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El ciclo celular es el proceso mediante el cual toda clula mittica logra

dividirse en 2 clulas diploide, a partir de 1 sola clula diploide. Dicho


proceso consta de 2 partes fundamentales: la mitosis y la interfase. Esta
ltima se divide, a su vez, en 3 estadios diferentes y continuos: G1, S y
G2. En el estadio G1 se lleva a cabo el crecimiento celular, en S inicia la
sntesis del ADN, y en G2 se prepara a la clula para iniciar la mitosis.
Sin embargo, para iniciar este proceso, se requiere de factores
favorables que induzcan a la clula a abandonar su estado en reposo, y
se reintegren al ciclo celular. Dicho proceso es regulado por factores
promotores de maduracin (MPF).
En los aos 70 se llev a cabo un estudio en la Colorado University a
cargo de los profesores Potu Rao y Robert Johnson, el cual tena como
objetivo indagar acerca de la presencia de factores reguladores en el
citoplasma celular. Para ello se fusionaron clulas mamferas de
diferentes estadios en la interfase, con clulas que se encontraban en
mitosis. Como resultado, se obtena la compactacin cromosmica de las
clulas mamferas, debida a que la clula en mitosis inducia a la otra
clula a dicha parte del ciclo celular. Sin embargo, haba diferencias en
la estructura del cromosoma de las primeras clulas, puesto que se
podan observar en formas compactas alargadas (indicando que se
encontraban en G1), pulverizadas (indicando su actividad en la fase S), o
duplicadas (indicando la presencia en G2). Por lo tanto, se pudo concluir
que, en efecto, existen factores que inducen a la clula a entrar en
mitosis y, por ende, controlan el ciclo celular. Estos factores MPF consta
de 2 subunidades reguladoras que interactan entre s, para poder
inducir a la clula hasta la mitosis. Dichas unidades son: 1) las cinasas
(enzimas las cuales se encargan de transferir grupos fosfato del ATP a
sustratos proteicos) y 2) las ciclinas (enzimas las cuales activan o
inhiben la actividad de las cinasas, mediante su elevacin o disminucin
en su concentracin en el citoplasma celular).
Posteriormente, las cinasas recibiran el nombre de CdK (Cinasas
dependientes de ciclina) Dichas cinasas regulan el ciclo celular (en este

caso se trata de la CdK1) en conjunto con diferentes tipos de ciclinas.


Esta teora fue confirmada mediante el estudio con levaduras. Al
estudiar levaduras con gemacin, y levaduras con fisin, se pudo
encontrar y aislar un gen (cdc2) el cual, al mutar, produca un producto
que provocaba la detencin del crecimiento de las clulas en puntos
especficos del ciclo celular. De este estudio se puede deducir 3 cosas: a)
Las clulas eucariotas comparten homlogos que regulan el ciclo celular,
b) El proceso del ciclo celular tiene lmites operativos influenciados por
la temperatura en su medio ambiente, c) Los puntos de regulacin
celular se encuentran en zonas de transicin entre las fases del ciclo
celular.
Para inducir a la clula a entrar a la fase S, se requiere pasar por el
punto de transicin START. Una vez que se ha pasado por dicho punto, la
clula se ve obligada a duplicar su contenido gentico y, si las
condiciones internas y externas son favorables, deber concluir todo el
ciclo celular. En este punto, la CdK1 es controlada por la cliclina G1, cuya
cantidad se encuentra en su mximo nivel al final de la fase G1. La CdK1
induce el inicio de la replicacin en lugares donde se encuentran los
complejos de replicacin.
Por otra parte, para conducir a la clula al proceso de mitosis, la CdK1 es
controlada por las ciclinas mitticas. Su unin fosforila los sustratos
necesarios para inducir a la celula a la mitosis, teniendo como principal
objetivo, la organizacin cromosmica y la caracterizacin del
citoesqueleto entrante a la profase.
PUNTOS DE COMPROVACION.
INHIBIDORES DE CINASA Y RESPUESTAS CELULARES.
La ataxia-telangiectasia es un trastorno recesivo hereditario que se
caracteriza por una multitud de sntomas diversos, inclusive un riesgo
muy alto por ciertos tipos de cncer.
A finales de 1960 se descubri que los pacientes con ataxiatelangiectasia son en extremo sensibles a la radiacin ionizante,
tambin lo son las clulas, carecen de una respuesta protectora que se
observa en las clulas normales, se someten a tratamientos que daan
el DNA (radiacin ionizante o frmacos que alteren el DNA) su avance en
el ciclo se detiene mientras el dao se repara.

Si una clula normal recibe radiacin durante la fase G1 del ciclo celular
la progresin a la fase S se retrasa, de forma igual las clulas en fase S
retrasan la sntesis adicional en DNA, en tanto las clulas afectadas
durante G2 retrasan su ingreso a mitosis.
Los estudios de este tipo dieron origen al concepto formulado por Leland
Hardwell y Tod Weinert en 1988 de que las clulas tienen puntos de
comprobacin como parte del ciclo celular.
Estos son mecanismos que detienen el ciclo celular si cualquier DNA
cromosomtico se daa o si ciertos procesos crticos no se completaron
en forma correcta, estos aseguran que cada uno de los diversos
fenmenos que constituyen el ciclo, ocurran de forma precisa y
ordenada.
Muchas de las protenas de las maquinarias de los puntos de
comprobacin no tienen ninguna funcin en el ciclo celular y solo actan
cuando aparece alguna anomala.
Los puntos de comprobacin se activan durante todo el ciclo mediante
un sistema de sensores que reconoce el dao de DNA y las anomalas
celulares.
Cuando un sensor detecta un defecto, automticamente inicia una
respuesta que detiene el ciclo celular, y en ese lapso la clula aprovecha
para corregir el defecto o reparar el dao en lugar de continuar. Si el
DNA se daa ms all de la reparacin posible el mecanismo de punto
de control puede transmitir una seal que conduce a:
1- La muerte de clula(apoptosis)
2- Su conversin a un estado de paro permanente del ciclo celular
(senectud)
El den causante de la ataxia-telangiectasia es el (ATM) codifica una
protena cinasa que se activa con ciertas lesiones del DNA.
Un hecho notable es que la presencia de una sola ruptura de una de las
molculas de DNA es suficiente para detener el ciclo celular.
Otras lesiones como la replicacin incompleta de DNA o radiacin UV
activan una protena cinasa relacionada llamada ATR, esta tanto como
ATM son capaces de unirse con el DNA daado.

Una vez unidas pueden fosforilar una gran variedad de protenas que
participan en puntos de comprobacin del ciclo celular y en la reparacin
del DNA.
Las ATM y las ATR son protenas cinasas que se activan con daos
especficos del DNA. Cada una de estas protenas acta mediante puntos
de comprobacin que sealan las vas que conducen al paro del ciclo
celular. ATM se activa como respuesta a las roturas en la cadena doble,
que detecta el complejo protenico MRN.
Por otro lado, ATR se activa por el DNA cubierto con protena que se
forma cuando la horquilla de replicacin se atasca o cuando se repara el
DNA despus de varios tipos de dao. En la va de G2 ATR fosforila y
activa la protena cinasa del punto de comprobacin ChK1 (paso 1), que
fosforila y desactiva la fosfatasa Cdc25 (paso2), y que en condiciones
normales se desplaza entre el ncleo y el citoplasma (paso3).
Una vez fosforilada, Cdc25 se une con una protena adaptadora en el
citoplasma (paso4) y no puede importare de nuevo al ncleo. Lo que
deja a la Cdk en su estado fosforilado inactivo (paso5). En la va G1
mostrada aqu, ATM se fosforila y activa la protena cinasa del punto de
comprobacin Chk2 (paso A), que fosforila p53 (paso b). En condiciones
normales p53 tiene una vida muy corta, pero la fosforilacin mediante
Chk2 estabiliza la protena, lo que aumenta su capacidad para activar la
transcripcin de p21 (paso C). Tras su transcripcin y traduccin (paso
D), p21 inhibe en forma directa la Cdk (paso E). (Se identifican muchas
otras vas del punto de comprobacin de G1, S, G2 que incluyen ATM y
ATR.)
La molcula p21 es solo uno de los por lo menos 7 inhibidores conocidos
de Cdk.
En muchas clulas en complejo p27 debe fosforilarse y luego degradarse
antes de que pueda avanzarse a la fase S.
Los inhibidores de Cdk, como p21 y p27 tambin participan en la
diferenciacin celular, justo antes de que las clulas comiencen a
diferenciarse, por lo general se retiran del ciclo celular y dejan de
dividirse.
Para comprender mejor todos estos procesos tambin es importante
conocer lo siguiente:

Unin de la ciclina: cuando una cclica esta present en la clula,


se une con la subunidad Cataltica de Cdk que ocasiona un cambio
en la conformacin de la misma. Las escrituras cristalogrficas de
ciclina-Cdk indican que la unin con la ciclina produce el
movimiento de un asa flexible para alejarse de la abertura que
conduce al sitio activo, lo que permite que Cdk fosforile sus
sustratos protenicos.

Estado de fosforilacin de Cdk: el nivel de ciclinas mitticas se


elevan durante las fases S y G2. Las ciclinas mitticas se unen a
Cdk, ms adelante, en una etapa tarda de G2, el complejo ciclinaCdk se activa y se desencadena la mitosis.

En el paso 1, una de las cinasas, llamadas CDK fosforilan un residuo


crtico de treonina para quCDK se active. Una segunda protena cinasa
denominada Wee1, fosforila un residuo clave de tirosina en la enzima. Si
este residuo se fosforila, la enzima permanece inactiva sin importar el
estado de fosforilacin de cualquier otro residuo.
En las clulas normales (tipo nativo) Wee1 mantiene Cdk inactiva hasta
el final de G2, entonces el inhibidor de Tir15 se retira por accin de la
tercera enzima. La eliminacin de ese fosfato cambia las molculas
ciclinas-Cdk a su estado activo e impulsa a la clula de levadura a la
mitosis.
La progresin por el ciclo celular de una levadura con fisin requiere la
fosforilacin y desfosforilacin de residuos crticos de cdc2.

Inhibidores de Cdk: en las levaduras con gemacin una


protena llamada Sic1 permite que los complejos ciclina-Cdk
inicien la replicacin de DNA.
Protelisis controlada: las clulas regulan la concentracin
de ciclinas y otras protenas mediante el ajuste de la sntesis
como de la velocidad de destruccin de la molcula. La
degradacin se logra por la va de la ubiquitina proteasoma.

La degradacin es un proceso irreversible que ayuda a impulsar al ciclo


celular en un solo sentido. La regulacin del ciclo celular requiere dos

clases de complejos (SCF y APC) funcionan como ligadas de ubiquitina.


El complejo SCF se encuentra activo desde el final de G1 hasta la parte
temprana de la mitosis. Estas protenas se convierten en blancos para
un SCF despus de que se fosforilan.
Las mutaciones que inhibe la mediacin de los complejos SCF en la
protelis de las protenas claves, como las ciclinas G1 o el inhibidor Sic1
pueden impedir que las clulas repliquen s DNA. El complejo APC acta
en la mitosis y degrada varias protenas clave de la mitosis.

Localizacin subcelular: la clula contiene varios


compartimientos en los que las molculas reguladoras pueden
unirse o separarse de las protenas con las que interactan.

En las levaduras, las oleadas sucesivas de sntesis y degradacin de las


distintas ciclinas desempean una funcin clave en la conduccin de las
clulas de los mamferos de una etapa a la siguiente, las clulas de
mamferos producen varias versiones distintas de esta protena cinasa.
Las Cdk no siempre estimulan actividades, tambin inhiben fenmenos
inapropiados. El complejo ciclina B1-Cdk1 durante G2, impide que la
clula replique de nuevo el DNA que ayuda a asegurar que cada regin
del genoma se repliqu una vez y slo una vez en cada ciclo.