2014 - B

COD. 304521331

Universidad de Guadalajara
Centro Universitario de Ciencias de la Salud
Doctorado en Farmacologa
Departamento de Fisiologa

ANESTESICOS LOCALES
Biol. Siordia Snchez, Victor Hugo
Ph.D. Islas Carbajal, Mara Cristina
Farmacologa Molecular
Guadalajara, Jalisco. 25 de noviembre de 2014

INTRODUCCION.
La anestesia local consiste en el bloqueo de los impulsos nerviosos con el fin de suprimir
la sensacin. Los agentes empleados pertenecen al grupo de los aminosteres o las
aminoamidas; la aplicacin en concentraciones suficientes impide la conduccin de los
impulsos elctricos en las membranas de los nervios y msculos del sitio de accin.
Adems; pueden inhibir varios receptores, aumentar la liberacin de glutamato y
deprimir la actividad de algunas vas de sealizacin intracelular. La administracin
sistmica de anestesia local puede acompaarse de alteraciones funcionales cardiacas,
musculares o de transmisin en el SNC y SNP. Pueden suprimir la sensacin en diversas
zonas del cuerpo tras la aplicacin tpica, inyeccin proximal a terminaciones nerviosas
o troncales; otras su instilacin en el espacio subaracnoideo o epidural. La toxicidad
puede ser local o sistmica.
Mtodos de induccin: Por trauma mecnico, temperatura baja, anoxia, irritantes
qumicos, agentes neuroliticos (alcohol fenol) y agentes qumicos (anestsicos locales).
FARMACOLOGIA.
Qumica.
La molcula tpica de anestsico local, como lidocana o procana, contiene una amina
terciaria unida por una cadena intermedia a un anillo aromtico sustituido. La cadena
siempre contiene una unin ster o amida. El anillo aromtico proporciona carcter
lipoflico y el amino una relatividad hidrofilica (Fig. 1) (Tab. 2).

Fig. 1. Estructura general de los anestsicos locales.

Relaciones estructura-actividad y propiedades fisicoqumicas.

La potencia intrnseca y la duracin de la accin depende claramente de ciertas
caractersticas moleculares como: el equilibrio hidrofilico-lipofilico, la concentracin del
ion hidrogeno, la pK, el pH (tanto del medio como del frmaco) (Tab.1).
Las caractersticas generales de la anestesia dependen de: la potencia anestsica
(determinada principalmente por la lipofilia de la molcula y el influido, tambin por el
poder vasodilatador y de redistribucin hacia los tejidos y las propiedad intrnseca de
cada anestsico local); la duracin de accin (relacionada primariamente con la
capacidad de unin a las protenas de la molcula de anestsico local) y la latencia (que
es el inicio de accin dependiente del pKa de cada frmaco y la concentracin del AL).
ANATOMIA DEL NERVIO PERIFERICO.
Existen nervios mielinizados y no mielinizados. La mielina incrementa la velocidad de
conduccin nerviosa al aislar el axolema y generar corriente de accin, desencadenada
por el potencial de accin y su subsecunte conservacin por los ndulos de Ranvier en
donde existe una elevada concentracin de canales de Na+ (estos canales tambin estn

en los no mielinizados) (Fig. 2). En la tabla dos se expone la clasificacin de nervios

perifricos, funcin y propiedades (Tab. 2); el anestsico local debe de atravesar 4-5
capas de tejido conjuntivo y/o barreras membranosas lipdicas para alcanzar el axn del
nervio.
Tabla 1. Anestsicos locales de uso frecuente, por grupos, potencia y
duracin de la accin.

Fig. 2. Transmisin del impulso nervioso (potencial de accin) en

fibras mielinicas y amielinicas.

MECANISMO DE ACCION DE LOS ANESTESICOS LOCALES (FARMACODINAMIA).

Las capas nerviosas limitan la velocidad de unin del A. local al receptor; por lo que se
necesita la inhibicin o interrupcin de por lo menos 3 ndulos de Ranvier; produciendo
una disminucin de la velocidad y del grado de despolarizacin del impulso nervioso; con
mayor afinidad al canal de sodio.
Tab. 2. Tipos de nervios perifricos, funcin, dimetro, velocidad de
conduccin y su sensibilidad al anestsico local.

1. Desplazamiento de los iones calcio de los canales receptores de sodio.

2. La unin de la molcula de anestsicos locales al sitio receptor.
3. Bloqueo del canal de calcio.
Adems existen dos mecanismos de inhibicin: la fsica, que se caracteriza por una
disminucin progresiva de la corriente de sodio y la tnica, que bloquea el canal de sodio
(sbita, pero por pulsos).
El bloqueo de la conduccin genera una disminucin de la conductancia del sodio,
seguida de la depresin del grado de despolarizacin elctrica, que a su vez provoca una
falla para conseguir el umbral del potencial de accin, con una falta de desarrollo de la
propagacin del potencial de accin (Fig. 3).

Fig. 3. Bloqueo del canal de sodio por anestsicos locales

Neurofisiologa.
La membrana neural en estado de reposo mantiene una diferencia de voltaje de -(60-90)
mV entre las caras interna y externa. Se mantiene por un mecanismo activo dependiente
de energa que es la bomba Na-K y su interaccin con el canal de Ca++, que introduce
iones K+ en el interior celular y extrae iones Na+ hacia el exterior.

El estmulo nervioso activa los canales de sodio (paso de iones Na + masivamente al

medio intracelular) y el potencial transmembrana se hace positivo, en unos 10 mV.
Cuando la membrana est despolarizada al mximo, disminuye la permeabilidad del
canal de sodio cesando el paso de iones Na+. Mientras que el canal de K+ aumenta su
permeabilidad, pasando este ion por gradiente de concentracin, del interior al exterior
(Fig. 4).

Fig. 4. Efecto de anestsicos locales en el canal de sodio; principalmente en la subunidad en el asa 2 y 6 (ubicadas
intramembranalmente).

Los AL impiden la propagacin del impulso nervioso disminuyendo la permeabilidad del

canal de sodio, bloqueando la fase inicial del potencial de accin. Esta accin se ver
influenciada por: 1) el tamao de la fibra sobre la que acta (bloqueo diferencial); 2) la
cantidad de anestsico local disponible en el lugar de accin y 3) las caractersticas
farmacolgicas del producto; existe una cuarta accin que est ligada al cierre de las
uniones tipo Gap (lo que inhibe la transmisin, esto principalmente en insectos; no
obstante en mamferos tambin se ha reportado su inhibicin en ciertos tejidos).
Existe un efecto de la posicin de la fibra del nervio: que en grandes races nerviosas, los
nervios motores estn situados circunferencialmente, y son expuestos a la droga en
primer lugar cuando se los administra en los tejidos circundantes (bloqueo motor es
anterior al bloqueo sensitivo) y en las extremidades, las fibras sensitivas proximales
estn localizadas en la periferia comparadas con las distales (el bloqueo se produce
primero en la parte proximal del miembro y luego se extiende distalmente).
Otro efecto particular es la administracin conjunta con coadyuvantes (sinrgicos),
vasoconstrictores (que retardan la absorcin del AL).
FARMACOLOGIA CLINICA EN FUNCION A LA VIA DE ADMINISTRACION.
Anestesia por infiltracin.
Mediante la inyeccin de una solucin de AL directamente en el tejido objetivo (dermis o
tejido subcutneo). Los ms utilizados son lidocana, procana y bupivacana.
Anestesia intravenosa.

Por inyeccin del anestsico local en una vena de una extremidad previamente
exanguinada con un torniquete.
Bloqueo nervioso perifrico y central.
La perifrica por inyeccin en nervios perifricos individuales o en plexos nerviosos.
Mientras que la central se divide en: 1) Anestesia espinal; que consta de inyectar el AL
en el espacio subaracnoideo, generalmente a nivel lumbar, el bloqueo simptico puede
causar alteraciones cardiovasculares (vasodilatacin que conduce a hipotensin) y la 2)
Anestesia epidural, que se basa en la inyeccin del AL en el espacio epidural y difusin
hacia espacios paravertebrales.
Anestesia tpica y tumescente.
Acta sobre superficies mucosas y piel (boca, nariz, esfago, tracto genito-urinario, piel,
etc.); con efectos de 2-5 minutos y duracin 30-45 minutos. (Tetracana, lidocana y
cocana en solucin).
FARMACOCINETICA.
Esta directamente relacionadas con varios factores, tanto fisiolgicos, patolgicos, de
eleccin del anestsico y el efecto que se busca ejercer.
Depende tanto del paciente: con la edad, estado cardiovascular (gasto cardiaco y
volumen de distribucin; as como la frecuencia y la tensin arterial), funcin heptica y
si se encuentra en estado de lactancia o embarazo.
Los dependientes del anestsico: seleccin del anestsico, la cantidad administrada, sitio
de administracin, velocidad de administracin, velocidad de biotransformacin y la va
de excrecin (en funcin a por que se anestesia al paciente y el procedimiento a
realizar).
La absorcin se encontrara mediada por: la dosis administrada, el sitio de
administracin, la adicin de agentes vasoconstrictores (disminuyen la perfusin,
retardan la absorcin del AL en el sistema cardiovascular, disminuyen el riesgo de
toxicidad, disminuyen el sangrado y aumentan el tiempo de anestesia debido a que
mayores volmenes de AL se mantienen en la periferia de los tejidos) (Tab. 3) y el propio
perfil farmacocintica del frmaco.
Tab. 3. Tipos de vasoconstrictores.

CATECOLAMINAS NO
CATECOILAMINA
S
Epinefrina
Anfetamina
Norepinefrina
Metanfetamina
Levonordefrina
Efedrina
Isoproterenol
Mepentermina
Dopamina
Fenilefrina
Metoxamina

Su distribucin vara dependiendo del flujo sanguneo y su unin a alguna protena

endgena y la vida media en hrs. de AL empleado.
El metabolismo y excrecin depende del tipo de AL. Ya que para los tipo ster; el
metabolismo se lleva a cabo por las pseudocolinesterasas plasmticas, que producen
hidrlisis del enlace ster, dando lugar a metabolitos (cido paraaminobenzoico; PABA)
inactivos fcilmente eliminados va renal. Los tipos amida se metabolizan a nivel
microsomal heptico.*Nota: algunos anestsicos generan ortotoluidina (prilocana): que
deriva en metahemoglobinemia (la hemoglobina puede transportar el oxgeno, pero es
incapaz de liberarlo de manera efectiva a los tejidos corporales).
A continuacin se muestran unas tablas en donde se ejemplifican los AL ms usados y
sus caractersticas generales y ADME (Tab. 4 y 5). *Nota: de antemano una disculpa
puesto que el artculo se encontraba bloqueado; por lo que decid desbloquearlo, pero no
modificar su contenido.
Tab. 4. Caractersticas fisicoqumicas y farmacocinticas de AL ms usados.

Tab. 5. Concentracin y dosis mxima; en funcin de la tcnica y va de administracin del AL.

DOMINIOS PDZ.
Los dominios PDZ deben su nombre a que fueron descubiertos en tres protenas: Post
Synaptic Density Protein, con peso molecular de 95 kDa (PSD95), la protena Discs large
(Woods & Bryant, 1991), y la protena Zonula Occludens-1. Dentro del contexto general
del papel de estos dominios como mdulos presentes en protenas hub (protenas
tipo nodo conectivo) que organizan el interactoma llevando complejos
macromoleculares a compartimentos sub-celulares que permiten las diferentes
cascadas de sealizacin, vale la pena destacar tres de las funciones biolgicas ms
comunes en las que estos dominios participan.
Por un lado, son adaptadores de los receptores de las enzimas tipo quinasa de
tirosina. Estas enzimas ejercen, mediante la fosforilacin de un residuo tirosina, la
funcin de la transduccin de seales, que consiste en un conjunto de procesos que
ocurren de forma concatenada mediante los cuales una clula convierte un estmulo
exterior en una respuesta especfica. Estos procesos se desencadenan mediante la
activacin hormonal de los receptores a los cuales estn asociadas estas protenas.
Por otro lado, los dominios PDZ estn presentes en las protenas que se encargan de
generar y mantener la polaridad epitelial, fenmeno que permite la formacin de
la mayora de los tejidos y que genera barreras con cierta permeabilidad para
permitir el transporte de sustancias entre dos compartimentos del cuerpo. Muchas
protenas que contienen dominios PDZ tienen un papel central en la formacin y
mantenimiento de estas estructuras.

Finalmente, dentro del marco de la funcin de sealizacin celular de estos

dominios, destaca su papel en la unin sinptica entre clulas del sistema
nervioso. La sinapsis es un ejemplo paradigmtico de una unin celular entre
compartimentos sub-celulares polarizados, consistentes en una zona pre-sinptica,
que contiene las vesculas de los neurotransmisores y que est unida a una regin postsinptica, donde los receptores de los neurotransmisores activan numerosos
mecanismos de sealizacin. Dentro del elevado nmero de protenas que intervienen
en estos procesos, multitud de stas contienen dominios PDZ. El papel de estos dominios
en esta red de interacciones, en la que una protena hub puede interaccionar con hasta
ms de 100 protenas diferentes, permite establecer varios niveles de activacin de los
distintos receptores y as regular la modulacin correcta de las seales.
Caractersticas estructurales y de unin de los dominios PDZ.
Poseen una organizacin espacial comn consistente en un barril formado por seis o
siete cadenas (A - F) y rodeado de dos hlices , una bastante ms corta que la otra
(Fig. 5). A pesar de la organizacin comn, existe una gran variabilidad en secuencia
entre los diferentes elementos de estructura secundaria, en la longitud y composicin de
los lazos y giros que los conectan, as como de sus extremos N- y C-terminales.
Otra caracterstica muy comn de los dominios PDZ es su capacidad de reconocer la
secuencia del extremo C-terminal de sus protenas diana. Para ello, estos dominios
poseen un motivo altamente conservado en su secuencia, GLGF (Gly-Leu-Gly-Phe), que
envuelve al grupo carboxilato del extremo C-terminal del ligando peptdico, cuya carga
negativa es neutralizada a travs de los grupos amida de la cadena principal de los
ltimos tres restos del motivo GLGF.
Adems, en la interaccin, las secuencias C-terminales de sus protenas diana se
disponen a lo largo del bolsillo de unin, que es una hendidura formada por la cadena B
y la hlice 2, formando una cadena adicional antiparalela a 2 (Fig. 5) en la que se
presenta el mismo patrn de enlaces de hidrgeno que tiene este elemento de
estructura secundaria. En esta interaccin, la zona de unin del dominio PDZ puede
interaccionar de forma especfica con hasta siete residuos del extremo C-terminal de su
protena diana, permitiendo as el reconocimiento de un ligando entre varios que se
diferencien en secuencia. De esta forma, la especificidad de estos dominios es la que
determina su papel biolgico determinado puesto que dentro de las posibles molculas
diana con las que puede interaccionar, lo hace con una en concreto.
La caracterizacin de algunas interacciones de ligandos con dominios PDZ permiti una
clasificacin inicial de estos dominios, atendiendo a su especificidad de unin, en tres
clases diferentes en funcin de la naturaleza de los aminocidos que reconocen estos
dominios en las cuatro ltimas posiciones del ligando (Tab. 6). Para designar las
posiciones de los ligandos se adopt como criterio asignar el nmero 0 al extremo Cterminal del ligando y a continuacin enumerar negativamente hacia el extremo Nterminal las otras posiciones.

Fig. 5. Estructura del dominio PDZ-Erbin unido al pptido TGWETWV con los elementos de estructura secundaria
sealados. El pptido se representa como una lmina situada entre la cadena B y la hlice 2 del dominio.

Segn este criterio, por tanto, en la primera clase de especificidad en la posicin -2

reconocen los aminocidos serina o treonina, y en la posicin 0 uno de naturaleza
hidrofbica. En la segunda clase de especificidad, en las posiciones -2 y 0 se reconocen
aminocidos de naturaleza hidrofbica. Mientras que en la tercera en la posicin -2 se
reconocen varios aminocidos que poseen una cadena lateral con carga habiendo de
nuevo en la posicin 0 un aminocido de naturaleza hidrofbica.
Tab. 6. Clasificacin de los dominios PDZ y su
interaccin con protenas.
Tab. X. Clasificacin inicial de los dominios PDZ basada
en la especificidad de unin.

Respecto a la interaccin con anestsicos y receptores.

Acta en inhibitorios GABA y glicina; as como en exitatorios NMDA, nicotnicos y de
serotonina.
Halotano, isoflurano y sevoflurano se unen a los residuos siguientes de los dominios: L
170, I 172, I 174, I 195, V 229 y L 232; creando una disrupcin del complejo PSD-95 y
NMDA.
En receptores NMDA

En la clula postsinptica los receptores NMDA estn embebidos en un citoesqueleto

especializado subyacente a la membrana plasmtica conocido como densidad
postsinptica (DPS). Esta DPS est constituida por diferentes tipos de protenas que
interaccionan entre ellas y con el citoesqueleto, y que, a su vez, estn asociadas a las
diferentes subunidades de estos receptores, formando un complejo multimolecular.
Una de los principales componentes de la DPS es la PSD-95 o SAP-90 (Synapse
Associated Protein-90) que contiene mltiples dominios de interaccin con protenas por
lo que podra estar actuando como un elemento adaptador.
La PSD-95 pertenece a una familia cada vez ms amplia de protenas con una
estructura similar caracterizada por poseer tres dominios PDZ dispuestos en tandem, un
dominio SH3 (Src-Homology-3) y un dominio guanilato ciclasa. De han identificado
alrededor de 77 interacciones proteicas las cuales, se disponen formando complejos
multimoleculares y poseen funciones muy diversas, que van desde protenas con
una funcin estructural y adaptadora a protenas de citoesqueleto, pasando por gran
cantidad de protenas implicadas en traduccin de seal (quinasas, fosfatasas,
protenas G, etc.). Muchas de estas protenas son nuevas y es posible que su nmero
final sea mucho ms elevado (Fig. 6 y 7).

Fig. 6. Interaccin de dominios PDZ con algunas protenas de inters.

En receptores AMPA.
En el caso de los receptores de tipo AMPA se han identificado varias protenas
que se unen especficamente al dominio C-terminal de algunas de sus subunidades y
que estaran implicadas en su anclaje a la zona post-sinptica.
Los receptores AMPA interaccionan con otra serie de protenas con dominios PDZ
como son GRIP (Glutamate Receptor Interacting Protein) y ABP (Ampa Binding Protein),
que se asocia a las subunidades 2 y 3; las protenas PSD-96 y PICK1 (Protein Kinase C
Interacting Protein) que se asocian especficamente a la subunidad GluR2; SAP-97
que se une a filamentos de actina del citoesqueleto y a la subunidad GluR1; la
Neurobina-I y Neurobina-II (o Espinofilina) que, a travs de sus dominios PDZ, se une a
las subunidades del receptor AMPA y a otra serie de protenas como son la proten-

fosfatasa 1 (PP1) y la p70 S6 quinasa. Se ha visto tambin que la subunidad GluR2

se une especficamente a la tirosn-quinasa Lyn, perteneciente a la familia de las Srcquinasas, y cuya actividad es capaz de modular.
En general, muchas de estas protenas presentan mltiples dominios de unin a
protenas (PDZ, SH2, SH3, etc.) por lo que actan como elementos adaptadores y
podran estar participando en la regulacin de la actividad de los receptores de
glutamato modulando las interacciones entre diferentes protenas, facilitando el anclaje
en los sitios de neurotransmisin de protenas con funcin reguladora (quinasas,
fosfatasas, etc.) (Fig. 6 y 7).

Fig. 7. Interaccin de los dominios PDZ con protenas ubicadas en la membrana presinptica y postsinptica, en
relacin con la neurotransmisin y los receptores AMPA, NMDA, Kainato y mGluR. CASK (MAGUK): calcio / calmodulina
dependiente de la protena serina quinasa 3; asociada a la membrana guanilato quinasa 2. PICK1: Proteina interactora
con kinasa C-1. GUK: Guanilato kinasa. GKAP: protena de asociacin GUK. Ank: repeticin ankirina.

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