprimento de onda se tornando fosforescente ou
fluorescente (AULTON, 2005). A isoniazida em estado slido torna-se amarela
quando exposta a luz sob condies de estresse acelerado de temperatura
(40 C) e umidade (75% UR) podendo tornar-se marrom se a exposio for
muito prolongada. Esta fotodegradao ocorre tanto na matria-prima pura
quanto em formulaes slidas contendo este frmaco. Porm, a isoniazida em
soluo no sofre fotodegradao (BHUTANI, 2007).
24
5.2 Estudo de compatibilidade
O estudo de compatibilidade frmaco-excipiente pode ser feito atravs

de diferentes desenhos de estudo dependendo do objetivo deste. A Figura 3
mostra os principais desenhos de estudo de compatibilidade.
Figura 3 Diferentes tipos de estudo de compatibilidade (adaptado de NARANG, RAO,

RAGHAVAN. 2009).
5.2.1 Misturas binrias ou tercirias
O estudo de compatibilidade mais tradicional o que envolve misturas

fsicas entre os componentes de uma formulao. As misturas binrias so
misturas entre o frmaco e um excipiente (diluente, desintegrante ou
lubrificante) e as misturas tercirias podem conter o frmaco, um diluente e um
desintegrante ou lubrificante.
Estas misturas so expostas a condies de
temperatura e umidade altas por um perodo determinado de tempo, tendo
25
como controle o frmaco e os excipientes puros e sob as mesmas condies

(NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009).
KUMAR e colaboradores realizaram um estudo de compatibilidade
atravs de misturas binrias do frmaco atenolol e diversos excipientes. Essas
misturas foram submetidas a um estudo de estabilidade acelerada (40C e 75%
UR) por 1 ms. As misturas foram analisadas por cromatografia lquida de alta
eficincia (CLAE) e espectroscopia de massas e os resultados sugeriram uma
possvel degradao do frmaco em presena de acido ascrbico, cido ctrico
e butirato de hidroxianisol (BHA). J SINGH & NATH analisaram as misturas
binrias do frmaco lamivudina por calorimetria exploratria diferencial (DSC) e
espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e
submeteram as misturas ao teste de estresse isotrmico por quatro semanas.
O acompanhamento do teste de estresse isotrmico (IST) foi realizado por
espectroscopia de ultravioleta. Nesse estudo, a mistura de lamivudina e
estearato de magnsio apresentou uma pequena interao quando analisado
por FTIR, porm esta interao no foi confirmada pelas demais tcnicas
empregadas (DSC e IST). Portanto, a lamivudina no apresentou interao
com os excipientes estudados.
MURA e colaboradores analisaram a compatibilidade do frmaco
ibuproxano atravs de misturas binrias por calorimetria exploratria diferencial
sem o estudo de estabilidade acelerada das misturas preparadas. As misturas
do ibuproxano com os lubrificantes testados (cido esterico, cido palmtico,
polietileno glicol 4000, estearato de magnsio e estearato de clcio)
apresentaram pequenas interaes na anlise trmica, porm essas possveis
interaes no foram confirmadas pelas tcnicas de microscopia eletrnica de
varredura (MEV) e microscopia de estgio quente (HSM).
5.2.2 Miniformulaes
O estudo de compatibilidade atravs de miniformulaes normalmente

utilizado para estudos envolvendo formulaes lquidas como solues e
suspenses. As miniformulaes so preparadas com a retirada de um
26
componente para cada sub-lote preparado para verificar a origem da

incompatibilidade. Normalmente, os componentes retirados so os que entram
em quantidades menores e podem ser facilmente trocados por outros, como,
por exemplo, corantes e flavorizantes (NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009).
VALIRE e colaboradores analisaram a compatibilidade e estabilidade
de solues de carboplatina disponvel no mercado para infuso contnua. As
solues foram colocadas em estabilidade por oito dias e analisadas por
espectroscopia de infravermelho e espectroscopia de ultravioleta. Todas as
solues analisadas apresentaram estabilidade durante os oito dias de estudo.
5.2.3 Desenho n-1
O estudo de compatibilidade atravs do desenho n-1 raramente

utilizado na prtica. Este baseado no desenho de Plackett-Burman e reduz o
nmero de experimentos, o que possvel determinar qual a maior
incompatibilidade que pode ser encontrada dentro do estudo (NARANG, RAO,
RAGHAVAN, 2009).
DURIG & FASSIHI estudaram a compatibilidade da vitamina B6
(cloridrato de piridoxina) com diferentes excipientes utilizados na formulao de
comprimidos atravs do desenho de estudo Plackett-Burman. Alm disso, eles
compararam os resultados obtidos pelo mtodo Plackett-Burman com os
resultados obtidos pelo mtodo mais utilizado em estudos de compatibilidade
(misturas binrias) atravs da anlise trmica e verificaram que os dois
modelos testados apresentaram os mesmos resultados de incompatibilidades
da vitamina B6 com lactose anidra, Ludipress (lactose modificada) e manitol.
Essas incompatibilidades podem ser explicadas pelas possveis interaes das
hidroxilas presentes nesses excipientes com o hemiacetal da estrutura da
vitamina B6.
27
5.3 Preparao das amostras
A preparao das amostras est relacionada com a natureza fsica dos

materiais que sero analisados e do tipo de formulao final. A seleo dos
excipientes para as misturas binrias ou tercirias dependem da massa molar e
da quantidade utilizada na formulao final (NARANG, RAO, RAGHAVAN,
2009). A relao frmaco-excipiente dever proporcionar uma grande interao
para que seja possvel verificar as incompatibilidades.
Para os estudos envolvendo substncias slidas, a preparao das
amostras envolve somente misturas fsicas dos componentes. Algumas vezes,
pode-se utilizar artifcios para promover misturas mais homogneas como, por
exemplo, tamisao do material (para padronizar o tamanho de partcula de
algum componente ou para promover a desaglomerao de determinado
material), compactao dessas misturas ou moagem e compactao para
substncias sensveis a umidade ou com baixo ponto de fuso. Alm disso, a
gua pode ser adicionada nas misturas frmaco-excipientes em sistemas
fechados para aumentar a umidade do ambiente ou as misturas podem ser
armazenadas em recipientes abertos em diferentes condies de temperatura
e umidade. (NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009). Outra forma de preparo das
amostras dos estudos de compatibilidade o desenvolvimento de uma
formulao e o estudo de estabilidade do produto acabado aps uma anlise
das misturas binrias (VERMA & GARG, 2004).
Como as anlises do estudo de compatibilidade so exaustivas e
demandam bastante tempo, pode-se utilizar um laboratrio automatizado
chamado de DECCAS que est dividido em trs plataformas intercaladas
contendo todas as etapas necessrias para a realizao de um estudo de
compatibilidade, sendo as misturas analisadas por cromatografia lquida de alta
eficincia (CLAE) (THOMAS & NAATH, 2008).
28
5.4 Condies de estocagem

5.4.1 Estresse trmico
Os ensaios de estresse trmico envolvem ou a incubao de amostras a

constante e elevadas temperaturas ou ao estudo de estresse isotrmico. O
estresse trmico baseado no estudo da cintica das reaes de degradao
seguindo a cintica de Arrhenius (NARANG; RAO; RAGHAVAN, 2009)
conforme equao mostrada abaixo.
Equao 1
A escolha de altas temperaturas promove acelerao das possveis

reaes de degradao em perodos menores de tempo (NARANG; RAO;
RAGHAVAN, 2009). A maioria dos estudos de compatibilidade frmacoexcipiente envolve as anlises de estresse trmico.
TITA e colaboradores estudaram a compatibilidade entre o cetoprofeno
e diferentes excipientes atravs da anlise trmica realizada pelas tcnicas de
calorimetria exploratria diferencial e termogravimetria. J SOUZA, MACEDO
e VERAS analisaram o frmaco cimetidina atravs da anlise trmica acoplada
a um sistema fotovisual e os resultados so baseados na equao de
Arrhenius apresentada acima (Equao 1).
Outro mtodo de estresse trmico utilizado para os estudos de
compatibilidade o chamado teste de estresse isotrmico (IST) no qual as
misturas preparadas so expostas a um estudo acelerado de estabilidade.
29
PANI e colaboradores avaliaram as interaes entre as misturas (nateglinida,

excipientes e gua) estocadas 50C e analisadas aps trs semanas por
CLAE.
J SINGH & NATH realizaram o IST das misturas de lamivudina
(frmaco, excipiente e gua) estocadas 50C aps quatro semanas e a

avaliao desse estudo foi realizado por espectroscopia de ultravioleta (UV) e
no foi encontrado interao entre a lamivudina e os excipientes estudados.
5.4.2 Estresse Mecnico
O estresse mecnico est relacionado com etapas de produo do

medicamento.
Esse tipo de estudo promove
alteraes nos cristais
(amorfizao do frmaco, alterao da estrutura cristalina, aumento da rea de

contato entre frmaco e excipiente). Este aumento de interao fornece
informaes das possveis interaes ou degradaes das misturas frmacoexcipiente.
Para os estudos envolvendo estresse mecnico as misturas frmacoexcipiente so submetidas a processos de moagem ou compresso ou at
mesmo processos de granulao (NARANG; RAO; RAGHAVAN, 2009).
MURA e colaboradores estudaram a compatibilidade do ibuproxam
atravs da triturao e tamisao de uma parte das misturas binrias
preparadas. J DREBUSCHAK e colaboradores analisaram a compatibilidade
do piroxicam atravs do uso de moinho de bolas no preparo das misturas
piroxicam-excipientes. Em 2005, MURA e colaboradores estudaram a interao
entre a glibenclamida e excipientes atravs do preparo de misturas submetidas
compresso direta.
5.4.3 Estresse Oxidativo
Uma das formas de analisar a oxidao dos materiais submeter s

misturas a diferentes agentes de oxidao como, por exemplo, os perxidos.
As misturas tambm podem ser submetidas incorporao de radicais livres.
Outro tipo de mtodo utilizado para esse estudo o de comparao dos
30
produtos de degradao das misturas obtidos sob atmosfera de oxignio,

nitrognio e argnio (NARANG; RAO; RAGHAVAN, 2009).
HUANG, GAO & HAGEMAN estudaram o uso da voltametria cclica para
o desenvolvimento de formulaes atravs da avaliao dos melhores
antioxidantes para a formulao em desenvolvimento.
5.4.4 Umidade e atividade de gua
Os estudos de compatibilidade que envolvem alta umidade favorecem

as anlises das possveis reaes dependentes de gua como, por exemplo,
hidrlise, assim como a reatividade do estado slido. A adsoro de gua na
superfcie slida aumenta a reatividade dos materiais, pois a gua funciona
como um meio para as espcies reativas. A incorporao de gua nos estudos
de compatibilidade pode ser realizada de diferentes formas, como: adio de
gua em um sistema fechado, exposio das amostras a um ambiente de
umidade controlada ou preparao de uma pasta ou suspenso das misturas
preparadas (NARANG, RAO, RAGHAVAN, 2009).
5.5 Tcnicas analticas utilizadas no estudo de compatibilidade
5.5.1 Calorimetria exploratria diferencial (DSC)
A calorimetria exploratria diferencial (DSC) consiste numa tcnica que
mede o fluxo de calor entre uma amostra e um material de referncia em
funo da temperatura ou fluxo de calor. Atravs desta tcnica obtm-se as
variaes de entalpia, mudana de calor especfico e temperaturas dos eventos
endotrmicos ou exotrmicos que ocorram durante a anlise da amostra
(BRASIL, 2010).
O DSC com compensao de potncia composto por uma clula
calorimtrica contendo dois fornos (um para colocar a amostra e outro sendo
uma balana para referncia). Um sistema controla as diferenas de
temperatura entre a amostra e a referncia. A deteco de temperaturas
diferentes nos dois compartimentos promove uma correo desta diferena o
31
que gera os picos endotrmicos ou exotrmicos que so mostrados no grfico

de resultado de anlise (GIRON, 1986). J o DSC com fluxo de calor
composto por uma clula calorimtrica composta por um nico forno que
apresenta sensor calorimtrico para deteco da amostra e da referncia
(BRASIL, 2010).
A Figura 4 apresenta um esquema do funcionamento do
equipamento.
Figura 4 Esquema de blocos das partes do equipamento de calorimetria

exploratria diferencial com fluxo de calor (R referncia, A amostra, T diferena
de temperatura) (adaptado de BERNAL et al., 2002).
No estudo de pr-formulao, a anlise por DSC realizada com o

frmaco puro, o excipiente puro e a mistura dos dois componentes. As
possveis incompatibilidades fsico-qumicas podem ser determinadas atravs
do surgimento, deslocamento ou desaparecimento de eventos exotrmicos
e/ou endotrmicos ou atravs de grandes variaes na entalpia da reao
(MURA et al., 1998). A anlise calorimtrica baseada na frmula apresentada
abaixo.
Equao 2
Onde:
dq/dt sinal de potncia obtido (normalmente em W)
Hi mudana de entalpia durante o experimento
dni/dt razo da derivada do nmero de experimentos e derivada do tempo do
experimento
32
MACEDO, NASCIMENTO e VERAS estudaram a compatibilidade da

hidroclorotiazida atravs de anlise trmica com calorimetria exploratria
diferencial (Figura 5) e termogravimetria. Utilizou-se tambm o DSC acoplado a
um sistema fotovisual em que o equipamento fornece imagens de todo o
processo de aquecimento que a amostra est sendo submetida. DESAI,
SHAIKH e DHARWADKAR analisaram os frmacos etansilato e fluconazol
tambm atravs da tcnica de DSC.
Figura 5 Resultado de uma anlise de DSC do estudo de compatibilidade da

hidroclorotiazida (HCT hidroclorotiazida, PVP - polivinilpirrolidona) (adaptado
MACEDO, NASCIMENTO & VERAS, 2001)
De acordo com a Figura 5, os picos representam os eventos de fuso do

material analisado. Nesse estudo, todos os excipientes se mostraram
compatveis com o frmaco com exceo da lactose que promove uma
diminuio do ponto de fuso e do calor de fuso da hidroclorotiazida, o que
pode representar uma interao qumica ou fsica entre a lactose e o frmaco.
Alm disso, pode-se observar uma interao do frmaco no comprimido A que
pode ser explicada pela presena de lactose na formulao analisada.
33
5.5.2 Termogravimetria (TG)
A anlise termogravimtrica ou termogravimetria uma tcnica de

anlise trmica que se baseia na anlise de variao de massa da amostra, em
funo da temperatura ou tempo de aquecimento (BRASIL, 2010).
O equipamento tem um principio similar ao equipamento de DSC,
apresentando uma termobalana composta por um forno eltrico e uma
balana de alta preciso. A amostra inserida em um porta-amostra sob
atmosfera controlada. O dispositivo permite, simultaneamente, um aquecimento
e medio da massa da substncia (BRASIL, 2010). A Figura 6 apresenta um
esquema de um equipamento de TG.
Figura 6 Desenho detalhado do equipamento de termogravimetria (LUCAS,

SOARES e MONTEIRO, 2001).
O resultado obtido por esta anlise tambm pode ser representado pela
derivada da curva obtida (DTG) atravs de um programa para facilitar a
interpretao e tornar as mudanas mais evidentes (GIRON, 1986).
TOMASSETTI e colaboradores analisaram a compatibilidade do
acetominofeno
atravs
da
calorimetria
exploratria
diferencial
termogravimetria. Eles utilizaram um programa para fornecer os resultados de

TG acoplados primeira derivada (DTG), o que facilita a interpretao dos
34
resultados obtidos. J STULZER e colaboradores analisaram as interaes do

captopril com alguns excipientes utilizando a anlise termogravimtrica sem o
clculo da derivada (Figura 7).
Figura 7 Resultado de uma anlise de TG do estudo de compatibilidade do

captopril (CMC 101 celulose microcristalina 101, CMC 102 celulose microcristalina
102, lac lactose, estearato Mg- estearato de Magnsio, PVP - polivinilpirrolidona)
(adaptado STULZER et al., 2008)
A figura acima mostra a perda de massa do frmaco captopril e das

misturas do frmaco com os excipientes testados. Nesse estudo, pode-se
verificar que no houve interao do captopril com a maioria dos excipientes, j
que as curvas das misturas apresentaram perdas de massa na mesma
temperatura da perda de massa do frmaco. Porm, pode-se observar uma
possvel interao do captopril com o estearato de magnsio e com a
polivinilpirrolidona, pois houve uma alterao na curva de perda de massa da
mistura quando comparada com a curva de perda de massa do frmaco.
35
5.5.3 Difrao de raio-X de p (DRXP)
A difrao de raio-X de p (DRXP) consiste numa tcnica de incidncia

de radiao em uma amostra e deteco das difraes do feixe de ftons
incidido. O feixe de raio-X ao ser incidido em uma amostra cristalina difratado
e essa difrao captada pelo equipamento gerando o padro de difrao da
amostra (ALBERTS et al., 2002). Se a amostra for amorfa, no existir a
difrao dos ftons. A difrao de raio X baseada segundo a lei de Bragg
mostrada abaixo.
Equao 3
Onde:
n= ordem de difrao
d= distncia entre os planos dos tomos
= ngulo medido entre o feixe incidente e determinados planos do cristal
= comprimento de onda
O equipamento consiste em um suporte para colocao da amostra e

um brao que fica a fonte de raio-X e um detector que fica posicionado na outra
extremidade. Existem dois tipos de difratmetro: o difratmetro de monocristal
e o difratmetro de p (DRXPP) que o mais utilizado. Este ltimo, conhecido
como difratmetro tradicional, segue um arranjo geomtrico chamado de
geometria Bragg-Brentano que permite a obteno do ngulo 2 (GOBBO,
2003). Um esquema dessa geometria est ilustrado na figura 8.
Figura 8 Esquema de um difratmetro de raio-X de p (adaptado GOBBO, 2003).
36
Esta tcnica apresenta vrias vantagens por ser uma tcnica simples e
rpida e os resultados obtidos apresentam caractersticas diferentes para cada
fase cristalina (ALBERTS et al., 2002). Ultimamente, esta tcnica vem sendo
utilizada como tcnica complementar s tcnicas de anlise trmica realizadas
em estudos de compatibilidade frmaco-excipiente.
PERES-FILHO e colaboradores utilizaram a tcnica de difrao de raioX de p para a verificao da cristalinidade da olanzapina estudada. Alm
disso, o DRXP foi utilizado para analisar as misturas binrias e os resultados
comparados com a anlise trmica. O DRXP tambm foi utilizado como anlise
complementar do estudo realizado com o cetoprofeno (Figura 9) (TITA et al.,
2011a) e com o acetaminofeno (TOMASSETTI et al., 2005).
Figura 9 Resultado de uma anlise de DRXP do estudo de compatibilidade

do cetoprofeno (KT cetoprofeno, PVP polivinilpirrolidona, MS estearato de
magnsio) (adaptado TITA et al., 2011a)
A anlise de difrao de raio-X de p do estudo do cetoprofeno mostrou

que o padro de difrao da mistura cetoprofeno e polivnilpirrolidona
apresentou picos diferentes dos apresentados nos padres de difrao do
frmaco e do excipiente separado sugerindo uma possvel interao entre
esses dois componentes. O mesmo aconteceu com a mistura do frmaco com
o estearato de magnsio, em que alguns picos dos componentes separados
desapareceram ou diminuram de intensidade. Porm, estes resultados geram
37
um pouco de dvida quanto a sua interpretao, j que a intensidade dos picos

em uma anlise de DRXP pode no identificar interaes.
5.5.4 Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)
A cromatografia lquida de alta eficincia uma tcnica cromatogrfica

que utiliza um sistema de elevadas presses para forar a passagem de um
solvente carreando a amostra por uma coluna capaz de proporcionar
separaes dos compostos presentes na amostra analisada.
O equipamento consiste em uma ou mais bombas para eluio do
solvente, um injetor de amostras, uma coluna cromatogrfica, um detector e um
computador com um software para apresentao dos resultados. Na Figura 10
est um esquema do equipamento de CLAE.
Figura 10 Esquema de um cromatgrafo lquido de alta eficincia (adaptado

pharmainfo. net)
O estudo de compatibilidade atravs da tcnica de cromatografia lquida

de alta eficincia pode ser realizado pelos estudos dos produtos de degradao
de um frmaco ou somente como tcnica complementar as outras tcnicas.
LILTORP e colaboradores analisaram a compatibilidade de uma
substncia teste com alguns excipientes por espectroscopia de infravermelho e
por cromatografia lquida de alta eficincia e obtiveram resultados semelhantes.
38
CESCHEL e colaboradores fizeram um estudo comparativo dos mtodos de

identificao de produtos de degradao de uma formulao, por calorimetria
exploratria diferencial e cromatografia liquida de alta eficincia. Segundo esse
estudo, a tcnica de DSC mais rpida e mais fcil do que a de cromatografia.
Alm disso, a cromatografia lquida requer o uso de solventes ultrapuros (grau
HPLC) que apresentam um custo bem maior do que os solventes menos puros.
Outra grande dificuldade a obteno de padres de produtos de degradao
para os estudos de compatibilidade.
5.5.5 Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FTIR)
A espectroscopia de infravermelho uma tcnica que utiliza a faixa do

infravermelho do espectro magntico para identificar molculas atravs dos
grupamentos funcionais. Os grupos funcionais apresentam uma energia de
vibrao (pode ser deformao axial ou deformao angular) que ao ser
absorvida, gera uma banda no espectro permitindo a identificao dos
grupamentos presentes nessa molcula (SILVERSTEIN, WEBSTER &
KIEMLE, 2005).
Esta tcnica como identifica molculas, serve para analisar a pureza da
amostra, identificar possveis impurezas e verificar as possveis interaes
frmaco-excipiente. A espectroscopia de infravermelho apresenta uma fonte de
radiao, rea da amostra, um fotmetro, um monocromador e um detector
(SILVERSTEIN, WEBSTER & KIEMLE, 2005). Um esquema de espectroscopia
de infravermelho est mostrado na Figura 11.
39
Figura 11 Esquema de um espectrofotmetro de infravermelho com transformada de

Fourier (adaptado SILVERSTEIN, WEBSTER & KIEMLE, 2005).
O infravermelho com transformada de Fourier um mtodo mais rpido

de obteno do espectro de IR, j que o feixe de radiao contendo todos os
comprimentos de onda separado em dois feixes que proporciona um
resultado com a variao completa dos comprimentos de onda (combinaes
destrutivas ou construtivas) e uma converso do domnio do tempo e um
domnio de frequncia (SILVERSTEIN, WEBSTER & KIEMLE, 2005).
A anlise por FTIR em estudos de compatibilidade funciona como
anlise complementar ao DSC e TG. SINGH & NATH analisaram a
compatibilidade da lamivudina comparando as tcnicas de DSC e FTIR. Os
resultados da espectroscopia de infravermelho mostraram uma possvel
interao da lamivudina com estearato de magnsio (Figura 12) que no foi
confirmada pela anlise trmica. PANI e colaboradores afirmam que as
tcnicas de DSC e FTIR so rpidas. Alm disso, verificaram que uma
interao entre nateglinida e o estearato de magnsio foi observada por DSC,
porm esta mesma interao no foi observada na espectroscopia de
40
infravermelho. J no estudo do cetoprofeno, este frmaco apresentou interao

com a polivinilpirrolidona e com estearato de magnsio atravs da anlise
trmica que foram confirmadas pelas tcnicas de espectroscopia de
infravermelho e difrao de raio-X de p (TITA et al., 2011a). Isto pode ser
explicado porque os resultados obtidos por estresse trmico podem no ser
conclusivos (NARANG, RAO, RAGHVAN, 2009) e uma interao slido-slido
no significa uma incompatibilidade (TITA et al., 2011a). Por isso, a
necessidade de utilizao de tcnicas complementares s tcnicas de anlise
trmica.
Figura 12 Resultado de uma anlise de FTIR do estudo de compatibilidade da

lamivudina (lami- lamivudina, lac SD lactose Spray Dried, PVP polivinilpirrolidona,
estearato Mg estearato de magnsio) (adaptado SINGH & NATH, 2011)
41
5.5.6 Microscopia eletrnica de varredura (MEV)
Esta tcnica permite a identificao da morfologia e dos elementos

qumicos de amostras slidas. A microscopia eletrnica de varredura utiliza
uma fonte de eltrons para emisso das imagens. O feixe de eltrons incide
sobre a amostra e permite a explorao da superfcie da amostra transmitindo
sinais que so detectados pelo detector. A imagem obtida pela interao do
feixe de eltrons com a superfcie da amostra (DEDAVID, GOMES,
MACHADO, 2007). Um desenho representativo de um microscpio eletrnico
de varredura est inserido na Figura 13.
Figura 13 Esquema de um microscpio eletrnico de varredura (adaptado de

DEDAVID, GOMES, MACHADO, 2007).
O estudo de compatibilidade da indometacina mostrou que a tcnica de

DSC acoplada a TG mais sensvel que a espectroscopia de infravermelho e
DRXP e mais especifica que a microscopia eletrnica de varredura (MARINI et
al., 2003a). A microscopia serve para identificar as possveis modificaes
morfolgicas das misturas. No estudo envolvendo o atenolol, MARINI e
colaboradores utilizaram a tcnica de microscopia eletrnica de varredura
como um mtodo de acompanhamento de possveis mudanas morfolgicas
nas misturas fsicas (atenolol e excipientes) atravs da comparao das
42
imagens obtidas das misturas antes e aps estudo de estabilidade com

temperatura e umidade elevadas. Nesse estudo, foi observada uma interao
entre o atenolol e a polivinilpirrolidona (PVP). J no estudo da venlafaxina,
atravs da anlise trmica, foi observada uma possvel interao entre o
frmaco e alguns excipientes (estearato de magnsio, celulose microcristalina
e amido), porm no foi detectado interao quando essas misturas foram
analisadas por infravermelho e por microscopia. A anlise por microscopia foi
realizada comparando as imagens obtidas do frmaco e excipiente puros e as
imagens das misturas fsicas (Figura 14) (BERNARDI et al., 2009).
Figura 14 Anlise de MEV do estudo de compatibilidade da venlafaxina (A Celulose

microscristalina (CMC), B- Mistura venlafaxina e CMC, C Estearato de magnsio, D
Mistura venlafaxina e estearato Mg, E Amido, F Mistura venlafaxina e amido)
(adaptado BERNARDI et al., 2009).
43
A figura 14 mostra que as anlises de MEV da venlafaxina com alguns

excipientes no apresentaram interao entre eles. Isto pode ser verificado
pela manuteno das morfologias do frmaco e do excipiente.
5.5.7 Demais tcnicas
Outras
tcnicas
compatibilidade.
podem
ser
MONAJJEMZADEH
empregadas
e
para
colaboradores
estudo
de
utilizaram
espectrometria de massas como uma das tcnicas para avaliar a interao do

baclofeno com lactose (reao de Maillard) e obtiveram a confirmao desta
interao. J DOUSA e colaboradores utilizaram as tcnicas de ressonncia
magntica nuclear (RMN) e de espectrometria de massas para investigar as
impurezas geradas pela interao da fenilfefrina com excipientes. As duas
tcnicas confirmaram as estruturas das impurezas identificadas por CLAE.
SIPOS e colaboradores empregaram a espectroscopia de Raman como
uma tcnica complementar anlise trmica, e esta serviu para confirmar o
estado fsico e a compatibilidade entre o diclofenaco sdico e o copolmero de
metacrilato de amnio. J no estudo envolvendo o fluconazol a tcnica de
cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas permitiu a
confirmao da volatilizao do fluconazol e da formao de uma impureza
(MOURA et al., 2010). A cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de
massas tambm foi estudada na interao da piridoquinolina com adjuvantes
farmacotcnicos,
assim
como
espectroscopia
de
ultravioleta.
espectroscopia de UV-vis e a FTIR confirmaram os resultados obtidos por DSC

que no mostrava nenhuma interao entre o frmaco e os adjuvantes
analisados (ABBAS et al., 2008).
A microscopia tica tambm pode ser considerada uma tcnica
complementar nos estudos de compatibilidade. CUNHA-FILHO, MARTNEZPACHECO & LANDN avaliaram as possveis incompatibilidades da lapachona e observaram que este frmaco apresentou interaes trmicas com
estearato de magnsio, manitol, fumaril estearato de sdio, fosfato de clcio
dihidratado, ciclodextrinas randomizadas e hidroxipropil -ciclodextrinas, porm
44
somente as interaes de -lapachona com estearato de magnsio e fosfato de

clcio
dihidratado
foram
confirmadas
pelas
tcnicas
complementares
(microscopia tica, espectroscopia de infravermelho). A microscopia tica foi

realizada para avaliar modificaes das misturas fsicas que foram submetidas
a estudo de estabilidade (1 ms a 40C, 75% UR) e para avaliar as
modificaes das misturas aps submisso de estresse trmico a 160C por 10
minutos.
5.6. Anlise dos dados bibliogrficos
A busca bibliogrfica demonstrou que existem diversos trabalhos com o
tema estudo de compatibilidade e que uma pequena parcela desses trabalhos
est relacionada rea farmacutica. Atravs do site Science Direct, a busca
pela palavra-chave compatibility study (estudo de compatibilidade) fornece
771 artigos no perodo de 2000 a 2012. Ao restringir a busca pela rea Cincia
Farmacutica, obtm-se 166 artigos. Ao procurar compatibility study com
excipients (excipientes) possvel encontrar 147 artigos sendo 116 voltados
para rea farmacutica. J associando compatibility study com thermal
analysis (anlise trmica) obtm-se 104 artigos sendo 46 referentes rea
farmacutica. A escolha do termo thermal analysis foi devido ao grande
nmero de artigos encontrados em busca preliminar que utilizam essas
tcnicas para o estudo de compatibilidade. As buscas esto apresentadas nos
anexos (A C).
Na Figura 15 possvel visualizar o perfil grfico das publicaes com
enfoque em estudo de compatibilidade e a quantidade de artigos voltados para
esse estudo na rea de Cincias Farmacuticas.
45
Figura 15 - Perfil grfico das publicaes com enfoque em estudo de compatibilidade.
A figura acima mostra o restrito nmero de artigos publicados no perodo

de 2000 a 2012 sobre o tema de compatibilidade para a rea farmacutica.
A Tabela 2 apresenta os principais frmacos encontrados na literatura e
as tcnicas analticas utilizadas para monitorar o estudo de compatibilidade
frmaco-excipiente.
Tabela 2. Frmacos e tcnicas analticas utilizadas para monitorar o estudo de

compatibilidade conforme a literatura no perodo analisado.
Nome do frmaco
Acetaminofeno
Tcnicas analticas utilizadas

Calorimetria exploratria diferencial (DSC)
Referncia
Tomassetti et al., 2005
Termogravimetria derivada (TG/DTG)

Difrao de raio-X de p (DRXP)
Aciclovir
Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)

Espectroscopia de infravermelho com

transformada de Fourier (FTIR)
Termogravimetria (TG)
2009a
2009a; Barboza et al.,
2009
2009a; Barboza et al.,
2009; Masuda et al., 2012
Barbosa et al., 2009;
Masuda et al., 2012
46
Nome do frmaco
cido acetil saliclico
Atenolol

Anlises microtrmicas
Referncia
Ceschel et al., 2003
Ceschel et al., 2003,
Harding et al., 2008
Harding et al., 2008

Kumar et al., 2009
Cromatografia lquida acoplada a

espectrofotmetro de massas
Marini et al., 2003b

Microscopia eletrnica de varredura (MEV)
Baclofeno

2009b
Espetroscopia de ultravioleta (UV)

Captopril
Espectroscopia de massas em tandem

Bazzo & Silva, 2005;

Stulzer et al., 2008;
Toscani; Cornevin; Burgot,
2012
Stulzer et al., 2008

Carbamazepina

Joshi; Patil; Pokharkar,

2002

Cetoprofeno
Tita et al., 2011a

Cimetidina

Souza; Macedo; Veras,

2002
Clobazan
Clorpropamida
Toscani; Cornevin; Burgot,

2012
Freire et al., 2009
Diclofenaco (sdico)
Calorimetria diferencial de varredura (DSC)
Sipos et al., 2008
Espectroscopia de Raman
47
Nome do frmaco
Dihidroepiandrosterona
(DHEA)

Referncia
Mora; Cirvi; Mura, 2006

Enalapril

Etansilato
Fenilefrina
Rezende; Santoro; Matos,

2008
Desai; Shaikh;
Dharwadkar, 2002
Doua et al., 2011
Cromatografia lquida acoplada a

espectrofotmetro de massas
Ressonncia magntica nuclear (RMN)
Fluconazol

Desai; Shaikh;
Dharwadkar, 2002; Moura
et al., 2010
Moura et al., 2010
Cromatografia gasosa acoplada a

espectroscopia de massas (GS/MS)
Glibenclamida

Glimeperida
Oliveira; Ferraz; Matos,

2005; Mura et al., 2005
Oliveira; Ferraz; Matos,
2005
Cides et al., 2006

Glipizida
Verma&Garg, 2005
Espectroscopia de Infravermelho (IR)

Hidroclorotiazida

Macedo; do Nascimento;
Veras, 2001
Calorimetria exploratria diferencial (DSC) com

sistema fotovisual
Ibuprofeno
Tita et al., 2011b
Imantimibe (mesilato)

Laszcz et al., 2007
48
Nome do frmaco
Indometacina

Referncia
Marini et al., 2003a

Indinavir (sulfato)
Silva et al., 2009
sistema fotovisual
Isossorbida (mononidrato)
Verma&Garg, 2004

Lapachol
Lira et al., 2007

sistema fotovisual
-lapachona

Cunha-Filho; MartnezPacheco; Landn, 2007
Microscopia tica (MO)

Lamivudina
Singh &Nath, 2011

Teste de estresse isotrmico (IST)
Lovastatina
Yoshida et al., 2011
Espectroscopia de ultravioleta
Metformina
Santos et al., 2008
Anlise trmica diferencial (DTA)
Metoclopramida
Qiu et al., 2005

Metronidazol
Espectroscopia de infravermelho proximal (NIR)

sistema fotovisual
Kiss et al., 2006

Kiss et al., 2006; Souza et
al., 2003; Medeiros et al.,
2007
Souza et al.,2003;
Medeiros et al., 2007
49
Nome do frmaco
Naproxeno

Nateglinida
Nifedipina
Referncia
Mura; Gratteri; Faucci,
2002
Pani et al., 2012

Teste de estresse isotrmico (IST)
Filho et al., 2008
Nitroimadazol
Pinto et al., 2010
Olanzapina
Peres-Filho et al., 2011
Omeprazol

Espectroscopia de infravermelho de reflectncia
(ATR-IR)
Agatonovic-Kustrin et al.,
2008
Anlise trmica localizada (LTA)

Pefloxacino (mesilato)
Piridoquinolinasubstituida
Misra; Misra; Panpalia,

2007
Abbas et al., 2008

Espectroscopia de ultravioleta (UV)
Piroxicam
Calorimetria diferencial de varredura (DSC)
Drebushchak et al., 2006
Prednicarbato
Neto; Novk; Matos, 2009

Prednisona
Primaquina
Bertolet al., 2010; Dantas,

2006
Propranolol

Salbutamol
Bertol et al., 2010

Macedo; do Nascimento;
Veras, 2002
Felix et al., 2009
Sibutramina

transformada de Fourier com reflectncia difusa
(DRIFT)
Oliveira et al., 2010
50
Nome do frmaco
Sinvastatina

Referncia
Oliveira et al., 2010
Tiabendazol

sistema fotovisual
Macedo & do Nascimento,

2002
Termogravimetria (TG) com sistema fotovisual

Espectroscopia de infravermelho
Trandolapril
Roumeli et al., 2012
Velanfaxina (cloridrato)
Bernardi et al., 2009

Verapamil
Nunes et al., 2009

Zidovudina
Araujo et al., 2003

Pode-se observar que as tcnicas mais citadas so de anlise trmica

atravs de Calorimetria exploratria diferencial (DSC) e Termogravimetria (TG),
porm as tcnicas de Difrao de raio-X de p (DRXP), Espectroscopia de
infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) e Cromatografia Lquida de
Alta Eficincia (CLAE) vem sendo empregadas como tcnicas complementares
para confirmar as possveis interaes observadas pela anlise trmica e se
estas interaes esto ocorrendo temperatura ambiente sem o estresse
trmico do DSC e TG. A juno dessas tcnicas favorece a interpretao do
comportamento da futura formulao em condies extremas de temperatura e
em condies mais amenas e mais prximas realidade de exposio do
medicamento.
51
Alm disso, alguns artigos analisam as misturas atravs de um estudo

de estabilidade acelerada. A Tabela 3 mostra os artigos que citaram fazer um
estudo de estabilidade das misturas.
Tabela 3 Condies dos estudos de estabilidade das misturas
frmaco-excipiente utilizados no perodo de 2000-2012.
Nome do frmaco
Acetaminofeno
Condies do
estudo
25C / 55% UR
25C / 76% UR
Aciclovir
95C
Tempo de estudo
Referncias
2 meses
Tomassetti et al., 2005
2, 6, 24, 48, 72, 240

horas
Monajjemzadeh et al., 2009a
cido acetilsalicilico
35C, 45C e
55C
2 meses
Ceschel et al., 2003
Atenolol
40C / 75% UR
25C / 60% UR
25C / 0% UR
40C / 0% UR
50C / 0% UR
60C / 0% UR
55C e
temperatura
ambiente
25C / 60% UR
40C / 75% UR
25C / 60% UR
40C / 75% UR
25C / 90%UR
70C
40C / 75% UR
1 ms; 6 meses
12 meses
6 meses
Kumar et al., 2009; Marini et al., 2003b

Marini et al., 2003b
Monajjemzadeh et al., 2009b
3 semanas
Joshi, Patil, Pokharkar, 2002
6 meses
3 meses
3 meses
Dousa et al., 2011

Verma&Garg, 2004
Laszcz et al., 2007
3 meses
Marini et al., 2003a
3 meses
Verma&Garg, 2004
50C
40C / 75% UR
4 semanas
1 ms
Singh &Nath, 2011

Cunha-Filho, Martinez-Pacheco,
Landn, 2007
40C / 75% UR
40C / 75% UR
40C / 75% UR
30C
4 semanas
3 meses
3 meses
15, 30, 45, 90, 135 e
180 dias
Kiss et al., 2006

Pani et al., 2012
Filho et al., 2008
Misra, Misra, Panpalia, 2007
50C
8, 15, 22, 30, 45, 60,

90, 135 e 180 dias
Baclofeno
Carbamazepina
Fenilefrina
Glipizida
Imantimibe
Indometacina
Isossorbida
(monohidratado)
Lamivudina
-lapachona
Metronidazol
Nateglinida
Nifedipina
Perfloxacino
52
Nome do frmaco
Piridoquinolinasubstituida
Primaquina
Tiabendazol
Condies do
estudo
40C / 75% UR
5C
40C / 75% UR
Tempo de estudo
Referncias
6 meses
12 meses
15 e 30 dias
Abbas et al., 2008
70C, 80C,
90C e 110C
1, 8, 16, 21, 30, 36,

42, 50 dias
Dantas, 2006
Macedo & do Nascimento, 2002
De acordo com a tabela acima, pode-se observar que foram utilizados

diferentes protocolos de estudos de estabilidade, porm a condio mais
utilizada foi a acelerada de 40C/75%UR o que segue a condio preconizada
pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) no guia de estudos de
estabilidade (RE n1, 2005) (BRASIL, 2005). Em relao ao tempo de estudo,
as diferenas entre os estudos so maiores ainda, mas pode-se observar uma
tendncia de estocagem por tempos maiores que um ms, sendo o tempo de
trs meses mais empregado. Isto pode estar relacionado aos tempos de
estudos de estabilidade acelerada preconizados pela legislao (trs e seis
meses).
Em relao ao tipo de embalagem utilizada para a realizao desses
estudos de estabilidade, a maioria dos estudos acondicionou as misturas
binrias em vials (frascos de vidro pequenos utilizados para anlise em
cromatografia lquida de alta eficincia) fechados ou abertos. Os trabalhos
envolvendo a nifedipina, o perfloxacino e a primaquina estocaram as misturas
em frascos de vidro mbar. J o estudo da nateglinida utilizou placas de petri
abertas. Os dois estudos de VERMA & GARG foram realizados com
estocagem em strip de alumnio da formulao proposta por eles para o estudo
de compatibilidade. Alm disso, a maioria dos estudos no deixou claro qual
embalagem utilizada no estudo de estabilidade, o que pode dificultar a
reproduo dos experimentos por outros grupos de pesquisa. A Figura 16
apresenta um grfico de barras mostrando as diferentes embalagens citadas
nos trabalhos que envolveram embalagem.
53
Figura 16 Tipos de embalagens utilizadas nos estudos de estabilidade das

misturas binrias frmaco-excipientes
muito importante a anlise de estabilidade das misturas binrias

preparadas para o estudo de compatibilidade, pois algumas reaes de
incompatibilidade podem no ocorrer instantaneamente. Alm disso, a
exposio das misturas a um estresse trmico (por exemplo, estudo de
estabilidade) pode favorecer alteraes no estado cristalino do frmaco ou
pode favorecer a transformaes de uma forma polimrfica em outra, caso a
substncia apresente (COSTA, 2005). Estas alteraes podem promover
mudanas
fsico-qumicas
nas
misturas
favorecer
uma
possvel
incompatibilidade entre o frmaco e excipiente e at uma inatividade do

frmaco.
A Tabela 4 mostra as incompatibilidades farmacuticas identificadas nos
artigos compreendidos no perodo analisado.
54
Tabela 4 Lista de incompatibilidades entre frmaco-excipientes

segundo o perodo da literatura estudada.
Frmaco
Estrutura molecular
Ao
1
farmacolgica
Excipientes
Reao
Referncia
Lactose*
Reao de
Maillard
Monajjemzadeh et
al., 2009a
cido ctrico
Aciclovir
Antiviral
cido tartrico
Estearato de
Magnsio
cido acetil
saliclico
Analgsico,
antipirtico e
antiinflamatrio
no esteroidal
Estearato de
Magnsio
cido ctrico
Atenolol
Anti-hipertensivo
(antagonista 1)
cido ascrbico
Butirato de
hidroxanisol
Baclofeno
Captopril
Agente do Sistema
Nervoso Central
(Agonista GABA-B)
Anti-hipertensivo
(inibidor da enzima
conversora de
angiotensina)
Interao
qumica por
formao de
ligao de
hidrognio
Degradao do
cido acetil
saliclico
Masuda et al.,
2012
Barboza et al.,
2009
Ceschel et al.,
2003
Degradao do
frmaco ou
interao dos
Kumar et al., 2009
produtos de
degradao
dos excipientes
com o frmaco
Lactose
Reao de
Maillard
Monajjemzadeh et
al., 2009b
Lactose
Desidratao
da lactose
Toscani, Cornevin,
Burgot, 2012
Estearato de
Magnsio
Interao
Bazzo & Silva,

2005
55
Frmaco
Cetoprofeno
Clobazam
Estrutura molecular
Ao
1
farmacolgica
Analgsico e
antiinflamatrio
no esteroidal
Anticonvulsivante
Excipientes
Reao
Referncia
Estearato de
Magnsio
Formao de
um sal de
magnsio do
cetoprofeno e
de um cido
esterico livre
Polivinilpirrolidona
Interao
2
qumica
Lactose
Desidratao
da lactose
Tita et al., 2011a
Toscani, Cornevin,
Burgot, 2012
Estearato de
Magnsio
Clorpropamida
Anti-diabtico
(hipoglicemiante)
Interao
Freire et al., 2009
Lauril sulfato de
sdio
Dixido de Silcio
Enalapril
Etansilato
Degradao do
frmaco
Rezende, Santoro,
Matos, 2008
Anti-hipertensivo
(inibidor da enzima
conversora de
angiotensina)
Bicarbonato de
sdio
Reao cidobase
Anti-hemorrgico
Lactose
Reao de
Maillard
Desai, Shaikh,
Dharwadkar, 2003
56
Ao
1
farmacolgica
Excipientes
Reao
Referncia
Fenilefrina
Descongestionante
nasal, agente
midritico e agente
cardiotnico
(agonista 1)
Sacarose
Reao de
Maillard
Dousa et al., 2011
Fluconazol
Antifngico
Lactose
Reao de
Maillard
Desai, Shaikh,
Dharwadkar, 2003
Glibenclamida
Antidiabtico
(hipoglicemiante)
Estearato de
Magnsio
Interao
Oliveira, Ferraz,
Matos, 2005
Interao
Cides et al., 2006
Interao
Verma&Garg,
2005
Frmaco
Estrutura molecular
Plasdone
Glimepirida
Anti-arrtmico e
anti-diabtico
(hipoglicemiante)
Estearato de
Magnsio
Lactose
Lactose
Glipizida
Anti-diabtico
(hipoglicemiante)
Meglumina
Hidroclorotiazida
Anti-hipertensivo
(diurtico)
Lactose
Reao de
Maillard
Macedo, do
Nascimento,
Veras, 2001
57
Frmaco
Ibuprofeno
Estrutura molecular
Ao
1
farmacolgica
Analgsico e
antiinflamatrio
no esteroidal
Excipientes
Reao
Estearato de
magnsio
A impureza
MgO reage
com o
ibuprofeno
Indometacina
Analgsico e
antiinflamatrio
no esteroidal
Referncia
Interao
Interao
Tita et al., 2011b
Estearato de
Magnsio
Marini et al.,
2003a
Acetato de
celulose
Isossorbida
Anti-hipertensivo
(vasodilatador)
Interao
2
qumica
Verma&Garg,
2004
Celulose
microcristalina
lcool
cetoestearlico
Lapachol
Anti-helmntico e
anti-fngico
Metilparabeno
Interao
Lira et al., 2007
Monoestearato de
glicerila
Estearato de
Magnsio
-lapachona
Antiviral
Decomposio
Cunha-Filho,
Martinez-Pacheco,
Landn, 2007
Amorfizao da
lovastatina
Yoshida et al.,
2011
Fosfato de Clcio
dihidratado
Lovastatina
Agente
anticolesterolmico
Butilhidroxianisol
(BHA)
58
Frmaco
Estrutura molecular
Ao
1
farmacolgica
Excipientes
Reao
Referncia
Reao de
Maillard
Santos et al., 2008
Reao de
Maillard
Qiu et al., 2005
Decomposio
do frmaco
Neto, Novk,
Matos, 2009
Reao de
Maillard
Macedo, do
Nascimento,
Veras, 2002
Amido de milho
Metformina
Anti-diabtico
(hipoglicemiante)
Lactose
Metoclopramina
Anti-emtico
(antagonista
dopaminrgico)
Prednicarbato
Antiinflamatrio
(hormnio do
cortex adrenal)
Lactose
lcool estearlico
Estearato de
glicerila
Propranolol
Anti-hipertensivo
(antagonista )
Lactose
* - Interao mais favorvel em meio aquoso (granulao, soluo) do que em formulaes em estado slido.
1 Informaes obtidas do site ChemIDplus advanced
2 No h explicao detalhada do tipo de reao que ocorre
De acordo com a tabela acima, a reao de Maillard uma das

principais reaes de degradao que ocasionam as incompatibilidades
farmacuticas entre frmaco-excipientes e principalmente envolvendo a
lactose. Essa tabela tambm mostra uma grande quantidade de citaes de
interaes entre os componentes de uma formulao, muitas ainda no
detalhadas em termos de mecanstica, a exemplo das interaes entre vrios
59
frmacos e o estearato de magnsio. Vale ressaltar que estas interaes foram

identificadas em condies de estresse trmico e confirmadas pelas tcnicas
complementares. Alm disso, as propores frmaco-excipiente mais utilizadas
nessas anlises foram 1:1, condio que exacerba possveis interaes, mas
que est, na maioria dos casos, em concentrao maior do que as propores
do ativo-adjuvantes em uma formulao farmacutica. Em alguns casos esta
situao pode estar diferente, principalmente no caso de formulaes contendo
baixa dosagem de frmaco em relao proporo de diluente presente na
frmula. Estas interaes sugerem cuidados no desenvolvimento de um
medicamento que tenha em sua composio o ativo e o excipiente que
apresentam incompatibilidades.
A literatura pesquisada proporcionou a identificao da importncia do
estudo de compatibilidade para a rea farmacutica, pois pode-se observar que
o nmero de artigos relacionados ao tema, apesar de ser pequeno, est
aumentando, sendo ainda necessrio um maior nmero de estudos
contemplando, no mnimo, o caso de frmacos problemticos em termos de
estabilidade. Alm disso, pode-se identificar duas revises bibliogrficas e um
capitulo de livro relacionado a esse tipo de estudo.
OLIVEIRA, YOSHIDA E GOMES fizeram uma reviso bibliogrfica do
uso da anlise trmica em frmacos e formulaes na indstria farmacutica.
Nessa
reviso,
eles
relatam
alguns
artigos
que
apresentaram
incompatibilidades entre frmaco-excipiente e que utilizaram a anlise trmica

como mtodo de avaliao das possveis incompatibilidades, citando a
necessidade de tcnicas complementares para confirmar as reaes ocorridas.
BHARATE, BHARATE E BAJAJ fizeram uma reviso bibliogrfica sobre
as interaes e incompatibilidades entre frmaco e excipientes relatados na
literatura. Eles observaram que as interaes envolvendo lactose (Reao de
Maillard) ou estearato de magnsio (Degradao do frmaco) so as mais
frequentes e as que devem ser estudadas com mais cuidado. Isto evidencia a
importncia dos estudos de pr-formulao.
NARANG, RAO E RAGHAVAN escreveram um captulo para um livro
sobre compatibilidade de excipientes relatando as principais interaes
60
qumicas entre frmaco-excipientes, os modelos desse estudo que podem ser

realizados e os tipos de estresse que as misturas podem ser submetidas para
avaliar as possveis incompatibilidades entre frmacos e excipientes.
Os resultados obtidos nesta reviso ficaram bem similares aos obtidos
nos artigos de reviso existentes nesta temtica, porm trata de forma indita
as condies de acondicionamento das amostras assim como as condies de
estudos de estabilidade, quando foi o caso.
Esta reviso bibliogrfica buscou unificar todas as informaes sobre
compatibilidade frmaco-excipiente relatadas na
literatura
realando a
importncia desses estudos para rea de desenvolvimento farmacotcnico,

alm de mostrar que esses estudos podem seguir um protocolo para anlise
trmica e anlises complementares, e um estudo de estabilidade para
identificar as interaes e promover um desenvolvimento de formulaes mais
eficazes e mais seguras.
61
6. CONCLUSES
Baseado no conjunto de dados analisados, o estudo de compatibilidade

frmaco-excipiente se mostrou muito importante no desenvolvimento de uma
formulao e no estudo das interaes entre os componentes de um futuro
medicamento.
A reviso bibliogrfica evidencia que esse tipo de estudo vem sendo
realizado com frequncia para diferentes frmacos no intuito de informar as
incompatibilidades farmacuticas que existam, favorecendo o desenvolvimento
de formulaes mais eficazes, estveis e seguras.
O mtodo mais amplamente utilizado a anlise trmica, principalmente
a calorimetria exploratria diferencial (DSC) que fornece resultados rpidos,
porm de difcil interpretao. Por este motivo, os estudos utilizam mtodos
complementares para confirmar os resultados obtidos pela anlise trmica.
Os mtodos complementares mais citados pelos artigos so: a
espectroscopia de infravermelho, cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE)
e difrao de raio-X de p (DRXP).
Alm disso, existem estudos envolvendo a termogravimetria (TG) e a
calorimetria exploratria diferencial (DSC) acopladas a sistema de imagens
para facilitar a visualizao das alteraes que ocorrem com a amostra
analisada e proporcionar uma interpretao de resultados mais eficiente.
Portanto, o estudo de compatibilidade frmaco-excipiente desempenha
um
papel
fundamental
para
entendimento
das
interaes
incompatibilidades fsico-qumicas das formulaes farmacuticas. Porm,

necessria uma maior harmonizao dos estudos em termos metodolgicos e
a realizao de mais estudos, para que futuramente existam mais dados, a fim
de evitar as incompatibilidades que promovam inatividades ou degradaes do
frmaco quando combinados com os excipientes.
62
7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ABBAS, D.; KALOUSTIAN, J.; ORNETO, C.; PICCERELLE, P.; PORTUGAL, H.;
NICOLAY, A., DSC and physico-chemicalproperties of a substituted pyridoquinoline
and its interaction study with excipients, Journal of Thermal Analysis and
Calorimetry 93 (2), 353-360, 2008.
AGATONOVIC-KUSTRIN, S.; MARKOVIC, N.; GINIC-MARKOVIC, M.; MANGAN, M.;

GLASS, B. D., Compatibility studies between mannitol and omeprazole sodium
isomers, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 48, 356-360, 2008.
ALBERTS, A. P. F.; MELCHIADES, F. G.; MACHADO, R.; BALDO, J. B.; BOSCHI, A.

O., Um mtodo simples de caracterizao de argilominerais por difrao de raios X,
Cermica 48 (305), 34-37, 2002.
ANSEL, H. C; POPOVICH, N. G.; ALLEN, L. V., Formas Farmacuticas & Sistemas

de Liberao de Frmacos, 8 Ed., So Paulo, Artmed, 2007.
ARAUJO, A. A. S.; STORPIRTIS, S.; MERCURI, L. P.; CARVALHO, F. M. S.; FILHO,

M. S.; MATOS, J. R., Thermal analysis of antirretroviralzidovudine (AZT) and
evaluation of the compatibility with excipients used in solid forms, International
Journal of Pharmaceutics 260, 303-314, 2003.
AULTON, M. E., Delineamento de formas farmacuticas, 2 Ed., So Paulo, Artmed,

2005.
BARBOZA, F.; VECCHIA, D. D.; TAGLIARI, M. P.; SILVA, M. A. S.; STULZER, H. K.,
Differencial scanning calorimetry as a screening technique in compatibility studies of
acyclovir extended release formulations, Pharmaceutical Chemistry Journal 43 (6),
363-368, 2009.
BAZZO, G. M.; SILVA, M. A. S., Estudo termoanaltico de comprimidos revestidos

contendo captopril atravs de termogravimetria (TG) e calorimetria exploratria
diferencial (DSC), Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas 41 (3), 315-322,
2005.
63
BERNAL, C.; COUTO, A. B.; BREVIGLIERI, S. T.; CAVALHEIRO, E. T. G., Influncia

de alguns parmetros experimentais nos resultados de anlises calorimtricas
diferenciais DSC, Qumica Nova 25 (5), 849-855, 2002.
BERNARDI, L. S.; OLIVEIRA, P. R.; MURAKAMI, F. S.; SILVA, M. A. S.; BORGMANN,

S. H. M.; CARDOSO, S. G., Characterization of venlafaxine hydrochloride and
compatibility studies with pharmaceutical excipients, Journal of Thermal Analysis
and Calorimetry 97, 729-733, 2009.
BERTOL, C. D.; CRUZ, A. P.; STULZER, H. K.; MURAKAMI, F. S.; SILVA, M. A. S.,
Thermal decomposition kinetics and compatibility studies of primaquineunder
isothermal
and
non-isothermal
conditions,
Journal
Thermal
Analysis
and
Calorimetry 102, 187-192, 2010.
BHARATE, S. S., BHARATE, S. B., BAJAJ, A. M., Interactions and incompatibilities of

pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive
review, Journal Excipients and Food Chemicals 1 (3), 3 -26, 2010.
BRASIL, Resoluo RE n 1 de 29 de Julho de 2005. Guia para realizao de estudos

de estabilidade. Disponvel em:
http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/legis/01_05_re_comentada.pdf Acessado em:
06 de outubro de 2012.
BRITTAIN, H. G., Physical Characterization of Pharmaceutical Solids (Drugs and
the Pharmaceutical Sciences), New York, Marcel Dekker, v. 70, 1995.
BROOME, M. E. Integrative literature reviews in the development of concepts. In:
ROGERS, B. L.; KNALF, K.A. Concept development in nursing: foundations,
techniques and applications. Philadelphia: W. B. Saunders, cap. 12, 193-215, 1993.
BUTHANI, H.; SING, S.; VIR, S.; BHUTANI, K. K.; KUMAR, R.; CHAKRABORTI, A. K.;
JINDAL, K. C., LC and LC-MS study of stress decomposition behavior of isoniazid and
establishment
of
validated
stability-indicating
assay
method,
Pharmaceutical and Biomedical Analysis 43, 1213-1220, 2007.
Journal
of
64
CESCHEL, G. C.; BADIELLO, R.; RONCHI, C.; MAFFEI, P., Degradation of

components in drug formulations: a comparison between HPLC and DSC methods,
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 32, 1067-1072, 2003.
CHEM IDplusAdvanced. Disponvel em:

http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/chemidheavy.jsp acessado em: 15 de
novembro de 2012.
CIDES, L. C. S.; ARAUJO, A. A. S.; SANTOS-FILHO, M.; MATOS, J. R., Thermal

behaviour, compatibility study and decomposition kinetics of glimepiride under
isothermal and non-isothermal conditions, Journal of Thermal Analysis Calorimetry
84 (2), 441-445, 2006.
COSTA, L. L.; Avaliao do polimorfismo de frmacos utilizados para produo de

medicamentos
genricos
no
Brasil
2005.
109f.
Dissertao
(Mestrado
profissionalizante em desenvolvimento tecnolgico e controle de qualidade de

produtos farmacuticos), Universidade do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2005.
CUNHA-FILHO, M. S. S.; MARTINEZ-PACHECO, R.; LANDN, M., Compatibilityofthe

antitumoral
-lapachonewithdifferentsoliddosage
forms
excipients,
Journal
of
Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45, 590-598, 2007.
DANTAS, C. B.; Estudo de compatibilidade frmaco/excipiente para o redesenvolvimento de uma formulao de comprimidos de primaquina 2006. 74f.
Trabalho de concluso de curso (para obteno do grau de farmacutico),
Universidade Estcio de S, Rio de Janeiro, 2006.
DEDAVID, B. A.; GOMES, C. I.; MACHADO, G., Microscopia eletrnica de
varredura: Aplicaes e preparao de amostras materiais polimricos,
metlicos e semicondutores, Porto Alegre, EDIPUCRS, 2007.
DESAI, S. R.; SHAIKH, M. M.; DHARWADKAR, S. R., Preformulation of compatibility

studies of etamsylate and fluconazole drugs with lactose by DSC, Journal of Thermal
Analysis and Calorimetry 71, 651-658, 2003.
65
DOUSA, M.; GIBALA, P.; HAVLCEK, J.; PLACEK, L.; TKADLECOV, M.; BRICHC,
J.,
Drug-excipient
compatibility
testingIdentification
and
characterization
of
degradation products of phenylephrine in several pharmaceutical formulations against

the common cold, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 55, 949-956,
2011.
DREBUSHCHAK, V. A.; SHAKHTSHNEIDER, T. P.; APENINA, S. A.; MEDVEDEVA,

A. S.; SAFRONOVA, L. P.; BOLDYREV, V. V., Thermoanalytical investigation of drugexcipient interaction part II. Activated mixtures of piroxicam with cellulose and chitosan,
Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 86, 303-309, 2006.
DURIG, T.; FASSIHI, A. R., Identification of stabilizing and destabilizing effects of

excipient-drug interactions in solid dosage form design,
International Journal of
Pharmaceutics 97 , 161-170, 1993.
FARMACOPIA BRASILEIRA, 5 ed., parte 1, 5.2.27 Anlise trmica, 146-148, 2010.
FELIX, F. S.; SILVA, L. C. C.; ANGNES, L.; MATOS, J. R., Thermal behavior study and
decomposition kinetics ofsalbutamol under isothermal and non-isothermalconditions,
Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 95 (3), 877-880, 2009.
FILHO, R. O. C.; FRANCO, P. I. B. M.; CONCEIO, E. C.; LELES, M. I. G., Stability

studies on nifedipine tablets using thermogravimetry and differential scanning
calorimetry, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 93 (2), 381-385, 2008.
FREIRE, F. D.; ARAGO, C. F. S.; LIMA E MOURA, T. F. A.; RAFFIN, F. N.,

Compatibility study between chlorpropamide and excipients in their physical mixtures,
Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 97 (3), 355-357, 2009.
GIL, A. C., Como elaborar projetos de pesquisa, 4 Ed., So Paulo, Atlas, 2002.
GIRON, D., Applications of thermal analysis in the pharmaceutical industry, Journal of

Pharmaceutical and Biomedical Analysis 4, 755770,1986.
66
GOBBO, L. A., Os compostos do Clnquer Portland: sua caracterizao por difrao de

raios-X e quantificao por refinamento de Rietveld, 2003. 157 f. Dissertao
(Mestrado em Recursos Minerais e Hidrogeologia) Universidade de So Paulo, 2003.
GU, L.; STRICKLEY, R. G.; CHI, L. H.; CHOWHAN, Z. T., Drug-excipient

incompatibility studies of dipeptide angiotensin-converting enzyme inhibitor, moexipril
hydrochloride: dry powder vs wet granulation, Pharmaceutical Research 7 (4), 379383, 1990.
HARDING, L.; QI, S.; HILL, G.; READING, M.; CRAIG, D. Q. M., The development of
microthermal analysis and photothermalmicrospectroscopy as novel approaches to
drug-excipient compatibilities studies, International Journal of Pharmaceutics
354,149-157, 2008.
HARTAUER, K. J.; ARBUTHNOT, G. N.; BAERTSCHI, S. W.; JOHNSON, R. A.;

LUKE, W. D.; PEARSON, N. G.; RICKARD, E. C.; TINGLE, C. A.; TSANG, P. K. S.;
WIENS, R. E., Influence of peroxide impurities in Povidone and Crospovidone on the
stability of raloxifene hydrochloride in tablets: Identification and control of an oxidative
degradation product, Pharmaceutical Development and Technology 5 (3), 303-310,
2000.
HUANG, T.; GAO, P.; HAGEAMAN, M. J., Rapid screening of antioxidants in

pharmaceutical formulation development using cyclic voltammetry potencial and
limitations, Current Drug Discovery Technologies 1 (2), 173-179, 2004.
JINNO, J. I.; KAMADA, N.; MIYAKE, M.; YAMADA, K.; MUKAI, T.; ODOMI, M.;
TOGUCHI, H.; LIVERSIDGE, G. G.; HIGAKI, K.; KIMURA, T., Effect of particle size
reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug,cilostazol, in
beagle dogs; Journal of Controlled Release 111, 56-64, 2006.
JOSHI, B. V.; PATIL, V. B.; POKHARKAR, V. B., Compatibility studies between

carbamazepine and tablet excipients using thermal and non-thermal methods, Drug
Development and Industrial Pharmacy 28 (6), 687-694, 2002.
67
KISS, D.; ZELKO, R.; NOVK, Cs.; HEN, Zs., Application of DSC and NIRS to study
the compatibility of metronidazole with different pharmaceutical excipients, Journal of
Thermal Analysis and Calorimetry 84 (2), 447-451, 2006.
KUMAR, V.; SHAH, R. P.; MALIK, S.; SINGH, S., Compatibility of atenolol with
excipients: LCMS/TOF characterization of degradation/interaction products, and
mechanisms of their formation, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
49, 880-888, 2009.
LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H.; KANIG, J., Teoria e prtica na indstria

farmacutica, Lisboa, Fundao Calouste, 2001.
LASZCZ, M.; KOMACISKA, B.; KORCZAK, K.; MIGIELSKA, B.; GLICE, M.;
MARUSZAK, W.; GROMAN, A.; BECZKOWICZ, H.; ELASKO, L., Study on
compatibility of imatinibmesylate withpharmaceutical excipients, Journal of Thermal
Analysis and Calorimetry 88 (2), 305-310, 2007.
LIRA, A. M.; ARAUJO, A. A. S.; BASLIO, I. D. J.; SANTOS, B. L. L.; SANTANA, D. P.;
MACEDO, R. O., Compatibility studies of lapachol with pharmaceutical excipients for
the development of topical formulations, Thermochimica Acta 457, 1-6, 2007.
LILTORP, K.; LARSEN, T. G.; WILLUMSEN, B.; HOLM, R., Solid state compatibility
studies with tablet excipients using non thermal methods, Journal of Pharmaceutical
and Biomedical Analysis 55, 424-428, 2011.
LUCAS, E. F.; SOARES, B. G.; MONTEIRO, E. E. C., Caracterizao de polmeros:

Determinao de peso molecular e anlise trmica, Rio de Janeiro, E-papers,
2001.
MACEDO, R. O.; do NASCIMENTO, T. G.; VERAS, J. W. E., Comparison of generic

hydrochlorothiazide formulations by means of TG and DSC coupled to a photovisual
system, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 64, 757-763, 2001.
68
MACEDO, R. O.; do NASCIMENTO, T. G., Quality control of thiabendazole preformulation and tablets by TG and DSC coupled to the photovisual system,
Thermochimica Acta 392-393, 85-92, 2002.
MACEDO, R. O.; do NASCIMENTO, T. G.; VERAS, J. W. E, Compatibility and stability

studies of propranolol hydrochloride binary mixtures and tablets for TG and DSCphotovisual, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 67, 483-489, 2002.
MARINI, A.; BERBENNI, V.; MOIOLI, S.; BRUNI, G.; COFRANCESCO, P.;
MARGHERITIS, C.; VILLA, M., Drug.excipient compatibility studies byphysico-chemical
techniques: The case of indomethacin, Journal of Thermal Analysis and
Calorimetry 73, 529-545, 2003a.
MARINI, A.; BERBENNI, V.; MOIOLI, S.; BRUNI, G.; COFRANCESCO, P.; SINISTRI,
C.; VILLA, M., Drug.excipient compatibility studies byphysico-chemical techniques: The
case of atenolol, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 73, 547-561, 2003b.
MASUDA, T.; YOSHIHASHI, Y.; YONEMOCHI, E.; FUJII, K.; UEKUSA, H.; TERADA,
K., Cocrystallization and amorphization induced by drugexcipient interaction improves
the physical properties of acyclovir, International Journal of Pharmaceutics 422,
160-109, 2012.
MAXIMILIANO, F. P.; COSTA, G. H. Y.; SOUZA, J.; CUNHA-FILHO, M. S. S.,

Caracterizao fsico-qumica do frmaco antichagsicobenznidazol, Qumica Nova
33 (8), 1714-1719, 2010.
MEDEIROS, A. C. D.; CERVANTES, N. A. B.; GOMES, A. P. B.; MACEDO, R. O.,

Thermal stability of prednisone drug and tablets, Journal of Thermal Analysis and
Calorimetry64, 745-750, 2001.
MEDEIROS, A. F. D.; SANTOS, A. F. O.; SOUZA, F. S.; JNIOR, I. D. B.,

VALDILNIO, J.; PROCPIO, J. V. V.; SANTANA, D. P.; MACEDO, R. O., Thermal
studies of pre-formulates of metronidazole obtained by spray drying technique, Journal
of Thermal Analysis and Calorimetry 89 (3), 775781, 2007.
69
MISRA, M.; MISRA, A. K.; PANPALIA, G. M., interaction study between pefloxacin
mesilate and some diluents using DSC supported with isothermal method, Journal
Thermal Analysis and Calorimetry 89 (3), 803-808, 2007.
MONAJJEMZADEH, F.; HASSANZADEH, D.; VALIZADEH, H.; SIASHI-SHADBAD, M.

R.; MOJARRAD, J. S.; ROBERTSON, T. A.; ROBERTS, M. S., Compatibility studies of
acyclovir and lactose in physical mixtures and commercial tablets, European Journal
of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73, 404-413, 2009a.
MONAJJEMZADEH, F.; HASSANZADEH, D.; VALIZADEH, H.; SIASHI-SHADBAD, M.

R.; MOJARRAD, J. S.; ROBERTSON, T. A.; ROBERTS, M. S., Assessment of
feasibility of Maillard reaction between baclofen and lactose by liquid chromatography
and Tandem mass spectrometry, application to preformulation studies, AAPS
Pharmaceutical Science and Technology 10 (2), 649-659, 2009b.
MORA, P. C.; CIRVI, M.; MURA, P., Differential scanning calorimetry as a screening
technique in compatibility studies of DHEA extended release formulations, Journal of
Pharmaceutical and Biomedical Analysis 42, 3-10,2006.
MOURA, E. A.; CORREIA, L. P.; PINTO, M. F.; VALDILNIO, J.; PROCPIO, V.;
SOUZA, F. B.; MACEDO, R. O., Thermal characterization of the solid state and raw
materialfluconazole by thermal analysis and pyrolysis coupled to GC/MS, Journal of
Thermal Analysis and Calorimetry 100, 289-293, 2010.
MURA, P.; FAUCCI, M. T. ; MANDERIOLI, A.; BRAMANTI,G.; CECCARELLI, L.,

Compatibility study between ibuproxam and pharmaceutical excipients using
differential scanning calorimetry, hot-stage microscopy and scanning electron
microscopy, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 18, 151-163,
1998.
MURA, P. GRATTERI, P.; FAUCCI, M. T., Compatibility studies of multicomponent

tablet formulations DSC and experimental mixture design, Journal of Thermal
70
MURA, P.; FURLANETTO, S.; CIRRI, M.; MAESTRELLI, F.; MARRAS, A. M.;
PINZAUTI, S., Optimization of glibenclamide tablet composition through the combined
use of differencial scanning calorimetry and D-optimal mixtures experimental design,
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 37, 65-71, 2005.
NARANG, A. S.; RAO, V.M.; RAGHAVAN, K.S., Developing Solid Oral Dosage
Forms: Pharmaceutical Theory and Practice, Excipient Compatibility, 125-145,
Elsevier, 2009.
NETO, H. S.; NOVK, Cs.; MATOS, J. R., Thermal analysis and compatibility studies
of prednicarbatewith excipients used in semi-solid pharmaceutical form, Journal of
NUNES, R. S.; SEMAAN, F. S.; RIGA, A. T.; CAVALHEIRO, E. T. G., Thermal

behavior of verapamil hydrochloride and its associationwith excipients, Journal of
OLIVEIRA, G. G. G.; FERRAZ, H. G.; MATOS, J. S. R., Thermoanalytical study of

glibenclamide and excipients, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 79, 267270, 2005.
OLIVEIRA, P. R.; STULZER, H. K.; BERNARDI, L. S.; BORGMANN, S. H. M.;

CARDOSO, S. G.; SILVA, M. A. S, Sibutramine hydrochloride monohydrate Thermal
behavior, decomposition kinetics and compatibility studies, Journal of Thermal
OLIVEIRA, M. A.; YOSHIDA, M. I.; GOMES, E. C. L., MUSSEL, W. N.; VIANNASOARES, C. D.; PIANETTI. G. A., Anlise trmica aplicada caracterizao da
sinvastatina em formulaes farmacuticas, Qumica Nova 33 (8), 1653-1657, 2010.
OLIVEIRA, M. A.; YOSHIDA, M. I.; GOMES, E. C. L., Anlise trmica aplicada a

frmacos e formulaes farmacuticas na indstria farmacutica, Qumica Nova 34
(7), 1224-1230, 2011.
71
OZDEMIR, F. A.; ANILANMERT, B.; PEKIN, M., Spectrophotometric investigation of

thre chemical compatibility of anticancer drugs itinotecan-HCl and epirubicin-HCl in the
same infusion solution, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 56, 529-534,
2005.
PANI, N. R.; NATH, L. K.; ACHARYA, S.; BHUNIYA, B., Application of DSC, IST and
FTIR study in the compatibility testing of nateglinide with different pharmaceutical
excipients, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 108, 219-226, 2012.
PERES-FILHO, M. J.; GAETI, M. P. N.; OLIVEIRA, S. R.; MARRETO, R. N.; LIMA, E.

M., Thermoanalytical investigation of olanzapine compatibilitywith excipients used in
solid oral dosage forms, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 104, 255-260,
2011.
PIFFERI, G.; SANTORO, P.; PEDRANI, M., Quality and functionality of excipients, Il
Farmaco 54, 1-14, 1999.
PINTO, M. F.; MOURA, E. A.; SOUZA, F. S.; MACEDO, R. O., Thermal compatibility
studies of nitroimidazoles and excipients, Journal of Thermal Analysis and
Calorimetry 102, 323-329, 2010.
QIU, Z.; STOWELL, J. G.; MORRIS, K. R.; BYRN, S. R.; PINAL, R., Kinetic study of
the
Maillard
reaction
between
metoclopramide
hydrochloride
and
lactose,
International Journal of Pharmaceutics 303, 20-30, 2005.
RASHMIN, An introduction to analytical method development for pharmaceutical

formulations. Disponvel em:http://www.pharmainfo.net/reviews/introduction-analyticalmethod-development-pharmaceutical-formulations acessado em 05 de outubro de
2009 s 10:50h.
REZENDE, R. L. O.; SANTORO, M. I. R. M.; MATOS, J. R., Stability and compatibility

study on enalapril maleate using thermoanalytical techniques, Journal of Thermal
Analysis and Calorimetry 93 (3), 881-886, 2008.
72
ROUMELI, E.; TSIAPRANTA A.; PAVLIDOU, E.; VOURLIAS, G.; KACHRIMANIS, K.;
BIKIARIS, D.; CHRISSAFIS, K. Compatibility study between trandolapril and natural
excipients used in solid dosage forms, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry
108 (3), 2012.
SANTOS, A. F. O.; JUNIOR, I. D. B.; SOUZA, F. B.; MEDEIROS, A. F. D. PINTO, M.

F.; SANTANA, D. P.; MACEDO, R. O., Application of thermal analysis of binary
mixtures with metformin, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry93 (2), 361364, 2008.
SCHMITT, E. A.; PECK, K.; SUN, Y.; GEOFFROY, J. M., Rapid, pratical and predictive
excipient compatibility screening using isothermal microcalorimetry, Thermochimica
Acta 380, 175-183, 2001.
SILVA, M. A. S.; KELMAN, R. G.; FOPPA, T.; CRUZ, A. P.; BERTOL, C. D.; SARTORI,
T.; GRANADA, A.; CARMINGNAN, F.; MURAKAMI, F. S., Thermoanalytical study of
fluoxetine hydrochloride, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 87 (2), 463467, 2007.
SILVA, R. M. F.; MEDEIROS, F. P. M.; NASCIMENTO, T. G.; MACEDO, R. O.;NETO,

P. J. R., Thermal characterization of indinavir sulfate using TG, DSC and DSCphotovisual, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 95 (3), 965-968, 2009.
SILVERSTEIN, R. M.; WEBSTER, F. X.; KIEMLE, D. J., Spectrometric identification

of organic compounds, 7 Ed.,Estados Unidos da Amrica, John Willey & Sons,
2005.
SINGH, A. V.; NATH, L. K., Evaluation of compatibility of lamivudine with tablet

excipients and novel synthesized polymer, Journal of Materials and Environmental
Science 2 (3), 243-250, 2011.
SIPOS, P.; SZCS, M.; SZABO, A.; ERS, I.; SZABO-RVSZ, P., An assessment of
the interactions between diclofenac sodium and ammonio methacrylate copolymer
using thermal analysis and Raman spectroscopy, Journal of Pharmaceutical and
Biomedical Analysis 46, 288-294, 2008.
73
SOUZA, F. S.; MACEDO, R. O.; VERAS, J. W. E., Studies of cimetidine pre-formulated

and tablets for TG and DSC coupled to the photovisual system, Thermochimica Acta
392-393, 99-106, 2002.
SOUZA, N. A. B.; MEDEIROS, A. C. D.; SANTOS, A. F. O.; MACEDO, R. O., Thermal

stability of metronidazole drug and tablets, Journal of Thermal Analysis and
Calorimetry 72,535-538, 2003.
STULZER, H. K.; RODRIGUES, P. O.; CARDOSO, T. M.; MATOS, J. S. R.; SILVA, M.

A. S., Compatibility studies between captopril and pharmaceutical excipients used in
tablets formulations, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 91 (1), 323328,
2008.
TITA, B.; FULIAS, A.; BANDUR, G.; MARIAN, E.; TITA, D., Compatibility study
between ketoprofen and pharmaceutical excipients used in solid dosage forms,
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56, 221-227, 2011a.
TITA, B.; FULIAS, A.; SZABADAI, Z.; RUSU, G.; BANDUR, G.; TITA, D., Compatibility
study between ibuprofen and excipients in their physical mixtures, Journal of Thermal
Analysis and Calorimetry 105, 517-527, 2011b.
THOMAS, V. H.; NAATH, M., Design and utilization of the drug-excipient chemical
compatibility automated system, International Journal of Pharmaceutics 359, 150157, 2008.
TOMASSETTI, M.; CATALANI, A.; ROSSI, V.; VECCHIO, S., Thermal analysis study
of the interactions between acetaminophen andexcipients in solid dosage forms and in
some binary mixtures, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 37, 949955, 2005.
TONG, W. Q.; ZHANG, G. G. Z., Stability and excipient compatibility studies.

Integrated Drug Product Development Process (3 day-course), University of Utah.
Disponvel
em:
http://www.pharmacy.utah.edu/pharmaceutics/pdf/Stability.pdf,
acessado em 03 de outubro de 2012 s 10:00h.
74
TOSCANI, S.; CORNEVIN, L.; BURGOT, G., Weak interactions in clobazamlactose

mixtures examined by differential scanning calorimetry: Comparison with the captopril
lactose system, Thermochimica Acta 543, 197-204, 2012.
VALIRE,C.; ARNAUD, P.; CAROFF, E.; DAUPHIN, J. F.; CLMENT, G.; BRION, F.,
Stability and compatibility study of a carboplatin solution in syringes for continuous
ambulatory infusion, International Journal of Pharmaceutics 138, 125-128, 1996.
VERMA, R. K.; GARG, S., Compatibility studies between isosorbidemononitrate and

selected excipients used in the development of extended release formulations, Journal
of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 35, 449-458, 2004.
VERMA, R. K.; GARG, S., Selection of excipients for extended release formulations of
glipizide through drugexcipient compatibility testing, Journal of Pharmaceutical and
Biomedical Analysis 38, 633-644, 2005.
WATERNNAN, K C.; ADAMI, R. C.; ALSANTE, K. M.; HONG, J.; LANDIS, M. S.;
LOMBARDO, F.; ROBERTS, C. J., Stabilization of pharmaceuticals to oxidative
degradation, Pharmaceutical Development and Technology 7, 1-32, 2002.
WHITTEMORE, R.; KNAFL, K. The integrative review: updated methodology. Journal

of Advanced Nursing, Oregon 52 (5), 546-553, 2005.
YOSHIDA, M. I.; OLIVEIRA, M. A.; GOMES, E. C. L.; MUSSEL, W. N.; CASTRO, W.

V.; SOARES, C. D. V. Thermal caracterization of lovastatin in pharmaceutical
formulation. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 106, 657-664, 2011.
75
8. Anexos
Anexo A Busca por compatibility study
76
77
Anexo B Busca por compatibility study e excipients
78
79
Anexo C Busca por compatibility study e thermal analysis
80

Compatibilidade Fármaco - Excipiente Fiocruz

Caricato da

Informazioni sul documento

Titolo originale

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Compatibilidade Fármaco - Excipiente Fiocruz

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

FUNDAO OSWALDO CRUZ

ESTUDOS DE COMPATIBILIDADE FRMACOEXCIPIENTE E SUA IMPORTNCIA NO

ANA PAULA DOS SANTOS MATOS

ESTUDOS DE COMPATIBILIDADE FRMACOEXCIPIENTE E SUA IMPORTNCIA NO

Monografia apresentada ao Curso de PsGraduao Lato Sensu como requisito para

Tecnologias Industriais Farmacuticas. Sob a

ANA PAULA DOS SANTOS MATOS

Monografia apresentada junto ao Curso de PsGraduao Lato Sensu do Instituto de Tecnologia de

requisito final obteno do ttulo de Especialista em

Orientadora: Profa. Alessandra Lifsitch Viosa

PhD, Alessandra Lifsitch Viosa, Farmanguinhos/FIOCRUZ

Msc. Camila Monteiro Siqueira, IFRJ/UFRJ

minha orientadora e amiga, Dra. Alessandra Viosa, pelo carinho, ateno e

Farmanguinhos e a FIOCRUZ pela oportunidade oferecida para eu aprimorar

complementares (difrao de raio-X de p, espectroscopia de infravermelho,

necessria uma maior harmonizao dos estudos em termos metodolgicos e a

Palavras chaves: compatibilidade frmaco-excipiente, anlise trmica, interaes

considerate physical, chemical and biological characteristics of all components that

complementary techniques (powder X-ray diffraction, infrared spectroscopy, high

Keywords: compatibility study, thermal analysis, physico-chemical interactions,

Diferentes tipos de estudo de compatibilidade............................

Esquema de blocos das partes de um equipamento de

Desenho detalhado do equipamento de termogravimetria.......... 33

Resultado de uma anlise de TG do estudo de compatibilidade

Resultado de uma anlise de DRXP do estudo de

Perfil grfico das publicaes com enfoque em estudo de

Tabela 1. Interaes mais comumente encontradas........................................ 20

Cromatografia lquida de alta eficincia

Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier

Calorimetria exploratria diferencial

Anlise trmica diferencial

Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier

Cromatografia gasosa acoplada a espectroscopia de massas

Insumo farmacutico ativo

Teste de estresse isotrmico

Anlise trmica localizada

Microscopia eletrnica de varredura

Espectroscopia de infravermelho proximal

Ressonncia magntica nuclear

2.1 Objetivo Geral....................................................................................

2.2 Objetivos Especficos.........................................................................

5.1 INTERAES QUMICAS ENTRE FRMACO- EXCIPIENTES.....

51.1 Reao de Maillard......................................................................

5.2 ESTUDO DE COMPATIBILIDADE...................................................

5.2.1 Misturas Binrias ou Tercirias....................................................

5.2.3 Desenho n-1................................................................................

5.3 PREPARAO DE AMOSTRAS......................................................

5.4 CONDIES DE ESTOCAGEM......................................................

5.4.1 Estresse Trmico........................................................................

5.4.2 Estresse Mecnico.....................................................................

5.4.3 Estresse Oxidativo......................................................................

5.4.4 Umidade ou Atividade de gua...................................................

5.5 TCNICAS UTILIZADAS NO ESTUDO DE COMPATIBILIDADE...

5.5.1 Calorimetria exploratria diferencial (DSC)................................

5.5.2 Termogravimetria (TG)...............................................................

5.5.3 Difrao de raio-X de p (DRXP)................................................

5.5.4 Cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE).........................

5.5.5 Espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier

5.5.6 Microscopia eletrnica de varredura (MEV)................................

5.5.7 Demais anlises...........................................................................

5.6 ANLISE DOS DADOS BIBLIOGRFICOS.......................................

superficiais e o estudo do estado slido so fundamentais para avaliar e

eficazes e seguras (MAXIMILIANO et al., 2010). Entretanto, existe uma prtica