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Biomateriali

Biocompatibilit

Lo sviluppo di biomateriali ha come obiettivo


lottimizzazione dellefficienza funzionale in
rapporto allambiente biologico, agli scopi
terapeutici ed alle caratteristiche proprie del
materiale.

morfologica
funzionale
biologica (biocompatibilit)
generale

(citotossicit, carcinogenicit)
specifica (in rapporto al tessuto es. sangue osso)

materiale

dimensioni (< 10 m)
dispositivo

Reazioni allinterfaccia
Vi la possibilit che la composizione chimica
superficiale possa cambiare completamente a seguito
del contatto con i fluidi biologici e questo
particolarmente vero nel caso dei materiali polimerici.
In aria

In acqua

Il sistema immunitario
Il sistema immunitario si evoluto per difendere i vertebrati
dalle infezioni. I sistemi di difesa che si rinvengono fra gli
invertebrati sono pi primitivi, affidandosi spesso
principalmente alle cellule fagocitiche (macrofagi e i
neutrofili)
La capacit di distinguere le molecole estranee (non-self) da
quelle proprie (self) un altro aspetto fondamentale del
sistema immunitario.

Ladesione di molti tipi cellulari, inclusi i batteri, i granulociti e gli


eritrociti, in relazione con la tensione critica superficiale. Anche
ladsorbimento di proteine,in particolare limmunoglobulina G
correlato con lenergia superficiale.

Anticorpi e Rigetto

Biomateriale e risposta immunitaria

anticorpo: molecola proteica (gamma-globulina) prodotta in

Non esistono casi riconosciuti di attivazione della risposta


immunitaria specifica da parte di biomateriali.

quantit notevole dai linfociti B in seguito allintroduzione di


un antigene ed in grado di interagire specificatamente con
esso

gene: tratto di DNA che funziona come unit genetica


antigene: sostanza capace di generare una risposta immune
rigetto: reazione dellorganismo nei confronti di un tessuto o
di un organo trapiantato secondo le leggi del sistema
immunitario

Un biomateriale sintetico non pu avere funzioni di antigene n essere


riconosciuto come tale.
Tuttavia lattivazione della risposta immunitaria pu avvenire a seguito di
opsonizzazione della superficie del biomateriale. Anticorpi rivestono
(opsonizzano) limpianto ed attivano la risposta macrofagica e quindi
linfiammazione, favorendone la fagocitosi.
Il termine opsonizzare deriva dal greco e significa preparare ad essere
mangiati. Il rivestimento di anticorpi sulla superficie rende un antigene
fagocitabile con molta maggiore efficacia.

risposta non specifica

Linee di difesa contro microorganismi:


1. Tessuti
2. Fagocitosi risposta infiammatoria locale
3. Attacco di macrofagi nelle vie linfatiche e nei linfonodi
4. Attacco di neutrofili e monociti nel torrente ematico
5. Attacco di macrofagi tissutali

Reazione da corpo estraneo


A. Linfiammazione acuta di breve durata, da minuti a giorni, consiste
nellessudazione di fluidi e proteine plasmatiche (edema) e migrazione
di leucociti (soprattutto neutrofli). Linfiammazione cronica dipende
dalle propriet chimico-fisiche del materiale e dai movimenti
dellimpianto; in genere di breve durata e rimane circoscritta al
sito di impianto. Richiama monociti/macrofagi e linfociti. Si ha
neovascolarizzazione e proliferazione di tessuto connettivo.

Reazione infiammatoria
Complesso di fenomeni reattivi e difensivi (vascolari,
umorali, tissutali, con i quali lorganismo risponde ad insulti
patogeni
(meccanici,
chimici,
radianti,
infettivi).
Provoca ingrossamento delle linfoghiandole regionali, con
processi di degenerazione e necrosi delle cellule.
La riparazione fisiologica successiva ad un danno tessutale o
ad un generico atto chirurgico, ivi compreso limpianto di un
dispositivo o protesi, segue un processo caratterizzato
inizialmente da una reazione flogistica (infiammatoria) non
infettiva e, successivamente, da una proliferazione di tessuto
connettivale che tende a ripristinare lintegrit tessutale.

Fagocitosi
Molte cellule hanno una elevata capacit di eliminare sostanze e corpi
estranei per pinocitosi o fagocitosi, che nellinsieme sono indicati come
endocitosi. Nella pinocitosi vengono assunte gocciole di liquido insieme ai
soluti e a macromolecole o piccole particelle. La fagocitosi generalmente
consente lassunzione di particelle di diametro superiore a 0.5 m, per
necessario che le particelle si attacchino alla superficie della cellula
fagocitica prima di essere assunte allinterno della cellula stessa.

B. La reazione da corpo estraneo con sviluppo di tessuto di granulazione


considerata la risposta normale di integrazione dellimpianto di
materiali. Si ha proliferazione di fibroblasti e cellule endoteliali,
seguita da cellule giganti (FBGC - foreign body giant cell ).
C. La fibrosi o lincapsulazione fibrotica rappresenta in genere lultimo
stadio della risposta infiammatoria

Macrofagi
I macrofagi hanno una elevata attivit di pinocitosi e di fagocitosi.
Una volta attivata la cellula, la superficie della membrana plasmatica si
solleva in numerose pieghe e estroflessioni digitiformi (protrusioni,
filamenti, pseudopodi) che prendono parte ai fenomeni di espansione
(spreading), di fagocitosi e di movimento cellulare.
Nella reazione a corpi estranei e a certe infezioni batteriche i macrofagi si
fondono, formando cellule giganti che possono avere 20 o pi nuclei.

pH < 5

Il processo riparativo

Il processo riparativo pu coinvolgere 2 distinti aspetti :


rigenerazione (sostituzione del tessuto danneggiato
con cellule dello stesso tipo)
sostituzione con tessuto connettivo della capsula
fibrotica (influenza stato di sollecitazione).
La perfetta guarigione comporta la restituzione della
struttura normale e non il persistere della capsula
fibrotica.

> Rilascio ionico

Rilascio di prodotti tossici

prodotti chimici localmente tossici

danno immunologico
impianti con propriet antigeniche

Infezione e setticemia
Infezione:
penetrazione nellorganismo di agenti unicellulari
(batteri, funghi, protozoi) di virus o di altri organismi
intermedi
Setticemia:
infezione generalizzata provocata dallingresso e
dalla moltiplicazione di microorganismi nel sangue
Sterilizzazione e Asepsi
dispositivi/ambiente

Allergia
Complesso di reazioni immunitarie a sostanze estranee
(allergeni) che non hanno azione tossica lorganismo.
Vengono prodotti particolari anticorpi (immunoglobuline
IgE) che si fissano sulla membrana di particolari cellule
(mastociti) che contengono sostanze farmacologicamente
attive (istamina).
Il contatto fra allergene e mastocita provoca la liberazione di
istamina che comporta aumento della permeabilit dei vasi
sanguigni e contrazione delle fibre muscolari lisce specie nei
bronchi

FASI SVILUPPO BIOMATERIALI

Sostitutiva: notevole uso di leghe metalliche (es. in titanio)


concentrazione sulla funzionalit da sostituire e valutazione
empirica della biocompatibilit;
Ricostruttiva: supporto al recupero della funzione perduta
con utilizzo di scaffold in materiali il pi possibile porosi e
biocompatibili (polimeri per ricostruzione tessutale, ceramici
per ricostruzione ossea);
Rigenerativa: biocompatibilit naturale di strutture
assemblantesi in modo gerarchizzato (materiali naturali).

Affidabilit
Dipende da:
tempo
posizione
funzione

A(i) = 1 I (i)

Laffidabilit globale pari al


prodotto delle singole affidabilit

Ag = A1 A2 A3 ... An

Materiali smart
Materiali che rispondono con una variazione significativa di una
propriet sotto lapplicazione di una driving force esterna.
Sistemi in grado di rispondere a variazioni di:
- pH - temperatura - concentrazioni enzimatiche - sollecitazioni
meccaniche
Applicazioni:
sistemi di trasporto di cellule o farmaci (carrier)
sistemi di supporto per la rigenerazione di tessuti e organi
(in vitro e in vivo)
materiali biomimetici
materiali intelligenti (ad interazione programmata)

Materiali smart

Materiali smart

materiali a memoria di forma


materiali piezoelettrici
materiali elettroattivi
fluidi elettroreologici

Materiali a memoria di forma

Materiali a memoria di forma

capacit di un materiale di essere deformato in una forma temporanea


e di ritornare alla sua forma originale in appropriate condizioni
Leffetto di memoria di forma
pu essere controllato da:
calore
luce
agenti chimici

metallici

Programming

permanent
shape

Recovery

permanent
shape

temporary
shape

polimerici

polimeri a memoria di forma

Applicazioni SMP
materiale per occlusione di aneurismi
mini-invasivit;
elevato recupero della deformazione
inelastica (fino a 400%)

variazione della permeabilit


in funzione della temperatura

Applicazioni SMP

Applicazioni SMP

Fili di sutura in SMP biodegradabile


minore invasivit nella chirurgia mini-invasiva
procedura di sutura semplificata
giusta tensione del filo nel corpo umano

Sistemi di rimozione di coaguli


tecnica chirugica mini-invasiva
attivazione mediante laser

Applicazioni SMP
Fili per ortodonzia

endoprotesi vascolari (stent)

Applicazioni SMP
Sistemi di rilascio di
biomolecole in SMP
biodegradabile

mnemoBeads
Keratinocytes
HEK-Sheet

Shape Memory

Lenti a contatto

Microsfere in SMP
Carrier di cellule in SMP per la separazione di cellule e il
possibile rilascio di sostanze bioattive indotta dalla
degradazione del polimero e/o dalleffetto di memoria di forma
ec.europa.eu/.../mnemoscience_engl2.ppt

materiali polimerici piezo(piro)elettrici

materiali polimerici piezo(piro)elettrici

materiali polimerici piezo(piro)elettrici

polimeri piezo(piro)elettrici
- applicazioni biomediche

polimeri conduttori

polimeri conduttori

Fluidi magnetoreologici

Fluidi elettroreologici

gel polimerici

INNESTI OSSEI (BONE GRAFTS)


L'innesto osseo ogni materiale impiantato che da solo od in combinazione
con altri materiali promuove una risposta curativa fornendo attivit
osteogenica, osteoconduttiva o osteoinduttiva ad un sito locale.
L'attivit osteogenica l'abilit di sintetizzare nuovo tessuto osseo attraverso
cellule ossee vive contenute nell'innesto o nel sito dell'innesto (tramite
osteoblasti allineati, o cellule staminali mesenchimali (precursori indotti, che
diventano cellule ossee attraverso fattori di crescita).
L'attivit osteoconduttiva la propriet fisica di un materiale di innesto che
permette la vascolarizzazione e l'infiltrazione di cellule precursori.
L'attivit osteoinduttiva la capacit di stimolare la formazione dell'osso
attraverso stimoli biologici, che inducono cellule locali o trapiantate ad
iniziare un processo di differenziazione, che porti ad osteoblasti maturi.

CARATTERISTICHE SCAFFOLD OSSEI

PROGETTAZIONE SCAFFOLD

Nel caso del tessuto osseo lo scaffold deve essere mineralizzato e deve
essere poroso per permettere la migrazione delle cellule osetogenetiche e
per permettere lo sviluppo vascolare.
Gli scaffolds porosi mineralizzati vengono ottenuti da fonti naturali quali
corallo o osso naturale o sono completamente sintetici.
Normalmente hanno di per se stessi capacit osteoconduttive, solo in alcuni
casi hanno capacit osteoinduttive, come nel caso di scaffold in fosfato di
calcio, e osteogenetiche.
Materiali per scaffold ossei sono normalmente ceramici, come idrossiapatite o
fosfato di calcio, a volte si utilizzano anche compositi p.es. acido
polilattico(PLA)/carbonato di calcio o PLA/collagene/idrossiapatite
(compositi gerarchizzati).

STEREOLITOGRAFIA

STEREOLITOGRAFIA
GALVANOMETER MIRRORS

LASER Nd:YVO4
La stereolitografia utilizza resina polimerizzabile ultravioletti ed un Laser a
raggi ultravioletti per costruire uno strato alla volta della parte richiesta.
Su ogni strato, il raggio Laser traccia la sezione sulla superficie della resina
liquida, poi l'esposizione al raggio Laser permette la polimerizzazione e
l'adesione allo strato sottostante.
Dopo il tracciamento della sezione, la piattaforma scende dello spessore di
uno strato (tra 0.05 e 0.15mm) e ripete l'operazione.

RESIN

RESIN LEVEL
DETECTION

RECOATER
PART
ELEVATOR

FONTI NATURALI PER SCAFFOLD OSSEI

Leghe a memoria di forma


(Shape Memory Alloys, SMA)

Corallo: Gli esoscheletri dei coralli sono costituiti da carbonato di calcio. E'
possibile sia utilizzarli, una volta purificati, come innesti ossei, che come fonti
di Idrossiapatite.
Ossi di seppia: Sempre costituiti da carbonato di calcio (aragonite), sono stati
utilizzati come scaffold, anche con formazione di idrossiapatite
Molluschi: Conchiglie costituite da carbonato di calcio con piccole quantit di
materiale proteico come collante.

Materiali capaci di recuperare la forma iniziale anche dopo


elevate deformazioni
Punto di vista macroscopico: due effetti non presenti in
materiali tradizionali
Effetto memoria di forma
Recupero termico

Leghe a memoria di forma

Leghe a memoria di forma

(Shape Memory Alloys, SMA)

(Shape Memory Alloys, SMA)

Leghe a memoria di forma

Leghe a memoria di forma

(Shape Memory Alloys, SMA)

(Shape Memory Alloys, SMA)

Leghe a memoria di forma

Leghe a memoria di forma

(Shape Memory Alloys, SMA)

(Shape Memory Alloys, SMA)

Leghe a memoria di forma


(Shape Memory Alloys, SMA)

Leghe a memoria di forma


(Shape Memory Alloys, SMA)
Biocompatibilit ??

Dispositivi per la chiusura


di difetti interatriali

Il Nitinol contiene pi Nichel dellacciaio AISI 316L, ma il Nichel un allergene.


Grazie alla formazione sulla superficie del dispositivo in NiTi di uno strato di intermetallico di
TiO2, viene impedita lossidazione del Nichel;
numerosi test hanno dimostrato che il NiTi chimicamente pi stabile e meno corrosivo
dellacciaio, ma meno stabile del titanio puro;
numerosi test in vivo e in vitro hanno dimostrato che il Nitinol altamente compatibile;
numerosi dispositivi sono ormai impiantati dagli anni Ottanta

In letteratura vi sono numerosi studi con visioni discordanti.

materiali bioriassorbibili
E un materiale che all'interno del sistema biologico subisce
una progressiva degradazione senza che questa induca reazioni
indesiderate o effetti tossici.
Tale degradazione provocata da fenomeni quali la fagocitosi
cellulare, la dissoluzione fisica dovuta ai liquidi biologici e la
degradazione enzimatica.
Esempi di questi materiali sono l'acido polilattico (PLA) e
l'acido poliglicolico (PGA), e alcune ceramiche contenenti
fosfato di calcio.

materiali bioriassorbibili

I ceramici biodegradabili sono di solito calcio fosfati, come


lidrossiapatite (HA, Ca10(PO4)6(OH)2) o il fosfato tricalcico
(TCP,Ca3(PO4)2), ma possono essere composti da solfati di
calcio idratati (CaSO4*2H2O) o vetri bioattivi.
I ceramici biodegradabili sono spesso usati nelle applicazioni
ortopediche in ragione della loro somiglianza chimica e
strutturale al fosfato di calcio che si trova nel tessuto osseo.

materiali bioriassorbibili

materiali bioriassorbibili

requisiti di carattere generale:


1. deve essere coerente con il prodotto che si vuole creare;
2. dovrebbe essere sufficientemente versatile per quanto
riguarda le tecniche di produzione;
3. dovrebbe mantenersi inalterato per un tempo pari a quello
della terapia voluta;
4. durante il periodo in cui il materiale si trova all'interno del
corpo, non dovrebbe evocare reazioni infiammatorie che ne
richiedano la rimozione;
5. dopo il completo riassorbimento del materiale, non devono
rimanere evidenze, istologiche o fisiologiche, dell'impianto
iniziale: in altre parole, l'organismo non deve conservare
memoria del corpo estraneo ricevuto

materiali bioriassorbibili

Un acaro esamina degli ingranaggi prodotti a livello nanometrico.


da www.mems.sandia.gov

sviluppo delle nanotecnologie


1989 D.M. Eigler (IBM)
scrive il nome
della sua azienda con 35
atomi di Xenon

1991 S. Iijima scopre


i nanotubi di carbonio

35 atomi di xenon

i nanotubi
Propriet
Dimensioni: 0.6-1.8 nm (tubi singoli)
Resistenza: 20 volte maggiore del migliore acciaio
Flessibilit: molto superiore alle fibre di carbonio
Elettricit: conducono fino a 1000 volte pi del rame
Stabilit: resistono fino a 2800C
Costi: 150 volte pi delloro

Future applicazioni
Nanocircuiti: autoaggregazione per formare circuiti 100 volte pi
piccoli di quelli attuali
Muscoli artificiali: 100 volte pi forti di quelli umani
Nanopinze: per afferrare le molecole
Nanobilance: per pesare gli atomi
Celle a combustibile: per immagazzinare idrogeno



Biologia Sintetica
La Biologia Sintetica realizza sistemi
biologici non esistenti in natura.

La Biologia Sintetica Sfrutta i microrganismi (batteri o lieviti) come


macchine programmabili.
La programmazione eseguita trasformando le cellule con molecole di
DNA esogeno (programma genetico) che contengono le istruzioni per
realizzare una funzione biologica predeterminata.
Il programma genetico assemblato impiegando i BioBricks (mattoncini
di DNA) che sono componenti genetiche standard con funzioni biologiche
predefinite.
Attualmente, sono disponibili alcune migliaia di BioBricks le cui
caratteristiche specifiche sono descritte nel Registry of Standard Biological
Parts (http://partsregistry.org).
http://2009.igem.org/Team:Bologna

Chip neuronali
(interfacce aptiche)

bio hybridized interface

Neurone a lumaca cresciuto dal Max


Planck Institute su un dispositivo
che misura lattivit elettrica
neuronale accoppiando chip
elettronici e cellule viventi

Segnali biologici: depolarizzazione membrane cellulari e rilascio di elementi


chimici negli spazi fra le cellule nervose
Segnali artificiali: flusso di elettroni in materiali (conduttori, transistor)