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Litio: 55 aos de historia en el tratamiento

del trastorno bipolar

139.203

Frederic Mrmol
Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica. Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona.
Barcelona. Espaa.

La historia clnica del litio empez a mediados del siglo XIX, cuando
se utiliz para el tratamiento de la gota. Posteriormente se administr
como sustituto del cloruro sdico y a finales de 1940 se descubrieron
sus efectos antimanacos. En la actualidad se utiliza, de forma eficaz,
para el tratamiento de la mana y para la profilaxis de la enfermedad
bipolar. Si bien es evidente su efecto en las enfermedades afectivas,
no sucede lo mismo con su mecanismo de accin, ya que, a pesar de
los muchos estudios realizados, todava no se conoce exactamente
cmo acta este ion. Se han propuesto muchas teoras, de las que
destacan, como ms importantes: normalizacin de posibles alteraciones inicas, interacciones con el sistema adenilciclasa-AMPc efectos sobre el ciclo del fosfatidilinositol, estabilizacin de las concentraciones de protenas neuroprotectoras y normalizacin de los valores
de algunas endopeptidasas citoslicas, entre otros. De todas formas,
todava est por definir cul de ellos es el principal responsable de
las acciones teraputicas del litio, aunque tampoco puede descartarse que an est por descubrir su mecanismo exacto de accin.

Palabras clave: Litio. Mecanismo de accin. Enfermedad bipolar.

Estabilizadores del estado de nimo.

Lithium: 55 years of history in the therapy of bipolar

affective disorder
The clinical history of lithium began in mid-19th century when it was
used to treat gout. It was subsequently administered as a substitute
for sodium chloride and towards the end of 1940 its effects for the
control of mania were discovered. At present it is used effectively for
treatment of mania and for the prophylaxis of bipolar disorder.
Though its effect on affective illnesses is evident, the same cannot be
said of its mechanism of action, since in spite of the numerous studies performed to date it is still not known exactly how this ion acts.
Many theories have been proposed, the most important of which are:
normalisation of possible ionic alterations; interactions with the
adenylyl cyclase cAMP system; effects on the phosphatidylinositol cycle; stabilisation of the levels of neuroprotective proteins; normalisation of the values of some cytosolic endopeptidases; etc. In any case,
it has yet to be determined which of these is the principal factor responsible for lithiums therapeutic action, while at the same time the
possibility cannot be totally ruled out that its precise mechanism of
action is still to be discovered.

Key words: Lithium. Mechanism of action. Bipolar affective disorder.

Mood stabilizers.

Caractersticas psicolgicas y clnicas del trastorno bipolar

Segn parece, fue un mdico francs, Falret, quien en
1851 caracteriz el trastorno bipolar como una enfermedad.
Falret la defini como folie circulaire (locura circular) y la
describi como episodios manacos y melanclicos separados por intervalos libres de sntomas. En 1854 Baillarger utiliz el trmino folie double form para describir los episodios cclicos manaco-melanclicos. En ambos casos el
diagnstico se consider desesperado e incurable1.
Correspondencia: Dr. F. Mrmol.
Departamento de Farmacologa y Qumica Teraputica.
Facultad de Medicina. Universidad de Barcelona.
Casanova, 143. 08036 Barcelona. Espaa.
Correo electrnico: fmarmol@ub.edu
Recibido el 4-10-2005; aceptado para su publicacin el 23-12-2005.

Para hacernos una idea de la importancia del trastorno bipolar basta pensar que en EE.UU. existe la National Depressive and Manic-Depressive Association (National DMDA), a
la que 5.000 personas telefonean mensualmente para solicitar todo tipo de informacin y cuya pgina en Internet recibe un cuarto de milln de visitas mensuales. Segn esta
asociacin, en EE.UU. la enfermedad bipolar es la sexta
causa de discapacidad, afecta anualmente a 2,3 millones
de personas y cuesta a su economa ms de 44 billones de
dlares anuales. Por otro lado, segn datos de la National
DMDA, menos del 50% de los enfermos bipolares estadounidenses reciben un tratamiento apropiado2.

Sintomatologa de la enfermedad bipolar

Las alteraciones sufridas durante la enfermedad bipolar difieren significativamente de la depresin clnica, a pesar de
que algunos de los sntomas son similares durante la fase
depresiva. La mayora de las personas que sufren esta enfermedad hablan de estados de humor elevados y bajos.
Los primeros sntomas acostumbran aparecer al final de la
adolescencia, entre los 15 y 19 aos. La enfermedad afecta
por igual a hombres y mujeres (los primeros tienden a empezar con episodios manacos, mientras que en las mujeres
suele iniciarse con fases depresivas) y abarca a todas las razas y clases sociales.
De todas formas, los estudios realizados hasta ahora no han
identificado una clara personalidad de los pacientes bipolares. En algunos casos parece que estas personas son ms
lbiles y, en consecuencia, ms inestables en sus decisiones y quiz ms aventureras que el resto cuando no se encuentran en fases manacas o depresivas. De todas formas,
stas son meras conjeturas de caractersticas personales
especficas. S existen evidencias que indican que a menudo el primer episodio manaco-depresivo aparece en momentos de estrs en la vida de la persona, aunque la mayora de los estudios coinciden en que los posteriores
episodios no tienen ninguna relacin con la vida social ni laboral del enfermo3; tambin parece que las alteraciones del
sueo pueden ayudar a desencadenar episodios manacos
o depresivos en los pacientes bipolares4.
Los trastornos bipolares afectan aproximadamente entre el 1
y el 3% de la poblacin, lo que indica que en Espaa hay
cerca de un milln de personas afectadas5. Es por tanto una
enfermedad de un alcance mayor del que en principio podra parecer, y sus sntomas tpicos son episodios de mana y
depresin separados por perodos de estabilidad emocional.
Los episodios manacos tienen varios niveles de gravedad.
En primer lugar estaran los episodios moderados sin sntomas psicticos y, en principio, no peligrosos para el propio
paciente ni para su entorno, conocidos tambin con el nombre de hipomana. Los episodios hipomanacos pueden aparecer en pacientes bipolares, pero tambin en enfermos con
historial slo depresivo. En segundo lugar estara la mana
grave, que en algunos casos requiere hospitalizacin, ya
que puede afectar de forma importante al propio enfermo o
a su entorno familiar, social y laboral. Tan slo como ejemMed Clin (Barc). 2006;127(5):189-95

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plo del problema podra citar el caso de una persona que en

plena crisis manaca decidi comprar 500 televisores para
su uso particular porque le haban comentado que los precios de estos electrodomsticos iban a subir6.
Tambin se han hecho estudios sobre la posible herencia familiar, en los que se ha comprobado que cerca del 50% de
los enfermos manaco-depresivos tienen historiales familiares
de esta enfermedad y que en algunas familias numerosas
varios de sus miembros la sufren. En este sentido, estudios
hechos en gemelos monocigticos demostraron que existe
entre un 40 y un 80% de posibilidades de que ambos desarrollen la enfermedad bipolar, mientras que la probabilidad
disminuye a un 10-20% en el caso de gemelos dicigticos7.
A pesar de que todava no ha podido encontrarse una prueba eficaz de diagnstico biolgico para poder detectar las
bases patolgicas del trastorno manaco-depresivo, los actuales avances en gentica molecular han abierto una nueva era a los estudios genticos de los enfermos bipolares y
existe la posibilidad de que la genmica mdica ofrezca la
expectativa de encontrar genes especficos que sean los
responsables de aumentar el riesgo de desarrollar dicha enfermedad8.

Principales sntomas manacos

Entre ellos hay que destacar: incremento de la energa fsica
y actividad mental; exagerado optimismo y autoconfianza;
irritabilidad, hasta el punto de llegar incluso a conductas
agresivas; aumento de la libido; disminucin de la necesidad de dormir sin experimentar fatiga; ideas de grandeza;
verborrea y pensamientos acelerados; impulsividad e inquietud; comportamientos temerarios y, en los casos ms
graves, delirios y alucinaciones.

Principales sntomas depresivos

Los ms frecuentes son: tristeza persistente o episodios
inexplicables de llanto; cambios significativos en el apetito y
en las pautas de sueo; pesimismo e indiferencia; irritabilidad, ira, preocupacin, agitacin y ansiedad; falta de energa, letargia, sensacin de ir a cmara lenta; sentimiento
de culpabilidad, irritabilidad; falta de concentracin; prdida
de inters por actividades con las que antes se disfrutaba y
disminucin de la libido; inexplicables dolores y trastornos
orgnicos; ideas recurrentes de muerte y de suicidio.
Principales frmacos utilizados en la profilaxis
y en la estabilizacin del estado de nimo
La mayora de los frmacos estabilizadores del estado de
nimo se emplean para controlar las oscilaciones que caracterizan a la enfermedad bipolar. Utilizados de forma
preventiva reducen tanto las fases depresivas como las manacas, aunque deben administrarse durante perodos prolongados y sus efectos teraputicos tardan de 2 a 4 semanas en aparecer. Sin duda el litio es, desde hace muchos
aos, la quintaesencia y el ms clsico de los estabilizadores del nimo, ya que, aparte de ser un antimanaco, es un
preventivo del trastorno manaco-depresivo, adems de poseer cierta eficacia en el control de la depresin bipolar.
La carbamacepina es un frmaco anticonvulsionante utilizado en el trastorno bipolar desde los aos ochenta, aunque
hay pocos estudios que demuestren la eficacia intrnseca de
esta sustancia en la profilaxis de la mana y la depresin bipolar, ya que para que sea efectiva a menudo necesita administrarse de forma conjunta con otros tratamientos6.
Los primeros estudios realizados con cido valproico, otro
agente anticonvulsionante, fueron muy criticados por los

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cientficos porque no eran ensayos controlados9 y, a pesar

de los estudios ms serios realizados posteriormente, nunca
ha podido desbancar totalmente al litio en el tratamiento de
la enfermedad bipolar10 e incluso estudios recientes, como
el realizado por Goodwin et al11, han demostrado que el litio
es ms efectivo que el cido valproico como profilctico en
la prevencin del suicidio en enfermos bipolares.
En la actualidad existen otros muchos productos en estudio;
entre ellos hay que destacar los nuevos agentes antiepilpticos, como es el caso del topiramato y la lamotrigina. Las
benzodiacepinas, aparte de ser efectivas como antiepilpticos, tambin se pueden administrar de forma adicional en
el tratamiento de la mana, ya que reducen la tensin y mejoran el sueo, aunque no parecen tener un verdadero efecto antimanaco12. Los frmacos bloqueadores de los receptores de la dopamina, aunque utilizados bsicamente en el
tratamiento de la esquizofrenia, tambin se han administrado en casos de mana aguda y no se descarta su eficacia
como profilcticos en la enfermedad bipolar; de todas formas, el riesgo de sufrir discinesias a largo plazo limita su
uso. Por ltimo, tambin hay que contemplar los nuevos antipsicticos (sin efectos extrapiramidales) como la clozapina,
olanzapina, risperidona, ziprasidona y otros, utilizados en el
tratamiento de la mana aguda, pero que tambin se estn
estudiando como posibles agentes estabilizadores de los
trastornos bipolares13.
En los casos de depresin bipolar (episodios depresivos en
enfermos bipolares), los pacientes, por regla general, responden adecuadamente a los antidepresivos tricclicos, a
los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina
y a los inhibidores de la monoaminooxidasa. Asimismo, parece que los inhibidores selectivos de la recaptacin de la
serotonina, as como el bupropin, un inhibidor de la recaptacin de la dopamina, tienen menos tendencia que antiguos antidepresivos a inducir mana en este tipo de enfermos14. El principal problema de estos ensayos es que la
mayor parte de ellos se han realizado en pacientes con episodios manacos ligeros, a los que podramos denominar
manacos leves o hipomanacos, y sus resultados son difcilmente extrapolables a todos los enfermos bipolares15. Para
terminar quiero mencionar los estudios realizados con 2
sustancias naturales con posibles efectos antidepresivos: los
cidos grasos omega 3 y el inositol. Quiero remarcar que de
momento tan slo son estudios preliminares, aunque si se
confirmasen los resultados previos significaran nuevas vas
a seguir de cara al tratamiento de la enfermedad bipolar6,16.
Utilizacin clnica del litio
Lo primero que sabemos del litio es que en el ao 1817 un
estudiante sueco de qumica, Arfwedson, consigui aislar
un constituyente particular del mineral petalita. Arfwedson y
su maestro Berzelius le pusieron el nombre de litio porque
fue descubierto en una piedra, en griego lithos.
No fue, sin embargo, hasta 1855 cuando los qumicos consiguieron, por electrlisis, litio en estado puro. El nuevo elemento era de color blanco plateado y lo suficientemente
blando para que pudiera cortarse con un cuchillo. Actualmente sabemos que el litio es un elemento muy ubicuo, ya
que se encuentra presente en muchos minerales, agua marina, manantiales y en los tejidos de plantas y animales. Es
el metal alcalino ms ligero de todos los existentes en la naturaleza, en la que no se halla libre por su gran reactividad.
No slo la medicina se ha aprovechado de esta sustancia,
ya que sus aplicaciones abarcan desde la cermica y la metalurgia hasta la tecnologa nuclear, pasando por su uso en
la electrnica como base de bateras y acumuladores.

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En cuanto a su utilizacin farmacolgica, presumiblemente

los mdicos usaron el litio por primera vez en la segunda
mitad del siglo XIX para el tratamiento de la gota; ello surgi
gracias a una serie de experimentos realizados in vitro que
demostraron que las sales de litio disolvan tanto los clculos de los riones como los depsitos de urato de los cartlagos. Estas experiencias resultaron convincentes en aquella
poca y los mdicos acordaron prescribir sales de litio para
el tratamiento de esta enfermedad. Esta creencia se mantuvo durante algunos aos, hasta que se comprob que lo
que suceda in vitro no era comparable a lo que ocurra in
vivo, ya que para conseguir efectos parecidos se necesitaban cantidades de litio muy txicas para los individuos17.
En la dcada de los cuarenta ya existan suficientes evidencias de que los enfermos cardacos e hipertensos mejoraban con dietas libres de cloruro sdico, por lo que se pens
en buscar un sustituto a esta sal. El cloruro de litio pareci
ideal, ya que su sabor era similar, era una sustancia barata
y fcil de usar; pronto muchas personas, especialmente en
EE.UU., empezaron a sazonar su comida con litio. Sin embargo, en 1949 aparecieron varios estudios que describan
graves envenenamientos e incluso 3 muertes producidas
por este ion18, por lo que todos los productos que contenan
litio fueron retirados del mercado.
De todas formas, fue en este mismo ao, 1949, cuando se
volvi a hablar de l, al ser propuesto por primera vez por
Cade, un psiquiatra australiano, para el tratamiento especfico de la mana despus de observar que el carbonato de litio posea propiedades sedantes, ya que despus de inyectarlo a cobayas los animales se encontraban en un estado
letrgico durante varias horas.
Existe la curiosa coincidencia, como apunt Kline19, de que
en el siglo V de nuestra era un mdico romano, Caelius Aurelianus, ya recomend la utilizacin de aguas alcalinas,
probablemente ricas en litio, para algunos pacientes con
enfermedades mentales; esta recomendacin persisti durante varios siglos.
El primer paciente al que Cade administr litio se encontraba internado en un hospital aquejado de mana crnica desde haca 5 aos. Cuatro meses ms tarde pudo ser dado de
alta. Alentado por esta respuesta, Cade empez a administrar sales de litio a otros pacientes; de ellos, a algunos se les
consideraba manacos crnicos y otros sufran ataques de
mana recurrente. Durante un ao trat 10 casos de excitacin manaca y observ mejora en la mayora de ellos, aunque la clase mdica se mostr reticente a aceptar estos resultados ya que no eran estudios controlados.
El primer estudio clnico controlado fue llevado a cabo por
Schou et al20 al administrar al azar sales de litio o placebo
mediante ensayos de doble ciego. Estos autores evaluaron
diariamente la conducta de los pacientes y, aunque los resultados fueron positivos, tambin observaron que los sntomas manacos reaparecan cuando se interrumpa el tratamiento, por lo que el litio pareca producir un alivio
sintomtico ms que curativo. A este primer estudio le sucedieron muchos ms que demostraron que el litio produca
efectos beneficiosos entre el 60 y el 80% de los pacientes
manacos17.
A pesar de todas las evidencias, las sales de litio no se utilizaron como tratamiento reconocido de los estados manacos hasta 1970, cuando su uso fue aprobado en EE.UU.
por la Food and Drug Administration (FDA). Esta demora se
debi, en parte, a las dudas de los mdicos respecto a la
seguridad del tratamiento, despus de la aparicin de informes de intoxicaciones graves producidas por el cloruro de
litio tras su utilizacin como sustituto del cloruro sdico en
cardipatas21.

Tradicionalmente se ha tendido a estudiar los sntomas clnicos de la mana y la depresin como estados opuestos, a
pesar de que Kraepelin22, en 1921, ya describi una serie
de estados que defini como mana depresiva, depresin
excitada o estupor manaco, como una transicin entre la
mana y la depresin. En este sentido Mendels y Hawkins23
comprobaron, mediante un estudio encefalogrfico del sueo de pacientes manacos y depresivos, que en ambos casos los encefalogramas presentaban muchas similitudes y
postularon que el litio poda ser efectivo tanto en el control
de la fase manaca como en el tratamiento del trastorno depresivo en enfermos bipolares24.
En general, los pacientes con sntomas manacos tpicos,
con historia familiar de alteraciones bipolares o secuencias
manaco-depresivas con intervalos eutmicos parece que
responden mejor al tratamiento con litio que aquellos con
caractersticas ms atpicas, como es el caso de manacos
con diagnsticos imprecisos, cicladores rpidos, enfermos
con rasgos psicticos, etc., que parecen responder mejor a
otros tratamientos, particularmente a anticonvulsionantes
como la carbamacepina y el valproato o a antipsicticos atpicos25.
Una teora muy extendida es que en enfermos con facetas
artsticas como msicos, pintores o escritores, entre otros, el
tratamiento con litio hace que disminuya su creatividad. No
obstante, hay evidencias razonables de que las personas
afectadas de trastornos bipolares son ms creativas cuando
se encuentran bajo tratamiento que cuando no lo estn, y
slo en la fase inicial de los episodios parecen tener aumentadas las dotes creativas y productivas, mientras que en plena crisis ambas facetas disminuyen drsticamente26,27.
En definitiva, el litio, descubierto hace cerca de 190 aos,
entr en la psiquiatra moderna, primero con Cade y posteriormente con los ensayos clnicos de Schou et al20 en la dcada de los cincuenta, como un tratamiento efectivo de la
enfermedad manaca. A pesar de los aos transcurridos, todava sigue utilizndose, tanto para la fase manaca como
para la profilaxis de la mana recurrente y en algunos episodios depresivos28, y es la nica sustancia aprobada por la
FDA para la profilaxis de los trastornos bipolares21.
Aparte de sus efectos teraputicos, el litio posee otras cualidades que lo diferencian del resto de frmacos utilizados en
psiquiatra; entre ellas cabe destacar que no se metaboliza y
tampoco se une a protenas de tejidos ni de la sangre. Esto
es bsico para poder controlar los valores del agente activo
simplemente por la determinacin de su concentracin en
sangre.

Parmetros farmacocinticos y principales efectos

secundarios producidos por el litio
El litio es el nico ion que ejerce una accin teraputica en
psicofarmacologa y, al igual que los dems frmacos, tambin produce efectos indeseables. Esta sustancia se administra por va oral, generalmente en forma de carbonato, y
se excreta por el rin. Aunque la mitad de la dosis oral se
elimina en unas 12 h, el resto, en principio la parte captada
por las clulas, se excreta en un perodo de 1 a 2 semanas.
Por tanto, esto significa que, con una posologa normal, el litio se va acumulando lentamente a lo largo de unas 2 semanas antes de alcanzar el estado de equilibrio. Sus valores
sricos deben monitorizarse, ya que tiene un estrecho margen teraputico y, si bien es cierto que es necesario monitorizar a todos los pacientes, an lo es ms, si cabe, en el
caso de enfermos que estn siguiendo dietas hipocalricas,
ancianos, embarazadas y toxicmanos29. Las concentraciones recomendadas son de 0,6-1,2 mmol/l para el tratamienMed Clin (Barc). 2006;127(5):189-95

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to profilctico del trastorno bipolar (lo que hace que se

mantengan concentraciones sanguneas de entre 0,5 y 0,8
mEq/l) y algo ms altas, entre 1 y 1,5 mmol/l, para las fases
manacas. Tambin hay que tener en cuenta que los ancianos son menos tolerantes a este ion, por lo que sus concentraciones sanguneas debern estar algo por debajo de las
concentraciones mencionadas; por el contrario, los adolescentes son ms tolerantes al litio que los adultos, por lo que
pueden necesitar dosis superiores para conseguir concentraciones sanguneas ptimas, ya que el aclaramiento renal
de este ion es mayor a esas edades30.
El litio produce a menudo efectos indeseables, e incluso a
concentraciones teraputicas no es infrecuente la aparicin
de nuseas, diarrea, dolores abdominales, poliuria, fatiga,
somnolencia, temblores y aumento de peso, entre otros. La
poliuria persistente debe controlarse, ya que incrementa el
riesgo de deshidratacin, lo que puede conducir a neurotoxicidad. Asimismo, el litio puede disminuir las concentraciones de tiroxina libre o elevar las de tirotropina produciendo
hipotiroidismo. De todos estos efectos, son sin duda las
nuseas y la diarrea los ms comunes29, aunque las formulaciones de liberacin lenta son menos propensas a causar
estos problemas.
La toxicidad aguda aparece con concentraciones plasmticas superiores a 3 mmol/l y puede causar efectos neurolgicos graves que van desde confusin hasta convulsiones,
coma y muerte17.
Aparte de los efectos secundarios, en los pacientes tratados
con litio se deben controlar las interacciones con otros frmacos, especialmente antipsicticos, diurticos tiacdicos,
antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la enzima
de conversin de la angiotensina, xantinas, metronidazol y
bloqueadores de los canales de calcio, entre otros. A pesar
de que el riesgo de que el litio produzca enfermedad de
Ebstein es muy pequeo (1/1.500), debe utilizarse con mucha precaucin en embarazadas, teniendo siempre en
cuenta el balance beneficio-riesgo21.
Sin duda, otro de los principales problemas del tratamiento
con litio es el bajo cumplimiento teraputico por parte de los
enfermos; es por ello interesante mencionar el trabajo realizado por Keck et al31, en el que se comprob un aumento
significativo del seguimiento cuando se administraban conjuntamente combinaciones de litio y valproato a dosis bajas,
lo que se atribuy a la disminucin de los efectos secundarios y a posibles efectos sinrgicos entre ambas sustancias.

El litio en la prevencin del suicidio

Son varios los estudios que analizan la capacidad del tratamiento con litio para prevenir el suicidio en pacientes con
enfermedades afectivas. Quiz uno de los ms importantes
por su envergadura fue el realizado por Tondo et al32, en el
que en un anlisis de 28 experiencias que incluy a cerca
de 17.500 pacientes demostr que los intentos de suicidio
eran de un 3,2%/ao para los enfermos que no seguan
ningn tratamiento, mientras que tan slo eran de un
0,37%/ao para las personas tratadas con litio, lo que significa una disminucin de ms de un 80% en este ltimo grupo.
Baldessarini et al33 realizaron otro estudio parecido en 310
pacientes bipolares relacionando los intentos de suicidio antes, durante y despus de recibir tratamiento con litio. Los
autores observaron una reduccin durante el tratamiento del
65% de tentativas. De todas formas, quiz lo ms importante
de este estudio era que se produca un claro aumento de los
intentos de suicidio en las personas que haban abandonado
la medicacin, con una probabilidad 20 veces superior a la
de los enfermos que haban seguido el tratamiento.

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A su vez, Thies-Flechner et al34 realizaron un importante ensayo clnico controlado donde se compar el riesgo de suicidio de los pacientes tratados con litio frente a enfermos a
quienes se administraron otros estabilizadores del nimo;
este estudio dur 2 aos y medio e incluy a cerca de 380
pacientes a los que de manera aleatorizada se les haba administrado litio, carbamacepina o amitriptilina. De las 14
personas que intentaron el suicidio y de las 9 que lo consumaron, ninguna estaba en tratamiento con litio.
Una de las hiptesis ms extendidas en la actualidad es la
correlacin biolgica entre suicidio y valores bajos de serotonina; parece que la principal ventaja del litio frente a otras
sustancias se debe a la capacidad de este ion para aumentar y estabilizar la funcin serotoninrgica11, aunque segn
estudios realizados recientemente la combinacin de litio
con otros frmacos parece que puede ser ms eficaz que la
monoterapia con este ion. De hecho, en algunos estudios,
se han obtenido mejores respuestas al tratar a los pacientes
conjuntamente con dosis bajas de litio y anticonvulsionantes35,36.

Posibles mecanismos de accin del litio

El litio tiene una mirada de efectos bioqumicos y biolgicos, aunque muchos de ellos slo aparecen a concentraciones elevadas y, por tanto, txicas para el ser humano.
Se han propuesto muchas teoras sobre el mecanismo de
accin del litio, que van desde alteraciones en el transporte
de iones hasta la modulacin de la expresin gentica.

Litio y transporte inico. Antes de la introduccin del litio en

teraputica, algunos investigadores haban observado variaciones en los valores de sodio al manipular lquidos orgnicos procedentes de enfermos bipolares; por ejemplo,
Shaw37 observ un aumento de las concentraciones de sodio intracelular en personas con sntomas manacos y en
enfermos depresivos bipolares. Posteriormente se demostr
que los linfocitos y linfoblastos provenientes de enfermos bipolares tienen menor capacidad para responder al estrs inico, producido por un aumento intracelular de sodio, que
los controles38,39, lo que podra reflejar algn tipo de anomala gentica en la regulacin de la expresin de la bomba de
sodio (Na+/K+-adenosintrifosfatasa).
Otras pistas de disregulacin inica vienen dadas por el incremento intracelular de calcio tanto en los eritrocitos como
en las plaquetas de enfermos bipolares durante los episodios manacos, mientras que las concentraciones vuelven a
sus valores normales durante el tratamiento con litio40. En
definitiva, en estos pacientes el aumento de calcio y sodio
intracelular incrementara la liberacin de neurotransmisores, activara el sistema de segundos mensajeros y
reducira los potenciales de membrana al incrementar la
excitabilidad celular, mientras que el tratamiento con litio
normalizara estos parmetros.
Litio y sistema adenilciclasa-adenosinmonofosfato cclico
(AMPc). En la actualidad est totalmente demostrado que el
litio inhibe el sistema adenilciclasa-AMPc41, acta sobre diversas inositolfosfatasas que operan en el ciclo del fosfatidilinositol42 y tambin parece actuar en las protenas G43. El
sistema adenilciclasa-AMPc es un sistema de transduccin
que engloba toda una serie de molculas cuya misin es dirigir la produccin, degradacin y respuesta biolgica del
AMPc dentro de la clula.
En cuanto al litio, se ha comprobado que el efecto inhibitorio de este ion sobre el sistema adenilciclasa-AMPc se encuentra incrementado cuando los adrenoceptores alfa estn
bloqueados con fenoxibenzamina. Esta accin es inducida

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por concentraciones bajas de litio, por debajo incluso de los

mrgenes teraputicos recomendados44. En esta lnea, Mori
et al45 demostraron que la actividad fosfotransferasa de la
proteincinasa dependiente de AMPc puede inhibirse directamente con concentraciones teraputicas de litio; estos autores sealaron que la capacidad inhibidora de este ion podra explicarse a travs de un efecto competitivo entre el litio
y el magnesio en la subunidad C de esta proteincinasa. Estos resultados concuerdan con los obtenidos por Jensen y
Mrk46, que en corteza cerebral de rata observaron una disminucin en la actividad de la proteincinasa dependiente de
AMPc despus de un tratamiento crnico con litio.
Por otro lado, los adrenoceptores 2 actan en diferentes
funciones del sistema nervioso central47 y su papel como posibles dianas de nuevos agentes teraputicos en la enfermedad bipolar es un rea de investigacin activa48. Por ejemplo,
se ha demostrado que algunos de los nuevos antidepresivos
atpicos son potentes inhibidores de los adrenoceptores 2
presinpticos. En definitiva, todos estos resultados indican
que las asociaciones de litio con bloqueadores de los adrenoceptores 2 pueden tener efectos clnicos potencialmente
positivos en el tratamiento de la enfermedad bipolar47.
Tambin se ha postulado que los adrenoceptores centrales
beta pueden estar implicados en algunos tipos de depresiones y que los subtipos 1 y 2 estn relacionados con la
adenilciclasa va protenas G induciendo la produccin de
AMPc. Este hecho supondra la implicacin de los adrenoceptores beta en la enfermedad bipolar y, a su vez, podran
ser posibles dianas del mecanismo de accin del litio17,49.
Para terminar este apartado, es interesante mencionar el
trabajo realizado por Zanardi et al50, en el que despus de
administrar durante 15 das litio a enfermos bipolares y a
personas sanas observaron, en las plaquetas de estas ltimas, que el litio no haba modificado la fosforilacin de protenas dependiente de AMPc, mientras que en las plaquetas
de los enfermos se haba producido un incremento estadsticamente significativo. Es importante mencionar que en
ambos grupos, enfermos y controles, los valores sricos de
litio eran similares, lo que hace pensar en la implicacin de
la fosforilacin proteica en las acciones bioqumicas del litio
y en la fisiopatologa de las enfermedades bipolares51.

Litio y ciclo del fosfatidilinositol. Hace ya ms de 20 aos

que se describi que el litio puede modificar el metabolismo
del fosfatidilinositol52. Berridge et al53 postularon que este
efecto se debe a que el litio reduce la cantidad de inositol libre a travs de la inhibicin no competitiva con la inositol
monofosfatasa; este efecto parece que puede ser regulado
por segundos mensajeros ligados al ciclo del fosfatidilinositol,
como es el caso del guanosinmonofosfato cclico (GMPc).
En la actualidad existen pocas dudas de que el litio inhiba el
inositol monofosfatasa, aunque hay importantes contradicciones en cuanto a sus acciones sobre otras funciones del
ciclo del inositol; concretamente, algunos trabajos han descrito que este ion inhibe el inositol 1,4,5-trifosfato, mientras
que otros autores han observado incrementos significativos
de sus concentraciones dependiendo de las regiones cerebrales estudiadas54.
Tambin se ha postulado que el litio, el valproato y la carbamacepina tienen efectos comunes sobre el crecimiento
neuronal aumentando el rea sensorial de las neuronas55;
esta accin parece que est revertida por el inositol, lo que
confirmara los efectos opuestos entre el inositol y estas sustancias y apoyara indirectamente la hiptesis de que una
de las dianas teraputicas del litio dependera de la deplecin del inositol, lo que tambin se hara extensivo al valproato y la carbamacepina55.

Sin embargo, otros estudios parecen contradecir la hiptesis

de la deplecin del inositol inducida por el litio, ya que algunos autores han observado que esta deplecin nicamente
se produce en algunos mioinositoles especficos que tan
slo son esteroismeros utilizados en la formacin de fosfatidilinositol56, y tambin existen evidencias que indican que
una alta ingesta diaria de inositol, del orden de entre 6 y 12
g, puede ser positiva en pacientes depresivos57,58. Por tanto,
estos resultados indicaran interacciones celulares ms
complejas del litio en el ciclo del fosfatidilinositol, aunque a
su vez pueden ser indicativos de que este ion tambin acte a travs de otros mecanismos de accin.

Litio y serotonina. No son stas las nicas hiptesis de los

posibles mecanismos de accin del litio, ya que tambin se
han demostrado interacciones bioqumicas y funcionales
con los receptores 5HT1B de la serotonina, con concentraciones de litio que corresponden a dosis teraputicas efectivas de este ion. No hay que olvidar que se ha reconocido a
los receptores 5HT1B como los responsables de controlar la
actividad del sistema serotoninrgico en las enfermedades
afectivas, aparte de estar relacionados con el mecanismo de
accin de varios antidepresivos59.
Litio y protenas neuroprotectoras. Los recientes avances
producidos en biologa celular y molecular han demostrado
que el tratamiento crnico con litio incrementa de forma significativa los valores de algunas importantes protenas neuroprotectoras, como es el caso de las bcl-2, aisladas en corteza frontal e hipocampo de cerebro de rata24.
Parece que las bcl-2 son una de las mejores protenas neuroprotectoras y las estrategias genticas que incrementan
sus valores han demostrado no slo una importante proteccin de las neuronas frente a diferentes agresiones, sino
tambin un incremento en la regeneracin de los axones
del sistema nervioso central de los mamferos. Asimismo se
ha demostrado, en corteza frontal de cerebro de rata, que el
aumento de los ttulos de bcl-2 se produce con concentraciones de litio de 0,3 mmol/l, valores que encajan perfectamente dentro de los mrgenes teraputicos establecidos y
concuerdan curiosamente con las concentraciones necesarias para inhibir de forma significativa la adenilciclasa en
microprismas de estas mismas preparaciones24,44.
Litio y oligopeptidasa. Harwood60 y anteriormente Williams et
al61, trabajando con un organismo haploide el Dictyostelium,
consiguieron tras su manipulacin gentica la aparicin de
mutantes con una baja sensibilidad al litio. Parece ser que
el gen responsable de este efecto es el lisA. Tras la clonacin de este gen se ha comprobado que codifica la proliloligopeptidasa, una enzima importante, segn parece, en la
funcin cerebral como inhibidor de la memoria55,62,63, mientras que el litio produce un efecto opuesto64. Por otro lado,
tambin se ha demostrado que las concentraciones plasmticas de proliloligopeptidasa se encuentran alteradas en pacientes con enfermedades afectivas, ya que estn elevadas
en la mana y disminuidas en la depresin65, por lo que los
cambios en la actividad de esta enzima se han asociado a
alteraciones del estado de nimo y a algunas otras enfermedades como la esquizofrenia66.
Conclusiones
Segn todos los datos, la primera utilizacin clnica del litio
fue en el siglo XIX para el tratamiento de la gota; posteriormente se emple a principios de 1940 para sustituir al cloruro sdico en enfermos cardacos e hipertensos, aunque
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se retir rpidamente del mercado cuando se comprob

que produca graves envenenamientos. Poco despus empez a administrarse como antimanaco y desde hace varias
dcadas se utiliza como tratamiento eficaz de la psicosis
manaca, adems de emplearse en la profilaxis de la mana
recurrente y en algunos episodios depresivos. Tambin se
ha demostrado que el litio previene de forma importante el
riesgo de suicidio en la fase depresiva y de hecho es la nica sustancia aprobada por la FDA para la profilaxis de los
trastornos bipolares.
De todas formas, a pesar de los muchos aos de estudio y
de los innumerables trabajos realizados, todava existen muchas lagunas en cuanto a su exacto mecanismo de accin.
An hoy se baraja un amplio abanico de posibilidades, entre las que destacan: normalizacin de algunas alteraciones
inicas, acciones sobre el sistema adenilciclasa-AMPc a travs de diferentes mecanismos, efectos en el ciclo del fosfatidilinositol, interacciones con los receptores 5HT1B de la serotonina y, ya ms recientemente, se han postulado otras
teoras relacionadas principalmente con su capacidad de incrementar las concentraciones de algunas protenas neuroprotectoras y normalizar las concentraciones plasmticas de
enzimas, como la proliloligopeptidasa, relacionadas con algunas enfermedades afectivas. De todas formas, an no
existe ninguna teora que aglutine todas o parte de estas hiptesis para postular un nico mecanismo de accin del litio, aunque tampoco puede descartarse que aparezca en el
futuro algn nuevo mecanismo desconocido hasta ahora.

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