MECANISMOS DE TOXICIDADE I

Toxicidade ocorre quando as clulas no se conseguem adaptar invaso ou quando h

uma reparao inapropriada que leva disfuno celular. A toxicidade tem incio quando
h interaco entre o qumico e o receptor e h alteraes do meio biolgico.

ATIVAO
Alguns xenobiticos (ex: CO; HCN; nicotina; cidos fortes; metais pesados; TCDD)
apresentam toxicidade direta enquanto noutros casos a toxicidade se deve formao dos
seus metabolitos. A biotransformao que resulta em produtos perigosos chamada
ativao metablica. Na activao pode ocorrer: formao de nuclefilos, radicais livres,
nuclefilos e reagentes redox.
Formao de electrfilos:

Electrfilo uma espcie qumica atrada por zonas ricas em electres que
participam na reao qumica, atravs da aceitao de um par de electres.
Insero de um tomo de oxignio numa molcula faz com que este capte electres
aos tomos de outras molculas, tornando-a electroflica (ex. aldedos cetonas,
epxidos, sulfxidos).
Ligaes duplas conjugadas que se polarizam pelo efeito da captao de um
oxignio tornam uma das ligaes electroflica. (ex. Cetonas e aldedos ,
quinonas).

Os metabolitos electroflicos esto associados a diversas reaes que levam a

patologias hepticas, renais, cerebrais e processos de carcinognese e destruio
celular.

Formao de Radicais Livres:

Paraquato, doxorubicina e nitrofurantoina so substncias que desencadeiam esta
via de activao.
Estas substncias so capazes de aceitar um electro fornecido pela reductase
heptica (CP450) e dar origem a radicais, que fornecem o electro extra para o oxignio
molecular em circulao formando o radical O2- que regenera o xenobitico inicial
(pronto a formar um novo radical).

Formao de
perxido de
hidrognio (H2O2)

Radical Hidroxilo
(HO.)

O2Formao de
peroxinitrito
(ONOO-)

Radical dixido de
azoto (.NO2) e anio
carbonato (CO3-.)

Formao de compostos Redox:

Formao de metahemoglobina a partir da reduo de nitratos a nitritos por
reduo bacteriana intestinal ou a partir dos steres do acido nitroso ou nitrco com a
glutationa.
Agentes redutores como a ac. ascrbico e redutases como NADH flavoenzimas
reduzem o Cr(VI) a Cr(V).
A reter:

Os metabolitos mais reactivos so electrfilos e radicais livres neutros ou

catinicos.
Alguns nuclefilos (CO e HCN) so reactivos, mas muitos como as hidroquinonas
so reactivos por activao a semiquinonas (radicais livres) e electrfilos
(quinonas).
Os radicais livres com um electro extra (ex. paraquato) causam dano por formar
anio superxido, perxido de hidrognio e por ltimo o radical hidroxilo.

DESTOXIFICAO
Elimina ou inativa produtos txicos que invadam o organismo.
Destoxificao de txicos sem grupos funcionais:

Fase de funcionalizao

Insero de um grupo
hidroxilo ou carboxilo

Fase de conjugao

Substncia conjugada
com cido endgeno
como o cido
glucornico

Benzeno, tolueno, nhexano

Os produtos finais deste processo de destoxificao so inactivos, normalmente so cidos

orgnicos altamente hidrossolveis para serem excretados.
Destoxificao de nuclefilos:

Grupos OH- sofrem conjugao por sulfatao

Grupos SH- sofrem metilao
Aminas e Hidrazinas sofrem acetilao.
lcoois so destoxificados via oxidao dos cidos carboxlicos em lcool e aldedo
desidrogenase.

Estas reaces impedem a converso de nuclefilos a radicais livres

Destoxificao de Electrfilos:
Ocorre por conuugao com a glutationa (antioxidante) podendo haver ou no
interveno da glutationa transferase.

Ies metlicos, prata, cdmio, mercrico, metilmercrio sofrem reaces de

conjugao com a glutationa.
Epxios so biotranformados pela epxido hidrlase a diis.
steres de organofosforados so hidrolisados pela carboxilesterase.

Ligao de electrfilos a protenas pode ser considerada como destoxificao se as

protenas nmao tem uma funo critica ou no formam um neoantignio.

Destoxificao de Radicais Livres:

Superxido dismutase a enzima fundamental neste processo, ela encontra-se nas
mitocndrias e no citosol e vo contribuir para a destoxificao do anio superxido.

1) Formao de
perxido de hidrognio
Anio Superxido
2) Formao de gua
por aco da glutationa
peroxidase ou catalase

Radical hidroxilo: nenhuma enzima o elimina, existem alguns radicais

relativamente estveis (peroxilo) que rapidamente subtraem hidrognio da GSH,
-tocoferol e cido ascrbico.
O peroxinitrito mais estvel que o radical hidroxilo, mas molculas pequenas
como GSH, c. ascrbico, so ineficazes para o neutralizar pois rapidamente reage
com CO2 para formar radicais livres reativos.

A destoxificao no ocorre quando:

1 - Os txicos ultrapassam os processos de destoxificao levando ao esgotamento
das enzimas de destoxificao, consumo de cosubstratos ou depleo de
antioxidantes como glutationa, c. ascrbico e -tocoferol. Resulta acumulao do
txico;
2- Ocasionalmente um metabolito reativo inativa a enzima de destoxificao. O
peroxinitrito (ONOO) inibe a superxido dismutase que o inativa;
3- Algumas reaes de conjugao podem ser reversveis. A 2- naftilamina um
cancergeno da bexiga N-hidroxilado e glucoronado no fgado e o glucoronido
excretado na urina. Na bexiga este pode ser hidrolisado e a arilamina libertada
convertida a io arilnitrnio.
4-Isocianatos e isotiocianatos formam conjugados lbeis; O metilisocianato
prontamente forma um conjugado nos pulmes depois da inalao, o conjugado
distribudo para outros rgos onde o metabolito reativo pode ser regenerado.
5- A destoxificao pode originar subprodutos txicos como aductos glutationil e
dissulfureto de glutationa que so produzidos durante a destoxificao de radicais
livres.

Identificao das molculas alvo Para identificar uma molcula alvo deve
demonstrar-se que o txico final:
reage com a molcula alvo e adversamente afeta as suas funes;
alcana uma concentrao efetiva no local alvo;
altera o alvo e o modo/mecanismo de ao est relacionado com a toxicidade
observada.

REAO DO TXICO FINAL COM A MOLCULA ALVO

Os alvos prevalentes e toxicologicamente relevantes so macromolculas
como cidos nucleicos (especialmente DNA) e protenas.
Entre as molculas pequenas os lpidos das membranas celulares so alvos
frequentemente atingidos.