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Psiq Biol. 2015;22(S1):3-9

ISSN: 1134-5934

Psiquiatra Biolgica

psiquiatra
biolgica
Antipsicticos y trastorno bipolar. Efectividad y manejo
Coordinador: Eduard Vieta

1 Editorial
M. Bernardo

2 Introduccin. Antipsicticos y trastorno bipolar

E. Vieta

3 Uso de antipsicticos en mana: una revisin sistemtica

A. Gonzlez-Pinto y M. Martnez-Cengotitabengoa

10 Caso clnico. Tratamiento de la mana con asenapina: un caso con sntomas mixtos
durante el posparto
A. Gonzlez-Pinto y M. Martnez-Cengotitabengoa

psiquiatra biolgica
Vol. 22. Extraordinario 1.
Abril 2015

13 Tratamiento de sntomas mixtos con antipsicticos

J.M. Montes

17 Caso clnico. Los sntomas mixtos como presentacin clnica frecuente

en el trastorno bipolar
J.M. Montes

19 Antipsicticos para la depresin bipolar: la paradoja

I. Pacchiarotti

Indexada en:
EMBASE y SCOPUS

23 Caso clnico. Depresin con caractersticas mixtas: un reto para la diagnosis

y tratamiento de la depresin bipolar
I. Pacchiarotti

26 Tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar: papel de los antipsicticos

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

C. de Dios

32 Caso clnico. Cuando la ortodoxia se complica: experiencia previa, comorbilidad

mdica y preferencias del paciente en la toma de decisiones teraputicas
en el trastorno bipolar
C. de Dios

35 Estrategias para el cambio de antipsictico en el tratamiento

el trastorno bipolar
I. Grande

www.sepb.es

40 Caso clnico. Cambio de tratamiento antipsictico

en un paciente con trastorno bipolar
www.sepsiq.com

I. Grande

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica/

Uso de antipsicticos en mana: una revisin sistemtica

Ana GonzlezPintoa,b y Mnica MartnezCengotitabengoaa,c,*
Servicio de Psiquiatra, Hospital Universitario de lava, CIBERSAM, Vitoria, Espaa
Universidad del Pas Vasco, Departamento de Neurociencias, Vitoria, Espaa
c
UNED-Centro Asociado de Vitoria, Vitoria, Espaa
a

r e s u m e n

Palabras clave:
Antipsicticos
Mana
Hipomana

El trastorno bipolar es una enfermedad mental grave, altamente discapacitante que afecta aproximadamente
al 1% de la poblacin y que se caracteriza por la presencia de episodios manacos y/o depresivos. La mana
aguda se caracteriza por una elevacin anormal del estado de nimo, junto con alteracin de la capacidad de
juicio y desinhibicin. El objetivo del tratamiento de un cuadro de mana debe ser el control eficaz de los
sntomas lo antes posible para minimizar los riesgos del paciente y con la menor incidencia posible de efectos
secundarios. Son varios los frmacos que han mostrado eficacia en el tratamiento de la mana aguda,
principalmente el grupo de los estabilizadores del nimo (litio, cido valproico o carbamazepina). Asimismo,
en los ltimos tiempos los antipsicticos se han usado ampliamente con este fin. En el presente trabajo
realizamos una revisin sistemtica de la literatura cientfica sobre la utilizacin de antipsicticos para el
control de la sintomatologa manaca en pacientes con trastorno bipolar. Segn los datos evaluados, los
antipsicticos sobre todo los de segunda generacin suponen una herramienta de primera lnea para el
tratamiento de la sintomatologa manaca, tanto en monoterapia como asociados a un estabilizador del nimo
en caso necesario. La eleccin de uno u otro antipsictico deber basarse en el perfil de efectos secundarios
yen la experiencia previa, as como en las preferencias del propio paciente.
2015 Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. y Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola
dePsiquiatra Biolgica. Todos los derechos reservados.

Use of antipsychotics in mania: a systematic review

a b s t r ac t

Keywords:
Antipsychotics
Mania
Hypomania

Bipolar disorder is a highly disabling severe mental illness that affects approximately 1% of the population
characterized by the presence of manic and/or depressive episodes. Acute mania is characterized by an
abnormal elevation of mood, along with impaired judgment and disinhibition. The goal of treatment of a
manic episode must be the effective control of symptoms as early as possible to minimize the risk of the
patient with the minimum incidence of side effects. There are several drugs that have shown efficacy in
thetreatment of acute mania, especially the group of mood stabilizers (lithium, valproic acid or
carbamazepine). Also, in recent years, antipsychotics have been widely used for this purpose. In this paper we
conduct a systematic review of scientific literature about the use of antipsychotics to control manic symptoms
in patients with bipolar disorder. According to the data evaluated, antipsychotics, especially the secondgeneration ones, represent a first line tool for the treatment of manic symptoms, both as monotherapy and
associated with a mood stabilizer if necessary. The choice of one or another antipsychotic should be based on
sideeffect profile, previous experience and preferences of the patient.
2015 Published by Elsevier Espaa, S.L.U. and Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola
dePsiquiatra Biolgica. All rights reserved.

*Autor de correspondencia.
Correo electrnico: monica.martinezcengotitabengoa@osakidetza.net (M. MartnezCengotitabengoa).
1134-5934 2015 Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. y Sociedad Espaola de Psiquiatra y Sociedad Espaola de Psiquiatra Biolgica. Todos los derechos reservados.

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A. GonzlezPinto y M. MartnezCengotitabengoa / Psiq Biol. 2015;22(S1):3-9

Introduccin
A pesar de que en el curso del trastorno bipolar (TB) se suceden
fases de mana y de depresin, es cierto que la mana (o hipomana) es
una caracterstica especfica de la enfermedad que permite establecer
un diagnstico diferencial con otros trastornos depresivos. Durante el
episodio de mana el individuo se encuentra excesivamente eufrico,
expansivo o irritable y es frecuente la aparicin de conductas de riesgo. Los cuadros ms graves de mana presentan sntomas psicticos.
En la mayora de los casos, la enfermedad inicia con un cuadro depresivo y el hecho de debutar con un cuadro manaco se relaciona con
un inicio ms temprano de la enfermedad. La enfermedad suele comenzar en la adolescencia etapa en la que se producen importantes
cambios fisiolgicos y ambientales que a veces se confunden con los
sntomas manacos, lo que hace que sea especialmente importante
un correcto diagnstico y un abordaje temprano con terapias que
sean rpidas y efectivas. Durante el episodio manaco, el objetivo del
tratamiento se focaliza en el control de la agitacin, la impulsividad,
la agresividad y la sintomatologa psictica con el fin de que el paciente recupere su funcionamiento premrbido1y minimicemos los riesgos para l y su entorno.
En cuanto a las alteraciones neurobiolgicas que subyacen a la enfermedad, y concretamente a la sintomatologa manaca, esta parece
estar relacionada, entre otros, con una disfuncin dopaminrgica. La
anfetamina puede inducir euforia y otros cambios similares a la mana y precipitar episodios manacos en aquellos pacientes con historia
o vulnerabilidad para TB. Este frmaco provoca la liberacin de dopamina y otras monoaminas y se ha visto que la falta de precursores de
dopamina (como la tirosina o la fenilalanina) tiene efecto antimanaco. La hiperactivacin dopaminrgica durante la mana queda patente
con la actividad antimanaca de los antipsicticos (APS). Esta claro
que los APS atpicos presentan ventajas sobre los convencionales, sobre todo en relacin con su mejor perfil de efectos secundarios.
Existe amplia bibliografa que avala el uso de los frmacos APS en el
tratamiento de la mana aguda, por lo que la presente revisin tiene
como objetivo recopilar los trabajos ms recientes que resuman la evidencia cientfica al respecto con el fin de proporcionar al lector una herramienta til en la toma de decisiones en la prctica clnica habitual.
Mtodologa
Para la presente revisin se realiz una bsqueda exhaustiva de
guas clnicas y revisiones que trataran sobre el uso de APS en pacientes con un cuadro de mana aguda. La bsqueda se centr en los trabajos publicados en ingls o castellano en los ltimos 3aos y fue
llevada a cabo en buscadores como PubMed, National Guidelines
Clearinghouse, National Institute for Health and Clinical Excellence
(NICE), Trip Database y DARE (Database of Abstracts of Reviews of
Effects). Se incluyeron aquellas publicaciones centradas en pacientes
con sntomas manacos o hipomanacos, sin comorbilidad psiquitrica. Se excluyeron los trabajos que nicamente versaban sobre el uso
de APS en el tratamiento de la agitacin y aquellos cuyo objeto de estudio eran los eventos adversos de la medicacin. Los trminos utilizados para la bsqueda fueron: antipsychotic agents, bipolar
disorder, mania e hypomania. La bsqueda se complet con una
revisin manual y hacia atrs de los trabajos seleccionados.
La calidad de los artculos fue evaluada a travs de la herramienta
online Fichas de Lectura Crtica de Osteba2. Esta herramienta, adems de facilitar la lectura pormenorizada de cada artculo, permite analizar todos los puntos clave que determinan su calidad metodolgica.
Siguiendo la metodologa PRISMA3, en la figura1 se especifica el
flujo de seleccin de artculos para esta revisin sistemtica. Tanto en
la seleccin de artculos como en la extraccin de la informacin de
estos, participaron dos revisores que en caso de discrepancia se reunan para llegar a un acuerdo sobre cules incluir/excluir o sobre la
calidad del artculo.

Figura 1. Flujo de seleccin de trabajos.

Resultados
Se recuper un total de 11revisiones sistemticas y metanlisis y
3guas clnicas.
Tratamiento farmacolgico de la mana
En el recientemente publicado metanlisis de Yildiz et al4se realiza una revisin exhaustiva de todos los tratamientos disponibles en la
actualidad para el tratamiento de la mana aguda, entre los que se
encuentran 9APS. Los siguientes APS demostraron mayor eficacia que
el placebo (PLA) en el control de la sintomatologa manaca, medida a
travs de la reduccin de al menos un 50% en las escalas clnicas de
mana: aripiprazol (ARI), asenapina (ASE), cariprazina (CAR), olanzapina (OLA), paliperidona, quetiapina (QUE), risperidona (RIS) y haloperidol (HAL). Asu vez, la eficacia de estos frmacos fue similar a la
obtenida con estabilizadores del nimo (EA). Los autores encontraron
nicamente que RIS resultaba comparativamente ms eficaz que ARI
y que cido valproico (VAL). Adems, llama la atencin que ARI, OLA,
QUE y RIS presentaron menores tasas de discontinuacin en los ensayos clnicos revisados que PLA. Esta mayor aceptabilidad no puede
generalizarse a largo plazo, ya que el metanlisis se centra en la evaluacin a corto plazo de los tratamiento antimanacos.
Aripiprazol
El ARI es un agonista parcial de los receptores D2/D3de la dopa
mina y del receptor 5HT1A de la serotonina con efectos antagonistas
sobre los receptores 5HT2A y 5HT7de la serotonina; sobre el receptorH1 de la histamina y, a su vez, acta como inhibidor moderado de
la recaptacin de serotonina. El ARI bloquea la ocupacin de los receptores por la dopamina endgena al tiempo que activa parcialmente
dichos receptores. Este frmaco presenta un metabolito activo (deshidroARI) que presenta propiedades similares a la molcula sin degradar. Los efectos netos del ARI consisten en una reduccin de la
transmisin dopaminrgica en regiones hiperdopaminrgicas del cerebro, pero a su vez presenta una cierta accin estimulante en reas
mesocorticales. Presenta menor incidencia de ganancia de peso, sedacin e hipotensin ortosttica que otros APS. Su potencial de prolongacin del intervalo QTc es similar al que aparece con PLA. El ARI est
comercializado en presentacin oral e intramuscular y administrado
oralmente no presenta interacciones reseables con los alimentos.
La revisin de Sayyaparaju et al5incluye 9ensayos clnicos aleatorizados (ECA) y 8revisiones y metanlisis existentes hasta el momento
sobre la utilizacin de ARI en el tratamiento de la mana aguda. Resumiendo este trabajo, podramos decir que ARI ha mostrado ser efectivo

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y seguro en el tratamiento de los sntomas agudos en episodios de mana; ya que presenta eficacia similar y mejor tolerabilidad que otros
tratamientos previos de los cuadros de mana, tales como litio (Li) o
VAL. Sus efectos secundarios son relativamente bien tolerados, aunque
en algunos pacientes la aparicin de acatisia ha contribuido a la discontinuacin temprana del tratamiento. Debido a la falta de efecto sedante, podra considerarse la adicin de benzodiacepinas al inicio del
tratamiento. Dado que el tratamiento con ARI conlleva una baja incidencia de dislipemia y de alteraciones considerables en la prolactinemia, el ARI se debe considerar un tratamiento de eleccin para el
tratamiento tanto agudo como de mantenimiento en pacientes con TB.
El trabajo de Uttley et al6es el resultado de la evaluacin que el NICE
encarga a la empresa farmacutica que comercializa ARI en su poltica
de evaluacin de tecnologas sanitarias. El informe resume 2ECA y un
metanlisis en los que se compara la eficacia y la seguridad de ARI frente a PLA y frente a RIS, QUE y OLA en el tratamiento de la mana. El ARI
demostr tener mayor eficacia que el PLB en la disminucin de la puntuacin en la escala de mana de Young (Young Mania Rating Scale
[YMRS]) y similar que el resto de APS. La revisin de Dratcu et al7llega
tambin a la conclusin de que ARI es tan efectivo como otros APS atpicos en el tratamiento del TB y que, por tanto, puede considerarse de
primera eleccin; ya que la mejora de los sntomas parece observarse
desde la primera semana de tratamiento. Se obtuvieron resultados similares en relacin con el perfil de seguridad que demostr ser similar
al de RIS, QUE y OLA y peor que para PLA. La relacin coste/efectividad
del tratamiento con ARI hace que sea un medicamento de segunda lnea en el tratamiento de la sintomatologa manaca.
Cuando se proceda a utilizar ARI, deberamos comenzar con una
dosis de 15mg/da, tanto si es en monoterapia como si se aade a un
EA para posteriormente optimizarla segn la respuesta clnica hasta
un mximo de 30mg/da. Una vez alcanzada la dosis ptima, debemos mantenerla un mnimo de 2semanas. Los autores de la revisin
sugieren que en pacientes nave el tratamiento con ARI debera iniciarse en monoterapia y aadir un EA en caso necesario. En pacientes
ms crnicos quizs sea pertinente utilizar dicha combinacin desde
el inicio del cuadro manaco7.
Olanzapina
El trabajo de Xue et al8incluye un resumen de la evidencia disponible sobre la utilizacin de OLA en el control de los sntomas de la
mana en la poblacin china. Se revisan concretamente 5estudios en
los que se utilizaron las escalas BRMS (BechRafaelsen Mania Scale) o
YMRS para evaluar el cambio en la sintomatologa manaca tras la utilizacin de OLA frente a PLA (1estudio) o frente a un comparador
activo (4estudios con RIS, QUE y Li). En trminos de eficacia, el uso de
OLA no fue significativamente mejor que el uso de otros APS, pero s
ofreci resultados significativos cuando se comparaba con Li o PLA.
En cuanto al perfil de seguridad, la OLA se asoci en general con un
mayor aumento de peso, mayor incidencia de alteraciones metablicas y menor presencia de sntomas extrapiramidales en comparacin
con otros APS. Hemos incluido este trabajo porque la calidad de la revisin es buena en s misma, aunque el propio autor de la revisin
resalta que la metodologa de los estudios incluidos deja mucho que
desear; por lo que estos resultados habrn de ser contrastados con
estudios posteriores para poder ser generalizables.
Asenapina
La ASE es un APS de segunda generacin, actualmente comercializado para el tratamiento de los estados manacos y mixtos. Presenta
un complejo perfil farmacodinmico porque acta como antagonista
de mltiples receptores de dopamina, serotonina, histamina y receptores alfaadrenrgicos9. La caracterstica que diferencia a la ASE de
otros APS es su mayor afinidad por los receptores 5HT2A en relacin
con los receptores D2; selectividad que representa un menor potencial
de efectos secundarios extrapiramidales que, por ejemplo, el HAL10. Es
ms tolerable que clozapina, dado que carece de afinidad por los re-

ceptores muscarnicos. Asmismo, su antagonismo a 5HT2A supone

un posible mecanismo de mejora de la cognicin; ya que produce un
incremento en la actividad de la dopamina en la corteza prefrontal. La
ASE se administra de forma sublingual en una dosis inicial recomendada (1020mg/da) que puede aumentarse o disminuirse semanalmente en 5mg/da en funcin de la tolerabilidad, advirtiendo siempre
al paciente de que no debe ingerir ningn lquido ni alimento en los
10min posteriores a la administracin del frmaco10. Entre los efectos
secundarios que pueden aparecer con mayor frecuencia con ASE que
con PLA se encuentran el incremento de peso, la acatisia, los mareos,
los sntomas extrapiramidales y la somnolencia 11que parecen ser
dependientes de la dosis. De acuerdo al metaanlisis realizado por
Leucht y col12, ASE es uno de los APS que produce un bajo o muy bajo
incremento de peso en comparacin con otros APS. En la revisin incluida en este estudio de Yildiz et al4, que incluye estudios que evalan la ASE en el tratamiento de la mana, el frmaco es equiparable
a otros APS atpicos y a HAL en niveles de eficacia. Una de las ventajas de la ASE es su presentacin sublingual de rpida disolucin y
con mejor perfil que otros APS en cuanto a ganancia de peso
ydesarreglos metablicos13.
Cariprazina
La mayora de los APS atpicos que han demostrado eficacia en el
tratamiento de la mana presentan un perfil farmacolgico amplio,
desde alta a moderada afinidad por los receptores D2dopaminrgicos
y por otros receptores como los receptores serotoninrgicos, adrenrgicos o histaminrgicos14. Parece demostrado que las ventajas en el
mejor perfil de efectos secundarios de los APS atpicos sobre los APS
tpicos se debe a su actividad antagonista sobre los receptores 5HT215
o a su rpida disociacin de los receptores D2de la dopamina16. Recientemente se ha mostrado inters en un nuevo enfoque farmacolgico basado en el agonismo parcial de los receptores D2/D317. Dentro
de este enfoque se encuentra la CAR, un APS que adems de controlar los sntomas psicticos ha mostrado mejores efectos sobre el
funcionamiento cognitivo de los pacientes que otros APS atpicos18.
Asmismo, la CAR muestra una baja afinidad por los receptores 5HT2A.
En conjunto, la CAR podra proporcionar un avance en la mejora de la
sintomatologa cognitiva en pacientes con esquizofrenia y TB a travs
de la activacin de la neurotransmisin dopaminrgica en regiones
frontocorticales.
En la revisin realizada por Altnba et al19se resume la evidencia
de 3ECA de fase II y III que evalan el uso de CAR en el tratamiento de
la mana aguda. La CAR demuestra ser ms eficaz que PLA en la disminucin de la sintomatologa manaca con una incidencia similar de
eventos adversos graves. En comparacin con otros APS atpicos, la
CAR present mayor incidencia de temblor y acatisia, pero no se produjeron otros efectos secundarios que son muy comunes en el tratamiento con APS (p. ej., ganancia de peso, alteraciones metablicas,
incremento de prolactina o prolongacin del QTc). En consecuencia,
se podra decir que aparentemente la CAR tiene un mejor perfil de
efectos secundarios que los APS disponibles hasta el momento; salvo
para el caso del ARI, ya que debido a su similar perfil farmacol
gico presentan igualmente un perfil de seguridad semejante.
Comparativamente, se podra decir que la CAR es igual de efectiva
que el resto de APS en el control de la mana; aunque presenta efectos beneficiosos adicionales en el funcionamiento cognitivo de los
pacientes. Todo ello, junto con la carencia de efectos secundarios metablicos y endocrinos, convertira la CAR en un potencial candidato
de eleccin para el tratamiento de la mana aguda una vez se comercialice.
Quetiapina
Adems de para el control de la mana, la QUE se usa para el tratamiento de la depresin bipolar. Resulta un frmaco til para utilizar
en aquellos casos de pacientes con polo predominantemente depresivo. En la presente revisin hay pocos datos disponibles relacionados

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A. GonzlezPinto y M. MartnezCengotitabengoa / Psiq Biol. 2015;22(S1):3-9

con la QUE, quizs porque se trata de un frmaco que lleva tiempo

comercializado y los estudios no son tan recientes. Se puede decir que
se ha observado que la QUE demuestra eficacia similar a la de otros
APS. No obstante, presenta diferencias en cuanto a la incidencia de
efectos secundarios puesto que provoca sedacin con mayor frecuencia que el resto de frmacos y menor ganancia de peso que con OLA y
RIS20. Por ello, QUE suele indicarse en casos en los que se requiera una
mayor sedacin inicial porque el paciente tenga una tendencia hacia
el polo depresivo.
Risperidona
La RIS acta como antagonista de los receptores de la dopamina y
de los receptores 5HT2A de la serotonina. Se distribuye rpidamente
en la sangre, por lo que, debido al intenso bloqueo dopaminrgico que
realiza, en ocasiones provoca nuseas al paciente en los primeros momentos. La RIS se utiliza tanto para el tratamiento de la mana aguda
como en terapia de mantenimiento para la prevencin de recadas. En
la revisin de Yildiz et al4, que compara todos los tratamientos disponibles para el tratamiento de la mana, se concluye que todos los APS
evaluados presentan efectividad en el control de los sntomas y que
nicamente se encuentra superioridad en el tratamieno con RIS frente a ARI y VAL (todos ellos en monoterapia). Adems, la RIS presenta
menores tasas de discontinuacin que otros APS e incluso menores
que PLA.
Ziprasidona
La ziprasidona (ZIP) es otro APS atpico aprobado para el tratamiento de la mana aguda y de los episodios mixtos. Este frmaco
muestra alta afinidad por la mayora de los receptores de dopamina y
serotonina y por los receptores adrenrgicos alfa1; y moderada afinidad por el receptor H1de la histamina. La ZIP tambin inhibe en parte
la recaptacin sinptica de serotonina y de noradrenalina, pero no de
dopamina. El perfil receptorial del frmaco se traduce en alta eficacia
con bajo riesgo de producir sntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia21. Apesar de estas buenas expectativas, la realidad es que la
ZIP no se ha prescrito como se esperaba, debido a que se ha asociado
a altas tasas de discontinuacin por falta de eficacia y por los efectos
adversos que presenta en comparacin con OLA y RIS. Es de sealar
que los estudios clnicos han mostrado una gran variabilidad inter e
intraindividual en las concentraciones plasmticas de ZIP que no pueden explicarse por la edad, el peso, la raza o los tratamientos concomitantes21. Parece que esta variabilidad responde a factores como la
administracin o no de ZIP junto a alimentos (independientemente
de su contenido en grasas); al bajo porcentaje de frmaco que circula
libre en sangre no unido a protenas (que sera el que puede alcanzar
a los receptores), y a que la ZIP depende de transportadores activos
para atravesar la barrera hematoenceflica.
Antipsicticos tpicos
La mayora de los ECA que han evaluado la eficacia de los APS se ha
centrado en el uso de APS atpicos y, como se ha visto hasta ahora,
principalmente en comparacin con PLA. Pocos de estos estudios han
evaluado la rapidez de accin en el control de la sintomatologa manaca del tratamiento farmacolgico, a pesar de que esta rapidez es un
objetivo clave en el abordaje de la mana con el fin de evitar la incursin del paciente en conductas peligrosas22.
Como es bien sabido, en la actualidad y en general ha disminuido
el uso de los antipsicticos tpicos en favor de los atpicos: principalmente por su mejor perfil de tolerancia. Entre los APS clsicos, los que
ms se han estudiado para el tratamiento de la mana son HAL y clorpromazina. En el trabajo realizado por Goikolea et al22se revisa la evidencia existente en la literatura mdica sobre el uso de HAL frente a
APS atpicos centrndose en la rapidez de accin. Entre los 7ECA que
incluye dicha revisin se evala un total de 5APS atpicos (ARI, OLA,
RIS, QUE y ZIP) en comparacin con HAL. En 6de los estudios se utiliz HAL en monoterapia, mientras que en un trabajo se evalu su uso

como coadyuvante al tratamiento con Li o VAL. El metanlisis que incluye la revisin encuentra que HAL es superior que los APS de segunda generacin para el control de los sntomas manacos al cabo de una
semana de tratamiento, lo que implica una mayor rapidez de accin
que asegura un rpido control de los sntomas y los comportamientos
de riesgo del paciente, mejorando con ello su seguridad y reduciendo
el tiempo necesario de hospitalizacin. El trabajo concluye que esta
rapidez de accin no hace de HAL un antimanaco de primera lnea, ya
que hay que considerar otros factores como el riesgo de viraje a depresin, el tratamiento a largo plazo, la polaridad predominante del
paciente, etc. As, el tratamiento con HAL beneficiara a aquellos pacientes manacos graves, con polaridad predominantemente manaca
y que requieran un rpido control de los sntomas. En estos casos estara indicado establecer una pauta de HAL a corto plazo. El uso de
HAL quedara desaconsejado en pacientes con gravedad media, en los
que presentan riesgo de viraje a depresin o en los pacientes con polaridad depresiva22. Es decir, cuando la rapidez de accin no es prioritaria se debera pensar en otras opciones distintas de HAL.
Terapia combinada en fases manacas
La combinacin de APS con otra medicacin es una prctica clnica
bastante frecuente en el tratamiento de los sntomas de la mana. En
el artculo publicado por Geoffroy et al23se revisan 19ECA que evalan la eficacia de este tipo de combinaciones en el control de los sntomas: 11ECA en la prevencin de recadas y 14ECA que evalan el
perfil de seguridad. En todos los casos, las combinaciones evaluadas
con mayor frecuencia fueron los APS de segunda generacin utilizados junto con EA en comparacin con monoterapia. Cabe resaltar que
sera necesario llevar a cabo estudios que comparasen entre s las posibles combinaciones farmacolgicas. En general las combinaciones
de APS con EA resultan ms eficaces que la monoterapia, pero se toleran peor. El estudio apoya la idea de que sera beneficioso aadir un
APS al frmaco eutimizante cuando el paciente no presente una respuesta completa. Por el contrario, algunos autores afirman que la
combinacin debera ser la primera opcin de tratamiento de la mana para obtener un rpido control de las alteraciones de comportamiento; de los sntomas psicticos, y de los problemas cognitivos que
aparecen durante un episodio manaco24. Los resultados son similares
en cuanto a la prevencin de recadas, ya que el tiempo de recada
para un episodio de cualquier polaridad fue mayor cuando se utilizaba la combinacin de frmacos que si se administraba solo un EA. En
consecuencia, parece ser que el mantenimiento del tratamiento con
APS despus de la remisin del cuadro manaco podra tener beneficios a largo plazo. Segn un estudio realizado por Vieta et al25, la combinacin de ZIP o RIS con VAL o Li reducira significativamente el
riesgo de una recada manaca y nicamente QUE, junto con VAL o Li,
reducira tanto el riesgo de un episodio manaco/mixto como de un
episodio depresivo. Es importante considerar la polaridad tpica de
cada paciente de cara al mantenimiento a largo plazo del tratamiento
con APS, ya que se ha asociado con un menor tiempo de recada hacia
el polo depresivo26.
El perfil de seguridad difiere segn la combinacin de frmacos
utilizada. En general, todas las combinaciones evaluadas muestran
ms efectos secundarios que la monoterapia con EA y presentan asimismo mayores tasas de discontinuacin. La mayor ganancia de peso
se observa en aquellas combinaciones que incluyen OLA23. Cuando se
utiliza Li o VAL en combinacin con QUE aumenta considerablemente
el riesgo de sedacin (80% frente a 33% en monoterapia de Li o VAL);
mientras que la combinacin con ARI aumenta la probabilidad de que
el paciente presente acatisia.
La combinacin de distintos APS debera evitarse en general y en la
medida de lo posible, ya que este hecho se ha asociado con un importante incremento de los efectos secundarios y del uso de los servicios
sanitarios sin que presente ventajas para el paciente de tipo clnico o
funcional27.

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Abordaje de la mana en poblaciones concretas

Cicladores rpidos
Segn criterios de la cuarta edicin del Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales, la ciclacin rpida se define
como la presencia de 4o ms episodios durante 1ao en el curso
del TB y se asocia con una mayor gravedad de la enfermedad, requiriendo por ello un abordaje especialmente cuidadoso. Adems de
presentar en general un peor pronstico de la enfermedad, este tipo
de pacientes tiene peor funcionamiento global y mayor riesgo de
realizar intentos de suicidio. Hay estudios que relacionan la ciclacin rpida con una peor adherencia al tratamiento farmacolgico.
En el ao 2013fue publicada una revisin sobre la evidencia cientfica disponible para el abordaje terapetico de los pacientes con TB
cicladores rpidos28. Dentro de dicha revisin hay especial referencia al uso de APS para el control de los sntomas manacos. Se incluyen 5publicaciones que describen los resultados de 8ECA donde se
comparan el uso de ARI frente a PLA y OLA frente a PLA y a divalproato (DIV) en el tratamiento de la mana. La variable de eficacia
que utilizan todos los estudios es la reduccin en la puntuacin de la
YMRS. Los pacientes con ciclacin rpida dentro del ao previo, tratados con ARI mostraron mayor mejora en la puntuacin de la
YMRS que los tratados con PLB (p<0,001). Las tasas de respuesta al
tratamiento y de remisin tambin fueron significativamente me
jores en el grupo de pacientes con ARI frente a PLB (p=0,0018 y
p=0,0070, respectivamente). Los estudios apuntan a que la eficacia
de los APS evaluados en pacientes en el control de la mana es similar en pacientes cicladores rpidos y no cicladores rpidos. Parece
ser que el efecto antimanaco aparece antes en los cicladores rpidos
que a su vez presentan una tendencia no significativa de viraje a un
cuadro depresivo. Cuando comparamos OLA con DIVAL se observa
que los pacientes cicladores rpidos presentaban peor evolucin independientemente del tratamiento
Nios y adolescentes
El TB de inicio en la infancia o adolescencia es una enfermedad
crnica y discapacitante que afecta seriamente al funcionamiento
del paciente y de su familia29, conlleva elevadas tasas de intentos de
suicidio30y, en muchos casos, se presenta con otras comorbilidades
psiquitricas como el trastorno por dficit de atencin e hiperactividad. En relacin con la farmacoterapia del TB en dicha etapa de la
vida existe mucha menos evidencia cientfica que para el caso de los
adultos.
Peruzzolo et al31realizaron una interesante revisin sobre el tratamiento farmacoteraputico del TB en nios y adolescentes en la que,
entre otros, se incluyen 8ECA y 2MA que evalan el uso de APS en
cuadros de mana, hipomana y mixtos en dicha poblacin.
Con relacin al uso de RIS en nios y adolescentes parece ser
que los resultados en control de la mana son similares cuando se
utiliza una dosis menor de este APS (0,52,5mg/da) que cuando la
dosis es mayor (36mg/da), pero evidentemente el rango de
menor dosis se asocia con un mejor perfil de seguridad32. En comparacin con Li y DIV, RIS mostr ser ms eficaz que ambos medicamentos en la reduccin de la puntuacin de la YMRS, pero con
mayor incidencia de aumento de peso y de las concentraciones de
prolactina27,33,34.
El uso de QUE en el tratamiento de la mana en este grupo de edad
se ha evaluado tanto en monoterapia como asociado a DIV. En ambos
casos, el APS ha demostrado superioridad frente al grupo control de
PLA y, como era de esperar, tambin produca ms efectos secundarios: principalmente sedacin. Igualmente ocurre con la OLA, que resulta ms efectiva que PLA en el control de la sintomatologa manaca,
aunque se report mayor incidencia de eventos adversos; en concreto
ganancia de peso, sedacin, aumento de la presin sistlica, de la glucemia en ayunas, del colesterol total, de los niveles sricos de prolactina y de las enzimas hepticas35,36.

El ARI tambin ha demostrado ser superior a PLA en la reduccin

de la puntuacin de la YMRS en nios y adolescentes con un cuadro
manaco o mixto. En concreto, segn un ECA de 4semanas de duracin, parece ser que la mejor dosis en relacin eficacia/seguridad es la
de 30mg/da frente a la de 10mg/da37. Segn una gua NICE que evala el uso de ARI en adolescentes con TB, el ARI es tan efectivo como
otros APS y presenta un perfil comparable de reacciones adversas38.
Globalmente, los metanlisis revisados concluyen que los APS de
segunda generacin demostraron ser ms efectivos en el tratamiento
de la sintomatologa manaca en nios y adolescentes que el PLA, que
los EA20,31 y que algunos compuestos naturales como omega3y aceite
de lino31. Sin embargo, dichos APS se relacionaron con mayores tasasde
eventos adversos (en la mayora de los casos relacionados con el riesgo
cardiovascular y la sedacin)20,31. Entre los APS no se observaron diferencias en cuanto a la efectividad entre RIS, OLA, QUE, ZIP o ARI; por lo
que la eleccin quedara marcada por el perfil de eventos adversos que
hay que valorar en cada caso concreto. Segn lo revisado, todava no
queda claro cul sera el tiempo esperado de respuesta y, en consecuencia, no se podra concretar el momento en que habra que cambiar
de APS en caso de que el nio no respondiera, ni cundo sera conveniente aadir un EA al APS como potenciador del tratamiento20.
Recientemente, ASE ha sido aprobado en EE.UU. para el tratamien
toen monoterapia del trastorno bipolar I en poblacin peditrica
(1017aos). ASE es el primer APS que se aprueba para esta indicacin
en los ltimos 5 aos y el nico disponible en formulacin sublingual.
Indicaciones de las guas clinicas
En la presente revisin se han recuperado 3guas clnicas. No obstante, hay que destacar que hay varias guas publicadas previamente
en torno al tratamiento del TB. En una de estas 3guas se evala el uso
de ARI en el tratamiento de la mana en adolescentes que ya se ha
abordado en el apartado dedicado a este APS38. En el ao 2012, Nivoli
et al24 publicaron una revisin de las guas existentes hasta el momento y en el ao 2014se ha publicado la gua NICE sobre el manejo del
TB en adultos, nios y adolescentes39. Esta gua resume y actualiza la
evidencia disponible hasta el momento y reemplaza a la anterior gua
NICE al respecto (publicada en 2006).
Con relacin al tratamiento farmacolgico agudo de la mana, la
gua NICE diferencia dos situaciones clnicas en el momento de presentarse el cuadro:
Que el paciente no estuviera ya tomando un EA o un APS. En cuyo
caso puede plantearse el uso de HAL, OLA, QUE o RIS en funcin de
las preferencias del paciente y del contexto clnico (incluyendo comorbilidad fsica, respuesta previa y/o eventos adversos previos).
Que el paciente ya se encontrara en tratamiento con un EA, en
cuyo caso sera conveniente comprobar las concentraciones plasmticas para optimizar el tratamiento o, en su caso, aadir HAL,
OLA, QUE o RIS; teniendo igualmente en cuenta las preferencias
del paciente y la experiencia previa con los tratamientos.
De cara al manejo de la enfermedad a largo plazo, la gua recomienda el Li como tratamiento de mantenimiento en general del TB.
En ella se considera que:
Si el Li no resulta efectivo en el control a largo plazo, ha de considerarse la posibilidad de aadir VAL al tratamiento.
En caso de que el Li sea mal tolerado o no proceda su uso (p. ej., por
el requerimiento de analticas peridicas), se debe considerar el uso
de VAL o de OLA o, en su caso, QUE si ha demostrado eficacia previa
en el control de los sntomas, ya sean manacos o depresivos.
En cualquiera de los casos es importante comentar con el paciente los posibles beneficios y riesgos de cada una de las terapias propuestas.

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A. GonzlezPinto y M. MartnezCengotitabengoa / Psiq Biol. 2015;22(S1):3-9

La gua considera igualmente recomendable la intervencin psicolgica estructurada (individual, grupal o familiar) especfica para TB
de tipo terapia cognitivoconductual como abordaje a largo plazo de
la prevencin de recadas.
A la hora de instaurar el tratamiento con APS es importante medir
previamente el peso del paciente, el pulso, la presin sangunea, la glucosa en ayunas o la hemoglobina glucosilada y el perfil lipdico. Hay
que hacer un electroencefalograma en caso de que la ficha tcnica del
frmaco as lo requiera; cuando el paciente tenga un riesgo cardiovascular especfico (p. ej., hipertensin), o cuando tenga una historia
familiar de enfermedad cardiovascular o se encuentre ingresado.
Asmismo, es importante comentar con el paciente los posibles
efectos secundarios que pueden aparecer y el tiempo esperado para
detectar cambios en la sintomatologa. En relacin con las posibles
interacciones farmacolgicas, el paciente y sus familiares deben conocer los riesgos de utilizar alcohol, tabaco, drogas de abuso u otras
medicaciones durante el tratamiento con APS.
Una vez instaurado el tratamiento con APS es importante monitorizar al paciente durante la titulacin del frmaco. Concretamente la
gua recomienda:
Tomar el pulso y la presin sangunea despus de cada cambio de
dosis.
Medir el peso semanalmente durante las 6primeras semanas de
tratamiento y despus a las 12semanas.
Volver a medir la concentracin de glucosa sangunea o la hemoglobina glucosilada y el perfil lipdico a las 12semanas de tratamiento.
Registrar los cambios en la sintomatologa incluyendo los cambios
de comportamiento.
Llevar un registro de eventos adversos y de su impacto en la salud
fsica y el funcionamiento del paciente.
Observar si aparecen trastornos del movimiento.
Comprobar la adherencia al tratamiento.

En general, se recomienda monitorizar la eficacia y la tolerabilidad

del tratamiento con APS durante al menos 12meses o hasta que la
persona se haya estabilizado.
No se recomienda utilizar combinaciones de APS salvo durante
cortos intervalos de tiempo en el contexto de un cambio de APS.
Cuando se decida suspender el tratamiento con el APS se debe hacer gradualmente durante al menos 4semanas para minimizar el
riesgo de recadas.
A pesar de tratarse de una publicacin previa al perodo de revisin bibliogrfica de este trabajo, parece interesante comentar los
resultados del metanlisis realizado por Cipriani et al40en 2011. En
dicho trabajo se compara la eficacia y aceptabilidad de las distintas
opciones de tratamiento antimanaco. Los tratamientos con RIS y
con OLA mostraron un perfil similar de eficacia comparativa y fueron ms efectivos que con ZIP, EA, topiramato o gabapentina. En
cuanto a las tasas de discontinuacin, RIS, OLA y QUE presentaron
menos discontinuacin que EA, topiramato, gabapentina y PLA.
Como conclusin de este metanlisis se puede decir que los APS
muestran mejor perfilde eficacia y aceptacin que otros frmacos
antimanacos. Entre los APS evaluados, la mejor opcin sera elegir
RIS, OLA o HAL; siempre teniendo en cuenta las particularidades de
cada caso concreto.

Conclusiones
Queda patente que el tratamiento eficaz de la mana aguda debe
permitir un adecuado control de los sntomas; tiene que tener un
buen perfil de seguridad y debe facilitar la transicin de un tratamiento agudo a uno crnico a fin de evitar tanto la recada como la
aparicin de un c uadro depresivo. Segn la evidencia disponible y siguiendo las recomendaciones de las guas clnicas disponibles, los
APS son una herramienta deprimera eleccin en el tratamiento de la
mana aguda (tabla1).

Tabla 1
Resumen de la evidencia de las revisiones sistemticas y metanlisis*
Referencia

Estudios incluidos

APS evaluados

Medidas principales
de eficacia y sntomas
manacos

Conclusiones

Yildiz et al4
Sayyaparaju et al5

57ECA
9ECA, 8RS,
1MA

14.256
>30.000

Todos
ARI

APS>PLA, RIS>ARI, VAL ARI, OLA, QUE, RIS<PLA

ARI ~ Li, VAL
ARI>Li, VAL

Xue et al8

4ECA, 1estudio
transversal
2ECA, 1MA

1.618

OLA

YMRS, MRS
YMRS, PANSSexcitacin
(incluye 5items
de la PANSS)
BRMS, YMRS

>339

ARI

YMRS

Fountoulakis et al27

8ECA

706

ARI, OLA

YMRS

Goikolea et al21
Altnba et al18

7ECA
3ECA

2.037
1.068

HAL
CAR

YMRS, MRS
YMRS, CGIS

Peruzzolo et al30

8ECA, 2MA

>4.089

RIS, QUE,
OLA, ARI

YMRS, CGIBPIM,
KMRS, YMRS

Hazell et al19

6ECA

ARI, OLA, RIS,

QUE, ZIP

YMRS

Geoffroy et al22

44ECA

Dratcu et al7

12ECA

3.621

APS+EA,
APS
+APS
ARI

Uttley et al

YMRS, time to relapse,

PEC

Eficacia

OLA ~ otros APS,

OLA
>PLA, LI
ARI>PLA,
ARI ~ otros APS
ARI>PLA, OLA>PLA,
OLA ~ DIV

CAR>PLA,
CAR ~ otros APS
RIS>PLA, Li, DIV,
QUE >PLA, OLA>PLA,
ARI>PLA
ARI>PLA, OLA>PLA,
RIS >PLA, QUE>PLA,
ZIP>PLA
APS+EA>EA,
APS
+APS ~ APS
ARI ~ otros APS

Seguridad/aceptabilidad Rpidez de accin

OLA<otros APS

ARI<PLA,
ARI ~ otros APS

CAR ~ PLA, ARI,

CAR <RIS, PAL, OLA,
CLZ, QUE, ZIP, ASE
RIS<PLA, Li, DIV,
QUE <PLA,
OLA<PLA, ARI<PLA
ARI<PLA, OLA<PLA,
RIS <PLA, QUE<PLA,
ZIP<PLA
APS+EA<EA,
APS
+APS<APS
ARI ~ otros APS

HAL>APS atpicos

APS+EA>EA

APS: antipsicticos; ARI: aripiprazol; ASE: asenapina; BRMS: BechRafaelsen Mania Scale; CAR: cariprazina; CGIBPIM: Children Global Impressions for Bipolar Illness Improvement Mania; KMRS: KSADSMania Rating Scale; CGIClinical Global ImpressionSeverity; CLZ: clozapina; DIV: divalproato; EA: establizador del nimo; ECA: ensayo clnico
aleatorizado; HAL: haloperidol; Li: litio; MA: metanlisis; MRS: Mania Rating Scale; MSRS: Mania State Rating Scale; OLA: olanzapine; PANSS: Positive and Negative Symptoms
Scale; PEC: componente de excitacin de la PANSS; PAL: paliperidona; PLA: placebo; QUE: quetiapina; RS: revisin sistemtica; VAL: cido valproico; YMRS: Young Mania Rating
Scale; ZIP: ziprasidona.
*Perfil de eficacia, seguridad y rapidez de accin: mejor (>); similar (~); peor (<).

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A. GonzlezPinto y M. MartnezCengotitabengoa / Psiq Biol. 2015;22(S1):3-9

Conflicto de intereses
Ana GonzlezPinto ha recibido becas y honorarios como consultora y por la realizacin de actividades formativas en las siguientes
organizaciones: AstraZeneca, BristolMyers Squibb, Cephalon, Eli
Lilly, JanssenCilag, Lundbeck, Merck, Otsuka, Pfizer, SanofiAventis,
Servier, Ministerio de Ciencia e Innovacin (CIBERSAM), Ministerio de
Ciencia e Innovacin (Instituto de Salud Carlos III), Gobierno Vasco y
Stanley Medical Research Institute y Wyeth.
Mnica Martnez Cengotitabengoa declara no tener conflicto de
intereses.
Bibliografa
1. Tohen M, Hennen J, Zarate CM, Baldessarini RJ, Strakowski SM, Stoll AL, et al.
Twoyear syndromal and functional recovery in 219cases of firstepisode major
affective disorder with psychotic features. Am JPsychiatry. 2000;157:2208.
2. OSTEBA. Fichas de Lectura Crtica. Plataforma Web 2.0[Internet]. Disponible en:
http://www.lecturacritica.com/es/
3. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, PRISMA Group. Preferred reporting items
for systematic reviews and metaanalyses: the PRISMA statement. Int JSurg Lond
Engl. 2010;8:33641.
4. Yildiz A, Nikodem M, Vieta E, Correll CU, Baldessarini RJ. Anetwork metaanalysis
on comparative efficacy and allcause discontinuation of antimanic treatments in
acute bipolar mania. Psychol Med. 2015;45:299317.
5. Sayyaparaju KK, Grunze H, Fountoulakis KN. When to start aripiprazole therapy in
patients with bipolar mania. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014;10:45970.
6. Uttley L, Kearns B, Ren S, Stevenson M. Aripiprazole for the treatment and prevention
of acute manic and mixed episodes in bipolar I disorder in children and adolescents:
a NICE single technology appraisal. Pharmacoeconomics. 2013;31:98190.
7. Dratcu L, Bobmanuel S, Davies W, Farmer A, George M, Rana T, et al. AUK panel
consensus on the initiation of aripiprazole for the treatment of bipolar mania. Int
JPsychiatry Clin Pract. 2012;16:24458.
8. Xue HB, Liu L, Zhang H, Montgomery W, Treuer T. Olanzapine in Chinese
patients with schizophrenia or bipolar disorder: a systematic literature review.
Neuropsychiatr Dis Treat. 2014;10:84164.
9. Citrome L. Asenapine review, part I: chemistry, receptor affinity profile,
pharmacokinetics and metabolism. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10:893903.
10. Cruz N, Vieta E. Asenapina: un nuevo enfoque para el tratamiento de la mana. Rev
Psiquiatr Salud Ment. 2011;4:1018.
11. Citrome L. Asenapine review, part II: clinical efficacy, safety and tolerability. Expert
Opin Drug Saf. 2014;13:80330.
12. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, rey D, Richter F, et al. Comparative
effi cacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multipletreatments meta-analysis. Lancet. 2013;382:951-62.
13. McIntyre RS, Wong R. Asenapine: a synthesis of efficacy data in bipolar mania and
schizophrenia. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2012;5:21720.
14. Markowitz JS, Brown CS, Moore TR. Atypical antipsychotics. Part I: Pharmacology,
pharmacokinetics, and efficacy. Ann Pharmacother. 1999;33:7385.
15. Meltzer HY, Li Z, Kaneda Y, Ichikawa J. Serotonin receptors: their key role in drugs to
treat schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27:115972.
16. Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain
the action of atypical antipsychotics?: Anew hypothesis. Am JPsychiatry. 2001;
158:3609.
17. Kiss B, Horvth A, Nmethy Z, Schmidt E, Laszlovszky I, Bugovics G, et al. Cariprazine
(RGH188), a dopamine D(3) receptorpreferring, D(3)/D(2) dopamine receptor
antagonistpartial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical
profile. JPharmacol Exp Ther. 2010;333:32840.
18. Sachs GS, Greenberg WM, Starace A, Lu K, Ruth A, Laszlovszky I, et al. Cariprazine
in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: Adoubleblind, placebocontrolled, Phase III trial. JAffect Disord. 2014;174C:296302.

19. Altnba K, Guloksuz S, Oral ET. Clinical potential of cariprazine in the treatment of
acute mania. Psychiatr Danub. 2013;25:20713.
20. Hazell P, Jairam R. Acute treatment of mania in children and adolescents. Curr Opin
Psychiatry. 2012;25:26470.
21. Stip E, Zhornitsky S, Moteshafi H, Ltourneau G, Stikarovska I, Potvin S, et al.
Ziprasidone for psychotic disorders: a metaanalysis and systematic review of the
relationship between pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical profile.
Clin Ther. 2011;33:185367.
22. Goikolea JM, Colom F, Capapey J, Torres I, Valenti M, Grande I, et al. Faster
onset of antimanic action with haloperidol compared to secondgeneration
antipsychotics. Ametaanalysis of randomized clinical trials in acute mania. Eur
Neuropsychopharmacol. 2013;23:30516.
23. Geoffroy PA, Etain B, Henry C, Bellivier F. Combination therapy for manic phases:
acritical review of a common practice. CNS Neurosci Ther. 2012;18:95764.
24. Nivoli AMA, Murru A, Goikolea JM, Crespo JM, Montes JM, GonzlezPinto A, et al.
New treatment guidelines for acute bipolar mania: a critical review. JAffect Disord.
2012;140:12541.
25. Vieta E, Gnther O, Locklear J, Ekman M, Miltenburger C, Chatterton ML,
et al. Effectiveness of psychotropic medications in the maintenance phase
of bipolar disorder: a metaanalysis of randomized controlled trials. Int
JNeuropsychopharmacol. 2011;14:102949.
26. Zarate CA, Tohen M. Doubleblind comparison of the continued use of antipsychotic
treatment versus its discontinuation in remitted manic patients. Am JPsychiatry.
2004;161:16971.
27. Brooks JO 3rd, Goldberg JF, Ketter TA, Miklowitz DJ, Calabrese JR, Bowden CL,
et al. Safety and tolerability associated with secondgeneration antipsychotic
polytherapy in bipolar disorder: findings from the Systematic Treatment
Enhancement Program for Bipolar Disorder. JClin Psychiatry. 2011;72:2407.
28. Fountoulakis KN, Kontis D, Gonda X, Yatham LN. Asystematic review of the
evidence on the treatment of rapid cycling bipolar disorder. Bipolar Disord. 2013;
15:11537.
29. Thomas T, Stansifer L, Findling RL. Psychopharmacology of pediatric bipolar
disorders in children and adolescents. Pediatr Clin North Am. 2011;58:17387, xii.
30. Goldstein TR. Suicidality in pediatric bipolar disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin
N Am. 2009;18:33952, viii.
31. Peruzzolo TL, Tramontina S, Rohde LA, Zeni CP. Pharmacotherapy of bipolar disorder
in children and adolescents: an update. Rev Bras Psiquiatr. 2013;35:393405.
32. Haas M, Delbello MP, Pandina G, Kushner S, Van Hove I, Augustyns I, et al.
Risperidone for the treatment of acute mania in children and adolescents with
bipolar disorder: a randomized, doubleblind, placebocontrolled study. Bipolar
Disord. 2009;11:687700.
33. Pavuluri MN, Passarotti AM, Lu LH, Carbray JA, Sweeney JA. Doubleblind
randomized trial of risperidone versus divalproex in pediatric bipolar disorder:
fMRI outcomes. Psychiatry Res. 2011;193:2837.
34. Geller B, Luby JL, Joshi P, Wagner KD, Emslie G, Walkup JT, et al. Arandomized
controlled trial of risperidone, lithium, or divalproex sodium for initial treatment
of bipolar I disorder, manic or mixed phase, in children and adolescents. Arch Gen
Psychiatry. 2012;69:51528.
35. Tohen M, Kryzhanovskaya L, Carlson G, Delbello M, Wozniak J, Kowatch R, et al.
Olanzapine versus placebo in the treatment of adolescents with bipolar mania. Am
JPsychiatry. 2007;164:154756.
36. McClellan JM. Olanzapine and pediatric bipolar disorder: evidence for efficacy and
safety concerns. Am JPsychiatry. 2007;164:14624.
37. Findling RL, Nyilas M, Forbes RA, McQuade RD, Jin N, Iwamoto T, et al. Acute
treatment of pediatric bipolar I disorder, manic or mixed episode, with aripiprazole:
a randomized, doubleblind, placebocontrolled study. JClin Psychiatry. 2009;70:
144151.
38. Aripiprazole for treating moderate to severe manic episodes in adolescents with
bipolar I disorder. Guidance and guidelines [citado 2012015]. Disponible en:
http://www.nice.org.uk/guidance/ta292
39. Bipolar disorder: the assessment and management of bipolar disorder in adults,
children and young people in primary and secondary care. Guidance and guidelines
[citado 2112015]. Disponible en: http://www.nice.org.uk/guidance/cg185
40. Cipriani A, Barbui C, Salanti G, Rendell J, Brown R, Stockton S, et al. Comparative
efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multipletreatments
metaanalysis. Lancet. 2011;378:130615.