UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE QFB

BIOFARMACIA Y
FARMACOCINTICA
Anlisis compartimental
M. en C. Gabriel Guilln Ruiz.

Modelos farmacocinticos
Modelos matemticos que simplifican el complejo sistema
biolgico.
Simulan los procesos de ADME.
Desarrollan ecuaciones que describen la evolucin temporal de las
concentraciones plasmticas de frmaco en el organismo.
La concentracin (variable dependiente)
Tiempo (variable independiente)

Son tiles para

Predecir Cp, tisulares y urinarias con cualquier rgimen de dosificacin.
Calcular el rgimen de dosificacin para cada paciente.
Estimar la posible acumulacin de frmaco o metabolitos.
Correlacionar [F] con efecto teraputico o txico.
Evaluar biodisponibilidad y bioequivalencia de diferente formulaciones.
Describir el efecto de los cambios fisiolgicos o patolgicos en ADME
Explicar interacciones entre frmacos.

Tipos de modelos
Modelos fisiolgicos:
Tambin conocidos como de flujo o de perfusin.
Se basan en datos anatmicos y fisiolgicos.
Se construyen considerando el flujo sanguneo de cada rgano o
tejido.
Cerebro, huesos y SNC son excluidos.
Modelo muy complejo y de gran dificultad matemtica.

Msculo
Otros rganos

Rin
Hgado
Orina

Sangre venosa

Sangre arterial

Corazn

Recordando
Un compartimento representa una fraccin de material biolgico en el que
el frmaco se supone esta uniformemente distribuido y en el que se
presentan las misma propiedades cinticas.

Modelos compartimentales:
Simplificacin: Representa al organismo como una serie de compartimentos
conectados reversiblemente.
El nmero de compartimentos necesarios para describir el comportamiento del
frmaco define el modelo: mono, bi o multicompartimental.
El compartimento no necesariamente tiene que ser una entidad anatmica o
fisiolgica real, sino que tienen que tener un flujo sanguneo o afinidad
similar por el frmaco.
Se asume que en cada compartimento la absorcin es instantnea y
homognea.
La concentracin es representativa.
Usa ecuaciones ms simples dependiendo de la cintica de entrada y salida del
compartimento.
Orden cero, uno y mixto.

Clasificacin de los modelos compartimentales

Modelo

Los modelos pueden ser abiertos o cerrados

Abierto: Hay salida y entrada del frmaco
Cerrado: Slo hay entrada del frmaco

Abierto

Cerrado

Modelo compartimental
Lineal: Los procesos cinticos que corresponden a una cintica de primer
orden, en donde hay una proporcionalidad directa entre velocidades de
transferencia y concentraciones (o diferencias de concentraciones). Como
consecuencia de ello, los valores de los parmetros farmacocinticos no
cambian al variar la dosis, la concentracin del frmaco un tiempo dado es
directamente proporcional a la dosis administrada y el rea comprendida
bajo la curva de concentracin frente al tiempo es una funcin lineal de la
dosis administrada por va intravenosa.

No lineal: Al variar la dosis de un frmaco dado, el valor de uno o ms

parmetros farmacocinticos cambia, y la conc. A un tiempo dado no es
directamente proporcional a la variacin de la dosis.
Aplica para frmacos en los que los procesos de absorcin, distribucin y
eliminacin son llevados por sistemas enzimticos o transportadores
especficos que se pueden saturar.

Farmacocintica compartimental lineal

Modelo
monocompartimental.

Es el ms sencillo, considera
al organismo, a efectos de
distribucin,
como
un
compartimento nico de
carcter fundamentalmente
acuoso.

Tras una administracin I.V

rpida, el frmaco sufriran
una distribucin instantnea a
aquellas zonas del organismo
a las que el frmaco en
cuestin accede.

La representacin esquemtica del modelo es la siguiente:

Cuando la administracin no es intravenosa rpida, sino

extravasal, existe una fase o periodo durante el cual se
absorbe el frmaco. El modelo es, en este caso, el siguiente:

siendo Qa la cantidad de frmaco remanente en el lugar de

absorcin a un tiempo dado tras la administracin. La
constante ka representa la constante de absorcin, que se
supone de primer orden.

Farmacocintica compartimental lineal

Modelo bicompartimental.
Este modelo intenta reflejar el hecho de
que la distribucin del frmaco en el
organismo no es un proceso
instantneo. Los tejidos con mayor
aporte sanguneo recibirn en los
momentos inmediatamente posteriores
a la administracin intravenosa del
frmaco un mayor aporte de ste,
contrario a lo que suceder con aquellos
tejidos con un menor aporte sanguneo.
Se puede dividir al organismo en dos
compartimentos, uno que corresponde a los
tejidos en los que se alcanza un rpido
equilibrio en la distribucin del frmaco (que
puede considerarse instantnea) y otro que
corresponde a los tejidos en los que el
equilibrio en la distribucin precisa ms
tiempo para alcanzar el equilibrio.

El esquema del modelo es el siguiente:

Si la administracin del frmaco se efecta por va

extravasal y la absorcin es de primer orden, el
modelo es el siguiente:

Farmacocintica compartimental no lineal

La absorcin puede tener lugar mediante un proceso activo de transporte. La
distribucin puede verse afectada por la naturaleza saturable de la unin del frmaco a
las protenas plasmticas, la unin saturable a los tejidos o, incluso, el transporte
saturable a travs de las membranas celulares. La eliminacin podra tambin afectarse
por la unin saturable a las protenas plasmticas o por la naturaleza de los mecanismos
propios de eliminacin que responden a cinticas de Michaelis-Menten, como son la
secrecin tubular activa y el metabolismo.
En la mayora de los casos, la no linealidad se debe, bsicamente, a un proceso de
eliminacin saturable con cintica de Michaelis-Menten.
Modelo monocompartimental

Modelo bicompartimental

Clasificacin de los modelos compartimentales

Mamilar: el ms empleado en farmacocintica.
Consiste de uno o ms compartimentos
perifricos, conectados a un compartimento
central.
El compartimento central representa el
plasma y los tejidos altamente irrigados o
prefundidos que se equilibran rpidamente
con el frmaco.
Cuando un frmaco se administra por va
intravenosa, ste penetra directamente en
el compartimento central.
La eliminacin del frmaco ocurre desde
este compartimento central ya que los
rganos involucrados en la eliminacin,
principalmente los riones y el hgado, son
tejidos altamente irrigados

Clasificacin de los modelos compartimentales

Catenario: consiste en una serie de

compartimentos unidos uno a otro como los
eslabones de una cadena.
El modelo catenario no representa
adecuadamente lo que se supone sucede
en el organismo donde los compartimentos
perifricos estn directamente conectados
al compartimentos sanguneo.

Parmetros farmacocinticos
Volumen de distribucin, vida media,
aclaramiento, ka, ke, periodo de latencia,
concentracin mxima, tiempo mximo,
mnima efectiva y mnima txica, rea bajo la
curva.

Perfiles farmacocinticos
Representacin
grfica que nos
permite conocer
y calcular el
comportamiento
de un frmaco en
el organismo.

Metodologa farmacocintica
Variable independiente
Variable dependiente

tiempo (t)
concentracin del frmaco (C)

Modelo abierto de un compartimento bolus iv

Cintica de primer orden

Lineal

dCp/dt = -ke*Cp

Semilogaritmica

MAUC bolus i.v

Bolus: todo de jaln como las ampolletas, diferente a suero que es
gota a gota.

Supuestos:
Toda la dosis se administra al mismo tiempo
La administracin en torrente circulatorio es instantnea
El equilibrio en todo el compartimento es inmediato

Obtencin de las frmulas

dCp/dt = -ke*Cp

dCp/Cp = -ke*dt

Integrando la ecuacin
Integracin de la ec. reordenada

ln Cpt - ln Cp0 = - ke * t + ke * 0
Si se considera la Cp a un tiempo t nos queda:

ln Cpt = ln Cp0 - ke * t
Aplicando antilog a toda la ecuacin se obtiene la ecuacin general:

Cpt = Cp0 e- ke * t

Esta frmula nos permite conocer la

Cp a un tiempo determinado.

Obtencin de la frmulas
Cpt/Cp0 = e- ke * t

Cpt = Cp0 e- ke * t
t = ln (Cpt/Cp0)
-ke

-ke = ln (Cpt/Cp0)
t

ln (Cpt/Cp0) = - ke * t
Para calcular la ke

Para calcular un
tiempo particular en
el que se tiene una
Cp
-

ke puede calcularse a partir de dos

concentraciones plasmticas cualesquiera

Volumen de distribucin (aparente)

Vd = D
Cp0

Inmediatamente despus de la administracin i.v la cantidad de

frmaco en el cuerpo es la dosis. Por lo tanto:
Vd =

o
Cp0 =

D
Cp0
D
Vd

Concentracin en funcin del tiempo:

Cpt

Cp0

e- ke * t

Cpt =

D
Vd

e-ke t

EJERCICIO
1.

Despus de una dosis de 500 mg, Vd = 30 L, ke= 0.2 h-1

Calcular las concentraciones plasmticas al t = 0, 2 y 4 h.
Cp = Cp0 e- ke t
Cp = dosis e-ke t
Vd

Resultados:
Cp0= 500/30= 16.66 mg/L
Cp2h= 11.16 mg/L
Cp4h= 7.48 mg/L

EJERCICIO
2.

Despus de una dosis de 250 mg, Vd= 18 L, ke= 0.17 h-1

Calcular las concentraciones plasmticas al t = 0, 2, 4 y 8 h.

Cp = Cp0 * e - kel * t
Cp = dosis
Vd

e-ke t

Resultados:
Cp0= 250/18= 13.88 mg/L
Cp2h= 9.87 mg/L
Cp4h= 7.03 mg/L
Cp8h= 3.56 mg/L

 Podemos calcular ke y Vd si conocemos la dosis y la Cp de dos o

ms tiempos despus de la administracin de un bolus i.v a
partir de la ec:
ln Cpt = ln Cp0 - ke * t

Por ejemplo:
Si Cp2h= 4.5 mg/L y Cp6h = 3.7 mg/L despus de un bolus i.v= 400 mg
entonces:
Calculamos la pendiente (m) = -

m = - ke =

ln 3.7 ln 4.5
6-2

1.308 1.504
4

m = (-) - 0.049 h-1

ke = 0.049 h-1

= -

0.196
4

Calculo de la Cp0 a partir de la frmula general, conociendo una Cp y ke

ln Cpt = ln Cp0 - ke * t

El ln Cp2h = ln Cp 0 ke * t
ln 4.5 = ln Cp0 - 0.049 x 2
1.504 = ln Cp0 0.098

ln Cp0 = 1.504 + 0.098 = 1.602

ln Cp0 = 1.602
e1,602= 4.962

Cp0
Vd =

= 4.962 =
Dosis
Cp0

Dosis

Vd
400
4.962

= 80.6 L

ke y t1/2
ke nos dice la proporcin de frmaco eliminado por unidad de tiempo, una ke
= 1 indica el 100% de frmaco es eliminado por la unidad de tiempo
correspondiente.
Una ke = 0.1 h-1, indica que por cada hora que pasa se elimina el 10 % de la Cp
correspondiente.

t1/2 es el tiempo en el cual la Cp/2. Despus de extrapolar Cp0 podemos

dividirlo entre 2 y calcular t1/2, entonces:
Cp0/2= Cpt1/2

Cp0/2= Cp0 e- ke * t
= e- ke * t
ln1 - ln2 = -ke* t1/2
0- ln2= - ke* t1/2
-ln2 = t1/2
-ke
t1/2 = 0,693
Ke

Mtodo grfico t1/2 y Cp0:

Una vez que tenga los puntos (t1, C1) en un perfil plasmtico, el segundo punto
(C2) se determina del 50% de C1. Ejemplo: C1= 80 entonces C2=40
Despus de obtener C2, busco el t2 en la grfica y por lo tanto la t1/2 sera:

t1/2 = t2 t1
Cp0 = ordenada al origen

Cp0

C1
C2

Cp

t1

t2

Interpretacin de t1/2
Hasta 3 h
Corta
De 3.1 a 6 h
Media
>6h
Larga

Clearance (Cl)
Para un modelo monocompartimental
Cl = ke
a)

ke= Cl / Vd

b)

Podemos calcular:

* Vd

OJO: Despejar ke a partir de esta frmula,

NO es el mejor mtodo para calcular ke.

Dosis
Cl = AUC
Cuando se elimina un frmaco y hay depuracin, se dice qu cantidad de plasma queda
libre de frmaco, NO indica qu cantidad de frmaco se elimina, es decir, nos dice qu
cantidad de plasma qued limpia.

Relacin del clearance con el mecanismo de

excrecin renal
Cl = 130 mL/min FILTRACIN GLOMERULAR
Cl mayor a 130 mL/min SECRECIN TUBULAR
Cl menor a 130 mL/min REABSORCIN TUBULAR
FLUJO PLASMTICO RENAL: 650-700 mL/min

rea Bajo la Curva (AUC)

MAUC iv
Es una medida de la cantidad de frmaco que llega a circulacin sistmica y es un
parmetro farmacocintico que sirve para determinar biodisponibilidad y bioequivalencia

AUC= Cp0 / ke

Se puede calcular por frmula:

Clculo de AUC por mtodo de trapezoides:

= ltimo punto muestreado

C
A1

A2

rea del trapecio

A3

A4

A5

A= Y2 + Y1

(X2 X1)

t
El rea de cola es sobre la estimacin de ke
Abc= / ke
Toda el rea AUC= A1 + A2 + A3 + A4 + A5 + rea de cola

Ejercicio
Se administran 600 mg de un frmaco X va i.v. en bolus a un paciente cuyo perfil
plasmtico fue:
Tiempo (h)

Cp (g/mL)

37.1

22.2

13.3

4.75

1. Obtener los parmetros farmacocinticos posibles.

2. Obtener la diferencia del rea bajo la curva por frmula y por trapezoides
3. Si la CME del frmaco es de 5 g/mL y dicha concentracin corresponde al 8% de la CMT, se
intoxic el paciente, porqu?
4. Cuanto dur el efecto teraputico?
5. Escriba la ecuacin general del modelo
6. Por ecuacin general, calcular las concentraciones plasmticas a las 7, 10 y 20h. Comparar el
resultado con el mtodo grfico.
7. Qu cantidad de frmaco se unir a protenas plasmticas a las 2.5h, si tiene una afinidad del
75%?
8. Qu cantidad de frmaco en mg se encontrar listo para distribuirse a las 8h, si su pKa es de
5.4? Nota: el volumen sanguneo es de 5.5L y el frmaco es de naturaleza cida.
9. Qu porcentaje de la dosis dentro del organismo se elimina a las 24h?

Resolucin

Cp (g/mL)

100

10

1
1

3
Tiempo (h)

1. Parmetros farmacocinticos

Cp0=62g/mL (grfica) (corroborar por frmula a todos los tiempos)

Vd=D/Cp0 =600 000 g/62g/mL= 9677.4 mL= 9.677 L
ke en funcin de m = -

=ln22,2-ln37,1 = -0.513 = 0.513h-1

2-1
Calcular las diferentes pendientes para observar como se modifica la ke
t1/2 con frmula de eliminacin= t1/2 = 0.693 = 0.693 = 1.35 h
ke
0.513h-1
t1/2 por grfica:
Cp g/mL tiempo (h)
C1 62
t1= 0
C2 31
t2= 1.35
t1/2 = t2-t1 = 1.4 0 = 1.4 h
ke por frmula en funcin del tiempo medio Ke= 0.693 = 0.693 = 0.495 h-1
t1/2
1.4
Depuracin Cl= (ke)(Vd)= (0.513h-1) (9.677L) = 4.96L/h = 82.66 mL/min

2. Obtener la diferencia del rea bajo la curva por frmula y por trapezoides

Por frmula
AUC= AUC= Cp0 / ke = 62g/mL = 120.85 gh/mL
0.513h-1
Por trapezoides:
A= Y2 + Y1 (X2 X1)
2
A1= 37.1g/mL + 62 g/mL (1h-0h) = 49.55 gh/mL
2
A2= 22.2 + 37.1 (2-1) = 29.65
2
A3= 13.3 + 22.2 (3-2) = 17.75
2
A4= 4.75 + 13.3 (5-3) = 18.05
2
ABcola= / ke = 4.75/ 0.513 = 9.25
AUC= 124.25gh/mL por trapezoides
Diferencia= 124.25-120.85= 3.4 gh/mL

3. Si la CME del frmaco es de 5 g/mL y dicha concentracin corresponde al

8% de la CMT, se intoxic el paciente, porqu?
CME = 5 g/mL = 8% CMT
5 g/mL ----8 % CMT
X -----100% CMT
X= 62.5 g/mL
No se intoxic el paciente porque el valor mximo de la concentracin
plasmtica no lleg a ser la mnima txica.
Ojo cuando corroboren Cp0 por clculo verificar si se mantiene esta afirmacin

4. Cuanto dur el efecto teraputico? Sacar por grfica = 4.7h

Cul es el tiempo calculado por frmula?
5. Escriba la ecuacin general del modelo:
Cpt = Cp0 e- ke * t
Cpt = 62 g/mL e- 0.513*t

6. Por ecuacin general, calcular las concentraciones plasmticas a las 7, 10 y 20h.

Comparar el resultado con el mtodo grfico.

Cpt = 62 g/mL e- 0.513*t

Cp7h = 62 g/mL e- 0.513*7= 1.709 g/mL
Cp10h = 62 g/mL e- 0.513*10= 0.366 g/mL
Cp20h = 62 g/mL e- 0.513*20= 0.002 g/mL
7. Qu cantidad de frmaco se unir a protenas plasmticas a las 2.5h, si tiene una
afinidad del 75%?

Cp2.5h = 62 g/mL e- 0.513*2.5= 17.19 g/mL

17.19-------100%
X ----------75%
X= 12.89 g/mL de frmaco unido a protenas

8. Qu cantidad de frmaco en mg se encontrar listo para distribuirse a las 8h, si su pKa

es de 5.4? Nota: el volumen sanguneo es de 5.5L y el frmaco es de naturaleza cida.
Cp8h = 62 g/mL e- 0.513*8= 1.02 g/mL
Para cidos % ionizado = 100__ = 100__ = 99.00%
1+10pka-pH 1+105.4-7.4
% no ionizado = 100-99= 1%
1.02 g/mL----100%
X------- 1%
X= 0.0102 g/mL * 5500 mL = 56.1 g = 0.0561 mg

9. Qu porcentaje de la dosis dentro del organismo se elimina a las 24h?

Cp24h = 62 g/mL e- 0.513*24= 2.78 x 10-4 g/mL
62 g/mL-------100%
2.78 x 10-4 g/mL----X
X= 4.48 x 10 -4 %
100 - 4.48 x 10 -4 = 99.999% del frmaco ha sido eliminado a las 24h.

Hoja semilogartmica

Ciclos

Divisiones

Escala logartmica

Conservar la misma base:

Si es 1, 2, 3, 4
Si es 10, 20, 30, 40
Si es 100, 200, 300

Escala lineal

Supongamos que quiero graficar los

siguientes valores:
Tiempo
(h)

Concentracin
(g/mL)

7,23

5,15

3,09

12

1,11

18

0,40

1. Las concentraciones se grafican siempre en Y y el tiempo siempre en X.

2. Observar cual es el menor valor que quiero graficar en Y.
3. Observar cual es el intervalo de tiempo ms pequeo de tiempo que tengo.
4. Seleccionar la escala que voy a ocupar para cada eje.
5. Graficar respetando la misma base en cada eje

El valor ms pequeo es 0,40 y el ms grande 7,23

Para 0,40 necesito que mi valor ms pequeo en la escala me permita graficar este valor. Si
yo parto de 1,0, no puedo graficar 0,40 porque es menor que 1,0.
Entonces qu valor debe ser el mnimo en la escala para que yo pueda graficar 0,40?
R= 0,10

Por lo tanto el 1 que aparece en la base del eje tendr

un valor de 0,10 y ascender respetando la misma base
1,0
0,90

0,40
0,30
0,20

0,10
Ojo: como llegar al valor de 1,0, el siguiente ciclo tendr una base que va de 1 en 1. Esto
es 1+1=2; 2+1=3; 3+1=4; 4+1=5 y as sucesivamente hasta llegar al otro ciclo.

Aqu el
mnimo vale
10,0 (ojo es el
mismo 10,0
que marca
cambio de
ciclo) y el
mximo 100,0
Aqu el
mnimo vale
1,0 (ojo es el
mismo 1,0
que marca
cambio de
ciclo) y el
mximo 10,0

Aqu el
mnimo
vale 0,1 y
el mximo
1,0

Cambios de ciclo
Siguiendo con el ejemplo anterior

Ahora ver la escala del tiempo

Siguiendo con el ejemplo anterior
Tiempo
(h)

Concentracin
(g/mL)

7,23

5,15

3,09

12

1,11

18

0,40

El tiempo ms pequeo es 1 y el mximo 18.

Elijamos el intervalo de divisiones a ocupar.
Respetar siempre el intervalo seleccionado
Si elijo que cada divisin principal valga 1 hora, no me alcanzan las divisiones
porque:
0

10 11 12 13 14

Ahora ver la escala del tiempo

Siguiendo con el ejemplo anterior
Tiempo
(h)

Concentracin
(g/mL)

7,23

5,15

3,09

12

1,11

18

0,40

Entonces selecciono otro valor, por ejemplo 2, as:

8 10 12 14 16 18.. No importa que me quede pape

Ahora si vamos a graficar

7,23 va en el segundo
ciclo porque es el que va
de 1 en 1 y que empieza
en 1 y termina en 10.
Tenemos decimales,
esos se ponen por
aproximacin

Tiempo
(h)

Concentraci
n
(g/mL)

7,23

5,15

3,09

12

1,11

18

0,40

El valor de 1 hora queda en medio del 0 y el 2 en

la escala de tiempo, por lo tanto, hacemos una
aproximacin de donde estara
1 hora ira entre el 0 y el 2

8 10 12 14 16 18

Ahora si vamos a graficar

5,15 va en el segundo
ciclo

Tiempo
(h)

Concentraci
n
(g/mL)

7,23

5,15

3,09

12

1,11

18

0,40

*
*

El valor de 3 horas queda en medio del 2 y el 4 en

la escala de tiempo, por lo tanto, hacemos una
aproximacin de donde estara

3 horas

8 10 12 14 16 18

Ahora si vamos a graficar

3,09 va en el segundo
ciclo

Tiempo
(h)

Concentraci
n
(g/mL)

7,23

5,15

3,09

12

1,11

18

0,40

*
*

El valor de 6 horas va sobre el eje principal

6 horas

8 10 12 14 16 18

Vamos a saltarnos el 12 y vamos al 18

Tiempo
(h)

Concentraci
n
(g/mL)

7,23

5,15

3,09

12

1,11

18

0,40

*
*

OJO: 0,40 va en el primer

ciclo, porque es el que
asciende de 0,10 en 0,10
*

El valor de 18 horas va sobre el

eje principal
18 horas
0

8 10 12 14 16 18

Ejercicios
Graficar los siguientes perfiles
Tiempo
(h)

Concentracin
(g/mL)

Tiempo
(h)

Concentracin
(g/mL)

0,5

49

0,25

320

33,6

0,50

270

1,5

23

200

15,8

106

2,5

10,8

60

7,4

32

Tiempo
(h)

Concentracin
(g/mL)

17

9,3

37

21,5

12,5