EJEMPLOS

DE
ENFERME
DADES
D E R I VA D A
S DE LA
HERENCIA

ENFERMEDADES AUTOSOMICAS DOMINANTES

Las enfermedades autosmicas dominantes suelen tener

una frecuencia gnica muy baja (la prevalencia de estas
enfermedades es habitualmente inferior a 1 por cada 1000
individuos), y por tanto los homocigotos son
extremadamente infrecuentes; de hecho, la homocigosidad
para estas enfermedades es muchas veces letal y provoca
abortos espontneos. El rbol tpico de una enfermedad
autosmica dominante muestra individuos enfermos en todas
las generaciones, afectando ambos sexos por igual.
Cuando se ve una transmisin de padre enfermo a hijo varn, podemos descartar la
presencia de una enfermedad ligada al cromosoma X.
Enfermedades con herencia autosmica dominante
Enfermedad de Hungtinton
Retinoblastoma
Enfermedad poliqustica renal
Enfermedad de Caroli
Sndrome de Kallman
Enfermedad de Cannon
Enfermedad de Rendu-Osler-Weber
Sndrome de Currarino
Displasia epifisaria mltiple
Corea de Sydenham
Sndrome de von Hippel-Lindau
Osteognesis imperfecta
Atrofia dentato-rubro-pallidoluysia
ENFERMEDADES AUTOSOMICAS RECESIVAS
Las enfermedades autosmicas recesivas requieren, por definicin, que los
individuos afectados sean homocigotos (dos alelos mutados) y, por tanto, sus
progenitores son habitualmente portadores sanos heterocigotos. El rbol tpico de un
patrn autosmico recesivo muestra generaciones con algn miembro afectado,
separadas por generaciones en las que no hay ningn individuo enfermo, patrn
muy poco probable en transtornos dominantes. Se encuentran individuos enfermos de
ambos sexos, y es muy frecuente la presencia de uniones con-sanguneas (entre
individuos que comparten un ancestro comn, como primos, primos segundos, etc).
Entre los ejemplos de trastornos autosmicos recesivos se pueden incluir la fibrosis
qustica, la anemia drepanoctica o de clulas falciformes y la enfermedad de Tay Sachs.
ENFERMEDADES POR MUTACION DE NOVO

Las mutaciones de novo pueden causar enfermedades genticas comunes, incluyendo

alteraciones en el desarrollo neurolgico, tales como la discapacidad intelectual, el
autismo y ciertas formas de epilepsia, o tambin ocasionar sndromes genticos menos
frecuentes, como la acondroplasia o el sndrome de CHARGE.
ENFERMEDADES POR UN MOSAICISMO GERMINAL
Un mosaico gentico o mosaicismo es una alteracin gentica en la que, en un
mismo individuo, coexisten dos o ms poblaciones de clulas con distinto genotipo (dos
o ms lneas celulares), supuestamente originadas a partir de un mismocigoto.
Los efectos del mosaicismo prenatal varan dependiendo del momento de la no
disyuncin, de la naturaleza de la anomala cromosmica y de los tejidos afectados. 1
Si existe una alteracin en el nmero de cromosomas de una parte de las clulas del
cuerpo, el mosaicismo suele causar otras anomalas genticas relacionadas con un
nmero anormal de cromosomas. Los sntomas son generalmente idnticos a los de
estas enfermedades, pero atenuados, ya que la poblacin de clulas afectadas no
comprende todo el cuerpo.

Sndrome de Down con mosaicismo: Algunas de las clulas del individuo presentan
trisoma en el cromosoma 21 y otras son normales. Los individuos 47,+21/46,N tan
solo constituyen el 2% de los enfermos de este sndrome. Dos causas posibles por las
que puede ocurrir este mosaicismo del cromosoma 21 son: o bien una de las clulas
del cigoto 47,+21 pierde uno de los cromosomas 21 en el proceso de anafase; o bien
alguna de las clulas de un cigoto 46,N retiene un cromosoma de ms por nodisyuncin (y la otra clula hija tendra un cariotipo 45,-21 y no continuara
dividindose).

Sndrome de Turner con mosaicismo. Los individuos afectados tienen un cariotio

45,X, aunque la mayora son mosaicos.

Sndrome de Klinefelter con mosaicismo: Tambin llamado 46/47 mosaico de

XY/XXY. Algunas de las clulas del paciente contienen los cromosomas de XY, y
algunas contienen los cromosomas de XXY. La anotacin de 46/47 indica que las
clulas de XY tienen el nmero normal de 46 cromosomas totales, y las clulas de
XXY tienen 47 cromosomas totales.

Sndrome del triple X con mosaicismo

ENFERMEDADES POR PENETRANCIA REDUCIDA

La penetrancia gentica es la proporcin de individuos de una poblacin que expresan

el fenotipo patolgico, entre todos los que presentan un genotipo portador de un alelo
mutado. En la prctica, es el nmero de individuos heterocigotos enfermos dividido por
el nmero total de heterocigotos. Cuando esta proporcin es inferior al 100%, se
considera que el genotipo patolgico tiene una penetrancia reducida o incompleta.
La enfermedad de Huntington, por ejemplo, presenta una penetrancia del 95%, lo
cual implica que solamente un 5% de la personas portadoras del genotipo asociado a la

patologa no desarrollan sntomas de la enfermedad. En ningn caso el trmino

penetrancia hace referencia al grado de expresin del fenotipo, en cuyo caso se hablara
de expresividad, sino tan solo a la presencia o ausencia de un fenotipo determinado.
La mayor parte de los genes que producen una predisposicin heredada al cncer
son genes supresores de tumores. La transmisin de estos genes es autosmica
dominante: basta con recibir un alelo mutado para heredar la predisposicin a
desarrollar el cncer correspondiente. Como en el caso del retinoblastoma, en los
individuos heterocigotos (con un gen mutado), una segunda mutacinen un tejido
somtico es el factor desencadenante del desarrollo tumoral. Debido a que la mutacin
somtica del segundo alelo que produce la prdida de funcin ocurre con alta frecuencia,
las familias que segregan un alelo mutado de un gen supresor de tumores presentan una
herencia autosmica dominante de la predisposicin al cncer. Dentro de este grupo
tenemos por ejemplo RB1 (que predispone a la aparicin
de retinoblastoma), TP53 (Sndrome de Li Fraumeni), BRCA1 y BRCA2 (cncer de
mama y ovario), APC(cncer de colon), etc.
ENFERMEDADES POR PENETRACION DEPENDIENTE DE LA EDAD
Enfermedades de inicio tardo o incompletasAtrofias espinocerebelosas y la
enfermededad de Huntington
ENFERMEDADES POR EXPRESIVILIDAD VARIABLE

Hay una serie de fenmenos muchos de los cuales ya se han mencionado que
complican la evaluacin de los rboles de enfermedades autosmicas dominantes y
recesivas, y hacen que el clculo de los riesgos en la descendencia sea menos fiable. A
continuacin se sealan los problemas ms frecuentes:

Heterogeneidad gentica de locus. Ya se ha mencionado que muchas

enfermedades hereditarias pueden estar causadas por mutaciones en genes
distintos, y se han visto algunos ejemplos. Esto se manifiesta, habitualmente, en la
aparicin de distintos patrones de herencia en familias diferentes. As, por ejemplo,
hemos visto un tipo de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth que sigue un patrn
autosmico dominante (por duplicaciones del gen PMP22), pero tambin existen
familias en las que esta enfermedad sigue un patrn ligado al sexo (por

mutaciones en otro gen situado en el cromosoma X). Otro ejemplo notable es el

Sndrome de Ehlers-Danlos, que puede estar causado por mutaciones en al menos
8 loci diferentes, dando lugar a familias con patrn autosmico dominante,
autosmico recesivo o ligado al sexo recesivo, dependiendo del gen implicado en
cada caso. Lgicamente, la identificacin del tipo de herencia en una familia
concreta nos ayudar a predecir el gen afectado (y buscar mutaciones en el
mismo, si es posible) y a estimar el riesgo de padecer la enfermedad en la
descendencia.

Penetrancia incompleta. Hasta ahora hemos dado por supuesto que siempre
que un gen est mutado se desarrollar la enfermedad correspondiente. Por
desgracia para el profesional de la Medicina (pero por suerte para los pacientes),
esto no se cumple en el 100% de los casos. De hecho, no es infrecuente encontrar
rboles en los que un individuo ha transmitido una enfermedad dominante sin
haber estado l mismo afectado por dicha enfermedad. En la figura puede
observarse una familia afectada por una enfermedad autosmica dominante en la
que el individuo II-4 (sealado por la flecha) ha heredado y transmitido la
mutacin, pero no ha llegado a desarrollar la enfermedad. Descartando la
posibilidad de que se trate de una nueva mutacin que ha surgido en ese
individuo, ya que esa misma enfermedad estaba ya presente en los progenitores,
hemos de concluir que este individuo es portador de la mutacin pero no expresa
la enfermedad. Este fenmeno se denomina "penetrancia incompleta", y es
caracterstico de algunas enfermedades dominantes, como por ejemplo el
Retinoblastoma hereditario.

Expresividad variable. Muchas enfermedades hereditarias tienen

manifestaciones clnicas complejas, con signos y sntomas que se pueden
presentar en distintas combinaciones y con distinto grado de severidad. Se dice
entonces que estas enfermedades tienen expresividad clnica variable. En algunos
casos, como por ejemplo la Neurofibromatosis tipo 1, distintos miembros de una
misma familia (todos con la misma mutacin), pueden tener manifestaciones
clnicas de la enfermedad muy dispares. No tenemos hoy en da una explicacin
clara para el fenmeno de la distinta expresividad de una misma mutacin, pero es
probable que est originado por factores ambientales que influyen en el desarrollo
de la enfermedad o por diferencias inter-individuales en otros genes que modifican
la expresin del fenotipo.