Cardiomiopatia ipertrofica Betocchi 15 aprile prima parte

Voi avete fatto l'ischemia, la cardiopatia ischemica. Spesso si dice quando in seguito
ad un infarto c' una dilatazione del ventricolo sinistro che questa cosa si chiama
cardiomiopatia ischemica, chiaramente un errore perch la cardiomiopatia una
malattia muscolare e non secondaria ad ischemia. Quindi uno pu dire cardiopatia
ischemica in fase di dilatazione, ma non certamente cardiomiopatia perch una cosa
che non ha alcun senso.
Questa una classificazione della Organizzazione Mondiale della Sanit (delle
cardiomiopatie ipertrofiche) non del tutto soddisfacente perch mette insieme dati
funzionali e dati anatomici.
Ci sono delle forme secondarie meno frequenti che sono:
-cardiomiopatia dilatativa secondaria al diabete mellito
Alcune malattie infettive; non stiamo parlando di miocardite, stiamo parlando di una
cardiomiopatia cronica che persiste dopo il periodo della flogosi :
- da virus. Talvolta nella cardiomiopatia dilatativa troviamo genoma virale inserito nel
genoma della cellula: questo testimonia che c' una dilatazione secondaria ad una
miocardite che guarita in quanto tale, ma persiste il genoma virale nella cellula. Ma
questo non accade in pi del 30 per cento delle cardiomiopatie dilatative quindi non
una cosa di grossi numeri.
- difterite una cardiomiopatia non dovuta all'agente batterico ma dovuta alla sua
tossina, che tossica per il miocardio, quindi noi possiamo avere della difterite una
depressione contrattile del ventricolo sinistro che di solito transitoria, non persiste.
- cause fisiche. La cosa pi tipica l'irradiazione dei tumori mediastinici, perch
nonostante si cerchi di schermare il cuore col piombo quando si fanno queste cose
qua, un po' di radiazione va sempre a finire sul cuore; adesso ci sono sistemi di
centraggio e anche di collimazione del fascio per cui si cerca di colpire dei punti
abbastanza precisi senza espandersi per tutto il torace, per questa una forma
secondaria che esiste.
- Alcuni antineoplastici, cio le antracicline. In questi farmaci c' una tossicit
miocardica. Nella somministrazione di questi farmaci va fatto ai pazienti un
ecocardiogramma prima di cominciare la terapia e poi vanno seguiti nel tempo perch
pu comparire dilatazione.

Adesso possiamo parlare delle cardiomiopatie primitive; questa la classificazione

che per met funzionale e meta anatomica:
1 la cardiomiopatia dilatativa caratterizzata da dilatazione delle cavit, disfunzione
sistolica e scompenso
2 L'altra forma quella di cui parliamo oggi, cio la cardiomiopatia ipertrofica che
caratterizzata da ipertrofia inappropriata. Che significa ipertrofia inappropriata? Se

voi avete ipertensione arteriosa o stenosi aortica il sovraccarico di pressione

condiziona per la legge di laplace lo sviluppo di ipertrofia. Se voi invece avete
ipertrofia senza questo genere di cause, cio quindi senza stenosi aortica e senza
ipertensione, si dice inappropriato perch un ipertrofia che non dovrebbe esserci.
3 La terza forma la forma restrittiva. Le forme restrittive sono veramente molto
eterogenee, molto pi delle dilatative che pure lo sono, a differenza delle forme
ipertrofiche che sono invece un po' meno eterogenee. Le forme restrittive sono pure
dette infiltrative. Restrittive fa riferimento alla fisiologia, cio al fatto che il ventricolo
rigido e quindi si dilata con difficolt, cio ci vogliono alte pressioni di riempimento.
Infiltrative il corrispettivo istologico, perch sono caratterizzate da infiltrazione nella
matrice extracellulare o anche intracellulare.
La forma pi tipica dell'adulto la amiloidosi, mentre nel bambino vediamo pi spesso
le glicogenosi e le fibroelastosi; queste malattie sono caratterizzate dalla infiltrazione
di collagene, di amiloide o di glicogeno e via discorrendo. Sono malattie estremamente
disparate, sono per caratterizzate da riempimento alterato.

Morfologia delle tre cardiomiopatie primitive

Questo uno schema fatto molto male ma che serve per capire:
- questo il cuore normale nella cardiomiopatia dilatativa vediamo che il ventricolo si
dilata e se voi guardate si dilata pi lungo il diametro trasverso che verso quello
longitudinale;questa cosa si chiama sfericalizzazione ed caratteristica della
dilatazione: il ventricolo assume quindi una forma globosa.
- questa una cardiomiopatia ipertrofica dove vedete le pareti sono ispessite. Il fatto
che questa sia una malattia caratterizzata da disfunzione diastolica testimoniato dal
fatto che come vedete l'atrio sinistro grosso perch le pareti sono rigide, e l'atrio
sinistro ha bisogno di un alta pressione di riempimento per riempire il ventricolo
sinistro. L' aumento della pressione di riempimento si riflette in una dilatazione della
cavit.
- se voi vedete invece la cardiomiopatia restrittiva la morfologia non granch
diversa dal normale nel senso che voi potete avere ispessimento delle pareti, ma
potete anche avere pareti pi o meno di spessore normale ma poco distensibili. Anche
qui questo comporta un importante dilatazione atriale sinistra.

Cardiomiopatia ipertrofica
La cardiomiopatia ipertrofica una malattia autosomica dominante a penetranza
incompleta
Che significa?
Autosomica che riguarda i cromosomi somatici, dominante che sufficiente che uno
dei due alleli sia malato per avere lo sviluppo della malattia, e penetranza incompleta
vuol dire che c' una percentuale di persone che sono a genotipo positivo e fenotipo
negativo. Questo molto importante per capire qualcosa in pi su questa malattia e lo
vedremo meglio dopo.

Le mutazioni che condizionano l'insorgere della malattia sono quelle che si trovano nel
sarcomero: sono mutazioni di geni che codificano per proteine dei sarcomeri. Io qua ho
scritto proteine contrattili perch le proteine sono coinvolte nel processo della
contrazione quindi avremo:
le catene pesanti della miosina beta (negli uomini adulti noi abbiamo
predominanza in miosina beta, la cos detta miosina lenta, mentre nei bambini invece
hanno pi miosina Alfa, che piano piano viene sostituita nella vita dalla beta- nel topo
invece c' pi miosina Alfa per tutta la vita)
la troponina T che entra, sia pure in forma di modulazione, nel processo di
contrazione
la proteina C legante la miosina che non ha nessuna funzione contrattile, ma
molto comune come causa di questa malattia. La miosina fatta da un lungo corpo,
un collo, che poi l'unit contrattile, che un atpasi e poi la testa che quella che si
attacca sull'actina. La proteina C serve come un laccio che forma dei fascetti di
miosina. Nel sarcomero ci sono tutta una serie di miosine legate tra loro come a
formare dei fascettini, visibili alla microscopia elettronica.
Le altre proteine (che possono causare l'insorgere della malattia pi di rado) sono:
l'actina e le catene leggere ma queste sono molto pi rare.
Vi volevo fare vedere un attimo questo cartone perch:
[descrizione cartone]
Allora vedete quello il corpo della catena pesante della miosina, la testa si attacca
sulla actina, l'atpasi del collo libera energia e fa contrarre il collo, e siccome la testa
attaccata all'actina la trascina e determina l'accorciamento. Ovviamente dopo la fase
di contrazione c' il rilasciamento che nel cartone non c'. Se ci sono mutazioni del
corpo della miosina la cardiomiopatia ipertrofica non si sviluppa, ma invece le
mutazioni della testa portano la malattia perch il corpo non entra nel processo della
contrazione a differenza della testa.

Geni coinvolti
-MyH7 My h (heavy) 7 (miosina)
-Mybtc Prot c legante la miosina
Queste 2 da sole fanno pi del cinquanta percento delle mutazioni
TNNT2, il gene della troponina t causa una quota di circa il 15 percento delle
cardiomiopatie
Tutte e tre assieme compongono i 2 terzi delle mutazioni.
Il resto sono mutazioni che individualmente non fanno pi del 5 per cento dei casi di
malattia.

Poi ci sono delle altre malattie, le cosiddette fenocopie, che somigliano alla
cardiomiopatia dilatativa, e in particolare sono le cardiomiopatie mitocondriali, che di
solito danno cardiomiopatia dilatativa ma possono pure dare la forma ipertrofica, sono
malattie di proteine che non c'entrano niente con il sarcomero, che danno ipertrofia.
Un esempio la malattia di Danon, che una malattia da accumulo. Se ci limitiamo al
lato morfologico somigliano alla cardiomiopatia ipertrofica. Noi dovremmo parlare di
cardiomiopatia ipertrofica solo per le malattie sarcomeriche.

Discorso et e penetranza
Perch la penetranza incompleta? Perch i bambini non nascono con la malattia
tranne rarissimi casi; nell'et giovanile la gran parte dei pazienti genotipo + e
fenotipo -, con il crescere dell'et il fenotipo si sviluppa.
Per le due forme pi comuni, miosina e troponina T, la penetranza quasi completa a
30 anni, mentre la proteina C legante la miosina ha una penetranza che cresce
lentamente nell'arco della vita, avremo quindi persone con genotipo + e fenotipo anche di et avanzata, ma che prima o poi la possono sviluppare.
Questa storia della dipendenza dall'et dimostra che serve un altro fattore
ambientale o genetico per concorrere a formare il fenotipo e questo provato dal
fatto che ci sono fratelli con la stessa mutazione ma con un fenotipo completamente
diverso: fratello con ipertrofia massiva e fratello sano. E' in questo senso una malattia
quasi poligenica che una malattia monogenica, anche se in senso stesso noi la
vorremmo definire come malattia monogenica.

Fenotipo
Caratteristiche:
Ipertrofia il setto pi di 2cm, invece normalmente dovrebbe essrere di 10-12mm
Disarray se prendete una sezione di cuore di una persona sana le fibre sono disposte
" a ventaglio giapponese", sono allineate per dare una contrazione pi efficace, tranne
nella giunzione setto- parete libera dove c' un mal-allineamento fisiologico, perch l
una T, non possono essere allineate. Nella cardiomiopatia ipertrofica il disarray c'
pure nelle altre pareti.
Ispessimento della media dei piccoli vasi, come mai?
Secondo un ipotesi, la proteina mutata funzionerebbe peggio portando a una riduzione
dell'efficienza contrattile del sarcomero. Se il sarcomero funziona male questo si
riflette anche a livello macroscopico.
Se io ho ipertensione arteriosa il sarcomero si trova a fare un lavoro maggiore. In
generale quando c' un sovraccarico di lavoro,si ha attivazione dei fattori di crescita
che portano a ipertrofia portando pure a un aumento della fibrosi interstiziale e un
aumento della media. La differenza nella cardiomiopatia ipertrofica che il difetto
della contrazione non estrinseco, dovuto a aumento del postcarico, ma intrinseco
al muscolo. Il muscolo attiva per lo stesso programma dando luogo alla formazione di

fattori di crescita come il TGF beta 1 e l'altro IGF1, che danno ipertrofia miocitaria,
aumento della fibrosi interstiziale e ispessimento della tonaca media.
Fibrosi interstiziale La fibrosi in generale,pu essere interstiziale e riparativa (come
lo nella necrosi dell'infarto del miocardio, dove abbiamo una cicatrice). Ovviamente
nell'infarto avremo un pezzo di cuore sostituito da cicatrice di connettivo ma
nell'interstiziale ci saranno tante cellule sparpagliate che danno il cosiddetto
patching, "a pezzetti".

Anatomia macroscopica
Avremo Ipertrofia ventricolare inappropriata (senza causa) di solito non associata a
dilatazione, sinistra isolata o insieme con la destra. Quasi mai solo ipertrofia destra
perch c' bisogno del sovraccarico di pressione perch l'ipertrofia si sviluppi, e il vdx
a bassa pressione, quindi quando mai si sviluppa l'ipertrofia. L'ipertrofia spesso
privilegia il setto interventricolare, ma pu essere anche concentrica (tutte le pareti
sono interessate) o apicale, forma scoperta negli orientali, originariamente si
considerava erroneamente una malattia esclusiva di questa razza, una forma
particolarmente benigna.

Come si definisce ipertrofia

Ecocardiogramma e spessore
spessore del setto o della parete libera
> 15mm se una forma isolata
>13mm se una forma familiare
Questo un criterio di prudenza, potremmo avere 13mm di spessore per l'attivit
sportiva, ma osservarlo in un paziente con un anamnesi familiare positiva ci da un
informazione pi significativa.

Fisiopatologia
La funzione sistolica normale. Abbiamo detto che c' un deficit contrattile a livello
sarcomerico, come pu essere la funzione sistolica normale? Funzione sistolica e
inotropismo sono due concetti completamente diversi: io posso avere inotropismo
compromesso e funzione del ventricolo normale.
Se ricordiamo la legge di Laplace questa ci dice che lo stress dipende dalla pressione
dal raggio e inversamente dallo spessore: qui il raggio piccolo, la pressione
normale e lo spessore aumentato quindi lo stress parietale molto basso, in quanto
il denominatore grande e tutto il resto piccolo. Per la legge di Hill, che ci dice che la
velocit di accorciamento inversamente proporzionale al postcarico, cio allo stress
di parete, essendo lo stress basso, la velocit di accorciamento normale o anche
supernormale.
Questo non vuol dire che l'inotropismo sia normale. E' un problema della meccanica
ventricolare nel suo complesso: una cosa il miocardiocita e una cosa il ventricolo nel
suo complesso, perch ha tutta una serie di altri fattori di tipo "geometrico" che

entrano in mezzo. Anche se l'inotropismo compromesso la funzione sistolica quindi

normale in quanto ci troviamo in una condizione di basso stress per la legge di
Laplace.
Una percentuale piccola di pazienti (5%) per cento ha dilatazione ventricolare sx e
disfunzione sistolica, sono pazienti indistinguibili da quelli con una cardiomiopatia
dilatativa perch hanno un ventricolo assottigliato, la cavit si dilata; sono abbastanza
indistinguibili. Questa forma testimonia una caduta della capacit inotropa di questi
pazienti ed prognosticamente sfavorevole, viene detta "end stage", gradino finale,
ed criterio di indicazione per il trapianto.
La disfunzione diastolica invece la CARATTERISTICA di questi pazienti pi tipica,
abbiamo un rallentato rilasciamento isovolumetrico perch c' un alterato reuptake
del calcio e quindi persiste rigidit. Abbiamo pure una ridotta compliance del vsx,
derivante da aumentato spessore della parete e da composizione della parete, che ha
aumento della parte fibrosa rispetto a una persona sana; in questo paziente se io ho
una parete di 15mm, 5mm sono fibrosi e 10mm di muscolo.
L'aumento delle pressioni comporta i segni e i sintomi della congestione polmonare; in
questo caso la funzione sistolica normale ma ci sono segni e sintomi di disfunzione
diastolica e di scompenso, quindi stiamo parlando di uno scompenso di tipo diastolico.
Io ho qui uno schema [descrizione immagine]: qui vediamo una pressione ventricolare
sx, questo il volume del ventricolo sx. Qui l'aorta, qui si apre la mitrale, questa fase
qui il rilasciamento isovolumetrico che richiede energia perch bisogna staccare i
ponti di actina e miosina.
Nella prima fase del riempimento c' ancora un po' di tensione che deve essere
dissipata; la pressione continua a scendere. Se la pressione scende e il volume cresce
un meccanismo attivo, una pompa aspirante; per aumentare il volume dovrebbe
crescere la pressione. Nella situazione nella quale la pressione scende e il volume sale,
vuol dire che c' una forza applicata ed una pompa aspirante. Nella prima fase della
diastole noi abbiamo una meccanismo di pompa aspirante, quindi la fase attiva per
la diastole.
Successivamente abbiamo la diastole passiva che la diastasi (e poi il riempimento
dovuto alla contrazione atriale), questa fase puramente passiva e dipende dalle
caratteristiche delle pareti. Se voi avete un palloncino ci vuole poca pressione per
avere grosso volume. Se invece avete pareti pi spesse come nella cardiomiopatia
ipertrofica, allora voi dovete avere pressioni di riempimento maggiori a parit di
volume, cio per ottenere un normale volume abbiamo bisogno di pressioni di
riempimento molto pi alte. perch le pareti sono molto pi rigide. Questo signfica
compliance, la relazione tra volume e pressione.
Abbiamo detto quindi che la funzione sistolica normale, c' una disfunzione
diastolica con segni di scompenso diastolico, e dobbiamo aggiungere quindi il discorso
dell'ostruzione.
Questa patologia ha avuto nella storia 64 nomi (in circa 45 anni da che la si conosce)
ma il primo nome era "stenosi subaortica ipertrofica idiopatica", perch la prima cosa

che si vista in epoca pre-ecocardiogramma era la presenza di un gradiente al tratto

di efflusso.
Se la valvola aortica ristretta avete una stenosi aortica, se l'ostruzione sta sotto
abbiamo una stenosi subaortica. Nel nostro caso se voi guardate qua [descrizione
immagine], questo un catere vsx, questa una pressione vsx nel tratto di afflusso,
qui il tratto di efflusso subito sotto l'aorta e qua l'aorta. Nel soggetto normale non
c' differenza di pressione durante tutto il "pull back" del catetere.
Cosa succede invece nella stenosi aortica: avremo pressione alta nel tratto di
afflusso nella cavit del vsx, pressione alta sotto la valvola aortica, pressione bassa al
di l della valvola aortica perch la stenosi a livello della valvola.
In cardiomiopatia ipertrofica avremo invece nel tratto di afflusso una pressione vsx
alta, andate sotto l'aorta, "questa una morfologia di pressione ventricolare", ma
bassa perch abbiamo superato l'ostruzione che per l'appunto subaortica.
Successivamente non c' differenza di pressione tra l'aorta e il tratto subaortico dove
la pressione era gi bassa, la valvola quindi normale.
Questa era la descrizione della situazione che si ha nella stenosi subaortica.
Perch si ha questa stenosi subaortica? A causa dell' Effetto Venturi che ci dice che
se un fluido passa da una zona stretta a una larga si generano delle forze centripete,
dei vortici. Durante la fase sistolica a causa del setto che grosso, diminuendo il
volume per la contrazione, lo spazio nel tratto di efflusso del vsx si riduce, il sangue
passa attraverso questa zona ristretta e poi si espande generando per effetto venturi
delle forze centripete che prendono il lembo settale della mitrale che viene trascinato
nel canale di efflusso ventricolare sx, verso il setto. Questa cosa si chiama SAM
(systolic anterior movement), movimento sistolico(avviene a met della sistole)
settale (perch va in direzione del setto) anteriore.
Se la mitrale si mette in questo canale di efflusso gi ristretto per l'ipertrofia crea un
ostruzione all'efflusso che non ha niente a che fare con la valvola aortica ma sub
aortica. Questo crea un gradiente pressorio tra il corpo del vsx e la zona subaortica,
abbiamo quindi una stenosi subaortica DINAMICA perch compare a met sistole,
non dovuta a una malformazione anatomica e non sempre presente.
Se noi aumentiamo l'inotropismo cosa accade? Si riducono i volumi telesistolici,
dunque lo spazio minore (ancora pi ristretto) e quindi il gradiente aumenta. Se
diamo un vasodilatatore la velocit di efflusso aumenta e quindi aumenta il gradiente,
perch l'effetto venturi pi forte. Se diamo un beta bloccante il gradiente scende,
tanto vero che si usano i beta bloccanti nei pazienti ostruttivi per togliere il
gradiente.