Regulacin de la familia Rho GTPasas por microtbulos

Los microtbulos influyen en la migracin celular regulando la adhesin y

formacin de protuberancias a travs de la modulacin de la GTPasa de la
familia Rho. La parte rugosa de la membrana se induce durante la
reactivacin del tratamiento de la accin de los inhibidores de microtubulos,
que conduce a la activacin de Rac1 [54].
Durante la reactivacin, los microtbulos se extienden hacia la parte rugosa
de la membrana. Se ha sugerido que como consecuencia de esta extensin
de microtbulos se activa la Rac1 en la parte delantera celular para la
promocin de la migracin celular. Debido a que la Rac1 estabiliza los
microtbulos a travs de sus efectores y porque los microtbulos en
crecimiento estimulan la activacin de Rac1, microtbulos Rac1 y parece ser
parte de un feedback que mantiene la actividad de Rac1 para la migracin
celular. La formacin de protuberancias, sin embargo, no depende de los
microtbulos.
En las clulas de rpido movimiento como neutrfilos, los microtbulos
suelen concentrarse en la parte trasera. El feedback positivo entre los
microtbulos y Rac1 podra existir slo en movimientos celulares lentos
tales como fibroblastos.
La interrupcin de los microtbulos tambin afecta a las actividades de la
familia Rho GTPasas. La despolimerizacin de los microtbulos resultan en la
formacin de paquetes de actina contrctil y adhesiones focales [55] y,
bajo estas condiciones, RhoA se activa. Aunque los microtbulos parecen
modular las actividades de la familia Rho GTPasas, los mecanismos
moleculares que subyacen a la forma de microtbulos en crecimiento
activan la Rac1 y cmo microtbulos de interrupcin induce la activacin de
RhoA que son en gran parte desconocidos. Los microtbulos podran
modular la actividad de GEFs hacia Rho GTPasas de la familia como Asef y
RhoGEF-H1 (para su revisin, ver Ref. [56]).
Orientacin de los microtbulos a los complejos de adhesin
En las clulas vivas, muchos microtbulos parecen seguir similares
trayectorias durante la polimerizacin, y la reorganizacin coordinada del
citoesqueleto que se requiere para la polarizacin celular y la migracin, lo
que sugiere que los microtbulos estn guiados a lo largo de elementos
comunes del citoesqueleto y dirigida a sitios especficos de las clulas; por
ejemplo, los microtbulos especficamente se dirigen al complejo de
adhesin [57]. El uso de microscopa de fluorescencia de reflexin interna
(TIRFM), ha demostrado que el extremo positivo de los microtbulos en
crecimiento realizan un seguimiento de cerca de la superficie dorsal (en un
nanmetro de escala) y el objetivo consistentemente al complejo sustratoadhesin [58] (Figura 4).
Cmo son guiados los microtubulos a lo largo del citoesqueleto?
Basado en la observacin de que la orientacin se produce en las clulas
que carecen de filamentos intermedios y que una miosina V homlogo en
cultivos de levadura est involucrada en la polimerizacin dirigida de

microtbulos [13,57], el candidato ms probable para ayudar a la

orientacin de los microtbulos es el citoesqueleto de actina.
La miosina VI se identific como una molcula que interacta con CLIP-190,
el homlogo de CLIP-170 en Drosophila, y algunas protenas de unin a
actina han demostrado tanto la interaccin con CTIPs como con IQGAP1
[47,59].
Sin embargo, la evidencia ms clara de cmo los microtbulos son guiados
a lo largo de los filamentos de actina fueron reportados recientemente;
ACF7 es un miembro de la familia de spectraplakin del citoesqueleto, son
protenas que interactan tanto con la actina como con la formacin de
redes de microtbulos. En ACF7 nulo de clulas endodrmicas, los
microtbulos todava contienen EB1 y CLIP-170 en las puntas, pero no
crecen junto con los filamentos de actina [60]. Por otra parte, en ausencia
de ACF7, los microtbulos no se detienen ni se atan a los sitios corticales
ricos en actina; en su lugar, forman largas y menos estables con los
microtbulos con trayectorias citoplasmticas oblicuas [60]. Por lo tanto, los
microtbulos son guiados a lo largo de filamentos de actina a travs de
mltiples mecanismos (Figura 4). Adems, cabe sealar que ACF7 tambin
est implicado en la formacin de Glu-MTs en la cascada metablica de la
va de RhoA-mDia [60].
Focalizacin microtbulos y las implicaciones fisiolgicas para la adhesin
Multiples eventos de microtubulos dirigidos inducen la disociacin de sitios
de adhesin o su liberacin desde el sustrato para promover la migracin
celular. Los efectos de los microtbulos sobre la migracin celular pueden
ser atribuidos a su capacidad para regular el ..de
la adhesin, para permitir la protuberancia en la parte delantera de las
clulas y promover la retraccin en la parte trasera de las clulas. En el
extremo de avance, adhesiones focales muestran el
., que se requiere para la reorganizacin de los
filamentos de actina y el reciclado de los componentes. No es sorprendente
que la familia Rho GTPasas regule la adhesin al sustrato. Rac1 y Cdc42
regulan la formacin de adhesin focal en la parte delantera de clulas
migratorias, mientras que RhoA induce la maduracin de adhesin focal
detrs del extremo de avance y la disociacin de adhesin focal en la parte
trasera [61]. Durante la adhesin, los microtbulos parecen modular las
actividades de las GTPasas de la familia Rho a nivel local y, a su vez, la
familia Rho GTPasas parecen regular la orientacin y la focalizacin de los
microtbulos de adhesin focal.
Conclusiones
Se cree que la regulacin cortical de los microtubulos tiene un papel
fundamental en el establecimiento de la matriz de microtbulos polarizada
que es necesaria tanto para la morfognesis y la migracin celular. La
evidencia reciente parece mostrar que la dinmica de los microtbulos est
regulada localmente por seales extracelulares a travs de la familia Rho
GTPasas en regiones corticales especializadas (Figura 3). Las GTPasas de la
familia Rho y CTIPs tambin estn implicados en la captura y la
estabilizacin de los microtbulos del cinetocoro y los microtbulos

neuronales. Adems, bajo el control de Cdc42 , mDia3 regula microtbulos

ligados a cinetocoros [33]. CTIPs tales como CLASP y APC tienen un papel
esencial en los microtbulos como la regulacin de las clulas mitticas y en
la orientacin de los conos de crecimiento [ 62-71 ] . Los mecanismos de
captura y de estabilizacin estn bien conservadas desde la levadura hasta
los mamferos, y entre clulas mviles y mitticas. Ms estudios son
requeridos para dilucidar exactamente cmo se regulan los microtbulos
durante la migracin celular y la mitosis.