Fall

[Ttulo]

Yair Parrazal Reyes

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Sirolimus (Rapamicina), es un agente inmunosupresor nuevo y eficaz, aislado del

Streptomyces hygroscopicus, una bacteria actinomiceta que inicialmente se
estudio como antifungico, y en la que posteriormente se descubrio actividad
antitumoral e inmunosupresora en modelos animales. Es un producto natural
obtenido por fermentacion de esta bacteria y se descubrio en la Isla de Pascua
(Rapa Nui, de ahi su nombre). Posee un mecanismo de accion un tanto distinto al
de los inmunosupresores clasicos, como ciclosporina o tacrolimus, al no inhibir la
calcineurina y producir una menor cantidad de efectos secundarios.
En 1999 la FDA aprobo su uso en la profilaxis del rechazo agudo post-trasplante
renal basandose en una serie de ensayos clinicos dosis-dependiente.
Sirolimus es una lactona macrociclica, insoluble en agua y altamente lipofilica con
un anillo macrolido de 31 miembros. Su formula quimica es C51H79NO13 y su
peso molecular 914,2.
En la Figura 1 se representa su estructura molecular.
Figura 1. Estructura molecular del Sirolimus

Sirolimus modula la respuesta inmune inhibiendo la actividad de una proteina con

accion esencial en la coordinacion de los procesos requeridos para que la celula
pase de la fase G1 a la S del ciclo celular. Esta proteina no se encuentra
influenciada por la accion de la ciclosporina u otro agente inmunosupresor, por
este motivo el mecanismo de accion de sirolimus es unico.
Bloquea la proliferacion celular, sin inhibir la actividad fosfatasa de la calcineurina.
Interfiere la transduccion de la senal provocada por la union de la interleucina 2
(IL-2) a su receptor, deteniendo el ciclo de los linfocitos T en la transicion de G1 a
S e impidiendo por tanto su proliferacion.
En la molecula de la rapamicina podemos observar

Importancia farmacolgica.
Su

accion

primaria

es

la

inhibicion

de

la

activacion

proliferacion

(antiproliferativos) de los Linfocitos T, que ocurre como respuesta

a la

estimulacion antigenica y por citoquinas, para ello se unen a la inmunofilina FKBinding Protein12 (FKBP-12), y el complejo resultante actua sobre la proteina
reguladora del ciclo celular mTOR (mammalian Target of Rapamicina,), inhibiendo
su accion.La mTOR es una proteina reguladora especifica del ciclo celular, su inhibicion
lleva a la supresion de las citoquinas ( IL2, IL4,y IL5) y a la inhibicion de la
proliferacion de Linfocitos T, inhibiendo la progresion del ciclo celular de la fase
G1 a la fase S.Teniendo

en

cuenta

los

efectos

potencialmente

toxicos

asociados

con

concentraciones de Sirolimus elevadas en la zona valle, se recomienda el

monitoreo de las concentraciones del farmaco en el tratamiento inmunosupresor.
Estudios farmacocineticos indican que el Sirolimus se concentra principalmente en
los eritrocitos y que la sangre es el especimen adecuado para su determinacion.

Mantener los niveles de Sirolimus, entre (5 15) ng/ml, optimiza la eficacia de la

droga, minimiza los efectos secundarios, (trombocitopenia, hiperlipidemia), y
reduce los rechazos.
Monitorear las concentraciones en la zona valle (pre-dosis) de Sirolimus, provee
un buen indice de la exposicion total de la droga durante el intervalo de dosis, por
dos razones :

una buena correlacion entre la concentracion pre-dosis y el area bajo la

curva (AUC).

una alta correlacion entre toxicidad y concentraciones pre-dosis mayores a

15 ng/ml.

Las variaciones en la depuracion del farmaco y la biodisponibilidad oral influyen en

los minimos de concentracion, que pueden diferir ampliamente entre pacientes
que reciben la misma dosis.
Sirolimus, es un sustrato tanto para el citocromo P450IIIA4 (isoenzima CYP 3A4),
como para la gluproteina p-transportadora y se metaboliza ampliamente por odesmetilacion o Hidroxilacion, por lo que los farmacos conocidos como inductores
o inhibidores de esas dos vias metabolicas son capaces de disminuir o aumentar
de forma notable, las concentraciones de Sirolimus en sangre.
En general, los farmacos analogos del sirolimus comparten sus caracteristicas
antiproliferativas, antimigratorias e inmunomoduladoras, con el mismo mecanismo
de accion. Se dispone de bastante experiencia con el uso de estos farmacos en el
contexto de la prevencion del rechazo del injerto. La diferencia entre ellos y el
sirolimus procede de la biodisponibilidad, el tiempo de permanencia local y la
estabilidad quimica.