1.7.

Regulacin de la expresin gnica

en organismos eucariotas

Luis Fontana Gallego Mara Jos Sez Lara

Captulo 1.7.
Regulacin de la expresin gnica en
organismos eucariotas
1. Introduccin
2. Organizacin gnica en organismos eucariotas
3. Elementos que forman un promotor
4. Tipos de factores de transcripcin
4.1. TF basales y proximales
4.2. TF distales
5. Estructura de los TF
5.1. Dominio de unin al DNA
5.1.1. Motivo hlice-giro-hlice (HTH)
5.1.2. Motivo homeodominio
5.1.3. Motivo cremallera de leucina (bZIP)
5.1.4. Motivo hlice-lazo-hlice (HLH)
5.1.5. Motivo hlice-lazo-hlice-cremallera de leucina (bHLH-ZIP)
5.1.6. Motivo dedo de zinc
5.2. Dominio transactivador
6. Cofactores
7. Mecanismos de accin de los TF activadores
7.1. Remodelado de la cromatina por modificacin covalente
7.2. Remodelado de la cromatina por gasto de ATP
8. Mecanismos de accin de los TF represores
9. Regulacin de la transcripcin de genes de clase II
con otras modalidades de promotor

10. Regulacin de la transcripcin de los genes de clases I y III

11. Otros puntos de regulacin de la expresin gnica
11.1. Control postranscripcional de la expresin gnica
11.1.1. Eliminacin diferencial de intrones
11.1.2. Eleccin del sitio de poliadenilacin
11.1.3. Edicin del mRNA
11.2. Control pretraduccional de la expresin gnica: estabilidad del mRNA
11.3. Control traduccional de la expresin gnica: control por bloqueo
11.4. Control postraduccional
11.5. Control de la degradacin de protenas
12. Resumen
13. Bibliografa
14. Enlaces web

Objetivos
n Conocer que en organismos eucariotas todos los procesos que forman la ruta de expresin
gnica estn sujetos a regulacin, y que de todos ellos el principal punto de control es la
transcripcin.
n Comprender que en eucariotas la transcripcin se controla mediante la intervencin de
secuencias de DNA y protenas, ambas de tipo regulador.
n Conocer los distintos tipos de secuencias reguladoras del DNA.
n Entender por qu el papel de los factores de transcripcin es crucial para la regulacin del
proceso de transcripcin.
n Saber qu tipos de factores de transcripcin existen, cmo actan y cul es su estructura
general.
n Distinguir que existen genes que se expresan siempre y genes que se expresan slo en momentos
determinados, y comprender que ello depende del tipo de secuencias reguladoras de DNA que
poseen y, en consecuencia, del tipo de factores de transcripcin que pueden unir.
n Saber que los factores de transcripcin eucariotas suelen ser activadores, pero que tambin
existen otros represores.
n Conocer otros niveles de regulacin de la expresin gnica distintos de la transcripcin.

1. Introduccin

n los organismos eucariotas, la concentracin de una protena celular viene

dada por el equilibrio de una serie procesos que aparecen resumidos en la
Figura 1:

La transcripcin, es decir, la sntesis de una molcula de RNA mensajero

(mRNA) inmaduro, tambin denominado transcrito primario, a partir de un gen.
El procesamiento del transcrito primario, esto es, de la introduccin de una
serie de modificaciones postranscripcionales (introduccin de una caperuza de guanina en el extremo 5 y de una cola de poliadeninas en el extremo 3 y eliminacin
de los intrones), de modo que se obtiene un mRNA maduro.
La degradacin del mRNA.
La traduccin o sntesis de una protena inmadura a partir del mRNA.
La maduracin de la protena mediante la introduccin de modificaciones postraduccionales (como hidroxilaciones, glucosilaciones, acilaciones, fosforilaciones,
introduccin de puentes disulfuro, etc.).
La degradacin de la protena.
Y, en ltimo lugar, el direccionamiento y transporte de la misma hasta su destino final.
Todos los procesos mencionados se encuentran sometidos a control o regulacin
en la clula. Sin embargo, al igual que en cualquier ruta metablica, y en definitiva
sta es la ruta de la expresin de los genes, el principal punto de control se ejerce
al principio de la va. Es decir, el principal punto de regulacin recae en el proceso
de transcripcin y, ms especficamente, en la fase de inicio de la transcripcin.
Este Captulo tiene como objetivo general el estudio de los mecanismos de control de la expresin gnica en los organismos eucariotas. Se dedica una atencin
especial a la regulacin de la fase de inicio de la transcripcin por ser el punto de
control ms importante. Como se ver, en el control del inicio de la transcripcin
intervienen regiones del DNA reguladoras a las que se une la maquinaria transcripcional. Esta maquinaria est formada por la RNA polimerasa, la enzima encargada de sintetizar el RNA, y unas protenas reguladoras denominadas factores de
transcripcin. Estos factores son esenciales porque ayudan a la RNA polimerasa a
encontrar el sitio de inicio de la transcripcin. Dependiendo del tipo de factores
de transcripcin que se unan, se producir la activacin o represin del gen, si bien
lo ms usual en eucariotas son las activaciones.

221

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

Figura 1. Procesos que forman la ruta de la expresin gnica en organismos eucariotas.

El Captulo comienza describiendo cmo se organizan los genes eucariotas, haciendo especial hincapi en los genes de clase II por ser los ms abundantes y los que codifican polipptidos. Se estudian,
asimismo, las secuencias de DNA que intervienen
en la regulacin de la transcripcin de estos genes.
Sigue la descripcin de unas protenas esenciales en
la regulacin gnica eucariota, los factores de transcripcin, clasificndose de acuerdo con las secuencias reguladoras a las que se unen. A continuacin,
se estudian la estructura y los mecanismos de accin de los factores de transcripcin y, ms adelante,
se trata de forma breve la regulacin de la transcripcin de los genes de clases I y III. Por ltimo, se dedica tambin atencin a otros puntos de regulacin de
la expresin gnica distintos de la transcripcin.

222

2. Organizacin gnica
en organismos eucariotas
Para conocer cmo tiene lugar la regulacin de la
transcripcin en eucariotas, conviene recordar cmo
se organizan sus genes. Se distinguen tres tipos de genes en los organismos eucariotas: de clases I, II y III,
segn su transcripcin d lugar, fundamentalmente, a
rRNA (RNA ribosmico), mRNA (RNA mensajero)
o tRNA (RNA de transferencia), respectivamente. Este Captulo se centra en la regulacin de la expresin
de los genes de clase II, que son los ms abundantes.
En todo gen de clase II se distinguen dos partes diferenciadas (Figura 2). La parte estructural
es codificante, tiene mensaje gentico, y es la que
dar lugar al mRNA. Corriente arriba de la parte

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 2. Organizacin de los genes eucariotas de clase II.

Figura 3. Elemento basal del promotor. N: un nucletido cualquiera; Y: un nucletido pirimidnico cualquiera; Inr: secuencia
iniciadora.

estructural, esto es, ms hacia el extremo 5, se sita la parte reguladora o promotor. Esta ltima no
es codificante, es decir, no contiene mensaje gentico, pero es la regin del gen encargada de regular
el inicio de la transcripcin del mismo. Los promotores de los genes reciben tambin la denominacin
de factores que actan en cis (o, simplemente, factores cis), para dar a entender que se encuentran situados en la misma molcula de DNA cuya transcripcin controlan.
La RNA polimerasa II eucariota (RNA Pol II), enzima que se encarga de la transcripcin de esta clase
de genes, no es capaz de reconocer el sitio de inicio
de la transcripcin (el primer nucletido a transcribir, que se representa como +1) si previamente no
se han unido al promotor unas protenas auxiliares
que reciben la denominacin genrica de factores
de transcripcin. A cada promotor se une un
nmero variable de factores de transcripcin. Pueden definirse como todas aquellas protenas necesarias para el inicio de la transcripcin y que no forman parte de la RNA polimerasa. El papel que estos

factores tienen en la regulacin de la transcripcin

es crucial, pues sobre ellos recae la responsabilidad
de que la RNA Pol II reconozca al promotor. Los
factores de transcripcin se denominan tambin factores que actan en trans (o, simplemente, factores
trans) para dar a entender que, como protenas que
son, proceden a su vez de la expresin de otros genes, de otras molculas de DNA, las cuales se encuentran situadas en posiciones distintas del gen cuya transcripcin regulan.

3. Elementos que
forman un promotor
Un promotor de clase II puede estar formado
hasta por tres tipos distintos de elementos o regiones reguladoras: basal, proximal y distal.
La funcin del elemento basal (Figura 3)
es la de definir el punto de inicio de la transcripcin, es decir, el nucletido +1. Este elemento est

223

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

Figura 4. Elemento proximal del promotor. Inr: secuencia iniciadora.

Figura 5. Elemento distal del promotor. Inr: secuencia iniciadora.

constituido por unas secuencias que son esenciales

para que comience la transcripcin, entre las cuales
las ms frecuentes son la secuencia iniciadora (Inr)
y la caja TATA. Inr se sita entre las posiciones -3 a
+5 del gen, su secuencia consenso es NYYANT/A
YY (donde N es cualquier nucletido e Y un nucletido de pirimidina), e incluye el punto de inicio de la
transcripcin (+1), que en la mayora de los casos es
un nucletido de adenina. Corriente arriba de Inr se
sita la caja TATA o caja de Hogness. sta se denomina as porque su secuencia consenso es TATANAA
(donde N es cualquier nucletido), y suele situarse
en torno a las posiciones -15 a -25 del gen.
En la mayora de los casos, la presencia nicamente del elemento basal no es suficiente
para que d comienzo la transcripcin gnica. Es
necesaria, adems, la presencia de un elemento
proximal (Figura 4). ste se sita corriente
arriba del elemento basal, y se denomina proximal
porque se sita cerca del elemento basal. Se suele
extender entre las posiciones -30 a -200 del promotor. Su funcin es la de definir la frecuencia con

224

la que va a iniciarse el proceso de transcripcin

y tambin est constituido por secuencias tpicas.
Las ms frecuentes son las secuencias CAAT y las
secuencias GC. Estas ltimas se caracterizan por
que en ellas abundan los nucletidos de guanina
y citosina. Adems, suelen encontrarse en copias
mltiples y a ambos lados de la secuencia CAAT, e
incluso en cualquier orientacin.
Algunos genes estn sometidos a una regulacin
ms compleja, que recae sobre los elementos
distales (Figura 5). Estos elementos reciben otras
denominaciones, como la de elementos de respuesta.
El trmino distal indica que se sitan en posiciones
muy alejadas del punto de inicio de la transcripcin,
incluso a miles de pares de bases. Otras de sus
caractersticas es que pueden encontrarse corriente
arriba o abajo de dicho punto, as como en cualquier
orientacin. Se distinguen dos modalidades:
a) Los potenciadores (tambin llamados
intensificadores, activadores, estimuladores o amplificadores). Se trata de secuencias de DNA que
aumentan la velocidad de inicio de la transcripcin.

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

b) Los silenciadores (o inhibidores). Son

secuencias de DNA que disminuyen la velocidad
de inicio de la transcripcin.
El concepto de promotor es flexible. La visin
ms moderna considera promotor el conjunto de
todas las secuencias reguladoras de un gen (basales, proximales y distales). No obstante, en muchos
textos y publicaciones se considera promotor slo
a aquellas secuencias reguladoras que se encuentran cercanas (basal y proximal) al sitio de inicio
de la transcripcin aunque en la regulacin del gen
intervengan otras secuencias ms alejadas, como
los potenciadores.

4. Tipos de factores
de transcripcin
Los factores de transcripcin (TF) se pueden
clasificar de diversas maneras. Una primera posibilidad es la de dividirlos en activadores y represores
segn el efecto que tengan sobre la transcripcin
gnica. Hay que destacar que en organismos eucariotas se funciona fundamentalmente mediante la
activacin de genes. Por tanto, la mayora de los TF
son activadores. Sin embargo, cada vez se descubren ms TF represores.
Segn el tipo de elemento en el promotor al
que se unen, los TF se pueden clasificar en:
a) Basales o generales.
b) Proximales o corriente arriba.
c) Distales o inducibles.

4.1. TF basales y proximales

Los TF basales o generales son los que se unen
al elemento basal del promotor. Por ello, actan de
mediadores para que se una la RNA Pol II y activan
la enzima para que comience a sintetizar el RNA. En
definitiva, promueven la formacin de un complejo
multimolecular formado por el elemento basal del
promotor, la RNA Pol II y ellos mismos. Son protenas muy conservadas a lo largo de la evolucin y la
mayora suele estar formada por distintas subunidades proteicas. Reciben un nombre que viene dado
por las siglas TF (del ingls Transcription Factor), un
nmero romano (I, II y III, segn la clase de genes de
que se trate) y una letra.

Hoy da, se aceptan dos modelos distintos para

tratar de explicar cmo estos TF generales se unen
al elemento basal. El primer modelo es el llamado
ordenado, secuencial o escalonado. Se denomina
as porque, tal como se ha demostrado in vitro,
los TF generales se unen siguiendo un orden muy
especfico, que sera el siguiente (Figura 6):
1. El primer factor que se une es TFIID, el cual
est formado por dos tipos diferentes de subunidades: la protena de unin a la caja TATA (TBP),
y los factores asociados a TBP (TAF). Una vez formado por asociacin entre TBP y los TAF, el TFIID
se une a la secuencia TATA del DNA en el surco
menor. En realidad, se trata del nico factor que
posee especificidad por una secuencia de DNA.
2. A continuacin, se unen TFIIA y TFIIB, en ese
orden.
3. Seguidamente, otro factor llamado TFIIF se
une a la RNA polimerasa II (RNA Pol II), y el complejo formado se une al elemento basal donde ya
estn situados TFIID, TFIIA y TFIIB.
4. Por ltimo, sigue la unin de los factores
TFIIE, TFIIJ y TFIIH. Este ltimo factor destaca
porque posee diversas actividades enzimticas
(quinasa, helicasa y reparadora del DNA). Tras su
unin, TFIIH utiliza su actividad quinasa y fosforila
a la RNA Pol II. Ello desencadena un fenmeno
conocido como vaciado del promotor, que consiste en que varios de los TF generales anteriormente mencionados se desunen. Este fenmeno,
adems, marca la transicin entre las fases de inicio
y elongacin de la transcripcin.
El segundo modelo aceptado es el de la holoenzima. De acuerdo con este modelo, algunos de los TF
generales mencionados (TFIIF, TFIIB, TFIIE y TFIIH)
se iran uniendo a la RNA Pol II de forma que se
constituira una holoenzima (Figura 7), la cual, a su
vez, se unira al elemento basal, al que previamente
ya se habra unido TFIID.
En realidad, no se sabe cmo ocurre el proceso
in vivo, aunque se piensa que debe ser a travs de
una combinacin de ambos modelos. En cualquier
caso, el resultado es el mismo, la formacin de un
complejo de iniciacin (Figura 6).
Los TF proximales o corriente arriba son los
que se unen al elemento proximal del promotor, de
forma que aumentan la eficiencia de formacin del
complejo de inicio. Como ejemplos pueden citarse
los factores CTF y Sp-1, que se unen a las secuencias CAAT y GC, respectivamente (Figura 8).

225

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

Figura 6. Ensamblado de los factores de transcripcin generales segn el modelo ordenado o escalonado. TF: factor de
transcripcin; TBP: protena de unin a la caja TATA; TAF: factores asociados a TBP; RNA Pol II: RNA polimerasa II.

226

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Figura 7. Ensamblado de los factores de transcripcin generales segn el modelo de la holoenzima. TF: factor de transcripcin;
RNA Pol II: RNA polimerasa II.

Figura 8. Factores de transcripcin proximales o corriente arriba. Se muestran algunos de estos TF como Sp1 y CTF.

Los promotores que slo contienen elementos

reconocidos por factores de transcripcin basales
y proximales controlan los denominados genes
constitutivos, caseros o domsticos. Estos
genes son los que se expresan de forma constante
a lo largo del ciclo celular y, adems, en todas las
clulas del organismo. Se trata de genes cuyos productos son indispensables para la clula.

4.2. TF distales
Los TF distales o inducibles son los que se unen
a los elementos distales del promotor. Cabe preguntarse cmo es posible que estos TF regulen la
transcripcin gnica unindose al promotor en

zonas tan alejadas del punto de inicio. La explicacin radica en la flexibilidad de la molcula de
DNA, la cual puede plegarse de la forma esquematizada en la Figura 9, de tal modo que se permite
el acercamiento e interaccin de los tres tipos de
TF entre s y con la propia RNA Pol II.
Los TF inducibles se sintetizan o activan en
momentos determinados de la vida de la clula y
en tejidos especficos. Debido a ello, la expresin de
los genes cuya transcripcin controlan est regulada
en tiempo y espacio. A estos genes se les denomina inducibles, regulables o de expresin
diferencial. Son genes que se expresan muy
activamente en unas ocasiones y no se expresan en
absoluto en otras. Por consiguiente, a diferencia de
los TF generales y proximales, los TF inducibles no

227

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

Un TF dimrico puede tener

parejas (subunidades) alternativas.
Una subunidad puede volverlo
inactivo, mientras que la sntesis
de la subunidad activa puede
desplazar la inactiva. Un ejemplo lo constituyen las protenas
MyoD/Id.
Un TF puede ser sintetizado
como precursor inactivo que se
encuentra anclado a alguna de las
membranas de la clula, como el
retculo endoplsmico o la membrana nuclear. La escisin proteoltica liberara la forma activa que,
a continuacin, se podra desplazar al ncleo celular.
Como ejemplo se puede citar
el factor SREBP, o protena de
Figura 9. Factores de transcripcin distales. La interaccin entre todos los
unin al elemento de respuesta
factores de transcripcin y la RNA Pol II se produce gracias a la flexibilidad del
a esteroles. La forma inactiva de
DNA. RNA Pol II: RNA polimerasa II.
este factor se encuentra embebida en el retculo endoplsmico
son sintetizados por todos los tipos celulares del
(RE) gracias a dos segmentos transmembrana
organismo ni de forma constante a lo largo del ciclo
separados entre s por un bucle o lazo corto
celular. Estos TF son producidos en respuesta a las
(Figura 10). Los extremos amino y carboxilo
seales que le llegan a la clula (hormonas, frmacos
terminales se sitan en el citosol, mientras que el
y nutrientes, entre otras) y son los responsables de
bucle est en el lumen del RE.
la especificidad de tejido, esto es, de que una clula
El extremo amino terminal contiene un dominerviosa sea diferente de una clula heptica aun
nio de unin al DNA (se trata de una hlice-lazoteniendo ambas el mismo genoma.
hlice-cremallera de leucina) (ver apartado 5.1.5),
La actividad de los TF inducibles puede regularun dominio transactivador (ver apartado 5.2), un
se de diversas maneras:
dominio para la dimerizacin (ver apartado 5) y
Un TF es especfico de tejido porque nicaseales para la localizacin nuclear. El extremo
mente es producido por un tipo particular de clucarboxilo terminal es tambin importante pues
la. Es lo que ocurre con las protenas homeodomipermite interaccionar con protenas que van a
nio, que se encargan de controlar el desarrollo de
intervenir en la activacin del factor. En el RE, el
los organismos.
extremo carboxilo de SREBP se encuentra inte Un TF presente en la clula en forma inactiva
raccionando con el extremo carboxilo de otra
puede activarse mediante la introduccin de alguna
protena denominada SCAP o protena activadora
modificacin covalente (como una fosforilacin).
del corte de SREBP. El extremo amino terminal
La modificacin puede volverlo activo porque hace
de SCAP forma ocho segmentos transmembrana
que el factor cambie de conformacin de modo
y acta como un sensor de la concentracin de
que entonces s puede translocar al ncleo celular
esteroles. As, cuando la concentracin intracelular
y unirse a su secuencia en el DNA. Como ejemde colesterol disminuya, ello ser detectado por
plo de este tipo de activacin por fosforilacin se
SCAP y se producir la translocacin de todo el
puede citar el factor CREB, o protena de unin al
complejo (SREBP-SCAP) al aparato de Golgi.
elemento de respuesta al cAMP (ver Captulo 1.5,
All interviene una sern proteasa llamada S1P
Figura 16). Otras modificaciones covalentes son la
(proteasa de sitio 1) que cortar el lazo intralumiacetilacin, metilacin, desfosforilacin, etc.
nal de SREBP, de modo que este ltimo quedar

228

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 10. Estructura y activacin de la protena de unin

al elemento de respuesta a esteroles (SREBP). SCAP: protena
activadora del corte de SREBP; S1P: proteasa de sitio 1. S2P:
proteasa de sitio 2. SRE-1: elemento de respuesta a esteroles.

escindido en dos mitades, las cuales seguirn ancladas al aparato de Golgi. Despus del primer corte
acta una metaloproteasa llamada S2P (proteasa
de sitio 2), que corta dentro del segmento transmembrana de la mitad aminoterminal de SREBP.
Este segundo corte no tiene lugar si no se produce
el primero. El resultado final es la activacin del
factor de transcripcin. La seal de localizacin
nuclear queda expuesta y gua la forma activa de
SREBP al ncleo, donde la hlice-lazo-hlice-cremallera de leucina se unir al elemento de respuesta a esteroles.
Entre los genes cuya transcripcin se ve activada por SREBP pueden citarse genes que participan en: la biosntesis de colesterol (HMG-CoA
sintasa y HMG-CoA reductasa), la captacin de
lipoprotenas de baja densidad (receptor de LDL),
la sntesis de cidos grasos (cido graso sintasa y
desaturasas), y la sntesis de triacilglicridos y el
metabolismo de la glucosa.
Un TF puede activarse por la unin de un
ligando. En esta modalidad de activacin se inclu-

yen los denominados receptores intracelulares

(receptores de hormonas esterodicas, hormonas
tiroideas, cido retinoico, calcitriol y receptores
activados por proliferadores de peroxisomas o
PPAR) (ver Captulo 1.31).
Estos receptores estn relacionados estructuralmente y constituyen la superfamilia de receptores
intracelulares. Todas las molculas que constituyen
los ligandos de estos receptores se caracterizan
por ser hidrofbicas, de manera que pueden
difundir directamente a travs de la membrana
plasmtica de la clula. Una vez dentro, el ligando
se une al receptor, el cual se activar y regular la
transcripcin de genes especficos.
Los receptores intracelulares son protenas
que presentan, por tanto, una dualidad: por un
lado, son receptores puesto que unen ligandos;
por otro, son factores de transcripcin inducibles.
En la estructura de los receptores intracelulares
se distinguen varios dominios (ver Figura 14 del
Captulo 1.5). En el extremo amino terminal se
localiza el dominio transactivador (ver apartado
5.2). A continuacin, siguen el dominio de unin
al DNA, que suele formar dos dedos de zinc (ver
apartado 5.1.6), una regin que acta de bisagra,
y, finalmente, el dominio de unin del ligando en
el extremo carboxilo terminal.
Los receptores intracelulares pueden encontrarse en el citoplasma o en el ncleo de la clula.
En el caso de los receptores que se localizan en
el citoplasma (como el receptor del cortisol), la
unin del ligando a su dominio correspondiente
produce un cambio conformacional gracias a la
regin bisagra. Ese cambio de conformacin le
permite translocar al ncleo y unirse a su elemento de respuesta, puesto que los dominios de
localizacin nuclear y de unin al DNA quedan
ahora expuestos.
Los receptores nucleares (como el de retinoides), en cambio, ya se encuentran en ese compartimento celular y unidos al DNA. Sin embargo, la
transcripcin no se activa porque el receptor tiene
unidos correpresores (ver apartado 6). La activacin ocurrir cuando el ligando se una, pues ello
producir el cambio conformacional mencionado,
el cual har que se recluten coactivadores (ver
apartado 6).
Un TF puede ser inactivo porque est unido a
una subunidad inhibidora que enmascara su dominio de localizacin nuclear, de tal modo que el

229

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

factor queda secuestrado en algn compartimento

celular. La degradacin de la subunidad inhibidora
debido a algn estmulo dejara expuesto el dominio de localizacin nuclear. Como ejemplo puede
citarse el factor nuclear-B (NF-B).
NF-B es un factor de transcripcin que acta
como un sensor del estado redox de la clula. El
prototipo de NF-B es un heterodmero formado
por las subunidades p65 y p50, al que se une una
subunidad inhibidora que se denomina IB (ver
Figura 22 del Captulo 1.5). La subunidad inhibidora enmascara el dominio de localizacin nuclear,
de modo que el factor permanece retenido en
el citoplasma celular. Existen otras variantes de
NF-B, todas formadas por protenas de la familia
Rel, que se caracterizan por poseer dominios para
la dimerizacin, dominios para la interaccin con
subunidades inhibidoras y seales de localizacin
nuclear.
La activacin de NF-B corre a cargo de una
proten quinasa que fosforila a IB. Esta fosforilacin constituye una seal para que IB sea marcada con ubiquitina y degradada por el proteasoma.
La degradacin de IB, en definitiva, deja expuesta
la seal de localizacin nuclear de forma que el
factor entonces activo transloca al nucleo y se une
al DNA.
El proceso de activacin de NF-B que se ha
descrito puede ser desencadenado por numerosos
estmulos como la luz ultravioleta, la radiacin ionizante, los microorganismos, citokinas (como interleukinas y el factor de necrosis tumoral-, TNF-),
factores de crecimiento y especies reactivas de
oxgeno. Entre los genes diana de NF-B pueden
mencionarse los que codifican citokinas (como el
propio TNF- y algunas interleukinas), molculas de
adhesin, protenas de fase aguda, protenas relacionadas con el ciclo celular y el de la propia subunidad
inhibidora IB.

5. Estructura de los TF
En la molcula de un TF pueden llegar a distinguirse hasta tres dominios diferentes:
Dominio de unin al DNA. Es el que permite al
TF interaccionar con el promotor.
Dominio transactivador. Es el responsable de la
activacin de la transcripcin.

230

Dominio de dimerizacin. La gran mayora de TF

necesita formar dmeros (homo o heterodmeros)
para llevar a cabo su actividad.
El TF no necesariamente posee los tres tipos
de dominio. As, existen algunos que slo tienen
dominio de unin al DNA, y otros slo dominio
transactivador.

5.1. Dominio de unin al DNA

Este dominio permite al TF interaccionar con el
promotor porque es capaz de reconocer secuencias cortas de DNA. Slo supone una pequea
parte de la totalidad de la protena. La unin al
DNA se produce fundamentalmente mediante
puentes de hidrgeno e interacciones de tipo
hidrofbico.
Como podr comprobarse a continuacin, lo
ms frecuente es que el dominio de unin al DNA
interaccione con el surco mayor de la doble hlice,
aunque no siempre es as (la protena TBP mencionada anteriormente y otros factores se unen
al surco menor). Hay una explicacin para ello.
Los TF actan reconociendo secuencias cortas
de pares de bases. Originalmente, se pens que
los TF accedan directamente a los puentes de
hidrgeno que mantienen los pares de bases en el
interior de la doble hlice. Hoy, en cambio, se sabe
que el exterior de la doble hlice constituye una
informacin que va a ser reconocida o leda por
estas protenas reguladoras sin necesidad de abrir
la doble hlice (Figura 11). El borde de cada par
de bases (GC, CG, TA o AT) queda expuesto en
la superficie de la doble hlice. Cada par expone,
tanto en el surco mayor como en el menor, un
patrn diferente de grupos hidrofbicos, donantes
de hidrgeno y aceptores de hidrgeno, el cual
ser reconocido por el TF. Como puede apreciarse
en la Figura 12, es el surco mayor el que ofrece
cuatro patrones de grupos distintos, especficos
para cada uno de los cuatro pares de bases posibles. El surco menor, en cambio, slo ofrece dos
patrones de grupos.
Cuando se compara la estructura de multitud
de TF distintos se comprueba que sus dominios
de unin al DNA pueden incluirse, en el 80% de
los casos, dentro de una de las categoras que se
indican ms adelante. Dado que estos dominios se
repiten en los distintos TF, se prefiere hablar de

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 11. Los distintos pares de bases del DNA pueden ser reconocidos desde los bordes sin necesidad de abrir la doble
hlice. Se muestran las cuatro posibles configuraciones de los pares de bases, con los grupos donantes de H en gris y los grupos
aceptores de H en naranja oscuro. Los grupos metilo, capaces de formar interacciones hidrofbicas, se representan en naranja
claro. Los tomos de hidrgeno unidos a los tomos de carbono no pueden formar puentes de H y se representan en blanco.

Figura 12. El borde de cada par de bases, visto desde los surcos mayor y menor, exhibe un patrn distinto de donantes de H,
aceptores de H y grupos metilo. Desde el surco mayor, cada una de las configuraciones de los cuatro pares de bases exhibe un
patrn nico. En cambio, desde el surco menor, los patrones son similares para los pares G-C y C-G, as como para A-T y T-A.

231

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

5.1.1. Motivo hlicegiro-hlice (HTH)

Figura 13. Estructura del motivo hlice-giro-hlice.

Figura 14. Estructura del motivo homeodominio.

motivos estructurales de unin al DNA. Los principales motivos son:

Hlice-giro-hlice.
Homeodominio.
Hlice-lazo-hlice.
Cremallera de leucina.
Dedos de zinc.
De la descripcin detallada de estos motivos
que se hace a continuacin, podra deducirse que
slo las hlices son capaces de interaccionar con
el DNA. Esto no es as. Es cierto que el dimetro
de la hlice encaja perfectamente en la anchura
del surco mayor del DNA, de modo que ambos
forman la pareja perfecta. Sin embargo, tambin
existen factores cuyos dominios de unin al DNA
contienen lminas , y en que tambin stas se
pueden unir al promotor.

232

Tambin se denomina hlice-vueltahlice. En este motivo, la protena comienza adoptando una estructura secundaria
de hlice que interacciona directamente
con las bases nitrogenadas y encaja en el
surco mayor del DNA (recibe el nombre
de hlice de reconocimiento). El
motivo contina con un fragmento corto
de aminocidos sin estructura secundaria
definida que constituye el giro o vuelta.
Y, por ltimo, el motivo acaba con otra
hlice (Figura 13). La segunda hlice
lo que hace es estabilizar la de reconocimiento, puesto que ambas establecen
entre s interacciones hidrofbicas, de
manera que quedan separadas un cierto
ngulo.
Este motivo es siempre dimrico, es
decir, las protenas que lo adoptan se
asocian con otra protena que tambin
forma una HTH. Las hlices de reconocimiento de cada monmero encajan
en dos surcos mayores consecutivos.
Un factor que presenta este motivo es
TFIIB.

5.1.2. Motivo homeodominio

Es muy parecido al anterior. Consiste
en una hlice-giro-hlice que contina con un
segundo fragmento corto de aminocidos sin
estructura secundaria (giro), una tercera hlice
externa al DNA y, por ltimo, un tercer giro
que es capaz de interaccionar con el surco menor
del DNA (Figura 14). Es tambin un motivo
dimrico. Lo presentan las protenas homeodominio, encargadas de controlar el desarrollo de los
organismos.

5.1.3. Motivo cremallera

de leucina (bZIP)
En este motivo, la protena adopta una estructura
secundaria de hlice , en la que pueden distinguirse dos partes (Figura 15). La superior es rica en

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 15. Estructura del motivo cremallera de leucina.

Figura 16. Estructura del motivo hlice-lazo-hlice.

el aminocido leucina (Leu). De hecho, cuando se

analiza la estructura primaria de estas protenas se
comprueba que poseen una Leu cada siete residuos.
Esto hace que al adoptar la estructura de hlice
quede una Leu situada cada dos vueltas de hlice. La
parte inferior de la hlice, en cambio, es rica en aminocidos bsicos, esto es, en aquellos cuya cadena
lateral est cargada positivamente a pH fisiolgico
(lisina, histidina y arginina).
Este motivo es tambin dimrico. As, una protena como la descrita interacciona con otra semejante, es decir, con otra hlice que posee una parte
rica en Leu y otra rica en aminocidos bsicos. En
realidad, la parte superior de la hlice constituye el
dominio para la dimerizacin, la cual se establece
gracias a las interacciones de tipo hidrofbico entre
las Leu de las dos hlices vecinas. Inicialmente, se
pens que las Leu se disponan de forma interdigitada, recordando a los dientes de una cremallera, de
ah el nombre del motivo. Hoy da se sabe que esto
no es as, sino que las Leu de las hlices vecinas se
disponen enfrentadas.
El verdadero dominio de unin al DNA est
constituido por las partes de las hlices ricas en
aminocidos bsicos (hlices de reconocimiento),
dado que la abundancia de cargas positivas permite establecer atracciones electrostticas con los
grupos fosfato del DNA. La estructura recuerda a
una Y invertida cuyos brazos se unen al DNA. Lo

presentan, dicho motivo, factores como AP-1, CREB

y C/EBP.

5.1.4. Motivo hlice-lazo-hlice (HLH)

Tambin se denomina hlice-bucle-hlice. Se
trata de una hlice rica en aminocidos de
tipo hidrofbico (no slo Leu) que se encuentra
separada de una hlice de reconocimiento por un
fragmento corto de aminocidos sin estructura
secundaria definida y que constituye el lazo o
bucle (Figura 16). Este lazo es ms largo que el
giro del motivo HTH.
Una protena como la descrita interacciona con
otra semejante de manera que se forma un dmero. La dimerizacin se establece entre las hlices
ricas en aminocidos hidrofbicos. El dominio de
unin al DNA est formado por las dos hlices de
reconocimiento. Lo presentan los TF miognicos,
como MyoD.

5.1.5. Motivo hlice-lazo-hlicecremallera de leucina (bHLH-ZIP)

Su estructura es semejante a la de las HLH
descritas en el apartado 5.1.4 (Figura 16), con la
diferencia de que el dominio que permite la dime-

233

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

His
Cys

Zn2+

His
Cys

Figura 17. Estructura del motivo dedo de zinc.

rizacin forma una cremallera de leucina. Se trata,

por tanto, de una estructura mixta o intermedia
entre las HLH y las cremalleras de leucina. Lo presentan factores como SREBP y Mad/Max.

5.1.6. Motivo dedo de zinc

Este motivo consiste en una estructura alargada que recuerda a un dedo (Figura 17). Pueden
distinguirse dos mitades en el dedo: la mitad
izquierda adopta una estructura secundaria de
hlice , mientras que la mitad derecha adopta la
estructura secundaria de dos hebras de orientacin antiparalela. Dos aminocidos de la mitad
izquierda del dedo (dos histidinas) y otros dos de
la mitad derecha (dos cistenas) se unen mediante enlaces de coordinacin a un tomo de Zn.
Existen diversas variantes de dedos de Zn. As, en
otros casos, el tomo de Zn est unido a cuatro
residuos de cistena.
En cualquier caso, lo usual es que un factor de
transcripcin que adopta este motivo no forme un
nico dedo; lo ms frecuente es que forme dos
o ms. Lo presentan los receptores intracelulares
como el receptor de glucocorticoides y PPAR, por
ejemplo.

234

5.2. Dominio transactivador

Son dominios capaces de activar la transcripcin
a travs de las interacciones que establecen con la
RNA Pol II y TF basales. Se han descrito diversos
dominios transactivadores:
Dominios acdicos. Son los ms frecuentes. Los
poseen, por ejemplo, el receptor de glucocorticoides, SREBP y multitud de TF de levaduras. Como
su nombre indica, se caracterizan por contener
una elevada proporcin de aminocidos cidos. La
comparacin de la estructura primaria del dominio
acdico de numerosos TF ha permitido conocer que
no presentan homologa entre s. Es decir, lo importante no es la posicin que los aminocidos cidos
ocupan en el dominio sino, simplemente, que exista
tal abundancia de este tipo de aminocidos. Parece,
adems, que tambin es importante para el efecto
transactivador la presencia de aminocidos hidrofbicos en determinadas posiciones. Estos dominios
son capaces de activar la transcripcin tanto si el TF
se une al DNA cerca como si se une lejos del punto
de inicio, esto es, tienen efecto a distancia.
Dominios ricos en glutamina. Se caracterizan
por que presentan una elevada proporcin (25%)
de este aminocido y pocos aminocidos cidos.
Lo poseen TF como Sp-1 y Oct-1. Al igual que en

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

los dominios acdicos, lo importante para el efecto

transactivador es la abundancia de glutaminas y no
las posiciones que stas ocupan en el dominio. A
diferencia de los anteriores, en cambio, slo tienen
efecto transactivador si el TF se une cerca del
punto de inicio.
Dominios ricos en prolina. Presentan una elevada proporcin de prolina. Est presente en TF
como Jun, Oct-2 y CTF/NF-1. Pueden activar la
transcripcin gnica si el TF que lo posee se une
tanto cerca como lejos del punto de inicio, aunque
en este ltimo caso el efecto es dbil.

6. Cofactores
Un tipo de TF que no se ha mencionado hasta
ahora son los cofactores. Pueden definirse como
TF que carecen de dominio de unin al DNA y
que, por lo tanto, para ejercer su actividad necesitan
unirse a un TF que s posea tal dominio. Los cofactores se clasifican en coactivadores y corepresores
de acuerdo con el tipo de TF al que se unen.
En definitiva, los TF son capaces de regular la transcripcin gnica no slo mediante el establecimiento
de interacciones con el DNA (protena-DNA), sino
tambin con otras protenas (protena-protena).

7. Mecanismos de accin
de los TF activadores
Existen varios mecanismos posibles mediante
los cuales un TF puede activar la transcripcin
gnica. Una primera posibilidad es a travs de un
mecanismo directo, es decir, que el TF posea alguno de los tres dominios transactivadores descritos
antes.
Tambin existen mecanismos indirectos, que
consisten en que el TF produce un remodelado
de la cromatina. Para comprender este remodelado, hay que recordar que el DNA eucariota se
encuentra empaquetado formando los nucleosomas (Figura 18). Un nucleosoma est formado
por DNA y unas protenas llamadas histonas.
Estas protenas se caracterizan por ser ricas
en aminocidos bsicos, es decir, aquellos cuya
cadena lateral tiene carga positiva a pH fisiol-

Figura 18. Estructura de un nucleosoma.

gico (lisina y arginina, sobre todo). El DNA se

enrolla alrededor de un octmero formado, a
su vez, por la asociacin de dos subunidades de
histona H2A, dos de H2B, dos de H3 y dos de
H4. El DNA da aproximadamente dos vueltas
alrededor de este octmero, formando lo que
se denomina la partcula ncleo. En la formacin
del nucleosoma tambin interviene la histona
H1, la cual se coloca en la parte externa de la
partcula ncleo y es abrazada por las hebras
entrante y saliente del DNA. La asociacin del
DNA con las histonas tiene lugar gracias a las
interacciones electrostticas que se establecen
entre las cargas positivas de los aminocidos
bsicos de las histonas y las cargas negativas de
los grupos fosfato del DNA.
El remodelado de la cromatina puede ocurrir
por dos mecanismos diferentes:
a) Mediante la introduccin de modificaciones
covalentes en las histonas de los nucleosomas.
b) Por gasto de energa (ATP).

7.1. Remodelado de la cromatina

por modificacin covalente
Algunos TF remodelan la cromatina porque
poseen actividad histona acetil transferasa. Esta
actividad enzimtica introduce un grupo acetilo en el grupo -amino de la cadena lateral de

235

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

Figura 19. Acetilacin del grupo -amino de la leucina.

las lisinas de los nucleosomas (Figura 19). La

introduccin del acetilo hace que se pierda la
carga positiva que exista en la cadena lateral de
la lisina, de modo que dejan de establecerse interacciones electrostticas con el DNA. El resultado final es la desorganizacin del nucleosoma,
fenmeno que est relacionado con la activacin gnica. Ello se debe a que, en definitiva, se
pasa de una forma muy compacta o condensada
de la cromatina (heterocromatina) a otra forma
ms relajada o abierta (eucromatina) (Figura
20). Esto es lo que se conoce como control
pretranscripcional de la expresin gnica.
La heterocromatina est relacionada con la
represin gnica dado que, al estar muy empaquetada, impide el acceso y unin de los TF a sus
secuencias especficas en el DNA. La eucromatina,
en cambio, se relaciona con la activacin gnica
pues al ser ms abierta se permite el acceso de los
TF a sus sitios de unin.
Algunos TF con actividad histona acetil transferasa (HAT) son los cofactores CBP y p300 (ver
apartado 6), y algunos de los factores asociados

236

Figura 20. Transformacin de la heterocromatina en

eucromatina.

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 21. Secuencia de eventos mediante los cuales la transcripcin de un gen

pasa de estar reprimida a activada. ERG: elemento de respuesta a glucocorticoides;
TATA: caja TATA; CBP: un coactivador; TBP: protena de unin a la caja TATA; TAFII250:
uno de los factores asociados a TBP; RNA Pol II: RNA polimerasa II. Fuente (con permiso de John Wiley & Sons, Inc.):Wiley GK. Cell and Molecular Biology: Concepts and
Experiments. New York, 2001.

a la protena TBP (TAF) mencionados en el apartado 4.1. Es

interesante destacar que los
TF con actividad HAT no slo
puede acetilar histonas sino
tambin otros TF, lo cual suele
volver activos a estos ltimos
(ver apartado 4.2).
Una posible secuencia de
eventos que explicara cmo
se pasa de un gen en estado
reprimido a activado se resume en la Figura 21. Los TF
inducibles, como el receptor
de glucocorticoides (RG),
representado en la Figura 21,
pueden unirse a sus elementos
de respuesta (elemento de
respuesta a glucocorticoides
o ERG, en este caso) aunque
el DNA est empaquetado en
forma de nucleosomas. Una
vez unidos al DNA, los TF
inducibles reclutan coactivadores. RG recluta, entre otros, al
coactivador CBP. Este coactivador posee actividad histona
acetil transferasa, de forma que
se desorganizan los nucleosomas en una zona localizada. El
resultado es que las secuencias
de unin de TF generales que
antes estaban ocultas quedan
entonces accesibles (la caja
TATA) (Figura 21). Ello permite la unin del TF general, en
este caso TFIID (ver apartado
4.1). Algunos de los TAF que
forman parte de este factor
general tambin tienen actividad
histona acetil transferasa, con lo
que el proceso de desorganizacin de la cromatina contina
corriente abajo. En definitiva,
se permite que la RNA Pol II
encuentre el sitio de inicio de
la transcripcin.
La acetilacin no es la nica
modificacin covalente que
pueden sufrir las histonas. Hasta

237

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

Figura 22. Remodelado de la cromatina mediante gasto de ATP. TATA: caja TATA. Fuente (con permiso de John Wiley & Sons,
Inc.):Wiley GK. Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments. New York, 2001.

la fecha se sabe que las lisinas, adems de acetilarse, tambin pueden metilarse y ser marcadas con
ubiquitina u otras protenas de estructura muy
parecida (como la protena SUMO, del ingls Small
Ubiquitin-related MOdifier); las argininas pueden
metilarse; las serinas y treoninas, fosforilarse; y los
glutamatos, ADP-ribosilarse.
Todas estas modificaciones, en realidad, se han
descrito tanto en genes cuya transcripcin est
reprimida como activada, de modo que se piensa
que debe existir un cdigo de histonas,
el cual aumentara y complicara las posibilidades
del cdigo gentico (las cuatro letras o bases del
DNA). Este cdigo sera ledo por la maquinaria transcripcional y, as, el gen sera activado o
silenciado.
En definitiva, ello implica que el proceso de
regulacin de la transcripcin es bastante ms
complejo de lo que se conoce en la actualidad.
Adems, estas modificaciones covalentes crean
una superficie donde se unen otras protenas reguladoras, las cuales pueden reclutar, a su vez, otras
y formar complejos multiproteicos. As, se han
descrito protenas que poseen un bromodominio,
el cual se une a lisinas acetiladas. Otras protenas

238

poseen un cromodominio, el cual se une a lisinas

metiladas.

7.2. Remodelado de la
cromatina por gasto de ATP
Este remodelado de la cromatina lo llevan a
cabo complejos multiproteicos que poseen actividad ATPasa. En la actualidad, se piensa que la
energa de hidrlisis del ATP se invierte en producir bien un deslizamiento lateral del octmero
de histonas, o bien un cambio en la conformacin
del octmero (Figura 22). En cualquiera de los
dos casos se alcanza el mismo resultado y es que
las secuencias reconocidas por los TF quedan
accesibles a estos ltimos.

8. Mecanismos de accin
de los TF represores
Los represores pueden actuar tambin a travs
de mecanismos directos e indirectos. El mecanis-

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 23. Mecanismo de accin de los TF inhibidores: competencia por el sitio de unin del activador. A: TF activador; R: TF
represor.

Figura 24. Mecanismo de accin de los TF inhibidores: secuestro del activador. A: TF activador; R: TF represor.

Figura 25. Mecanismo de accin de los TF inhibidores: bloqueo del activador. A: TF activador; R: TF represor.

mo indirecto consiste en que el represor posea

algn dominio semejante al transactivador de los
TF activadores pero con efecto opuesto, es decir,
un dominio transrepresor.
Existe, adems, una gama variada de mecanismos indirectos:
Competencia por el sitio de unin en el DNA
(Figura 23). Un TF represor y un TF activador
pueden tener un sitio comn de unin en el DNA,
de tal forma que entre ambos se establece una
competencia para unirse al sitio. Si en esa competencia gana el represor, el activador no podr
ejercer su actividad.

Secuestro del activador (Figura 24). Algunos TF

represores pueden interaccionar con factores activadores impidiendo la unin y, por tanto, el efecto de
estos ltimos a sus secuencias especficas en el DNA.
Bloqueo del dominio transactivador (Figura
25). Algunos TF represores pueden interaccionar
con un TF activador de forma que enmascaran el
dominio transactivador de este ltimo.
Degradacin proteoltica (Figura 26). Otros
TF represores se unen a TF activadores de forma
que ste queda marcado para su degradacin proteoltica. Aqu, pueden distinguirse dos modalidades: que la unin del represor marque el activador

239

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

para ser degradado por proteasas, o que el propio

represor sea el que posea la actividad proteasa.
Remodelado de la cromatina. Tambin los TF
represores pueden remodelar la cromatina, en
este caso con un efecto contrario al descrito
para los activadores.
Estos TF represores son protenas con actividad histona desacetilasa, la cual elimina el grupo
acetilo que introdujo un TF activador con actividad histona acetil transferasa. La eliminacin del
acetilo tiene como consecuencia que se recupere
la carga positiva en la cadena lateral de las lisinas
de los nucleosomas y, en definitiva, que se recuperen interacciones electrostticas entre el DNA
y el octmero de histonas.
Por consiguiente, se pasara de la forma abierta de la cromatina relacionada con la activacin
gnica (eucromatina), a la forma compacta de la
cromatina relacionada con la represin gnica
(heterocromatina) (Figura 20).

9. Regulacin
de la transcripcin de
genes de clase II con otras
modalidades de promotor
No todos los genes de clase II tienen elementos
basales constituidos por la caja TATA y la secuencia
iniciadora (TATA+ Inr+), sino que existen todas las
gamas: TATA+ Inr-, TATA- Inr+, y TATA- Inr-.
En la transcripcin de los genes con elemento
basal TATA- Inr+ intervienen unos factores de transcripcin denominados genricamente IBP (protenas
de unin a la secuencia Inr). Por lo dems, el proceso
es similar al descrito para los genes TATA+ Inr+ (en
la transcripcin de los genes TATA+ Inr+ tambin
participan las IBP).
Se desconoce cmo tiene lugar el inicio de la
transcripcin en los genes TATA- Inr-.

10. Regulacin de
la transcripcin de
los genes de clases I y III
La gama de genes, y por consiguiente de promotores, de clases I y III es mucho menor que la

240

Figura 26. Mecanismo de accin de los TF inhibidores:

degradacin proteoltica. A: TF activador; R: TF represor; P:
proteasa.

de genes de clase II. Los promotores de clase I, al

igual que los de clase II, se sitan corriente arriba
del punto de inicio de la transcripcin. En cambio,
los promotores de clase III se localizan corriente
abajo (hacia el extremo 3) del punto de inicio,
esto es, dentro de la parte estructural; se denominan regiones internas de control.
El proceso de regulacin de estos genes es, en
esencia, similar al de los de clase II. La principal diferencia estriba en que los factores de transcripcin
que participan son distintos. Otra diferencia es que
los promotores de clases I y III se caracterizan por
que no contienen caja TATA. Aun as, la protena
TBP participa en la formacin del complejo de inicio en estas clases de genes. TBP en este caso no
se une al DNA sino a otros factores.

11. Otros puntos

de regulacin de
la expresin gnica
Como se coment en la Introduccin, la
sntesis de una protena no slo depende de la
transcripcin del gen que la codifica sino tambin de las diversas formas en que el transcrito
primario madure. A partir de un mRNA inma-

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 27. Ayuste alternativo del gen que codifica las cadenas pesadas de la inmunoglobulina M (IgM).

duro se pueden sintetizar distintas protenas,

dependiendo del modo en que aqul sea procesado. A continuacin, se detallan ejemplos de
regulacin postranscripcional, pretraduccional,
traduccional, postraduccional y de la degradacin
de protenas.

11.1. Control postranscripcional

de la expresin gnica
11.1.1. Eliminacin
diferencial de intrones
Como se mencion con anterioridad, los genes de
clase II son aquellos que se transcriben en un mRNA.
El resultado de la transcripcin es un mRNA inmaduro, tambin denominado pre-mRNA o transcrito
primario, el cual se localiza en el ncleo de la clula.
Para que pueda tener lugar el proceso de sntesis
proteica a partir del mRNA (traduccin), ste deber viajar al citoplasma y esto no ocurrir hasta que
el transcrito primario madure.

La maduracin del transcrito primario consiste

en la adicin de una caperuza de guanina a su
extremo 5, la adicin de una cola de poli-adeninas
a su extremo 3, y en la eliminacin de los intrones (secuencias que no codifican aminocidos, o
sea, sin mensaje gentico). Tras ser eliminados
los intrones, los exones (secuencias codificantes)
deben ser reconectados entre s. A este proceso
de corte de los intrones y posterior empalme
de los exones se le denomina ayuste (splicing, en
ingls), y a la maquinaria encargada de llevarlo a
cabo, ayustosoma o espliceosoma.
Adems del ayuste descrito existe una variante
llamada ayuste alternativo. Consiste en que algunos
exones del transcrito primario son considerados
intrones y, como tales, eliminados. Ello se debe a que
el reconocimiento de los lmites del exn puede
producirse diferencialmente por parte del espliceosoma. El resultado es que se pueden formar varios
mRNA maduros a partir del mismo transcrito primario y, consecuentemente, varias protenas.
Como ejemplo se puede citar la sntesis de
las inmunoglobulinas M (IgM) (Figura 27). Los

241

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

Figura 28. Eleccin del sitio de poliadenilacin del gen de la calcitonina/CGRP de rata. CGRP: neuropptido relacionado con
el gen de la calcitonina.

linfocitos B producen dos variantes de IgM: las que

quedan ancladas a la membrana plasmtica del linfocito B, y aquellas en las que la clula secreta a la
sangre. La razn de que existan estas dos variantes se debe a un fenmeno de ayuste alternativo.
As, el gen que codifica las cadenas pesadas de
las IgM contiene seis exones. Si los seis exones
son considerados como tales slo se eliminarn
los intrones. Esto originar una variante larga del
mRNA maduro, el cual dar lugar a una cadena
larga, que contiene un dominio que ancla la IgM
a la membrana del linfocito B. Pero si los exones
5 y 6 son eliminados como intrones, se origina
una variante corta del mRNA. ste dar lugar a
una cadena tambin ms corta que carece del
dominio de anclaje a la membrana plasmtica y, por
tanto, la IgM es secretada.

11.1.2. Eleccin del

sitio de poliadenilacin
Un gen puede contener distintas seales de poliadenilacin, de modo que se pueden originar a partir de l
varios mRNA diferentes. En la Figura 28 se esquematiza la sntesis de la calcitonina y del neuropptido

242

relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Segn

la seal de poliadenilacin que se elija se obtendrn
dos variantes de la protena. En el tiroides se elige la
primera seal, mientras que en el cerebro se elige la
segunda. Ello da lugar a la sntesis, respectivamente, de
la variante corta y larga del mRNA maduro. En el tiroides se sintetizar la calcitonina, encargada de inhibir la
movilizacin de calcio de los huesos. En cambio, en el
cerebro se producir CGRP, que est implicado en la
percepcin del gusto.

11.1.3. Edicin del mRNA

Algunos mRNA difieren de las secuencias de
su DNA molde por haber sufrido modificaciones
postranscripcionales, como sustituciones, adiciones, deleciones e inversiones de bases. A estas
modificaciones se las conoce con el trmino de
edicin del mRNA.
Como ejemplo puede mencionarse la sntesis
de las apoprotenas apo B-48 y apo B-100. Ambas
apoprotenas proceden del mismo gen, pero la primera se expresa en el intestino delgado y forma
parte de los quilomicrones; la segunda se expresa
en el hgado y forma parte de las lipoprotenas de

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 29. Sntesis de las apoprotenas B-48 y B-100 mediante la edicin de su mRNA.

muy baja densidad (VLDL). Esto se debe a un fenmeno de edicin del mRNA (Figura 29). En el
hgado se sintetiza una variante larga del mRNA, la
cual se traduce a una protena con un peso molecular de 100 KDa, la apo B-100. En el intestino
delgado tiene lugar el fenmeno de edicin: la citosina de un codn CAA del mRNA es desaminada
a uracilo, lo que origina un codn UAA de parada
de la traduccin. En definitiva, en este ltimo caso
se forma otra protena, la apo B-48, con un peso
molecular de aproximadamente la mitad del de la
apo B-100.

11.2. Control pretraduccional

de la expresin gnica:
estabilidad del mRNA
El mRNA posee una vida media que puede oscilar de minutos a das. En general, aquellas protenas con funciones reguladoras son inestables, sus
mRNA tienen una vida media corta (30 min). La
estabilidad del mRNA depende, entre otros factores, de la caperuza de guanina en su extremo 5 y
de la cola de poli-A de su extremo 3, pues ambas
protegen de la accin de nucleasas.

Un ejemplo bien conocido de este tipo de control es el del receptor de la transferrina. El hierro
es un elemento que viaja por la sangre unido a la
protena transferrina. En la membrana plasmtica
de las clulas existe un receptor que reconoce
esta protena y que, por tanto, se encarga de la
entrada de hierro. La expresin del receptor de
transferrina vara de acuerdo con las necesidades
de hierro que tengan las clulas: aumenta cuando
escasea el hierro y disminuye cuando abunda. La
regin 3 no traducible del mRNA que codifica el
receptor de transferrina forma cinco estructuras
a manera de horquillas que constituyen un elemento de respuesta a hierro (IRE) (Figura 30).
A este IRE se une una protena IRE-BP que posee
dos grupos sulfhidrilo (-SH). En una situacin en
la que escasee el hierro, la protena IRE-BP podr
unirse a la regin 3 no traducible del mRNA,
protegindolo de la accin de endonucleasas. Esto
hace que la vida media, y por lo tanto la concentracin, del mRNA aumente. En definitiva, se expresa
ms receptor, se capta ms transferrina y la clula
se asegura de captar el poco hierro disponible.
En la situacin contraria, abundancia de hierro,
los grupos -SH de IRE-BP se oxidan para formar
un puente disulfuro. En estas condiciones, IRE-BP

243

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

Figura 30. Estructura del mRNA del receptor de transferrina. La sntesis del receptor de transferrina vara segn la
disponibilidad de hierro en el organismo. IRE-BP: protena de unin al elemento de respuesta al hierro.

no puede unirse al IRE y el mRNA es degradado

(Figura 30).

11.3. Control traduccional

de la expresin gnica:
control por bloqueo
La alta tasa de transcripcin de un gen o la
elevada estabilidad del mRNA no aseguran que la
protena codificada vaya a sintetizarse en grandes
cantidades. La velocidad con que se inicia la traduccin en eucariotas se modula por diferentes
molculas reguladoras que pueden actuar por
interaccin con los mRNA, con los ribosomas o
modificando a los factores de iniciacin. Un ejemplo de control de la traduccin en eucariotas es el
de la sntesis de ferritina.

244

El hierro se almacena en la clula unido a la

protena ferritina. Las concentraciones intracelulares de hierro y ferritina estn muy relacionadas.
La regin 5 no traducible del mRNA de la ferritina
contiene un IRE, en este caso formado por una
sola horquilla (Figura 31). En una situacin de
ausencia de hierro, al IRE se une la protena IRE-BP,
lo cual bloquea al mRNA de forma que no puede
ser traducido; en consecuencia, no habr sntesis
de ferritina. En la situacin contraria de abundancia de hierro, los grupos -SH de IRE-BP estn en
forma de puente disulfuro, de modo que no se
podr unir al IRE y el mRNA s ser traducido;
habr sntesis de ferritina.
En este apartado tambin se incluye la regulacin de la traduccin por fenmenos de fosforilacin-desfosforilacin de factores de iniciacin.
Dos ejemplos de esta modalidad son el control

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

Figura 31. Estructura del mRNA de la ferritina. La sntesis de la ferritina vara segn la disponibilidad de hierro en la clula.
IRE-BP: protena de unin al elemento de respuesta al hierro.

ejercido por el grupo hemo sobre la sntesis de las

subunidades de la hemoglobina y la accin antiviral
de los interferones.

11.4. Control postraduccional

La conformacin activa y la localizacin celular
de una protena se deben a las modificaciones
que sta sufre despus de haber sido sintetizada.
Existen proteasas especficas de tejido que actan
sobre una nica protena precursora cortando
enlaces en diferentes sitios, de forma que se obtienen varios polipptidos con distintas actividades
biolgicas.

11.5. Control de la
degradacin de protenas
Al igual que los mRNA, las protenas tienen una
vida media. La protelisis o degradacin de las
protenas celulares puede ocurrir en los lisosomas
(orgnulos que contienen proteasas inespecficas
llamadas catepsinas) y en el proteasoma 26S (un
complejo de proteasas dependientes de la hidrlisis de ATP). Ambas modalidades de protelisis
estn reguladas. De manera general, la protelisis
aumenta en situaciones como el envejecimiento,
el ayuno, el ejercicio, la desnutricin, la acidosis, el
estrs y la regresin uterina que sigue al parto (ver
Captulo 1.6).

245

Captulo 1.7.

Regulacin de la expresin gnica en...

12. Resumen
En los organismos eucariotas, todos los procesos que componen la ruta de expresin
gnica (sntesis, maduracin y degradacin
del mRNA; sntesis, maduracin, degradacin,
direccionamiento y transporte de la protena)
se encuentran sujetos a regulacin. De todos
estos procesos, el principal punto de control es
la transcripcin.
La transcripcin en eucariotas se controla
mediante la intervencin de secuencias de
DNA y protenas, ambas reguladoras. El conjunto de todas las secuencias reguladoras de
un gen (basales, proximales y distales) se denomina promotor. ste es la parte no codificante
del gen y se encarga de regular el inicio de la
transcripcin del mismo. En eucariotas, la RNA
Pol II no es capaz de reconocer el sitio de inicio
de la transcripcin a menos que, previamente,
se hayan unido al promotor unas protenas
que reciben el nombre de factores de transcripcin, y que pueden definirse como todas
aquellas protenas necesarias para el inicio de
la transcripcin pero que no forman parte de
la RNA Pol II. El nmero y tipo de factores de
transcripcin que se une a cada promotor es
variable.
Los factores de transcripcin se clasifican en
generales, proximales y distales segn el tipo
de secuencia reguladora a la que se unen en
el promotor. Aquellos genes cuya transcripcin
est controlada nicamente por factores generales y proximales se denominan constitutivos;
son los genes que se expresan en todas las
clulas de un organismo y, asimismo, de forma
constante a lo largo de toda la vida de la clula.
Se trata de genes cuyos productos son indispensables para la clula.
Los factores distales controlan la transcripcin
de los genes inducibles, esto es, genes que se
expresan muy activamente en unas ocasiones
y no se expresan en absoluto en otras. Ello se
debe a que estos factores no son sintetizados
por todos los tipos celulares del organismo ni

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de forma constante a lo largo del ciclo celular,

sino que son producidos o activados en respuesta a las seales que le llegan a la clula
(hormonas, frmacos y nutrientes, entre otras).
En definitiva, los factores distales son los responsables de la especificidad de tejido.
En general, los factores de transcripcin suelen
poseer diversos dominios. Es frecuente que
posean un dominio que les permite formar
dmeros, otro que les permite unirse al DNA,
y otro que les permite activar la transcripcin
gnica. El dominio de unin al DNA en la
mayora de los casos es una hlice-giro-hlice,
un homeodominio, una hlice-bucle hlice, una
cremallera de leucina o dedos de Zn. El dominio transactivador puede ser acdico, rico en
prolina o rico en glutamina.
Los factores de transcripcin pueden clasificarse en activadores o represores segn aumenten
o disminuyan la velocidad de inicio del proceso.
En eucariotas lo ms frecuente son los activadores, si bien cada vez se descubren ms represores. Tanto unos como otros pueden ejercer
su actividad mediante una gama muy variada de
mecanismos directos e indirectos.

L. Fontana Gallego | M. J. Sez Lara

13. Bibliografa
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD.
Molecular Biology of the Cell, 4a ed. Garland Publishing. New
York, 2002.
Este libro incluye, en nuestra opinin, uno de los mejores y ms
completos CD-ROM interactivos, que ilustra con animaciones
numerosos aspectos de Biologa Celular, Bioqumica y Biologa
Molecular; entre otros, el control de la expresin gnica.
Brivanlou AH, Darnell JE Jr. Signal transduction and the control
of gene expression. Science 2002; 295: 813-8.
Artculo de revisin en el que los autores proponen una clasificacin de los factores de transcripcin atendiendo a criterios
funcionales.
Iizuka M, Smith MM. Functional consequences of histone
modifications. Curr Opin Gene Devel 2003; 13: 154-60.
Revisin reciente sobre el cdigo de histonas y todas las modificaciones covalentes que pueden sufrir estas protenas. El lector
se puede dar cuenta de que sta es un rea tremendamente
complicada en la que se est investigando de forma muy activa
en los ltimos aos.
Latchman DS. Eukaryotic Transcription Factors, 4 ed. Elsevier
Academic Press. London, 2004.
Reciente edicin de un libro muy completo dedicado especficamente a los factores de transcripcin eucariotas.
Lewin B. Genes, VIII. Prentice Hall. New York, 2003.
Uno de los mejores libros de Biologa Molecular que va
ya por la octava edicin. Para el presente Captulo de este
Tratado de Nutricin son especialmente tiles los captulos
9 (Transcripcin), 20 (Iniciacin de la transcripcin) y 21
(Regulacin de la transcripcin).
Lodish H, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Baltimore D,
Darnell JE. Biologa Celular y Molecular, 4a ed. Editorial Mdica
Panamericana. Madrid, 2002.
Se trata de otro libro de texto muy completo. Incluye un CDROM explicativo.
Luque J, Herrez A. Texto ilustrado de Biologa Molecular e
Ingeniera Gentica. Conceptos, tcnicas y aplicaciones en
Ciencias de la Salud. Elsevier Health Sciences Iberoamrica.
Madrid, 2001.

Magnfico libro de texto de Biologa Molecular editado en

2001 pero del que se ha hecho una segunda reimpresin en
noviembre de 2002. Incluye un CD-ROM con 79 imgenes del
libro. Son especialmente tiles los captulos 19 (Transcripcin),
20 (Control de la expresin gnica: pretranscripcional y transcripcional), 21 (Maduracin del RNA o procesamiento postranscripcional), 23 (Sntesis de protenas: Traduccin) y 24
(Modificaciones postraduccionales).
Medina JM, Snchez de Medina F, Vargas A. Bioqumica, 2a ed.
Sntesis. Madrid, 2003.
La tercera parte de este libro est dedicada a la Biologa
Molecular y cubre de forma ms sencilla que los textos anteriores todos los aspectos comentados en este Captulo.
Spector DL. The dynamics of chromosome organization and
gene regulation. Ann Rev Biochem 2003; 72: 573-608.
En este artculo se revisa el conocimiento actual sobre la organizacin de los cromosomas dentro del ncleo, se compara la
situacin de los genes inactivos con la de los activos y se discuten estudios sobre la dinmica de los cromosomas y su relacin
con la actividad de los genes y el ciclo celular.

14. Enlaces web

www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/prot_dna/prot_dna_cover.html
www.gene-regulation.com/pub/databases/transfac/cl.html
www.rtc.riken.go.jp/jouhou/image/gallery.html

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