Mycobacterium tuberculosis

En la prctica se acostumbra sealar como sinnimos a M. tuberculosis y bacilo

tuberculoso, pero conviene recordar que, taxonmicamente, existen dos
especies emparentadas genticamente y, a la vez, aunque poco frecuente,
agentes de tuberculosis, que son Mycobacterium bovis y Mycobacterium
africanum. MORFOLOGIA, ESTRUCTURA Y COMPOSICIN La morfologa
caracterstica suele ser bacilar, ligeramente curvada, siendo la observable en
frotis provenientes de cultivo ms regular que la que se observa en frotis de
materiales patolgicos. Como todas las clulas procariotas, las mycobacterias
poseen un citoplasma, la membrana celular y un espacio periplsmico que lo
separa de una gruesa y compleja pared celular. A continuacin se describirn
las particularidades de estas estructuras en M. tuberculosis, las cuales son
tiles para diferenciarlo de otras bacterias y comprender su interaccin.
Naturaleza de la envoltura de M. tuberculosis La envoltura bacteriana provee
proteccin y soporte a las bacterias y tambin posee mecanismos que
permiten el intercambio de sustancias entre la bacteria y el medio ambiente.
Hay una marcada similitud tanto qumica como estructural entre las envolturas
de la mayora de las bacterias. M. tuberculosis y otras mycobacterias son
biolgicamente similares a las bacterias Gram positivas (aunque frente a la
tincin de Gram las mycobacterias son dbilmente Gram positivas o no se
tien), pero tienen aspectos distintos. En especial, se debe destacar que
aunque ambos poseen peptidoglicano, las molculas unidas o asociadas a este
polmero son en las Mycobacterias, fundamentalmente de naturaleza lipdica
en vez de protenas y lipopolisacridos, como en otras bacterias. La envoltura
consiste en dos partes principales: la membrana plasmtica y, alrededor de
ella, la pared celular. La primera le otorga a la clula proteccin osmtica y
transporte de iones y molculas, en tanto que la segunda le brinda soporte
mecnico y proteccin. Un importante tema de investigacin ultraestructural
relaciona cada componente con su funcin biolgica, pero esto ha sido exitoso
slo con los componentes mayores, ya que las molculas menores asociadas a
la envoltura estn todava pobremente comprendidas.
Pared celular La pared celular est constituida por tres capas. Con tinciones
convencionales su apariencia es: capa interna moderadamente electrndensa, compuesta por el peptidoglicano cuya estructura es similar a la de otras
bacterias; capa media, ms ancha que la anterior y electrn-transparente,
compuesta por polisacrido, el arabinogalactano, cuyos extremos distales
estn esterificados con cidos grasos de alto peso molecular, los cidos
miclicos, de tamao y estructura nica para las mycobacterias (70-90 tomos
de carbono). capa externa de grosor variable, electrn-opaca, de la cual no
puede conocerse con las tcnicas actuales, su exacta composicin, aunque se
le atribuye una estructura glucolpida. Adems de los componentes anteriores
existen protenas asociadas a la pared, algunas con funcin enzimtica
(necesarias para la construccin y reconstruccin de los polmeros de la pared
durante el proceso de divisin celular y crecimiento), otras, recientemente

descubiertas, con funcin de porina. Estas ltimas, encontradas en bajo

nmero, lo que est de acuerdo con la baja permeabilidad de las
mycobacterias a las molculas hidroflicas. Membrana citoplsmica La
membrana plasmtica de las mycobacterias aparece en cortes ultrafinos como
una membrana biolgica trilaminar clsica, es decir, dos capas electrn-densas
separadas por una capa transparente. Sin embargo, tiene como caracterstica
la presencia de molculas de lipopolisacridos, lipoarabinomananos (LAM),
lipomananos y fosfatidil-inositol-mansidos. Fisiologia y metabolismo El
metabolismo de las mycobacterias es muy variable, encontrndose las
mycobacterias de crecimiento rpido, que crecen en menos de tres das en
medios simples, as como mycobacterias que crecen lentamente y necesitan
medios ms ricos, hasta M. leprae que an no ha podido ser cultivada en
medios sin clulas. Los medios de cultivo pueden ser slidos o lquidos,
dependiendo de su uso. Los medios slidos pueden ser en base de agar o en
base de huevos (Lowenstein-Jensen), siendo este ltimo el ms usado. En tres
a cinco semanas se observa el desarrollo de colonias para las mycobacterias de
crecimiento lento (por ej.: M. tuberculosis). Desde el punto de vista de los
requerimientos atmosfricos M. tuberculosis y la mayora de las mycobacterias,
son aerobios estrictos, excepto M. bovis que es microaerfilo. El crecimiento es
favorecido con una atmsfera de 5-10% de CO2 . La temperatura ptima de
crecimiento es variable; M. tuberculosis lo hace a 37 C con un rango entre 30
y 42 C. 384 TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA Resistencia a los
agentes fisicos y quimicos Las mycobacterias son altamente resistentes a la
desecacin y permanecen viables en el esputo desecado de seis a ocho meses
cuando estn protegidas de la luz solar directa. Son, en general, ms
resistentes a los agentes desinfectantes que otras formas vegetativas, pero
son destruidos por procedimientos de pasteurizacin. Factores de virulencia
Sobrevida en fagocitos Un aspecto caracterstico de M. tuberculosis que
contribuye a su virulencia es su habilidad para crecer dentro de monocitos y
macrfagos. An no est aclarado exactamente como M. tuberculosis entra en
el macrfago. Existen dos posibilidades no totalmente aclaradas: mediante el
proceso habitual de fagocitosis mediado por la opsonizacin por C3b o C3b.
la bacteria estimula su propia fagocitosis a travs de invasinas. Por otra parte,
se sabe actualmente que un factor de virulencia que podra contribuir a la
supervivencia de M. tuberculosis en los macrfagos, es su habilidad para
prevenir la acidificacin del fagosoma. Habitualmente la ingestin de una
bacteria por fagocitosis es seguida de la acidificacin del fagosoma, mediada
por ATPasas de la membrana fagosomal, la que bombea protones hacia el
interior de esta estructura, reduciendo el pH en l. Dicha acidificacin no slo
inhibe el desarrollo bacteriano sino que, adems, es un paso importante en la
fusin lisosoma-fagosoma, y en la activacin de los factores bactericidas
liberados durante la fusin. M. tuberculosis presumiblemente, contrarresta la
acidificacin produciendo amonaco y de esta manera mantiene las condiciones
ptimas para el crecimiento dentro de las vesculas. Otro mecanismo
recientemente estudiado contra la destruccin fagoctica es debido a los
glucolpidos abundantes de la pared de mycobacterias, que protegera las
bacterias de las formas txicas de O2 producidas en el fagolisosoma.

Interferencia con la activacin de los macrfagos Aunque M. tuberculosis puede

sobrevivir dentro de los macrfagos no activados, la bacteria es destruida por
las mismas clulas activadas. El interfern gamma y, en general, las citoquinas
(producidas por las clulas T, especialmente la CD4) son esenciales para la
activacin de los macrfagos. M. tuberculosis produce compuestos como el
lipoarabinomanano que suprime la activacin de las clulas T. Se ha
encontrado una protena secretada por M. tuberculosis, el antgeno 85A, que se
une a la fibronectina, la cual puede estimular las clulas T al unirse a sus
receptores. De modo que el antgeno 85A puede prevenir la activacin de
clulas T mediada por la fibronectina y, de ese modo, impedir la activacin de
macrfagos. Destruccin tisular Muchos patgenos bacterianos causan dao en
los tejidos del husped por desencadenar una respuesta inflamatoria local o
sistmica. Esta hiptesis es una posible explicacin del dao pulmonar causado
por M. tuberculosis y hay gran inters en detectar qu antgenos son los
responsables del desencadenamiento de esta respuesta destructiva del
hospedero. Se sabe poco acerca de los antgenos ms importantes
responsables de esta respuesta, pero los implicados en la actualidad son:
cidos miclicos de la pared celular (factor cuerda). Son txicos cuando son
inyectados a animales y pueden desencadenar una respuesta inflamatoria;
TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA 385 muramil dipptido,
estimula el sistema inmune y dispara la produccin de citoquinas;
compuestos de la pared no identificados y productos txicos liberados por los
lisosomas que estimulan la produccin de factor de necrosis tumoral alfa (TNF).
Sera una hiptesis que explicara el dao pulmonar. Patogenia Los ncleos
goticulares conteniendo muy pocos bacilos, dispersos en el aire, provenientes
de un sujeto enfermo con tuberculosis pulmonar abierta, son lo
suficientemente pequeos para no quedar atrapados en el aparato mucociliar
bronquial y as alcanzar el espacio terminal areo donde comienza la
multiplicacin. El foco inicial es casi siempre de localizacin subpleural
generalmente ubicado en la zona media de los pulmones donde el mayor flujo
areo favorece el establecimiento de los bacilos inhalados. Excepcionalmente
se encuentra el foco inicial en otras reas (por ej.: piel, intestino, orofaringe,
genitales). En la mayora de los casos el foco pulmonar inicial es nico, aunque
en un 25% de los casos pueden ser mltiples. En el pulmn las bacterias son
ingeridas por los macrfagos alveolares, los cuales pueden tener un bajo grado
de actividad antimycobacteriana como para eliminar pequeas cantidades de
bacilos. Sin embargo, la multiplicacin bacteriana no puede ser impedida y,
eventualmente, destruye los macrfagos. Desde el torrente sanguneo son
atrados hacia el foco linfocitos y monocitos, diferencindose los ltimos en
macrfagos que ingieren las bacterias liberadas de las clulas degeneradas, y
lentamente se desarrolla una o ms reas de neumonitis. Los macrfagos
infectados son llevados por va linftica a ganglios linfticos regionales
(hiliares, mediastinales y, a veces, supraclaviculares o retroperitoneales), pero
en el husped no inmune no son retenidos all y se puede diseminar por va
hemtica a diferentes tejidos, hecho condicionado por el tipo de flujo
sanguneo. Preferentemente se ubicarn en: ganglios linfticos, riones, epfisis
de huesos largos, espacio subaracnoideo, pero el sitio ms importante sern

las reas apicales pulmonares. Antes del desarrollo de hipersensibilidad el

desarrollo bacteriano no est inhibido, tanto en el foco inicial como en los
metastsicos, dando lugar a sitios de probable evolucin a enfermedad
progresiva en los pices pulmonares o en focos extrapulmonares, prontamente
o despus de largos perodos de latencia. Los bacilos tuberculosos que
continan multiplicndose lesionan los rganos donde estn localizados,
provocando licuefaccin de los tejidos, donde crecen extracelularmente,
llegando a ser millones. En estas condiciones es fcil que, dado el gran nmero
de bacilos, aparezcan mutantes resistentes a los agentes antituberculosos. La
hipersensibilidad retardada aumenta el riesgo de licuefaccin, provocndola los
monocitos atrados por las linfoquinas secretadas por los linfocitos
sensibilizados, que al transformarse en macrfagos con sus enzimas proteasas,
nucleasas y, quizs, lipasas, conducen a la licuefaccin. La licuefaccin
produce extensa destruccin en los tejidos y proporciona vas para la
diseminacin de los bacilos de un rgano como el pulmn a otras
localizaciones. El material de licuefaccin, con gran cantidad de bacilos, puede,
por drenaje o por golpes de tos, extenderse por va bronquial a otras zonas del
mismo pulmn o al contralateral. Si la enfermedad no se desarrolla en el
pulmn o en otro lugar en los dos aos siguientes a la implantacin inicial el
riesgo de enfermedad posterior ser escaso. Un 5% aproximadamente de los
infectados desarrolla la enfermedad durante el primer ao y otro 5% lo har
ms tarde como resultado de reactivaciones de los bacilos persistentes dentro
de viejos focos de infeccin. Estas reactivaciones tardas se producen
habitualmente en las zonas altas del pulmn, pero puede ocurrir en cualquier
parte del cuerpo. 386 TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA Clnica
Tuberculosis primaria. Primoinfeccin tuberculosa En cualquier rea donde el
bacilo se localice provocar una reaccin inflamatoria que constituye el
chancro de inoculacin, habitualmente pulmonar y mucho menos
frecuentemente digestivo, cutneo o mucoso. Alrededor del bacilo se agrupan
una serie de clulas mononucleadas linfocitos y macrfagos con algunas
clulas gigantes (clulas de Langhans). El centro de este folculo o granuloma
suele necrosarse y luego se calcifica. En la mayora de los casos se produce la
destruccin de las mycobacterias y la nica evidencia de infeccin es un test
cutneo de hipersensibilidad a la tuberculina positivo y otras veces los bacilos
pueden persistir en forma latente. En una minora de casos los antgenos en el
complejo primario (foco pulmonar inicial ms ganglio linftico regional)
alcanzaran una concentracin suficiente, que el desarrollo de hipersensibilidad
resultara en una necrosis y calcificacin visible radiolgicamente. Junto con el
desarrollo de hipersensibilidad pueden asociarse manifestaciones alrgicas
como eritema nodoso o queratoconjuntivitis flictenular. La mayora de estos
casos quedan en esta primoinfeccin que da lugar a la alergia tuberculnica y a
la inmunidad tuberculosa, que provoca un estado defensivo en el organismo
hacia nuevas infecciones o a la diseminacin de la infeccin en curso. Esta
inmunidad fallar bajo alguna circunstancia que produzca inmunodepresin,
provocando una enfermedad tuberculosa meses o aos despus de la infeccin
por el mismo bacilo: reinfeccin endgena o por reinfeccin exgena
(adquisicin de un nuevo bacilo del exterior). Enfermedad tuberculosa Se

manifiesta por un gran polimorfismo con variadas localizaciones, ya sean

pulmonares o extrapulmonares (menos frecuentes). La tuberculosis pulmonar
puede ser aguda, neumnica o bronconeumnica. Puede provocar una
diseminacin hematgena con afectacin miliar o menngea, as como tambin
complicaciones bronquiales debido a adenopatas mediastinales que pueden
ocasionar atelectasias por comprimir el rbol bronquial. Epidemiologa M.
tuberculosis infecta a 1.7 billones de personas en el mundo (1/3 de la poblacin
mundial) y causa 3 millones de muertes por ao. Los dos factores esenciales
para su rpida diseminacin son el hacinamiento, que favorece la transmisin
area, y la poblacin con baja resistencia natural. La distribucin etaria de la
enfermedad refleja el grado de transmisin en una poblacin dada. Es por esta
razn que la enfermedad en la vejez es generalmente debida a reactivacin de
una infeccin adquirida en el pasado, mientras que en los nios pequeos
indica transmisin activa en la comunidad. Adems, actualmente la
tuberculosis est siendo ms frecuentemente diagnosticada en adultos jvenes
y la principal razn es la infeccin por VIH en estos pacientes. La incidencia de
tuberculosis activa en esta poblacin es mucho mayor que en la poblacin
general y debido a esta observacin es que se incluye desde 1993 a la
tuberculosis pulmonar o extrapulmonar en la definicin de caso de SIDA. Segn
los criterios del CDC (Center for Disease Control, EE.UU.), todo paciente VIH
positivo con menos de 200 clulas CD4 y un cuadro de tuberculosis
diagnosticado equivale a un estadio SIDA.