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Patognese da artrite reumatoide

Autores
Peter H Schur, MD
Gary S Firestein, MD

Editor de Seo
Maini RN, BA, MB BChir, FRCP, FMedSci, FRS

Editor adjunto
Paul L Romain, MD

INTRODUO - A artrite reumatide (AR) a artrite inflamatria mais

comum e afeta cerca de um por cento da populao [1]. Ela resulta de uma
interao complexa entre genes e ambiente, levando a uma quebra de
tolerncia imunolgica e inflamao sinovial em um padro caracterstico
simtrica. Mecanismos distintos regular a inflamao e destruio da matriz,
incluindo danos para o osso e cartilagem [2]. Dada a resposta terapia
heterognea, evidente que RA em no apenas uma doena nico, em vez
disso diversas vias pode levar a autorreatividade com similares
apresentaes clnicas.

A patognese da AR comentado aqui. A etiologia da doena, incluindo

supostos fatores genticos e ambientais, discutida separadamente. (Veja
"Epidemiologia, fatores de risco para, e as possveis causas da artrite
reumatide".)

PANORAMA - O incio de RA uma combinao de eventos pr-determinados

(gentica) e estocstico (aleatrio). Susceptibilidade RA claramente

definido por um padro de genes herdadas, com os genes de HLA

histocompatability importantes como a mais importante. No entanto, as
pontuaes de genes menores que incluem promotores de citocinas, genes
de clulas T de sinalizao, e muitos outros, contribuir para a
susceptibilidade e severidade. igualmente claro que os genes no so a
influncia sola, uma vez que a taxa de concordncia para gmeos idnticos
de apenas 12 a 15 por cento. Dos estmulos ambientais que contribuem, o
melhor definido de fumar, que pode interagir com os genes para aumentar
a susceptibilidade at 20 - a 40 vezes [3]. Influncias epigenticas, tais
como hipometilao de DNA ou de expresso de microRNAs, tambm pode
aumentar a pr-inflamatria a expresso do gene [4].

O mecanismo mais provvel para a componente ambiental repetida

ativao da imunidade inata. Este processo pode levar muitos anos, com
evidncias de auto-imunidade, aumentando progressivamente at algumas
dicas processo desconhecido o equilbrio para a doena clinicamente
aparente. Um elemento chave a induo da arginina peptidil deiminase
(PAD) enzimas, que convertem a arginina em citrulina. Citrullination Maior
no especfico para RA e ocorre regularmente com qualquer estresse
ambiental, inclusive nos macrfagos alveolares em fumantes de cigarro [5].
O que nico para RA a propenso para autorreatividade aos neoepitopes
criados por citrullination protena com a produo de anticorpos antiprotena (citrulinados ACPAs).

Na "pr-RA", ACPAs e outros auto-anticorpos como fator reumatide (FR)

pode aparecer mais de 10 anos antes da artrite clnica [6]. Os anticorpos
prprios podem contribuir para agravar ou sinovite, mas claramente no
causam RA por si mesmos. Um padro de inflamao sistmica tambm
aparente na pr-pacientes com AR, tal como determinado por anlise de
multiplex de citocinas no soro [7]. Como auto-anticorpos, os nveis de
citocinas mltiplas aumentar gradualmente nos anos antes que os sintomas
de AR ocorrer.

Uma vez que o processo auto-imune est totalmente estabelecida, o sinvio

na AR organiza-se em um tecido invasivo que pode degradar a cartilagem e
do osso. A sinvia reumatide tem muitas caractersticas de um tumor
maligno localmente invasivo, mas nunca se torna completamente insensvel
a fatores anti-inflamatrios e antiproliferativa. Fibroblastos-like sinovicitos
na sinvia reumatide pode migrar de uma articulao a, talvez
representando a distribuio simtrica e difusa.

Linfcitos T - Activao da imunidade inata provavelmente o mais antigo

processo na AR, seguido por citrullination, o carregamento de clulas
apresentadoras de antignio (APCs), com auto-antignios na articulao, em
seguida, a migrao para centrais rgos linfides. Uma vez que, APCs
apresentar uma matriz de antignios a clulas T, que pode, ento, activam
as clulas B e / ou migrar de volta para a sinvia.

Antignio inicial (s) e do linfcito T - clulas T constituem cerca de 50 por

cento ou mais de clulas em mais RA sinvia; a maioria destes so CD4 +
com um fentipo de memria, mas apenas de 5 por cento ou menos so
linfcitos B ou clulas de plasma. Os linfcitos sinoviais RA T exibir um
fentipo superfcie activada, com elevada expresso de HLA-DR e CD27
antignios. CD27 + de clulas T CD4 + B fornecer o auxlio de clulas que
podem potencialmente aumentar a produo de anticorpos sinovial. Parece
haver uma preponderncia de clulas T do subconjunto Th1 e Th17, com
deficincia de Th2 e clulas T reguladoras (Tregs).

improvvel que um "antgeno reumatide" single existe. Em vez disso, um

amplo espectro de antgenos especficos comuns, como um tipo de colgeno
II, ou no-especficas antgenos citrulinados, responsvel [8]. Exemplos de
citrulinados que tm sido implicados incluem fibrinognio, vimentina, e
colagnio, cada um dos quais pode eliciar respostas imunitrias mais
eficientemente do que as protenas no modificadas. O antignio iniciador
(s), provavelmente variar de paciente para paciente, talvez de uma
articulao a, e desde o incio da doena no final do mesmo paciente. Este
conceito tem implicaes importantes na busca de clulas T patognicas ea
probabilidade de que uma abordagem nica para tolerizing linfcitos pode
no ser eficaz em todos os pacientes.

Para mximas respostas de clulas T, os sinais de segunda so geralmente

necessrios. Dois dos molculas co-estimulatrias atravs do qual tais sinais
so fornecidos so CD28 e CD40 ligando; ambos so altamente expressa
por clulas T sinoviais na AR [9,10]. Os efeitos sinrgicos da interaco
CD40-CD40 ligante e interleucina-1 na produo de citocinas pode ocorrer
[11].

Outro tipo de clula interessante encontrada na AR CD4 + e CD8 +, mas

CD28-. Esta clula tem atividade "assassino" da clula, mas no fornece
nenhuma ajuda para a ativao de clulas B e sem CD28 no pode aceitar
coestimulao [12]. Estas clulas auto-reactivas podem reflectir um estado
immunosenescent, resultante da estimulao contnua na periferia de um
repertrio limitado e limitada de linfcitos T libertados de timo. A maior

freqncia de clulas CD4 +, clulas CD28null T em pacientes com artrite

reumatide tem um valor preditivo (juntamente com o HLA-DRB1 * 04/04,
idade avanada, e ttulos de fator reumatoide) para o risco de doena
erosiva [13]. Estas clulas sofrem pronunciado expanso clonal e
acumulam-se em grande quantidade na membrana sinovial reumatide e no
sangue perifrico de pacientes com artrite reumatide [14]. Estimulao de
citocinas inespecficos, no reconhecimento do antgeno, pode desencadear
a transio destas clulas a partir dos linfonodos para a sinvia [15].

Uma anlise da estrutura fsica do "eptopo partilhado" na terceira regio

hipervarivel das cadeias HLA-DRB, expresso em macrfagos e clulas B, a
clulas que apresentam antignio, lanou alguma luz sobre os antignios
iniciais susceptveis de ser responsvel por RA. actualmente aceite que o
risco para a AR codificado por substituies de aminocidos nas posies
72-74 modulados pelos aminocidos nas posies 70 e 71 da molcula de
HLA-DRB1 [16-18]. (Veja "HLA e outros genes de susceptibilidade em artrite
reumatide", seo em 'alelos individuais e o eptopo compartilhado ".)

A reconstruo tridimensional da estrutura antignio HLA de classe II sugere

que o eptopo partilhado no restringe a estrutura precisa de antignios
seleccionados para apresentao s clulas T. Em vez disso, o eptopo altera
a conformao do complexo antignio-DR apresentado ao receptor de
clulas T. Como resultado, provvel que no relevante para a clula T
que peptdeo apresentado no eptopo susceptibilidade; reconhecimento
susceptvel de ser pptido-dependente, mas no pptido especfico. Estes
antgenos "artritognica" (s) podem transportar uma carga lquida negativa
[19], e freqentemente os citrulinados se ligam com maior afinidade do que
o peptdeo no modificado.

Superantignios podem activar mltiplos clones de clulas T (1 em 10

clulas) atravs de um processo em grande parte MHC-independente. Por
comparao, um antignio especfico apresentada no contexto de HLA de
classe II antignios da superfcie celular pode activar apenas 1 em 10.000
clulas T. Uma discusso sobre o possvel papel da superantignios
(incluindo as protenas de choque trmico) na etiologia da artrite
reumatide apresentada separadamente. (Veja "Epidemiologia, fatores de
risco para, e as possveis causas da artrite reumatide".)

Coestimulao - coestimulao um aspecto importante da activao das

clulas T durante a resposta imune em RA [20,21]. Apresentao do
antignio s clulas T por clulas apresentadoras de antgeno (eg, clulas
dendrticas, macrfagos, clulas B) sem co-estimulao por receptores / co-

receptores (tais como CD28/CD80, CD86, adeso intercelular-funo

molecule-1/lymphocyte antignio associado-1 ), leva a anergia e morte de
clulas T ativadas insuficientemente. Uma molcula de B7-ligao, CTLA-4
fundido com um fragmento de imunoglobulina (CTLA4-Ig ou abatacept), tem
sido utilizado em ensaios clnicos com resultados promissores [22]. (Veja
"complexo maior de histocompatibilidade estrutura (MHC) e funo" e
"terapias de clulas T alvo para a artrite reumatide", seco "Abatacept".)

Evidncia intrigante sugerem que as molculas co-estimulatrias esto

presentes em excesso dentro do tecido reumatide, o que implica que a
activao de clulas T pode ter lugar sem antignio especfico [23-25].
Como resultado, a auto-perpetua ciclos de proliferao de clulas T
suficientes para manter a auto-imunidade pode ocorrer.

Apoptose - apoptose (morte celular programada) tem sido investigada como

um possvel defeito subjacente entre as clulas T na AR. Como um exemplo,
deficincias de morte programada de clulas normais, devido a um defeito
subjacente de clulas T so uma causa de linfoproliferao auto-imune e
artrite em MRL lpr / lpr ratinhos [26]. Alm disso, existe uma sobreexpresso de p53 gene supressor de tumor em sinvia reumatide [27]. As
mutaes que foram identificados em p53 pode impedir reparao do ADN
normal e interferir com os processos de apoptose regulados por este
produto de gene [28]. Desregulao de p53 pode contribuir para a
resistncia de clulas mononucleares do sangue perifrico radiao
apoptose induzida por [29]. HMG-CoA redutase (estatinas)
geranylgeranylation protena bloco e algumas das drogas pode induzir
apoptose em sinovicitos RA atravs mitocondriais e caspase 3-vias
dependentes [30].

Auto-antignio (s) e proliferao de clulas T - Uma vez que a resposta

imune desencadeada por incitar o antignio (s), antignios adicionais
tambm reconhecidos por clulas T podem contribuir para uma resposta em
curso. Quatro auto-antignios que tm potencial como factores patognicos
so discutidos abaixo.

Colagnio do tipo II - Um antignio vulgarmente implicadas colagnio de

tipo II, que exclusivamente encontrada na cartilagem articular e do vtreo
do olho. Autorreatividade a colagnio de tipo II ocorre na AR, embora anticolagnio anticorpos esto presentes numa minoria de pacientes. Algumas
evidncias sugerindo auto-imunidade ao colgeno inclui:

 A resoluo da sinovite aps a artroplastia total da articulao sugere que

algum componente da cartilagem articular ajuda a provocar uma resposta
imune em curso.
colgeno citrulinado ativa as clulas T de forma mais eficaz do que
colagem nativa em pacientes com RA-associadas classe genes MHC II [31]
inflamao crnica conjunta pode ser induzida em modelos experimentais
por imunizao com colagnio tipo II [32], e por administrao de anticorpos
monoclonais com afinidade para o colagnio tipo II mais um adjuvante (E.
Coli lipopolissacardeo) [33].
fluido sinovial de pacientes com AR enriquecida com clulas T activadas
que proliferam in vitro em resposta a colagnio de tipo II [34].
colagnio de tipo II que tenha sido modificado por oxidantes presentes nas
reumatide conjunta (eg, hidroxilo, cido hipocloroso e radical peroxinitrito)
eptopos neoantigenic expressas que se ligam a anticorpos no soro
reumatide [35].

Antignio cartilagem-glicoprotena 39 (gp39) - Esta uma glicoprotena

segregada por ambas as clulas sinoviais e condrcitos, e selectivamente
induzida nos locais de inflamao e leso de tecidos. Pptidos derivados a
partir desta protena (eptopos de clulas T de gp-39), que foram definidas
no HLA-DR4 ratinhos transgnicos tambm estimulados clulas T a partir de
sujeitos humanos que transportavam RA-associados alelos HLA-DR4 [36]. As
citocinas produzidas posteriormente por essas clulas T ativadas poderia
ajudar a conduzir o processo inflamatrio crnico. Apresentao de uma
protena de fuso, HLA-DR4/gp39 pptido para pacientes com artrite
reumatide se a hiptese de provocar clulas T com receptores para gp39
no contexto do DR4 a tornar-se anrgicas. A ligao do complexo com o
receptor de clula T na ausncia de co-estimulao pode levar a apoptose
ou falta de responsividade (uma vez que no existem clulas
apresentadoras de antignio esto envolvidos) [37]. Compartilhados clulas
dendrticas eptopo-positivos apresentando um peptdeo imunodominante
gp39 humano (aminocidos 263-275) pode ser mais freqentemente
encontrada na membrana sinovial de pacientes com AR do que aqueles com
outras doenas inflamatrias articulares ou com osteoartrite (61 contra 3
por cento, respectivamente) [ 38].

Imunoglobulina G - Anticorpos para IgG, chamado factores reumatides, h

muito sido implicado na patognese da AR. Linfcitos circulantes de
pacientes com AR reconhecer oxidadas IgG in vitro, iniciando uma resposta
proliferativa e secretora de IL-2 [39]. Reativas de oxignio e produtos de

xido ntrico secretada por clulas inflamatrias gerar covalentes agregados

reticulados IgG com propriedades biolgicas de verdadeiros complexos
imunes [40].

Protenas e pptidos citrulinados - Como discutido acima, os anticorpos anticitrulinados protena so relativamente especfico para a AR [41]. O
citrullination catalisada por peptidil arginina deiminase; resduos de
arginina em fibrina e fibrinognio podem ser locais privilegiados para
deimination dentro articulaes reumatides [42-45]. Intracelulares
protenas citrulinadas colocalized com o deimidase na maioria das amostras
de AR sinoviais [43]. No entanto, as protenas citrulinados so tambm
encontrados na membrana sinovial de outras formas de artrite, no tecido
nonsynovial a partir de pacientes com AR (por exemplo, pulmonares ndulos
reumatides), nos pulmes de pacientes com pneumonia intersticial, no
crebro de pacientes com esclerose mltipla, e em crebro normal [46,47].
Sinoviais citrulinados tambm so encontradas na maioria dos modelos
animais de artrite to bem.

O RA-associado HLA-DRB1 * 0404 alelo est tambm associada com a

produo de anticorpos para o fibrinognio citrulinado, e proliferao de
clulas T em resposta aos pptidos de fibrinognio frequente em
pacientes com AR mas rara em controles [48]. Em contraste, noutro estudo
o eptopo partilhado foi associada com anticorpos para um citrulinado
derivado de vimentina, mas no a um pptido de fibrinognio derivado de
citrulinado [49].

Comparaes entre as eptopo compartilhado (SE) a frequncia de alelos

HLA-DRB1 em populaes saudveis com pacientes com AR que fazem ou
no fazem ACPAs porto tm mostrado que a SE est associado apenas com
anti-CCP positivo da doena e no com anti-CCP-negativos doena. Isso
indica que os alelos HLA-DRB1 que codificam o SE no se associe com RA,
como tal, mas sim com um fentipo particular, doena com anticorpos antiCCP [50]. (Veja "marcadores biolgicos clinicamente til no diagnstico e
avaliao de resultados na artrite reumatide".)

A forte associao entre tabagismo, um fator de risco conhecido para a AR,

ea presena do HLA-DBR1 * 0404 ou alelos HLA outros que compem o
eptopo compartilhado foi observado para pacientes com AR que possuem
anticorpos anti-citrulina [51,52]. Como exemplo, em um estudo
epidemiolgico, o risco relativo de desenvolvimento de RA foi aumentada 20
vezes em quem teve dois alelos para a SE, j fumaram cigarros, e foram
peptdeo anti-cclico citrulinado (anti-CCP) positivos [51 ]. Protenas

citrulinadas estavam presentes no lavado broncoalveolar dos pulmes de

fumadores de cigarros, mas no foram demonstrados por imunocolorao
de fluido a partir de no fumadores. Este estudo liga dois importantes
fatores de risco para a artrite reumatide, ou seja, predisposio gentica e
fumo conferida pelo transporte da SE. Ele tambm levanta a possibilidade
de que o tabagismo induzidas por protenas citrulinados pode servir como
um elo no processo, possivelmente como neoantigens.

A falta de uma associao entre tabagismo e risco de RA para aqueles que

so anti-CCP anticorpo negativo, sugere que estes subconjuntos de doenas
(anti-CCP negativo positivo versus anti-CCP) diferem em sua patognese. No
entanto, um grande estudo colaborativo, que incluiu 2.476 pacientes com
AR caucasiana da Amrica do Norte confirmaram a forte associao entre a
presena de anticorpos anti-CCP e do eptopo compartilhado, mas encontrou
somente uma associao fraca entre anti-CCP formao e tabagismo [53].
Por outro lado outro estudo de 216 pacientes demonstraram uma
associao moderadamente forte entre o anti-CCP e exposio do tabaco,
independentemente da presena da SE [54].

Como as protenas citrulinados so encontrados em muitos locais de

inflamao, no claro porque os pacientes com AR fazer tais ttulo elevado
de anticorpos para estas protenas. Como notado acima, uma hiptese
que esta resposta de anticorpos geneticamente mediada, mas alguns
pacientes com ttulos elevados de anticorpos anti-CCP so SE negativo.
Outra hiptese que na AR, nica forma citrulinado eptopos,
compreendendo os antgenos para os quais a maioria dos anticorpos anticitrulinados desenvolver. A este respeito alguns destes eptopos putativos,
reconhecido por anti-soros de coelho e de rato, colocalize na AR sinvia com
PAD2 (peptidil arginina deiminase), a enzima que converte a arginina em
citrulina [46]. Extensa investigao continua para identificar o "primrio"
eptopo citrulinado (s) e para resolver a questo de por que pacientes com
AR gerar altos ttulos de anticorpos anti-CCP [55-57].

Angiognese e recrutamento de clulas inflamatrias

Crescimentos de sangue novo navio - Uma das primeiras respostas

histopatolgicas na AR a gerao de novos vasos sanguneos sinoviais.
Este evento acompanhada pela transudao de fluido ea transmigrao
de ambos os linfcitos na membrana sinovial e de leuccitos
polimorfonucleares no fluido sinovial. No madura RA sinvia, a massa de
tecido muito para o mesmo mltiplo novos capilares para alimentar, e
isquemia do tecido local o resultado. A PO2 mdia no fluido sinovial

reumatide geralmente de 30 mmHg, e, ocasionalmente, inferior a 15

mmHg.

Hipxia sinovial relativa est associada com um aumento da produo do

factor de transcrio indutvel factor de hipxia-1 (HIF-1) que activa a
transcrio de genes que so de importncia fundamental para a
angiognese, incluindo aqueles para o factor de crescimento endotelial
vascular (VEGF) eo receptor de VEGF [58].

Sem novos vasos sanguneos, no haveria andaime sobre o qual sinovite

pode crescer. RA pode ser considerada uma "doena angiognesedependente" [59-61]. A resposta angiognica preciso, reprodutvel, e
idntico em todos os tecidos [62]. Formao de capilares novo induzida e /
ou estabilizada pelo factor de transcrio HIF-1 e por factores angiognicos
gerados pelas clulas sinoviais. Tais fatores incluem:

Heparina de ligao de fatores de crescimento (HBGF) [63-65]

Macrfagos fator angiognico (MAF) [66]
fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) [65,67]
As prostaglandinas E1 e E2 [68]
A interleucina (IL) -8 [69]
peptdeo ativador de neutrfilos epitelial 78 (ENA-78) [70]
angiopoietina-1 [71]
heparanase [72]

Quando os anticorpos contra a IL-8 e ENA-78 foram adicionados a tecido

sinovial reumatide in vitro, praticamente toda a actividade angiognica
nestes explantes foi inibida [69,70].

A expresso aumentada de molculas de adeso especficos, tais como o

alfa-v integrina beta-3, tambm necessrio para a angiognese eficaz
[73].

Uma das citocinas pr-inflamatrias chave, necrose tumoral alfa (TNF), pode
indirectamente estimular a angiognese. Como um exemplo, as clulas
endoteliais expostas ao TNF upregulate a produo de um receptor de
angiopoietina 1 (TIE2) [74]. Uma constatao in vitro-complementar a de
que a quantidade de angiopoietina 1 produzida por cultura de clulas
sinoviais tambm aumentada pela exposio ao TNF. (Ver as redes de
citocinas na artrite reumatide "abaixo)

Equilibrar esta resposta angiognica so factores que tendem a inibir a

formao de neovascular. Estes incluem interferon-gama (IFN-y) [75], fator
transformador de crescimento beta (TGF-), interleucina (IL) -1 [76]
angiostatina, [77] endostatina, [65,78], e de baixo peso molecular
substncias em cartilagem articular (um dos poucos tecidos avasculares no
corpo) [62]. Enquanto que o anti-angiognese abordagens so eficazes em
modelos pr-clnicos de artrite, pelo menos, uma interveno teraputica
(anti-aV anticorpo integrina) no atingir o seu objectivo primrio em um
ensaio clnico RA. possvel que outras vias so responsveis ou que as
abordagens teraputicas que se concentram em crescimento dos vasos
sanguneos tm de ser utilizados em combinao com outros agentes.

A migrao celular - medida que os novos vasos desenvolver, citocinas

produzidas na membrana sinovial em resposta fora motriz de TNF
(incluindo IL-1, IL-6, IFN-y, e substncia P) activar as clulas endoteliais para
produzir molculas de adeso, tais como adeso intercelular molcula-1
(ICAM-1), molcula-1 de adeso da clula vascular (VCAM-1), a P-selectina,
E-selectina e [79,80]. Estas molculas de adeso celular acelerar a
activao dependente de colagem de leuccitos, facilitando assim a
diapedese e extravasamento na sinvia. Afigura-se que IL-15 e IL-18 tem
um papel importante na produo de TNF estimulante, a qual, como
mencionado acima, tem uma ampla capacidade de desencadear a
biossntese de mltiplas protenas efectoras

Embora no parece ser redundncia dentro do sistema de adeso celular,

certos pares de ligando / receptores so muito activo na AR (tabela 1). (Veja
"adeso leuccito-endotlio na patognese da inflamao".)

Uma vez que a adeso ocorre, as quimiocinas, incluindo CXCL8/IL-8 e

CXCL5/ENA-78, esto envolvidos no reforo transmigrao de leuccitos
[79,81,82]. A acumulao de clulas mononucleares, linfcitos T
particularmente do subtipo Th1, pode envolver a interaco entre um
derivado de macrfagos CXCL16 sinoviais e um receptor (CXCR6) [83,84].

Uma das razes que leuccitos polimorfonucleares so encontrados em

grandes nmeros em fluido sinovial, mas so raramente encontrados no
tecido sinovial pode ser que os neutrfilos no expressam VLA-4 (muito
tarde antignio-4). Estas clulas, por conseguinte, no tm qualquer ligando
para VCAM-1, que altamente expresso na membrana sinovial. Em
contraste, a VLA-4 bem expresso em linfcitos e podem ligar tanto VCAM1 e fibronectina alternativamente-spliced sinovial [81], assegurando uma
abundante nmero de linfcitos tecido sinovial [85].

Uma correlao positiva pode ser feita entre a expresso de molculas de

adeso nas clulas endoteliais e da "altura" destas clulas em cortes
histolgicos. Tanto a proliferao vascular e elevados vnulas endoteliais
so encontrados nas articulaes reumatides com a proliferar sinovite,
invasiva, mas no em articulaes clinicamente no envolvidos [86].

Embora muita ateno tem sido focada na presena de linfcitos na sinvia,

a acumulao linfide semelhante tambm ocorre na medula ssea
juxtaarticular. Isto foi ilustrado em um estudo de amostra de osso e sinvia
de pacientes com AR obtidos no momento da cirurgia de substituio da
articulao [87]. O grau de infiltrao inflamatria da medula foi
correlacionada com a densidade de osteoclastos. Nmero de osteoclastos e
aumentou a atividade pode contribuir para o achado radiogrfico de
desmineralizao juxtaarticular que ocorre na AR.

Quimiocinas de alvo foi tentada em RA, incluindo o anti-quimiocinas

anticorpos ou antagonistas dos receptores de quimiocina, mas at agora
tem sido vencida. Isto provavelmente devido natureza redundante do
sistema de quimiocina, o que torna difcil para bloquear o recrutamento de
clulas. Outros potenciais abordagens podem incluir molculas de
sinalizao de bloqueio que regulam uma vasta gama de funes de
quimiocinas, tais como PI3K [88].

REDES citocinas na artrite reumatide

Papel de citocinas em sinovite - comunicao autcrina e parcrina atravs

da elaborao de citocinas pr-inflamatrias desempenham um papel chave
na iniciao e perpetuao da AR. (Consulte "Papel das citocinas no sistema
imune".)

Uma rede de cascata de citoquinas tem um papel central na sinovite,

incluindo granulcitos macrfagos factor estimulador de colnias (GM-CSF),
IL-2, IL-15, IL-13, IL-17, IL-18, IFN-y, TNF, e TGF-:

GM-CSF -Granulocyte/macrophage factor estimulador de colnias (GMCSF), produzida constitutivamente por macrfagos sinoviais, pode ser
suficiente para activar a expresso de molculas HLA-DR em clulas
apresentadoras de antignio, iniciando assim a activao das clulas T na
presena de antgeno ou superantgeno e os comeos de uma resposta
imune [89].
IL-2 e IFN-y - IL-2 e IFN-, as linfoquinas caractersticos gerados por clulas
T activadas, so encontrados em pequenas quantidades em tecidos
reumatide [90]. Estes prototpicas citocinas Th1 esto presentes em
concentraes muito mais elevadas na estabelecidos Th1 doenas
mediadas, tais como pleurite tuberculosa. Em vez disso, as citocinas
associados com as clulas Th17 parecem desempenhar um papel mais
importante (ver abaixo).
TNF - fator de necrose tumoral (TNF) uma citocina chave em um
subconjunto de pacientes. Induz a produo de GM-CSF por clulas
apresentadoras de antignio, aumenta a proliferao de clulas T, aumenta
a proliferao e diferenciao de clulas B, induz a expresso de molculas
de adeso no endotlio, e gera expresso da colagenase, estromelisina
(metaloproteinase de matriz-3) e as prostaglandinas por clulas sinoviais
[91] e pode interferir com antgenos especficos e inespecficos efeitos
supressores das clulas T reguladoras [92]. Embora sinrgico em vrios
papis com interleucina-1 beta (IL-1), TNF induz a sntese de IL-1 em
clulas sinoviais, enquanto que o inverso no verdade. A administrao de
anticorpos anti-TNF ou uma protena de fuso receptor do TNF diminui a
actividade da doena. Alm disso, o anti-TNF terapias produzir uma
diminuio favorvel na proporo de dois factores de osteoclastos
modulando: receptor de activador do factor nuclear kB ligando (RANKL) e
osteoprotegerina (OPG) um receptor solvel que se liga competitivamente
RANKL [93]. A diminuio resultante em RANKL / OPG proporo
consistente com uma diminuio na reabsoro ssea local. (Veja "redes de
citocinas em doenas reumticas: Implicaes para a terapia", seco "A
inibio da ao de citocinas" e "desenvolvimento normal do esqueleto e
regulao da formao e reabsoro ssea".)
IL-15 - IL-15, produzido por macrfagos, pode induzir a produo de TNF
atravs da activao de clulas T sinoviais na AR atravs de um mecanismo
celular de contacto-dependente [94]. Produo de IL-15 local pode conduzir
a um aumento da sntese de TNF de forma autcrina e antignioindependente. IL-15 RNA tambm abundante em amostras sinoviais de

pacientes com AR precoce [95]. IL-15 de neutralizao tem alguma eficcia

na AR, mas menos do que a maioria dos outros agentes biolgicos
actualmente aprovada [96].
IL-17 - IL-17 produzida por clulas Th17, e no tecido sinovial humano em
cultura, adicionado IL-17 a produo de IL-6 reforada e destruio do
colagnio. A ciclo-oxigenase -2 (COX-2) expresso e produo de
prostaglandina E2 por sinovial cultivadas fibroblastos-like clulas sinoviais e
moncitos de fresco recolhidos so aumentadas pela exposio a IL-17
[97,98]. Esta citocina tambm aumentou a reabsoro ssea por activao
dos osteoclastos reforo e diminuiu a formao de osso [99]. Os nveis
aumentados de IL-17 na membrana sinovial de pacientes com AR pode ser
associado com um aumento do risco de progresso radiogrfica apesar do
tratamento com doena (nonbiologic) tradicional modificando drogas antireumticas [100]. De interesse, uma parcela significativa da sinovial IL-17A
realmente produzido pelos mastcitos [101]. Recentemente, um anticorpo
anti-IL-17A demonstrou eficcia modesta em pacientes com AR [102].
IL-18 e IL33 - IL-18 e IL-33 so um dos membros da famlia IL-1 e pode
sustentar o fentipo Th1 que est associado com AR. O primeiro sinrgico
com IL-12 e IL-15 na produo de citocinas pr-inflamatrias. Ao contrrio
de muitas dessas citocinas destrutivos, IL-18 pode realmente inibir a
formao de osteoclastos [103]. Pode conduzir a produo local de TNF e IL1, como um resultado da sua capacidade para aumentar a activao de
moncitos [104]. Expresso de IL-18 no tecido sinovial reumatide se
correlaciona com a resposta de fase aguda [105]. IL-33 um "alarmin" que
expresso em RA sinvia. Bloqueando desta citocina eficaz em modelos
animais de artrite [106].
Interleucina-13 e IL-4 - Interleucina-13 (IL-13) e IL-4 so prototpicas
citocinas Th2, que desempenham um papel na comutao da classe de
anticorpos e de doenas alrgicas [107]. Ambas as citocinas so ausentes
ou presentes em apenas em concentraes muito baixas na AR sinvia.
fator estimulante de colnias de macrfagos (M-CSF) - Esta citocina
desempenha um papel importante no desenvolvimento dos osteoclastos. Na
presena de hormona paratiride, vitamina D, e PGE2, osteoblastos
produzem receptor de Activador para NFkB ligante (RANKL) que, na
presena de M-CSF, liga-se ao seu receptor em moncitos / macrfagos e
induz estas clulas para se tornar osteoclastos [108 ].
Interleucina-7 - Interleucina-7 (IL-7) aumentada no fluido sinovial de
pacientes com AR em comparao com aqueles com osteoartrite [109].
Macrfagos sinoviais parecem ser a principal fonte de IL-7 na AR sinvia,
embora a produo pelos fibroblastos sinoviais tambm tem sido observado
[109.110]. Promoo da eroso do osso, como resultado da estimulao da
formao de osteoclastos um efeito potencialmente patogenicamente
importante desta citocina [111].

 TGF- - TGF- pode ser considerada uma "citocina reparadora." Como um

membro da famlia do factor de crescimento, esta citocina inibe a activao
das clulas T e proliferao, para baixo-regula a proliferao de clulas B e
da diferenciao, inibe a biossntese de metaloproteinases (excepto para a
activao da biossntese de IL-1 pelos condrcitos), protege a cartilagem
articular a partir do influncias degradativas de IL-1, inibe a secreo de TNF
pelos macrfagos, e acelera a reparao de feridas [112].

A administrao sistmica de TGF-beta diminuio fases aguda e crnica da

inflamao na artrite experimental [113]. Como ainda, no entanto, no
houve ensaios teraputicos de recombinante de TGF- em pacientes com
AR, em parte porque activa de TGF- (em contraste com a forma latente)
tem um muito curto de semi-vida in vivo.

As citocinas associados com clulas Th1 e Th17 - AR foi geralmente

considerado um Th1 a doena das clulas-driven caracterizado por
actividade aumentada de TNF, IL-2, IFN-y e IL-12. Isto parece ser devido a
um local, em vez de um estmulo, sistmica, que favorece a acumulao de
clulas Th1 em articulaes afectadas [114]. Por comparao, Th2 cluladominadas processos (por exemplo, asma) esto associados com actividade
melhorada de IL-4, IL-5 e IL-10, resultando assim na produo de
imunoglobulinas. No entanto, a noo de que as clulas Th17 so o
subconjunto de clulas T dominante na AR suplantou a hiptese Th1 [115].
(Consulte "Papel das citocinas em doenas reumticas".)

Funcionalmente, as interaces de citocinas em AR pode ser considerada

como se segue [116]. As clulas inflamatrias so recrutadas para o sinvio
branda pelas aces da IL-17A, o TNF, IL-1, IL-6, IL-18, VEGF, e quimiocinas.
Reteno na sinvia facilitada pela inibio da apoptose e de outros
mecanismos de imunidade inatos por IFNa e , IL-15 e TNF. As clulas-T-se
organizadas e activado na presena de IL-23, IL-27, IL-12, IL-15, IL-18, e
quimiocinas. Simultaneamente, o componente proliferativa / destrutivo da
sinovite gerado por TNF, IL-17, protenas morfognicas do osso, e TGFp.

Os mastcitos - Ratos que carecem de mastcitos so resistentes a artrite

inflamatria e erosiva induzida por artritognica soro, e re-enxerto com
mastcitos restaura a sua susceptibilidade [117]. Combinando vrios canais
de informao, tem sido postulada que, depois de mastcitos so activados
pelo complemento, os anticorpos, e os seus produtos secretados citocinas
(por exemplo, a histamina, TNF, IL-17, proteases potentes triptase e

quimase, etc) activar condrcitos, sinovial fibroblastos e macrfagos para a

produo de metaloproteinases, citocinas e prostaglandinas que todos
contribuem para a destruio da articulao [118]. Alm disso, estes
produtos (especialmente histamina) induzir edema nos tecidos localizada.

Reao tecidual e remodelamento da matriz

Fibroblastos-like sinovicitos no revestimento ntima - As contribuies

relativas de residente clulas sinoviais e infiltrao de clulas inflamatrias
para alm da articulao foram debatidas [119.120]. Dados de um modelo
de camundongo K / BxN indicam que longe de servir como um espectador
inocente em imunomediada artrite, a membrana sinovial regula a entrada e
comportamento de clulas inflamatrias e tambm a sua prpria
capacidade de danificar partes especficas do seu ambiente. Uma protena
de membrana integral conhecido como caderina-11 parece desempenhar
um papel crtico na estes processos [120.121]. Os seguintes pontos so
relevantes para essa discusso:

Os Caderina-11 medeia a organizao e invaso de fibroblastos-like

sinovicitos no tecido sinovial atravs de interaes clula-clula.
Caderina-11 parece mediar a migrao de fibroblastos-like sinovicitos
sobre a cartilagem articular, conduzindo a danos.
Na ausncia de caderina-11, o sinvio desorganizado e demonstra a
produo diminuda de molculas de matriz extracelular.
Os ratinhos deficientes em caderina-11 so resistentes a artrite
inflamatria.
Caderina-11 uma molcula da superfcie celular. Assim, ela representa
um alvo potencial teraputico para controlar a artrite inflamatria, porque
relativamente acessveis a agentes exgenos.

O impacto de mltiplas citocinas, induzida por fatores de transcrio, como

o fator nuclear kappa B (NF-kB) e os resultados MAP quinase em um
"fentipo transformado" de clulas de revestimento sinovial [122,123]. Este
fentipo tambm surge, em parte, pela induo de Fos e Jun (por NF-kB) que
actuam como transactivadores e induzir a biossntese de metaloproteinases
que destroem a cartilagem, tendes e ossos [124]. Mitognio-activated
protein kinase (MAPK) cascatas esto envolvidos na inflamao e destruio

do tecido na AR, bem [125]. Em particular, c-Jun N-terminal quinase (JNK)

uma via de MAPK crtica para a IL-1-induzida a expresso do gene da
colagenase e, portanto, pode ser um alvo teraputico importante para a AR
[126]. (Ver "Princpios de gentica molecular", seco "transcrio do RNA".)

Activadores da MAP quinase (por exemplo, c-Raf-1) e um dos seus factores

de transcrio a jusante, c-myc, parecem actuar aditivamente para induzir o
crescimento e invaso de sinvia reumatide [127]. Outras vias de citocinas
independentes de ativao das clulas sinoviais incluem elementos
endgenos retrovirais e receptores Toll-like ligados por uma complexa rede
de autcrina e parcrina fatores atuando [128].

Embora alguns exibindo reminiscente evidncia de clulas transformadas,

os sinovicitos distinguem-se das clulas verdadeiramente transformadas
pelo facto de que eles no so imortalizadas. No entanto, tm uma grande
capacidade para invadir o tecido conjuntivo da cartilagem e do tendo, pode
estimular a diferenciao e activao de osteoclastos, e podem migrar de
uma articulao a em modelos pr-clnicos [129-131]. Tambm notvel
que o crescimento embrionrio e pleiotrophin factor de diferenciao que
expressa em certos cancros humanos tambm expressa em RA [132].

Ao contrrio de fibroblastos sinoviais a partir de pessoas saudveis, as

clulas de pacientes com AR, quando transferidas para ratinhos
imunodeficientes invadir e destruir cartilagem e osso. Apesar da evidncia
para o ADN danificado em clulas sinoviais, tcnicas sensveis raramente
mostram apenas evidncias para a apoptose (morte celular programada)
em clulas de revestimento sinovial [133]. Apoptose limitada pode
contribuir para a hiperplasia sinovial revestimento celular nos tecidos
reumatide. Isto possivelmente est relacionado com mutaes somticas
no supressor de tumor p53, um regulador chave da reparao de ADN e
replicao celular [28]. A perda de funo de p53 aumenta a proliferao
synoviocyte em modelos animais e aumenta a capacidade de invaso de
sinvia inflamada em explantes de cartilagem [134].

Algumas destas propriedades podem ser relacionada com a expresso de

protenas de ligao especficas hialuronato devido a splicing variante do
mRNA [135]. Muitas destas clulas revestimento sinovial so de linhagem
de fibroblastos no macrfagos [124]. Estas clulas com um fentipo de
macrfagos pode acumular-se devido a uma resistncia ao Fas apoptose
mediada, mediada pela expresso do Fas-associated morte domnio
semelhante a interleucina-1 enzima conversora-inibitria da protena (FLIP)
[136]. (Veja "Sinovial patologia na artrite reumatide".)

Tem sido mostrado que, quando fibroblastos-like clulas sinoviais so

cultivadas em cartilagem articular, MMP-13 (colagenase 3) produzido
pelas clulas, o que pode ser o mecanismo pelo qual o pannus reumatide
sinovial atrado e comea invadindo cartilagem na periferia das
articulaes inflamadas [137]. (Veja 'Cartilagem destruio "abaixo). MMP13 tem homologias prximos de estrutura e semelhanas com a ao de
colagenase descrita pela primeira vez, MMP-1. Devido sua avidez para o
colagnio tipo II, como um substrato, no entanto, e sua induo por ligao
de clulas a cartilagem, que pode ser o MMP primrio envolvido na
destruio da articulao. MMP-13 produzida pelos fibroblastos sinoviais
no, os macrfagos [138]. Um quimiocina, factor de clulas derivada de
estroma (SDF) -1, verificou-se ser produzido em quantidade significativa em
sinovite reumatide, aumenta a secreo de MMP-13 em culturas de
condrcitos humanos [139].

Tal como acontece com muitos outros sistemas biolgicos, existe uma
cascata de metaloproteinase. Por exemplo, a colagenase-1 (MMP-1)
libertado a partir de clulas como um pr-enzima. Subsequentemente, a
MMP-3 (estromelisina), que no tem nenhuma actividade colagenoltica mas
pode degradar vrios outros substratos, incluindo repartio produtos de
colagnio e do tipo IV (membrana basal) colagnio, activa procollagenase a
colagenase, muitas vezes em conjunto com plasmina [140].

Outra caracterstica do fibroblasto-like sinovicitos de sinvia reumatide

que pode estar relacionado com o tratamento a sua elevada actividade da
adenosina deaminase 1 [141]. A adenosina tem propriedades
antiinflamatrias que podem ser diminudas pela atividade da enzima tal, e
aumento da produo de adenosina pelo metotrexato terapia um
mecanismo que tem sido postuladas para explicar a eficcia deste agente
[141]. (Consulte "Uso de metotrexato no tratamento da artrite reumatide",
seo sobre "Mecanismo de ao".)

Destruio da cartilagem - sinvia reumatide ativado eventualmente

destri a cartilagem na juno cartilagem-pannus. Existem vrias maneiras
diferentes em que a cartilagem degradada:

Mais comum a invaso direta pelas clulas sinoviais na cartilagem.

Utilizando microscopia de electres, um 0,5-1,0 micron zona amorfo pode
ser encontrado entre os processos celulares e cartilagem relativamente
intactas, indicando que as proteases libertadas a partir das clulas invasivas

esto a provocar a degradao dos glicosaminoglicanos e colagnio [142].

Proteoglicanos (sulfato de condroitina, sulfato de queratano, etc) so
degradados no incio do processo inflamatrio, a perda de colagnio leva
mais tempo.
Raramente, bolses de neutrfilos so observados na juno cartilagem /
pannus [143].
Raros so reas de condrlise rpida, estas reas incluem clulas de
revestimento sinovial que tm phagolysosomes contendo fragmentos de
cartilagem engoliram colgeno [144].

Um dilema importante em reumatologia foi tentar entender as foras que

atraem synovium proliferativa para destruir a cartilagem. Depois de uma
massa crtica de sinovite tem acumulado dentro de um conjunto, a
membrana sinovial invade a borda da cartilagem na cpsula articular. As
possveis razes para essa invaso, que no so mutuamente exclusivas,
incluem:

Os complexos imunes depositados com componentes do complemento

ativadas dentro de camadas superficiais da cartilagem, que se tornam
atrativos para o tecido sinovial [145].
Os mediadores inflamatrios (principalmente metaloproteinases)
empobrecem a camada superficial de proteoglicanos na cartilagem,
expondo o colgeno e fibronectina que facilmente se ligam a clulas
sinoviais da matriz cartilaginosa residual e induzir a produo de MMP-13
[137.146].
A forte reatividade dos linfcitos T para as membranas dos condrcitos
(exposta pela ao de proteases na cartilagem) pode atrair essas clulas,
juntamente com acompanhamento de clulas do tecido conjuntivo e matriz
sinovial [147].
estudos de transferncia de genes in vitro tm mostrado que uma clula
inibidor da plasmina superfcie segmentada pode retardar a degradao da
cartilagem sinovial de fibroblastos-dependente, confirmando a importncia
do sistema de activao do plasminognio em fibroblastos sinoviais na
invaso da cartilagem articular na AR [148].
ativao auto-imune por citrulinados (por exemplo, citrulinado fibrina) na
membrana sinovial.
Os fibroblasto-como sinovicitos que expressam ligam caderina-11 para
invadir e na cartilagem. Os modelos animais de artrite mostram que a

depleo de dessas clulas evita danos cartilagem, embora eroses sseas

continuam a progredir.

Em simultneo com a degradao da cartilagem a destruio celular de

osso subcondral. Osteoclastos e chondroclasts activadas por citoquinas
sinoviais e as catepsinas B e L adicionar capacidade destrutiva das
metaloproteinases na destruio de osso. O papel das clulas do sistema
imunolgico na ativao dos osteoclastos agora amplamente reconhecida.
As clulas T activadas e clulas de medula ssea estromais produzem
receptor de activador do factor nuclear kB ligando (RANKL), que essencial
para a diferenciao, a sobrevivncia de activao e de osteoclastos [149].
IL-18, produzida principalmente por macrfagos em RA, tem os mesmos
efeitos pr-inflamatrias como o faz TNFalfa, e tambm induz RANKL [150].

Migrao de moncitos tambm reforada por RANKL um efeito que

poderia favorecer o acmulo de precursores dos osteoclastos na sinvia
[151]. Um modulador de este osteoprotegerina (OPG), um receptor solvel
que se liga competitivamente RANKL. Um anticorpo anti-RANKL reduz a
eroso ssea na AR, mas no tem efeito nos sinais e sintomas clnicos ou
danos da cartilagem na AR [152].

Metaloproteinases - a destruio da cartilagem, ossos, tendes e na AR

iniciado em grande parte pelas metaloproteinases. Como notado acima,
estromelisina (metaloproteinase-3, MMP-3) uma protease importante
porque degrada proteoglicanos, fibronectina, cartilagem colagnio do tipo IV
em membrana basal, e colagenase activada. Pacientes que so
homozigticos para um polimorfismo na regio promotora do gene para a
MMP-3 tem mais rpida progresso radiogrfica de doena erosiva que
aqueles sem este gentipo [153]. O papel da MMP-13 j foi discutido (ver
'Fibroblasto-like sinovicitos na ntima forro', supra). Macrfago elastase
(MMP 12) e do mRNA para este MMP so elevados em sinvia reumatide
em comparao com os tecidos osteoartrite [154].

Estas enzimas so gerados principalmente pelas clulas em proliferao

revestimento sinovial na margem invasiva da sinvia. Tenosynovium
invasivos podem produzir grandes quantidades de metaloproteinases que
adjacente, mas no invasiva do tecido sinovial [155]. A expresso
aumentada de receptores para a imunoglobulina est associada com a
produo aumentada de estas enzimas [156]. Apesar da evidncia
abundante sugerindo que metaloproteinases so crticos para a destruio

da matriz, vrios inibidores tm sido ineficazes na AR. Ratinhos deficientes

estromelisina tambm tm quantidades normais de destruio do osso em
modelos animais de artrite [120].

Glicosidases e agrecanase - enzimas que so capazes de remover pores

das cadeias laterais de hidratos de carbono de glicosaminoglicanos
(glicosidases) pode tambm desempenhar um papel na destruio da
cartilagem na AR. In vitro, a exposio da cartilagem articular humana para
glicosidases resulta em depleo de glicosaminoglicanos numa extenso
semelhante como o faz a digesto com as MMPs 1 e 9 [157]. ADAMTS-4 a
agrecanase importante que degrada o domnio interglobular de
glicosaminoglicanos, produzindo um neoepitope agrecanase-especfica.
um alvo vlido para as molculas inibidoras para a terapia futuro em
doenas articulares [158]. Deficincia agrecanase protege ratos de
osteoartrite, sugerindo que este poderia ser um alvo melhor do que as
metaloproteinases para proteger a matriz extracelular na AR [159].

Destruio ssea - O curso da articulao patologia em RA um de osso

progressiva e destruio da articulao com a ausncia de qualquer sinal de
reparao ssea em resposta inflamao [160.161]. Nos locais de AR
activa, existe um desequilbrio dramtico da renovao ssea em que a
reabsoro ssea local, supera a formao ssea.

Este padro contrasta drasticamente com que a observada em outras

formas de artrite destrutiva (por exemplo, espondilite anquilosante e artrite
psoritica), que so caracterizados pela formao de osso novo at como
destruio das articulaes progride [162].

Vrios principais contribuintes para a destruio do osso na AR foram

elucidadas:

factor de necrose tumoral - TNF promove a destruio de osso

aumentando o nmero de osteoclastos e diminuindo o nmero de
osteoblastos no local da inflamao [163].
ligante RANK - O receptor ativador do ligante de NF-kappa B (RANK
ligante) regula mediada pelos osteoclastos destruio da arquitetura
comum.
Catepsina K - Esta protease activa em pH cido e incomum para a sua
capacidade de degradar fibrilas de colagnio nativo como fazer determinado

da famlia MMP. Pode ser encontrada nos osteoclastos e tem sido

demonstrado ser induzida em ambos cartilagem osteoartrtica e no tecido
sinovial inflamado [164].
via Wnt - Em contraste com TNF e ligante, a via de sinalizao Wnt serve
como um controlador mestre de formao ssea [165.166]. Sinalizao Wnt
reprime a diferenciao de clulas progenitoras mesenquimais em
adipcitos e condrcitos e promove sua diferenciao em osteoblastos, as
clulas que estabelecem ssea.

Wnt tambm inibe a formao de osteoclastos por positivamente regulao

da expresso dos osteoblastos de osteoprotegerina (OPG), um inibidor
solvel de RANKL [162.167.168]. Assim, a via Wnt tanto estimula a
formao ssea, promovendo a atividade dos osteoblastos na AR e osso
prejudica a reabsoro atravs da inibio dos osteoclastos [169].
O Dickkopf famlia (DKK) - A famlia DKK, particularmente DKK-1, um
grupo de protenas secretadas que inibe a via Wnt por ligao ao receptor
de Wnt e um co-receptor da superfcie celular, Kremen-1/2. DKK ligao
induz a internalizao do complexo receptor, reduzindo assim a sinalizao
Wnt [165.166].

Em um estudo de trs modelos laboratoriais diferentes de RA, um anticorpo

monoclonal de rato para rato DKK-1 foi utilizado para inibir a DKK-1 [162].
Em todos os trs modelos, DKK-1 inibio protegidos contra eroses sseas
e danos estruturais da articulao, mesmo na presena de inflamao em
curso.

Na doena humana, DKK-1 so elevados nveis no soro de pacientes com AR

e dentro inflamado RA sinvia. Em contraste, os nveis sricos de DKK-1 em
espondilite anquilosante so baixas quando comparadas com as dos
controlos saudveis. A demonstrao bem estabelecido de inibio de
eroses sseas por terapia anti-TNF em AR pode em parte ser explicado pela
observao de que circulam DKK-1 nveis so normalizados por esta
interveno, com restaurao consequente de sinalizao Wnt [162].

Linfcitos B e auto-anticorpos - factores reumatides so imunoglobulinas

reactivos (Ig) contra eptopos sobre a poro Fc de IgG. Em comparao
com aqueles com "soronegativos" RA, pacientes com artrite poliarticular
simtrico que tm um teste positivo persistente para o fator reumatide
(FR) so susceptveis de ter mais eroses dos ossos e articulaes,

manifestaes extra-articulares mais, e pior funo [170]. (Ver "As

caractersticas clnicas da artrite reumatide".)

A produo de resultados reumatide factores, em parte, a partir da ajuda

fornecidos a partir de um subconjunto especfico de clulas T para as clulas
B de factor reumatide precursoras. Uma vez que as clulas T reactivas com
IgG autlogo no foram identificados em pacientes com AR, provvel que
estas clulas T reagem com o antignio (s) e, em seguida se ligam aos
linfcitos B especficos que proliferam.

Um antignio, tais putativo P205, uma protena de funo desconhecida

que est presente no fluido sinovial e sinovial. Tem sido relatado para ser
um estimulador muito eficaz de clulas T de pacientes com Pathogenesis
[171]. P205 possui sequncias de peptdeos com um elevado grau de
semelhana com os das regies 3a e 4a constante da cadeia pesada de
imunoglobulinas [172]. Este "mimetismo molecular" pode promover o
desenvolvimento de factores reumatides.

As clulas T helper so provavelmente CD4 + / CD45RA-/CD45RO + /

CD45RB (dim) / CD27-clulas. Tais clulas so terminalmente diferenciados,
produzem pouco IL-2, e presumivelmente diferenciadas em sinvia em
resposta estimulao de repetio por pptidos artritognica [173].

IL-10 geralmente considerado como sendo um produto das clulas Th2

que, em conjunto com IL-4, pode regular negativamente a artrite
inflamatria (ver acima). Os nveis de esta citocina so elevados em RA,
embora seja provavelmente feito por macrfagos na sinvia, e pode ter um
papel na activao de clulas B, induzindo a sua proliferao e produo de
imunoglobulinas na ausncia de antignio especfico [174.175].

Como discutido em mais detalhe noutro local, anti-citrulinados anticorpos de

pptidos so relativamente especfico para a AR. (Veja "marcadores
biolgicos clinicamente til no diagnstico e avaliao de resultados na
artrite reumatide", seo sobre "Os anticorpos anti-peptdeo citrulinado").
Citrulina formada pela ao do deiminases peptidylarginine (PADIS) em
peptidylarginine. PADIS so expressos em nveis elevados no sinvio
reumatide inflamada; um substrato importante parece ser de fibrina. A
imunorreatividade de fibrina citrulinado com IgA e IgM na membrana
sinovial RA e da co-localizao de PADI e citrulinados suporta a noo de
que a fibrina citrulinado um auto-antgeno potencial da AR [43.176].

ACPAs esto presentes nos primeiros estgios da doena em quase 70 por

cento dos pacientes com artrite reumatide [177]. Precursores de clulas B
para ACPAs esto presentes em pacientes com AR e controles saudveis e
pode ser estimulada pela ativao para produzir esses anticorpos [178].
Assim, segue-se que tais antignios deiminated formadas na sinvia
poderiam estar envolvidos na conduo da resposta de anticorpos local.

Maturao de afinidade de auto-anticorpos - Somatic rearranjo de genes da

linhagem germinativa um fator crucial no desenvolvimento eventual de
fatores reumatides com uma maior afinidade para IgG do que os fatores
originais reumatide. Este "maturao de afinidade" provavelmente um
processo de antgeno-driven [179]. Durante este processo, a mudana
factores reumatide de ser polirreactivos com baixa afinidade para muitos
antignios (por exemplo, insulina, toxide do ttano, microglobulina beta-2-)
a ser monoreactive com uma afinidade muito maior para Fc humano [180].
Alm disso, os complexos apertados entre o factor reumatide monoreactive
e IgG pode activar o complemento. Adicionais polirreactivos factores
reumatides so gerados como uma resposta secundria, e atravs de
reactividade com os eptopos, tais como colagnio do tipo II, podem
concentrar-se e melhorar a inflamao das articulaes.

O fator reumatide e complexos imunes - outro fator que amplifica o

potencial inflamatrio de fatores reumatides a propenso para IgG RF
para self-associado em grandes lattice-como complexos. Estes complexos
podem ser encontrados em todos os tecidos da articulao reumatide, e
pode ajudar a concentrar-se material adicional dentro dessa estrutura.
Como um exemplo, dentro das camadas superficiais da cartilagem articular
em articulaes reumatides so factor reumatide-IgG complexos,
anticorpos contra nativo e desnaturado tipo II de cartilagem de colagnio e
componentes do complemento activados [181]. Destruio da cartilagem
facilitada pela degradao proteoltica dos componentes da matriz por
enzimas tais como a elastase dos neutrfilos [182]. Alm disso, os
complexos imunes isoladas a partir de fluidos sinoviais podem estimular a
produo de TNF a partir de moncitos / macrfagos (ver as redes de
citocinas na artrite reumatide, 'acima) [183].

Galactose e IgGs - Embora no existam dados implicar-lo como um fator

causal para a AR, IgG de pacientes com artrite reumatide tm menos
resduos de galactose em determinados locais da regio constante na
posio de Fc. Este achado uma consequncia provvel de uma
deficincia de clulas B de galactosil-transferase [184.185], e pode estar
associada com uma doena mais activa [186].

Os anticorpos para a glicose-6-fosfato isomerase - A descoberta fortuita de

uma estirpe de ratinhos receptores de clulas T transgnicos que
espontaneamente desenvolvem artrite crnica com caractersticas
histolgicas semelhantes a RA levou identificao de uma enzima
amplamente distribudo, glicose-6-fosfato-isomerase (GPI ), tal como um
auto-antignio [187]. Os anticorpos para esta protena provavelmente no
desempenham um papel importante na AR, embora eles fornecem lies
sobre como autorreatividade contra um antignio ubqua poderia resultar
em inflamao especfico comum. Neste caso, a protena provavelmente
cobre a superfcie da cartilagem e apresentado numa forma que optimiza
de fixao do complemento, na presena de anticorpo. Anti-GPI anticorpos
esto presentes em uma percentagem relativamente baixa de pacientes
com AR [188].

Alguns dados sugerem que a prevalncia de anticorpos anti-GPI pode se

correlacionar com manifestaes extra-articulares da AR. Como um
exemplo, num estudo de 131 pacientes holandeses, as propores com
anticorpos anti-GPI eram como se segue: na doena no complicada: 5 por
cento; naqueles com ndulos reumatides: 18 por cento; vasculite
reumatide: 45 por cento; e sndrome de Felty: 92 por cento [189].

Efeito clnico de depleo linfocitria B - suporte adicional para um papel de

linfcitos B na patognese da AR vem de efeitos benficos sobre a
inflamao articular observada em ensaios clnicos de depleo linfocitria
B. Uma discusso mais pormenorizada da aplicao clnica de depleo de
clulas B apresentada em outro lugar. (Veja "Rituximab e terapias B outros
celulares direcionados para a artrite reumatide".)

Estudos de bipsia sinovial antes e depois do show terapia com rituximabe

que a depleo de clulas B sinovial menos eficaz do que no sangue e que
a depleo de tecido necessrio mas no suficiente para a eficcia clnica
[190].

MANIFESTAES de sinovite no lquido sinovial - As manifestaes de

sinovite no lquido sinovial so muito diferentes dos da membrana sinovial.
Por exemplo, os neutrfilos so raramente vistos na AR synovium mas so
abundantes nas efuses sinoviais de AR. Alm disso, as clulas CD4: CD8
clula invertida em efuses sinoviais, com uma predominncia de clulas
T CD4 + no tecido, enquanto as clulas CD8 + so mais prevalentes no
fluido.

Leuccitos polimorfonucleares so atrados para a articulao, penetram

atravs dos vasos sanguneos sinoviais, e se mover rapidamente para o
espao comum. Na doena muito ativa, at um bilho de clulas podem ter
acesso a uma articulao do joelho reumatide a cada dia, enquanto poucos
ou nenhum deixar o conjunto e so degradados.

Leuccitos polimorfonucleares posteriormente depositar produtos de genes

(liberado das clulas aps ser sintetizada) e os contedos dos grnulos (a
partir de trs tipos: azuroflicos, especfico e "C") no lquido sinovial. Estes
incluem:

A mieloperoxidase
Elastase
A lisozima
Colagenase
As hidrolases cidas
As metaloproteinases de matriz
Interleucina-1 beta
As prostaglandinas
fator de ativao plaquetria (PAF)
Os leucotrienos, incluindo leucotrieno B4

Estes produtos, uma vez libertados no fluido sinovial, podem causar danos
considerveis e potenciar a inflamao na membrana sinovial adjacente.
Alm disso, uma vez que leucotrieno B4 e PAF esto entre os mais potentes
conhecidos chemoattractants, os neutrfilos activados so capazes de
recrutar neutrfilos adicionais de forma autcrina.

Leuccitos ativados tambm produzem oxignio de radicais livres, que so

tomos ou molculas com um eltron no pareado ocupando uma rbita
externa. Esses produtos so muito prejudiciais. O mais txico on, hidroxila,
muito curta durao. Ferroso, abundante na membrana sinovial por causa

de micro-hemorragias, ajuda a catalisar a formao de ons de hidroxila e

aumenta a biossntese de metaloproteinase [191]. Adicionais espcies
reactivas, incluindo N-cloraminas e cido hipocloroso (por exemplo, lixvia)
so tambm formados, e pode ter efeitos deletrios sobre clulas e
protenas [192].

Tem sido conhecido h mais de 40 anos que o fluido sinovial reumatide

tem uma baixa tenso de oxignio. Tornou-se apreciado que a hipoxia um
factor importante na agravar a leso inflamatria na AR atravs da
produo aumentada de COX-2-derivados eicosanides nociceptivos ea
produo aumentou clulas sinoviais de MMPs [193].

Ativao do complemento e imune COMPLEXOS - ativao do complemento

e suas interaes com complexos imunes so importantes na AR,
especialmente nos derrames sinoviais e na cartilagem da interface. Sua
importncia est implcito, pelo menos, duas observaes:

Os componentes do complemento ativadas tm atividade inflamatria

intrnseca. (Consulte "Viso geral e avaliao clnica do sistema do
complemento".)
activao do complemento, muitas vezes indica a presena de complexos
imunitrios de tamanho suficiente para activar de forma independente do
sistema inteiro. (Veja "cascata do complemento".) Complexos imunes
podem tambm gerar respostas de anticorpos secundrios para
dependentes de clula T de antgenos e ativam as clulas B de memria e
plasmcitos.

Receptores especficos para a poro Fc de Ig (por exemplo, FCG RI-,-RII, eRIII) so encontrados em clulas mais inflamatrias. Estes complexos ajudar
a limpar complexos imunes a partir do plasma, aps os complexos imunes
tm complemento fixo.

Em pacientes com sinovite reumatide activa, mas poucas manifestaes

extra-articulares, C3, C4 e CH50 nveis so geralmente normal ou
aumentada [194]. No entanto, a concentrao no plasma de complexos de
ligao covalente de C1q-C4, um marcador putativo de activao do
complemento, parece aumentar em conjugao com uma doena mais
activa [195]. Em fluidos comuns, por exemplo, os leuccitos

polimorfonucleares, muitas vezes tm incluses contendo IgG, IgM e C3/C4

[196].

C3a um produto de activao C3 que aumenta a permeabilidade capilar.

C3a inactivado por uma enzima que cliva o seu resduo de arginina do
terminal (C3adesArg). Ambos os nveis de C3a e C3adesArg so elevados
em fluidos sinoviais reumatides, alm disso, os nveis se correlacionam
com protena C-reativa (PCR), VHS, e os ndices de atividade da doena
[197]. Complemente a ativao mediada por PCR pode ser diminuda
durante o tratamento com infliximab [198]. Como mencionado acima, a
deposio de factor reumatide-IgG complexos, juntamente com
complemento em camadas superficiais da cartilagem articular pode ser uma
grande fora para atrair invasivos clulas sinoviais em cartilagem [181].

ADICIONAIS mediadores inflamatrios - factores adicionais, incluindo o xido

ntrico, neuropptidos, e metabolitos do cido araquidnico, podem
desempenhar um papel contributivo na patognese da AR.

O xido ntrico - O xido ntrico (NO) uma molcula no carregada com um

electro desemparelhado gerado pelo NO sintase que catalisa a converso
de L-arginina e O2 em citrulina e NO. A sntese de NO induzida por
citocinas em macrfagos, clulas sinoviais e condrcitos. Embora
reconhecida como endotelial de fator relaxante derivado, o NO tem um
papel menos bem definida em estados inflamatrios. NO pode reduzir a
expresso de molculas de adeso endotelial endoteliais. Por outro lado, o
NO tambm pode interagir com o superxido para produzir peroxinitrito
txicos e, em concertao com neutrfilos, pode ser txico para as clulas
endoteliais [199.200].

Condrcitos articulares podem produzir e responder a NO. Induo de NO

sintase (iNOS) e subsequente produo de NO estimuladas in vitro por
fragmentos de protenas da matriz, a fibronectina [201]; um efeito que
requer a presena de CD44, um receptor para hyaluronan sobre a superfcie
dos condrcitos.

Neuropeptdeos - substncia P (SP) um dos vrios neuropeptdeos que so

liberados durante reversa (antidrmica) a ativao do nervo sensorial dentro
de juntas [202]. SP pode activar macrfagos, estimular a diferenciao de
clulas B, a proliferao de fibroblastos causa, atrair neutrfilos, e aumentar
a expresso de citocinas, prostaglandinas, e as metaloproteinases. SP actua

por ligao ao receptor da neuroquinina-1 (NK-1R). Os nveis aumentados de

SP so encontradas no fluido sinovial e no soro de pacientes com AR, e NK1R mRNA regulada em sinovicitos RA [203]. Aplicao externa contnua
de capsaicina pode esgotar a substncia P das terminaes nervosas, e
suprimir a inflamao neurognica, beneficiando pacientes ocasionais com
dor articular de etiologia diversa.

Liberao de corticotropina, hormnio (CRH) pode desempenhar um papel

local, pr-inflamatria da membrana sinovial reumatide. Concentraes
mais elevadas de CRH so encontradas no fluido sinovial de pacientes com
AR em comparao com aqueles com osteoartrite e uma maior densidade
de receptores de CRF da membrana sinovial tambm est presente em
pacientes com AR [204.205].

Gene da calcitonina peptdeo relacionado (CGRP), em contraste com a SP e

CRH, podem ter propriedades anti-inflamatrios e densidade de fibras
contendo CGRP nervo menor em amostras de sinvia de paciente com RA
comparados com aqueles com OA [206].

Metabolitos do cido araquidnico - cido araquidnico (AA) um cido

gordo membrana da clula que oxidado a prostaglandinas, leucotrienos, e
lipoxinas; a enzima responsvel pela libertao de AA a partir de fosfolpidos
da membrana fosfolipase A2 [207]. Quando injetado em articulaes
animais, fosfolipase A2 provoca uma sinovite inflamatria e proliferativa
marcada. Fosfolipase A2 aumentada na artrite reumatide fluidos sinoviais
e inibida por glucocorticides, alm disso, a sua sntese induzida por IL-1
e TNF.

As prostaglandinas so gerados pelas aces da ciclo-oxigenase (COX) em

AA. Um papel importante da prostaglandina E2 na AR estimular a
reabsoro ssea periarticular no incio da doena, antes do
desenvolvimento de eroses de osso ou cartilagem. Em um modelo animal
de artrite erosiva, o efeito de prostaglandina E2 no osso e reabsoro de
cartilagem apareceu ser mediada atravs do receptor de PGE2 tipo 4 [208].

Alm disso, as prostaglandinas melhorar as manifestaes de inflamao

aguda nas articulaes. Incitam dor, aumento da permeabilidade vascular, e
potenciar os efeitos de outros mediadores inflamatrios.

A COX-1 expressa constitutivamente por muitas clulas, mas a COX-2

induzvel por IL-1, TNF, e outras citocinas na sinvia reumatide [209].
RECONHECIMENTO - Os editores da UpToDate, Inc. gostaria de agradecer o
Dr. Edward D Harris, Jr., MD, CPRM, MACR (falecido), que contriburam para
verses anteriores desta reviso tpico.