Actualizaciones en Infectologia

Actualizaciones en
Infectologa
Eduardo Savio, Fabio Grill y col.
ARENA
Montevideo | 2003
ARENA. Montevideo, octubre 2003.

Durazno 1027 309. CP 11.100.
arena_dp@internet.com.uy
Se agradece la difusin del contenido de esta obra y se permite su reproduccin parcial siempre que lo autoricen los autores y la editorial, y se enve copia de lo publicado a los editores.
Distribuye Librera Amrica Latina
18 de Julio 2089. [(598 2) 401 5127].
Impreso en IconoPrint [Fanelcor SA].
Edicin amparada. Dec. 218/996. Comisin del Papel.
Depsito legal: 330.911/03.
ISBN 997464022X
NDICE DE AUTORES
lvez, Marcelo
Jefe del Laboratorio de Anlisis Clnico del Instituto Nacional de Ortopedia y
Traumatologa
Carbone, Claudia
Profesora Adjunta. Clnica Mdica B
Cardozo, Alicia
Profesora Agregada. Ctedra de Enfermedades Infecciosas.
Cercenado, Emilia
Servicio de Microbiologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran
Madrid, Espaa.
Dutra, Anbal
Profesor Adjunto. Ctedra de Enfermedades Infecciosas.
Facal, Jorge
Profesor Adjunto. Departamento de Emergencia. Hospital de Clnicas.
GarcaLechuz Moya, Juan M.
Mdico Adjunto. Servicio de Microbiologa Clnica y Enfermedades Infecciosas.
Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid, Espaa.
Gonzlez, Fernando
Cirujano. Hospital Pasteur.
Gonzlez Banfi, Alicia
Pediatra. Postgrado de Enfermedades Infecciosas.
Grecco, Gustavo
Asistente. Centro de Tratamiento Intensivo. Hospital de Clnicas.
Grill Daz, Fabio
Fellow en Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario Gregorio
Maran. Madrid, Espaa.
Postgrado de Infectologa. Ctedra de Enfermedades Infecciosas.
Levy Hara, Gabriel
Infectlogo del Hospital Carlos G. Durand. Profesor Adjunto de Microbiologa
y Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina. Universidad Maimnides. Buenos Aires, Argentina.
Lorenzo, Jorge
Profesor Adjunto. Ctedra de Enfermedades Infecciosas.
Manzanarez, William
Ex Asistente Centro de Tratamiento Intensivo. Hospital de Clnicas.
Palacio, Rosario
Laboratorio Clnico del Hospital de Clnicas.
Pereira, Susana
Ex Asistente. Ctedra de Enfermedades Infecciosas.

Prez Molina, Jos A.

Servicio de Microbiologa Clnica y Enfermedades Infecciosas VIH. Hospital
General Universitario Gregorio Maran. Madrid Espaa.
Rivas Carlos
Jefe de Laboratorio de Mycobacterias. Comisin Honoraria Lucha Contra la Tuberculosis y Enfermedades Prevalentes (CHLAEP).
Savio Larriera, Eduardo
Profesor Director. Ctedra de Enfermedades Infecciosas.
Serra, Mara del Pilar
Ex Profesora Adjunta Clnica Mdica 1. Hospital Maciel
Torales, Mario
Asistente. Ctedra de Enfermedades Infecciosas.
Vacarezza, Mariela
Asistente. Ctedra de Enfermedades Infecciosas.
Vilar Gabor, Mario
Director del Departamento de Sanidad de Fronteras. Ministerio de Salud Pblica. Uruguay.
Ximnez, Marisa
Licenciada Lab. Seccin Bacteriologa del Laboratorio del Instituto de Ortopedia
y Traumatologa.
Zunino, Juan

Asistente Laboratorio de Hematologa. Hospital de Clnicas.
PRESENTACIN
as enfermedades infecciosas dan cuenta de una elevada morbimortalidad internacionalmente. Su conocimiento implica
un aprendizaje continuo. En el ao 2000, un grupo de docentes de la Ctedra de Enfermedades Infecciosas cre el sitio web
www.clinfec.org como un espacio informtico de acceso al conocimiento de nuestra especialidad. Los Temas del Mes que aparecen en dicho sitio son artculos sobre reas de infectologa de especial inters, sea por condiciones epidemiolgicas prevalentes en ese
momento, o por lneas de trabajo en curso.
Aqu, los autores recopilan los artculos, los actualizan y editan
coincidiendo con el tercer ao de vida del sitio web, reflejando los
conceptos generados por docentes uruguayos, argentinos y espaoles.
Este libro es til para todos los mdicos que en su prctica diaria
necesiten un soporte bibliogrfico infectolgico actualizado.
EDUARDO SAVIO FABIO GRILL
Infecciones severas de partes blandas

G. Levy Hara
Captulo 1
Infecciones severas de partes blandas.

Antibioticoterapia inicial:
cul y porqu?
Dr. Gabriel Levy Hara
Existen, en la prctica cotidiana, diferentes entidades infecciosas que involucran a la

piel y a las partes blandas. Muchas de estas son o pueden ser muy severas, con una
mortalidad de hasta un 80% para el caso de las miositis estreptoccicas. A pesar de
los avances experimentados por la Medicina en las ltimas dcadas, y de una virtual
invasin del mercado con nuevos antimicrobianos, esta mortalidad no se ha modificado de modo significativo.
Este hecho reside principalmente en la falta de reconocimiento precoz y las demoras que ello implica en la ejecucin de los procedimientos quirrgicos de reseccin
y desbridamiento necesarios para el manejo adecuado.
En este apartado se detallarn, en forma sinttica, las preguntas y respuestas que necesariamente surgen cuando un infectlogo se enfrenta a alguna de estas patologas.
El proceso en cuestin, es superficial o profundo?
Es fundamental, mediante la evaluacin clnica del cuadro local y general, intentar

determinar si se trata de una infeccin localizada en piel y subcutneo superficial
como la erisipela, o si la misma involucra en forma ms difusa al subcutneo profundo como la celulitis y/o a la fascia fascitis y/o al msculo subyacente
miositis.
Es sencillo establecer esta diferencia?
No siempre. Existen formas habituales de presentacin de las infecciones ms superficiales, como la erisipela y la celulitis por grmenes aerobios monomicrobiana, que no
suelen generar dudas diagnsticas. Por otro lado, la presencia de hipoestesia, necrosis cutnea, coloracin pardusca de la piel, o bullas hemorrgicas, son signos evidentes de procesos severos, profundos y necrotizantes, que pueden involucrar adems
del subcutneo la fascia y el msculo. Sin embargo, en no menos de la mitad de los
casos, los signos sugestivos de estos procesos graves suelen ser poco reconocidos
por falta de alerta, generando demoras en la resolucin mdica y quirrgica e incrementando la morbimortalidad.

Captulo 1
Actualizaciones en Infectologa E. Savio, F. Grill y col.
Entonces, cundo debe sospecharse el compromiso profundo?
Primero deben recordarse dos elementos fundamentales: 1) que el paciente suele presentarse con un compromiso sistmico exagerado en relacin a los signos locales (ej.,
sepsis severa en un paciente diabtico que slo muestra edema y discreta rubefaccin
en una pierna); 2) que los signos cutneos que evidencian un proceso necrotizante
subyacente, slo aparecen en estadios avanzados de la infeccin. En la fascitis necrotizante, por ejemplo, los nicos signos cutneos iniciales suelen ser el edema con un
excesivo dolor localizado, y la induracin, por lo general sin calor ni rubor. La aparicin de hipoestesia o anestesia precede a los cambios cutneos groseros bullas necrticohemorrgicas, gangrena. Debe insistirse, que cuando la piel evidencia necrosis,
ya el cuadro se encuentra muy avanzado.
Cules son los factores predisponentes para la aparicin
de estas infecciones?
La mayora de los enfermos tiene al menos una de las siguientes condiciones previas:
diabetes, enfermedad vascular perifrica, drogadiccin endovenosa, obesidad, edad
avanzada, alcoholismo, desnutricin, postracin, o inmunodeficiencias (SIDA, cncer, neutropenia, etc.). Por su parte, los procedimientos quirrgicos perineales, abdominales y del cuello, tambin pueden ser origen de infecciones profundas severas de
piel y tejidos blandos.
Qu valor tiene el recordar las diversas clasificaciones
de estas entidades?
En realidad, poco. Histricamente se ha intentado distinguir los diferentes cuadros

en razn del organismo causal o el nivel de tejidos involucrados. As, la literatura clasifica los cuadros en celulitis clostrdica, celulitis no clostrdica, fascitis necrotizante,
gangrena bacteriana sinergstica progresiva, celulitis sinergstica necrotizante, mionecrosis clostrdica (gangrena gaseosa), miositis o gangrena estreptoccica anaerbica y
gangrena vascular infectada. A su vez, muchas de ellas tienen sinnimos, hecho que
agrega an mayor confusin a los fines prcticos.
Surgen algunas cuestiones que hacen a la poca utilidad de estas clasificaciones.
Primero, la profundidad del proceso y su etiologa slo pueden establecerse una vez
que la lesin ha sido explorada quirrgicamente en forma adecuada, con reseccin
por planos de todos los tejidos necrticos o desvitalizados, con incisiones que permitan la liberacin de compartimientos vasculares comprometidos y la oxigenacin tisular, y con la obtencin de material para el estudio bacteriolgico directo tincin
de Gram y su cultivo en medios aerobios y anaerobios. Segundo, que son los signos
clnicos y la sospecha del mdico en razn de lo expuesto los que motivarn larealizacin oportuna de esta intervencin, independientemente de haber determinado previamente y con exactitud, el ttulo de la patologa en cuestin. Por supuesto,
esto no significa que el profesional no deba conocer los diferentes cuadros, con sus diferentes perodos de incubacin (ej., muy corto para la gangrena clostrdica, mayor de
5 das para la fascitis necrotizante, etc.), las caractersticas del exudado (escaso y seropurulento en la fascitis necrotizante, serosanguneo en la gangrena clostrdica, seropurulento y abundante en la miositis estreptoccica, etc.). Simplemente, que su distincin deber aguardar al resultado de la intervencin quirrgica precoz y adecuada,
10

G. Levy Hara
Tabla 1.
Susceptibilidad in vitro de los anaerobios (Finegold, 1995). [S*: susceptibilidad]
S*
Grupo B. fra-
Otros bacte-
Fusobac-
Peptostrep-
gilis
roides, Prevo-
teria
to.
Clostridium
tella
> 95%
Inhibidores BL,
Idem B. fragi-
Idem B. fragi-
Inhibidores
Inhibidores
cloramfenicol,
lis + cefizoxima
lis + clindami-
BL penicilina,
BL, cloramfe-
carbapenem,
(nuevas quino-
cina, piperaci-
piperacilina,
nicol, carba-
metronidazol,
lonas?)
lina, ceftisoxi-
ceftriaxona
penems, pe-
ma (nuevas
(nuevas qui-
nicilina, pipe-
quinolonas?)
nolonas?)
racilina, cefo-
piper/tazo
taxima, ceftizoxima, piperacilina (nuevas quinolonas?)

85-95%
Cefoxitina, pipe-
Cefoxitina, clin-
Cefotaxima,
Metronidazol,
Cefoxitina,
racilina (nuevas
damicina, cef-
cefoxitina
clindamicina
ceftriaxona
Peptostrepto.
Clostridium
quinolonas?)
tazidima, ceftriaxona, cefotaxima
Tabla 2.
Susceptibilidad in vitro de los anaerobios (Finegold, 1995) (cont.)
S*
7084%
Grupo B. fra-
Otros bacte-
gilis
roides, Prevo-
Ceftizoxima.
tella
Fusobacteria
Penicilina
Clindamici-
Clindamicina
5069%
Cefotaxima, cef-
na. MetroniPenicilina
Ciprofloxacina
Ciprofloxacina
dazol
tazidima, ceftriaxona
< 50%
Ciprofloxacina,
Ciprofloxacina
Ceftazidima
penicilina
y de ningn modo intentar precederlo. Dicho de otro modo, el mdico debe estar muy
atento en pesquisar los signos de sospecha mencionados, con los que podr establecer
un diagnstico presuntivo de proceso necrotizante (bacteriano sinergsitco, clostrdico o estreptoccico). En todos los casos, deber decidir su exploracin quirrgica, para luego s tener el diagnstico de certeza (celulitis, fascitis y/o miositis).
Cules son las etiologas bacterianas ms frecuentes?
Nuevamente, es necesario distinguir entre los procesos ms superficiales y los ms profundos. La erisipela est causada por el estreptococo betahemoltico del grupo A, o
11
Captulo 1
Streptococcus pyogenes. Las celulitis comunes, localizadas en piernas, miembros superiores o cara, son monomicrobianas. En cerca de un 80% son causadas por S. aureus,
y en alrededor de un 10-15% por S. pyogenes; otros agentes, como las enterobacterias y otros estreptococos, pueden aparecer en ciertos pacientes (diabticos, adictos
a drogas EV, etc.).
Por el contrario, los procesos ms profundos o con otras localizaciones anatmicas
pueden ser mono o polimicrobianos, siendo en este ltimo caso una asociacin sinergstica entre aerobios y anaerobios. Las celulitis localizadas en cuello, tronco, ingles,
regin perianal y races de muslos suelen ser mixtas, con predominio de los anaerobios.
Los aerobios ms frecuentes son Enterobacterias, Streptococcus pyogenes y S. aureus.
Los anaerobios predominantes son Peptostreptococcus spp, grupo B. fragilis, Prevotella spp, Porphyromonas spp y Clostridium spp.
Las fascitis necrotizantes son sinergsticas en cerca de un 70% de los casos; en un
20% slo se aslan anaerobios y en un 10%, slo aerobios. Los gneros predominantes
son similares a los detallados en el prrafo anterior.
Actualmente, las infecciones clostrdicas (celulitis o mionecrosis) son, en la prctica diaria, considerablemente menos frecuente que las infecciones sinergsticas. C.
perfringens es responsable de un 85% de los episodios.
Por el contrario, en la ltima dcada se ha observado en todo el mundo un incremento en las infecciones severas musculares por estreptococo beta hemoltico del
grupo A, posiblemente asociado a la adquisicin de genes productores de la exotoxina pirognica A, un sper antgeno capaz de inducir, an en bajsimas dosis, una exagerada liberacin de citoquinas.
Cul es la antibioticoterapia emprica recomendada?
En el caso de las erisipelas, la penicilina G sigue siendo la droga de eleccin. Las celulitis comunes, probablemente monomicrobianas, suelen responder adecuadamente a
las cefalosporinas de 1ra generacin, como la cefalotina o cefazolina. Una alternativa
utilizada con frecuencia es la asociacin de un betalactmico con un inhibidor de blactamasas, como ampicilinasulbactam o amoxicilinaclavulnico. La eficacia de
estos regmenes es comparable, pero este ltimo es menos recomendable en razn de
un costo considerablemente superior y una mayor induccin de resistencia en el medio
nosocomial. En casos en los que no se objetiva una mejora consistente luego de las
72 horas de terapia con cefalotina, el agregado de rifampicina suele ser til en resolver el cuadro. Si esto no ocurre, deben pesquisarse (ej. por ecografa de partes blandas) colecciones subcutneas que justifiquen la trpida evolucin.
En pacientes con celulitis con sospecha de etiologa mixta (cuello, tronco, ingles,
regin perianal y races de muslos), los esquemas recomendables son: cefalotina + metronidazol o clindamicina; clindamicina + gentamicina o amikacina (dependiendo
del origen comunitario o nosocomial del cuadro); o ampicilinasulbactam. Esta droga, por su cobertura con monoterapia de las enterobacterias ms frecuentes (E. coli,
Proteus spp, Klebsiella pneumoniae), S. aureus, estreptococos y anaerobios, puede ser
recomendable desde el punto de vista de los costos vs. los beneficios.
Como dije, es muy poco probable que el mdico pueda predecir antes de la ciruga cul o cules son los agentes causales de las infecciones profundas complicadas
necrotizantes.
12

G. Levy Hara
Tabla 3.
Etiologa y tratamiento de las infecciones severas de partes blandas
Cuadro clnico
Causas frecuentes
ATB electivos
ATB alternativos
Erisipela
Estreptococco he-
Penicilina, ampicilina
Eritromicina vanco-
moltico A
micina
Celulitis en cara y
S. aureus (85%). Es-
Cefalotina [+ rifampici-
miembros inferiores
treptococo hemo-
na segn severidad]
Ampicilina/sulb.
ltico A (15%). Enterobacterias (< 5%)

Celulitis en otras loca-
Mixtas: aerobios (en-
Cefalotina + metroni-
Ampicilina/sulb. clin-
lizaciones (cuello, tron-
terobacterias, STC
dazol o clindamicina [
damicina + AG
co, ingles, perin, raz
hem A, S. aureus)
AG segn severidad]
de muslos)
Anaerobios (peptostrepto., B. fragilis, Prevotella, Pophyromonas, Clostridium)
Tabla 4.
Etiologa y tratamiento de las infecciones severas de partes blandas (cont.)
Cuadro clnico
Causas frecuentes
ATB electivos
ATB alternativos
Fascitis necrotizante
Mixtas 70%. Anae-
Cefalotina + metro-
Ceftriaxona o cefo-
robios 20%. Aero-
nidazol o clindamici-
taxima + clindamici-
bios 10%
na + AG Ampicilina/
na AG
sulb + AG
Fascitis necrotizan-
Enterobacterias. Baci-
Ceftazidima + metro-
Pipera/tazobactam +
te post quirrgica, o
los (-) no fermentado-
nidazol o clindamicina
amicacina Imipenem
en internacin pro-
res nosocomiales
+ amicacina
o meropenem + ami-
longada
cacina
Infeccin clostrdica
C. perfringens (85%)
Miositis estreptoccica
Estreptococo - hemo-
Penicilina + clindamicina
ltico A
Penicilina
Ceftriaxona, cefotaxima
La siguiente es una breve gua para el manejo apropiado de estas situaciones:

1. Iniciar el tratamiento antibitico con cobertura para organismos aerobios y anaerobios apenas se sospeche la presencia de alguno de los cuadros en cuestin, incluso antes de comprobar quirrgicamente la profundidad del mismo.
2. Los esquemas de eleccin son:
La combinacin de una cefalosporina de primera generacin con una droga antianaerobia (metronidazol o clindamicina), un aminoglucsido. Si bien este
ltimo tiene una pobre penetracin en tejidos hipoperfundidos y una prdida
progresiva de actividad conforme desciende el pH tisular; su agregado permi13
Captulo 1
te obtener una mejor actividad sinrgica plasmtica con la cefalosporina, hecho beneficioso para el tratamiento del cuadro sptico concomitante.
La combinacin de ampicilinasulbactam + un aminoglucsido.
3. Los esquemas alternativos son:
En pacientes con factores de riesgo para sospechar enterobacterias resistentes
a cefalosporinas de 1ra generacin (tratamientos frecuentes o recientes con blactmicos, internacin durante el mes previo, provenientes de geritricos), se
recomienda iniciar el plan con una cefalosporina de 3ra generacin (ceftriaxona, cefotaxime) + clindamicina (para cobertura antianaerbica y complementaria de cocos Gram +).
En pacientes con internaciones ms prolongadas, particularmente en unidades de cuidados intensivos que evolucionan con un cuadro necrotizante nosocomial (ej., fascitis necrotizantes secundaria a ciruga abdominal, perineal
o cervical), seleccionar el tratamiento en funcin del conocimiento de la flora
local, conservando siempre el criterio de cubrir aerobios y anaerobios. En este
contexto, las asociaciones ms comnmente utilizadas son una cefalosporina
de 3ra generacin con cobertura antipseudomona (ceftazidime o cefepime)+
metronidazol o clindamicina+amikacina (aminoglucsido con mayor cobertura de bacilos negativos resistentes); o piperacilinatazobactam+ amikacina; o un carbapenem (imipenem o meropenem) amikacina. La asociacin
de la amikacina en estos casos procura, adems de lo ya sealado respecto del
tratamiento de la sepsis, cubrir posibles bacilos negativos resistentes a los betalactmicos recomendadosy obtener sinergia frente a ciertos gneros con mayor patogenicidad (Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, etc.).
4. Proceder a la brevedad a la exploracin quirrgica con reseccin de tejidos necrticos, drenaje de colecciones y toma de material adecuado para bacteriologa. Para la remisin de muestras para anaerobios, si no se dispone de los medios especficos de transporte, puede inocularse el material en frascos de hemocultivo.
5. Obtener a la brevedad el resultado del directo (Gram). Si en el mismo se observan
slo bacilos positivos, rotar el esquema a penicilina G + clindamicina. El agregado de sta aumenta in vitro el efecto anticlostrdico de la primera. Por el contrario, no debe utilizarse metronidazol ya que antagoniza la accin de la penicilina.
Si en el examen directo se observa flora mixta, mantener el esquema emprico inicial elegido hasta obtener el resultado del antibiograma del germen aerobio. Recordar que en la prctica diaria no se realizan pruebas de sensibilidad para los anaerobios, en razn de los costos y de la sensibilidad relativamente predecible a las
drogas sugeridas.
6. Evaluar diariamente el aspecto de la herida y del lecho profundo, y realizar las limpiezas quirrgicas necesarias hasta la resolucin completa del proceso. Recordar
que suelen requerirse un promedio de tres procedimientos a tales fines, y que de
no realizarse en tiempo y forma, la antibioticoterapia an adecuada no ser
por s sola suficiente para lograr la curacin.
14

G. Levy Hara
Conclusiones
Las infecciones severas de piel y partes blandas continan siendo hoy, en la era de
los avances diagnsticos y teraputicos, patologas con una mortalidad de entre un
20 y un 80%. La falta de sospecha precoz, originada en la presencia de pocos signos
cutneos al inicio de la enfermedad ocasiona una demora en la exploracin quirrgica que explica la persistencia de dichos ndices de mortalidad. La antibioticoterapia jams reemplaza a la reseccin y liberacin de tejidos comprometidos. Habitualmente se requiere ms de una intervencin para la resolucin del cuadro. La interaccin entre los diversos especialistas involucrados (cirujanos, clnicos e infectlogos)
resulta fundamental en la definicin de los episodios.
Bibliografa
1. Brogan T, Nizet V. A. Clinical Approach to Differentiating Necrotizing Fascitis From Simple Cellulitis. Infect Med 14(9):734-738, 1997.
2. Stevens D. Necrotizing Fascitis: Dont Wait to Make a Diagnosis. Infect Med 14(9):684-688,
1997.
3. Sutherland M, Meyer A . Necrotizing softtissue infections. Surg Clin North Am 74 (3): 591- 607,
1994.
4. Brook I. Skin and subcutaneous tissue bacterial infections. Curr Op Infect Dis 10 (2): 77-84,
1997.00
15
Captulo 1
16
Relevancia de S. aureus en la infeccin intrahospitalaria

R Palacio
Captulo 2
Relevancia de Staphylococcus aureus en

la infeccin intrahospitalaria
Dra. Rosario Palacio
Staphylococcus aureus es actualmente una de las bacterias que ms preocupa a los

mdicos, microbilogos e infectlogos. En julio de 2002, el Center for Disease Control (CDC) describi una cepa de Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina
(VRSA) con una concentracin inhibitoria mnima (CIM) de > 32 microgramos/
ml. Esta cepa VRSA fue aislada de un paciente de 40 aos diabtico, con insuficiencia renal crnica, en hemodilisis.1
Hasta el momento slo haban sido descriptas cepas con resistencia intermedia
(VISA) de 8 microgramos/ml.
Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR) y Enterococcus vancomicina
resistente (VRE) son un problema actual en muchos hospitales de EE.UU.: The genie
is out the bottle, dijo Donald Low. Las predicciones de otros expertos previene que en
un futuro las infecciones causadas por S. aureus no van a poder ser tratadas por ningn antibitico. Han aparecido dos nuevos antibiticos frente a los cuales S. aureus
es an sensible: linezolid y quinupristin/dalfopristin, pero estos tratamientos son tremendamente ms costosos que un tratamiento con vancomicina. En Uruguay an no
han aparecido cepas de S. aureus con resistencia intermedia o absoluta a la vancomicina, por lo que es fundamental racionalizar su uso para preservar su eficacia y retardar la aparicin de resistencia.
El hospital se presenta como un escenario adecuado para que se pongan en juego
varios factores. Por eso, la infeccin intrahospitalaria por Staphylococcus aureus meticilino resistente o meticilino sensible contina siendo, en nuestro pas como en el
resto del mundo, un problema no resuelto.2 Adems, cepas con estas caractersticas
(SAMR) ya circulan en la comunidad. 3
Se sabe que Staphylococcus aureus puede estar presente como un integrante de la
flora normal de los individuos, incluso en el personal de salud y tambin formar parte
de la flora intrahospitalaria, por lo que se hace difcil su control.
Los datos epidemiolgicos en conjuncin con las caractersticas fenotpicas de los
SAMR y de Staphylococcus aureus meticilino sensibles (SAMS), si bien tienen mucho
valor orientador, no permiten profundizar en estas infecciones. Por eso es necesario
recurrir a tcnicas de caracterizacin gentica como la electroforesis en campo pulsa17
Captulo 2
do (PFGE), para poder acercarnos mejor a la realidad del problema.46 Si bien siempre
se considera el rol de SAMR en las infecciones intrahospitalarias, se sabe poco del rol
de los SAMS en estas infecciones.
Muchas son las interrogantes y los desafos cuando se trata de infecciones intrahospitalarias. Es difcil dar una respuesta a algunas de estas interrogantes: qu hacemos
para tratar a los pacientes con estafilococias severas? Son efectivas las polticas y estrategias en el manejo de antibiticos para aminorar los problemas a nivel hospitalario? Son efectivos y posibles los mtodos de prevencin? Cul es el costo hospitalario de estas infecciones?
Estas infecciones no solo ponen en riesgo la vida de los pacientes, sino que aumentan enormemente los costos asistenciales. Pueden formar parte de la endemia del
hospital o provocar brotes en un determinado servicio, planteando serios desafos para su control y prevencin.
En lo que se refiere a infecciones intrahospitalarias, no alcanza con proponerse estudiarla, sino que la meta principal es prevenirla. No se debe olvidar que la infeccin
intrahospitalaria se da en un paciente que ingresa al hospital por otra causa y que adquiere entonces, una nueva enfermedad.
En general, el control de infecciones es menos estricto en pases en desarrollo que
en pases desarrollados. Conocer bien estos problemas ayuda a los administradores generales de hospitales y al personal de salud relacionado con el paciente, a tener polticas ms claras para prevenir estas infecciones.
En el Hospital de Clnicas Dr. Manuel Quintela, las infecciones por S. aureus
constituyeron el 37% del total de infecciones intrahospitalarias, segn la encuesta
2001 (datos no publicados, Dres. C. Lindner y C. Bazet).
Objetivos
Con estos antecedentes, planteamos realizar en el Hospital de Clnicas Dr. Manuel
Quintela un estudio de costos comparando infecciones intrahospitalarias por SAMR
versus SAMS.
Mtodos
Se ha realizado un estudio prospectivo de ocho meses, desde abril de 2002 a noviembre
de 2002, que incluye la captacin y seguimiento de pacientes con infeccin intrahospitalaria por SAMS y SAMR. El anlisis de los resultados del estudio fue previsto
para abril de 2003.
A partir de un aislamiento de SAMS o SAMR en el Laboratorio Clnico de la Facultad de Medicina de este hospital, se inicia la investigacin epidemiolgica con la
identificacin del paciente y llenado de formulario. Para la definicin de las diferentes infecciones se sigui las guas de Wenzel y col., y las guas de CDC.7
El clculo de costos total por paciente se integrar por: el clculo del costo/da de
internacin de acuerdo al servicio, costos/da de antibiticos, exmenes y otros procedimientos relacionados con la infeccin. Los datos se ingresarn en el programa Epi
INFO6.0. En abril de 2002 se iniciaron reuniones y el ajuste de formularios. En mayo de 2002 comenz la captacin.
18
Relevancia de S. aureus en la infeccin intrahospitalaria

R Palacio
Resultados
Hasta julio de 2002 se captaron 30 pacientes, recolectndose 50 aislamientos (46%
de los aislamientos correspondan a SAMR, 38% a SAMS y 16% a aislamientos combinados SAMSSAMR).
SAMR. Se captaron 15 pacientes que presentaron las siguientes infecciones; 4 bacteriemias sin foco, 2 bacteriemias por catter, 2 sepsis, 2 neumonas asociada al ventilador, 2 infecciones superficiales de herida quirrgica, 1 infeccin peritoneal, 1
infeccin quirrgica profunda con remocin de hueso y 1 dermatitis atpica sobreinfectada.3
SAMS. Se captaron 12 pacientes que presentaron las siguientes infecciones; 2 sepsis,
6 bacteriemia por catter, 1 bacteriemia sin foco, 1 infeccin superficial de herida quirrgica, 1 neumona intrahospitalaria, 1 neumona asociada al ventilador.
Tres pacientes presentaron una combinacin de aislamientos SAMS y SAMR; estos pacientes tenan en comn una estada prolongada en el hospital.
Comentarios y perspectivas
Durante la captacin y seguimiento se dedic parte del tiempo a la bsqueda de artculos y recomendaciones de CDC sobre la prevencin. Se realiz la discusin de cada
caso clnico con el mdico tratante para poder interpretar mejor la situacin de cada
paciente. Surgi como necesidad una interrelacin estrecha con los servicios en que
estas infecciones son ms frecuentes, como es el caso de servicios de cuidados especiales (cuidados intermedios, cuidados intensivos, nefrologa y ciruga).
La forma de transmisin ms comn para adquirir estas infecciones es el contacto directo de las superficies corporales.7 A travs de las manos del personal de salud
se da la forma ms frecuente de transmisin. El contacto indirecto con objetos inanimados como los instrumentos ocurre raramente, pero es posible detectar la presencia
de S. aureus en muchas superficies del hospital, incluyendo los estetoscopios.
La portacin nasal ha sido identificada como un factor de riesgo importante para
adquirir infecciones por SAMR, este hecho ha sido bien estudiado en pacientes quirrgicos, en pacientes en hemodilisis o en dilisis peritoneal.8 En estos casos se puede
controlar las infecciones por SAMR, mediante la aplicacin de mupirocina tpica en
las fosas nasales anteriores.9 Sin embargo, su uso debe restringirse a los pacientes con
infecciones recurrentes por SAMR, para evitar la resistencia de la mupirocina.9
Las estrategias para el manejo de S. aureus y especialmente de la colonizacin o
infeccin por SAMR deben estar enfocadas al tipo de diseminacin. La aplicacin de
medidas como el aislamiento del paciente, el lavado de manos efectivo (mayor a 30
segundos dependiendo del detergente usado) con detergentes y alcohol, as como el
uso cuidadoso de guantes puede interrumpir la cadena de transmisin y controlar un
brote o delimitar la endemia del hospital.
Otra alternativa la ofrecen la reciente vacuna conjugada para S. aureus propuesta
para pacientes en hemodilisis: estudios preliminares plantean una respuesta inmunitaria parcial para prevenir bacteriemias estadsticamente significativa en las primeras
40 semanas, despus de este tiempo los niveles de anticuerpos decrecen.10
En la actualidad las infecciones intrahospitalarias por S. aureus continan siendo
un problema de difcil control y prevencin, sin embargo, es necesario reunir esfuer19
Captulo 2
zos tratando de limitar y reducir las infecciones intrahospitalarias por este y otros grmenes, logrando as beneficios ciertos para la salud de nuestra poblacin.4
Bibliografa
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20
Actividad in vitro de moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina y rifampicina frente a SAMAR...

M. LVEZ Y M. XIMNEZ
Captulo 3
Actividad in vitro de moxifloxacina,

vancomicina, teicoplanina y rifampicina
frente a Staphylococcus aureus resistente
a meticilina (SAMAR), en cepas aisladas
en el Instituto Nacional de Ortopedia y
Traumatologa
Dr. Marcelo lvez, Lic. Lab. Marisa Ximnez
Las infecciones intrahospitalarias (IIH) continan an hoy siendo un problema de salud

que atae tanto a mdicos especialistas en el tema como a mdicos generales, personal
asistencial no mdico, y autoridades tanto institucionales como ministeriales.
A diferencia de los viejos tiempos, Staphylococcus aureus es el agente ms importante en IIH, correspondiendo entre el 40% y el 55% de los aislamientos, en contraste con el 29% que le corresponde a los grmenes gramnegativos12(tabla 1).
Esto no slo es debido a una mejora en el diagnstico, sino que tambin interviene un mejor control sobre las infecciones a gramnegativos.12
A partir de 1990 se comenz a vivir el Armagedon de los antimicrobianos, emergiendo ms y ms patgenos multirresistentes.34 En especial, Staphylococcus aureus se
caracteriza por presentar mltiples mecanismos de resistencia, dotndolo de un dinmico y variado perfil de resistencia.36
Cuando Florey, en 1941, introdujo al uso clnico la penicilina (descubierta por Fleming en 1929), se pens que el problema de las infecciones por Staphylococcus aureus
estaba resuelto. Lejos de esta realidad, Staphylococcus aureus ya posea codificado en
su genoma la capacidad de subsistir en presencia de este agente antimicrobiano. As,
pronto aparecieron cepas productoras de penicilinasas y en la actualidad ms del 95%
de los aislamientos son resistentes a penicilina (PEN).6 Con el advenimiento de nuevos frmacos como penicilinas resistentes a penicilinasas (dicloxacilina y cloxacilina) y cefalosporinas de primera generacin, entre otros, Staphylococcus aureus aprendi a sobrevivir con estos antimicrobianos, apareciendo cepas resistentes a dichos frmacos cuyo marcador era la resistencia a meticilina (Staphylococcus aureus meticilino resistente, o SAMR).6 Pronto, esta resistencia se extendi a los aminoglucosidos
(AMG), quinolonas (QF), etc., quedando como nicas armas teraputicas los glico21
Captulo 3
Tabla 1.
Agentes involucrados en IIH
Ao
Grampositivos
Gramnegativos
19811983
43%
52%
19911992
55%
29%
pptidos [teicoplanina (TEI) y vancomicina (VAN)] y en algunas oportunidades rifampicina (RFA). A estos microorganismos se les denomin Staphylococcus aureus meticilino aminoglucsidos resistentes, o SAMAR.
A mediados de la dcada de 1980, aparecieron en Japn los primeros aislamientos de cepas con significacin clnica de Staphylococcus aureus con sensibilidad disminuida a la VAN o VISA. De continuar la evolucin natural, todo apunta que pronto
aparecern cepas resistentes a glicopptidos o GRSA, probablemente por difusin de
genes provenientes de enterococos resistentes a VAN (VRE).79
En estos ltimos tiempos, e intentando una solucin al problema de resistencia,
entran en escena viejas drogas como las streptograminas (quinupristindalfopristin)10 o las oxazolidinonas (linezolide)11, a las que se les suman nuevas quinolonas como moxifloxacina.
Moxifloxacina (MXF) es una 8metoxiquinolona aprobada en diciembre de 1999
por la FDA para el uso de exacerbacin infecciosa de bronquitis crnica (EIBC), sinusitis aguda, bronquitis agudas persistentes y neumona aguda comunitaria12 y se recomienda para el uso de piel y partes blandas.
Esta quinolona, al igual que la trovafloxacina (TRV) tiene actividad aumentada para los grmenes grampositivos, perdiendo a cambio, actividad contra los gramnegativos.
MXF presenta una gran actividad anaerobicida, pero no es activa contra Pseudomonas sp.1314
Esta nueva QF es 16 veces ms activa que ciprofloxacina (CIP) frente a Staphylococcus aureus sensible a meticilina (SAMAS), (CIM90 < 0,6 mg/l).1314 Contra Staphylococcus aureus resistente a meticillina (SAMAR) y resistentes a la vez a CIP es
aproximadamente 32 veces ms activa, pero tiene menor actividad en forma significativa que TRV.131516
La CIM 90 para SAMAR y CIP resistente para MXF es de 2 mg/l (tabla 2) comparables con VAN (1 mg/l), quinuspristindalfopristin (1 mg/l) y linezolide (2 mg/l).
MXF presenta una biodisponibilidad va oral de 90% y una unin a protenas de
30% a 40%. La concentracin mxima alcanzada luego de la primera dosis de 400
mg va oral es de 4,5 0,53 mg/l; este valor se encuentra por encima de la CIM90,
constatadas por diferentes autores.31718 Este frmaco presenta un modelo de actividad bactericida concentracin dependiente,17 adems presenta una vida media de 12
1,3 horas, lo que facilita su posologa (una dosis diaria).17
La resistencia a meticilina y/o CIP (especialmente a su combinacin) incrementa la MIC para Staphylococcus aureus, en valores entre 1 y 8 mg/l, cifras significativamente bajas en comparacin con las viejas quinolonas (128 mg/l o ms).
Esto se debe a la actividad intrnseca de MXF frente a Staphylococcus aureus.1920
22

M. LVEZ Y M. XIMNEZ
Tabla 2.
CIM90 (mg/I) de diferentes antimicrobianos activos contra SAMAR
Antibitico
Espsito3
Blondeau17
Dwight18
Moxifloxacina
2 mg/l
2 mg/l
4 mg/l
Trovafloxacina
4 mg/l
2 mg/l
2 mg/l
Levofloxacina
16 mg/l
Gemifloxacina
8 mg/l
Ciprofloxacin
64 mg/l
Quinupristin-Dalfopristin
1 mg/l
Teicoplanina
2 mg/l
Vancomicina
1 mg/l
Efecto postantibitico o EPA
Se entiende como EPA a la supresin continua del crecimiento bacteriano despus de

la exposicin a un frmaco, incluso luego de alcanzar concentraciones por debajo de
la CIM.21 Cuanto mayor sea la duracin del EPA, menor probabilidad habr de que las
bacterias vuelvan a crecer durante los intervalos subCIM en los tejidos.
Para MXF se observ un significativo EPA en Staphylococcus aureus similar a otras
QF, pero ste aumenta a concentraciones crecientes de antibiticos, pudiendo llegar
hasta casi 2 horas con concentraciones que superen en 5 veces la CIM del un microorganismo. Esta propiedad de MXF servira para evitar la aparicin de resistencia.17
Adquisicin de resistencia
Tanto en Staphylococcus aureus como en Streptococcus pneumoniae2223, tres o cuatro

mutaciones en los genes que codifican los sitios blanco de las quinolonas (tabla 3) solamente elevan muy poco los valores de CIM de MXF, no llegando a valores de resistencia, a diferencia de las viejas QF que es suficiente una sola mutacin para alcanzar
valores de resistencia. Adems, por su estructura molecular no es buen sustrato para la
bomba de eflujo dependiente de energa; la presencia de este mecanismo de resistencia tan frecuente para estos antibiticos en cocos Gram positivos no afecta la CIM de
MXF.172223 Todas estas caractersticas sumadas a su buena penetracin a nivel osteoarticular y de los tejidos blandos, al igual que la mayora de los antibiticos pertenecienTabla 3.
Sitio blanco de las quinolonas y gen que las codifica24
Gen
gyrA
gyrB
grlA
grlB
Enzima
ADN girasa
Topoisomerasa i.v.
23
Captulo 3
tes al grupo de las quinolonas, lo hacen una droga atractiva para tratar infecciones
con estas localizaciones causadas por SAMAR. Es tambin una herramienta til en
el INOT, donde la tasa de infecciones por SAMAR supera el 40%.25
Objetivos
Evaluar la sensibilidad in vitro de los frmacos comnmente utilizados en el tratamiento en las infecciones por SAMAR en pacientes internados en el Instituto Nacional de Ortopedia y Traumatologa (moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina y rifampicina).
Material y mtodos
Se estudiaron en forma consecutiva todas las cepas de Staphylococcus aureus provenientes de pacientes internados en el INOT. Su aislamiento y especiacin se realizaron siguiendo las normas estndares segn NCCLS 2000.
Se evalu la sensibilidad a moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina y rifampicina, mediante difusin en disco por mtodo de Kirby Bauer, tomando como puntos de
corte los establecidos por la NCCLS 2000.
Resultados
En el perodo enero a diciembre de 2001 se evaluaron N = 42 cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina frente a moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina y
rifampicina. Tanto para moxifloxacina como con los glicopptidos evaluados (vancomicina, teicoplanina) se encontr una tasa de sensibilidad de 100%, no encontrndose
cepas resistentes mediante la metodologa utilizada. Para rifampicina, la tasa de sensibilidad fue de 95,2% procedente de dos pacientes provenientes de otros servicio.
Cepas resistentes importadas.
Tasa de sensibilidad de MOX, VAN, TEI, y RFA en Staphylococcus aureus aislados en INOT. N = 42
Sensibilidad (%)
Moxifloxacina
Vancomicina
Teicoplanina
Rifampicina
100
100
100
95,2
Discusin y conclusiones
Los glicopptidos (vancomicina y teicoplanina) presentaron una sensibilidad in vitro
que los coloca como frmacos de primera lnea para el tratamiento de este tipo de
infeccin. A pesar de su precio, la ventaja de teicoplanina frente a vancomicina sera
una mejor farmacocintica, lo que posibilitara una nica dosis diaria, adems de su
menor tasa de efectos colaterales. Aunque no existen cepas con sensibilidad disminuida a VAN, es necesario un estrecho seguimiento que incluya mtodos cuantitativos para pesquisar precozmente su aparicin.
Rifampicina present una tasa de sensibilidad de 95,6%. Este frmaco tuvo una
buena accin in vitro contra SAMAR y es muy eficaz si es utilizado como terapia
combinada con otros antimicrobianos activos contra estos microorganismos. No de24

M. LVEZ Y M. XIMNEZ
bemos olvidar en ningn momento que rifampicina no debe ser utilizada contra Staphylococcus aureus en tratamientos como monoterapia, debido a la alta tasa de mutacin que presenta este germen. Las cepas resistentes a rifampicina fueron aisladas de
pacientes que haban permanecido internados en otras instituciones antes de su ingreso a INOT. Esto realza la necesidad de conocer la epidemiologa de cada servicio
en cuanto a resistencia se refiere, para detectar rpidamente cepas no pertenecientes al servicio y evitar as su diseminacin, mediante la aplicacin polticas de control de infecciones.
Moxifloxacina present una sensibilidad de 100% mediante difusin en disco y por
su farmacocintica y su fcil posologa, de una dosis diaria por va oral, es un frmaco
muy atractivo para el tratamiento de infecciones osteoarticulares por Staphylococcus
aureus resistentes a meticilina. Esta sensibilidad in vitro debe ser contrastada por estudio de eficacia clnica que nos permita evaluar la utilidad de este frmaco en grandes
poblaciones. Adems, debe ser evaluada por mtodos cuantitativos (determinacin de
concentracin inhibitoria mnima) que, aunque ms costosos, permiten detectar modificaciones tempranas de la CIM que auguren la aparicin de resistencia.
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Captulo 3
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26
Poltica de uso de antibiticos

a. cardozo
Captulo 4

Dra. Alicia Cardozo
Con la introduccin de los antibiticos (ATB) en el arsenal teraputico mdico se crey

que las enfermedades infecciosas, principal causa de mortalidad a principios de siglo,
seran fcilmente controlables. Sin embargo, esto no ha ocurrido no slo por el surgimiento de nuevos grmenes, sino porque este grupo de frmacos ha sido en muchos
casos mal utilizado, sea por uso excesivo como por uso inadecuado, lo que ha llevado
a la aparicin de cepas de grmenes que desarrollaron resistencia a los ATB. La resistencia no es slo un problema puntual en la asistencia de un paciente dado, sino que
tambin es un problema institucional y en ltimo trmino, de salud pblica.
Importancia del tema
El inicio de la antibioticoterapia se sita alrededor de 1940 con el descubrimiento de
la penicilina. Slo 16 aos despus, en 1956, se publica un trabajo de Jawetz que plantea ya la problemtica del sobreuso de los ATB. En 1959, Finland publica en JAMA un
artculo donde se seala el aumento de infecciones bacterianas serias desde la introduccin de los ATB.
En el Duke University Medical Center, en 1973, se realiz un estudio que demuestra
que el 34% de los pacientes internados estaban recibiendo ATB por alguna razn. De
ellos, el 64% estaban o mal indicados o inadecuadamente utilizados ya sea por dosis
inadecuada, intervalo entre dosis inadecuado o no se ajustaban al germen a tratar.
En 1997, G. Levy Hara y E. Savio realizan un estudio de consumo de ATB en Argentina y Uruguay, que demuestra el alto nmero de marcas registradas de ATB en ambos pases y utilizando la Dosis Diaria Definida (DDD) consumida por 1000 habitantes/
da (gramos anuales vendidos x 1000 habitantes/365 x DDD del ATB x n de habitantes), se observ que stas eran altas (ej.: 2,84 para amoxicilina en Uruguay).
Datos del CDC de EE.UU. del ao 2000 demuestran que los ATB son la segunda
clase de drogas ms vendidas en ese pas. Entre el 25% y el 40% de todos los pacientes hospitalizados reciben ATB, de los cuales el 50% de las prescripciones son errneas; 12% de todas las prescripciones ambulatorias son ATB y estos representan casi el 50% de los gastos de farmacia en las instituciones hospitalarias y el 15% de todo
el gasto en medicacin del pas.
27
Captulo 4
Causas
Es obvio que no existe una causa nica para justificar el uso inapropiado de ATB en
el mundo. Entre las causas analizadas se mencionan:
Buenasintenciones.Enprimerlugar,deberapensarsequeelmdicoquiereofrecerlomejor para su paciente y considera que el tratamiento ATB ser lo ms adecuado.
Dosis inadecuada. Se ha demostrado que muchas de las prescripciones son inadecuadas en cantidad o intervalo entre dosis.
Un concepto, a veces presente en la mente del mdico, sera: si con una dosis baja es suficiente para curar una determinada enfermedad, si se aumenta la dosis y
se prolonga el tratamiento ser mejor.
Profilaxis inadecuada. En estudios realizados en EE.UU. se observ que 30% de los pacientes internados reciban ATB profilcticos, de ellos el 80% eran prolongados
ms all de las 48 horas con lo que dejaban de ser profilcticos, para convertirse
en teraputicos, sin un cuadro clnico compatible.
Utilizacin de planes combinados o de amplio espectro, para cubrir grmenes poco frecuentes. Estos planes estn indicados en situaciones especiales (por ej. paciente neutropnico febril), pero de ningn modo deben generalizarse para otro tipo de pacientes.
Presin del paciente. Indiscutiblemente en esta sociedad medicalizada, es difcil hacer
comprender a un paciente que su patologa no requiere tratamiento antibitico
(por ej. un cuadro viral). Esto lleva a conversar largamente con el paciente, explicar la patologa que padece y cul es el plan teraputico seleccionado. Este tipo de relacionamiento mdicopaciente, consume mucho tiempo de consulta, del
que no siempre el profesional dispone.
Costo y disponibilidad de paraclnica. En algunos lugares puede que sea difcil o excesivamente costoso acceder a mtodos rpidos de diagnstico para excluir enfermedades bacterianas y as evitar tratamientos ATB innecesarios.
Inadecuadoconocimientosobreenfermedadesinfecciosas.Notodoslosprofesionalesse
encuentran actualizados sobre las diferentes formas de presentacin de las enfermedades infecciosas, lo que puede llevar a errores por sobre o subdiagnstico.
Presin de la industria. La industria farmacutica gasta millones de dlares en desarrollar nuevos y ms potentes ATB y por consiguiente debe imponerlos en el mercado, para lo cual tambin invierte considerable dinero en propaganda.
Automedicacin. Tema por dems importante, ya que en EE.UU., donde se controla se
estima que existe cerca de un 41% de pacientes que se automedican con ATB.
Por qu controlar el uso de antibiticos
El objetivo principal es evitar el desarrollo de resistencia bacteriana. Pueden mencionarse como otros objetivos: disminuir la toxicidad medicamentosa, elegir planes
teraputicos que faciliten el cumplimiento por parte del paciente y acortar la internacin.
Est ampliamente demostrado que existe relacin causa efecto entre el uso de
ATB y el desarrollo de resistencia bacteriana. Cambios temporales en el uso de determinados ATB, llevan a cambios en los patrones de resistencia bacteriana. En aquellas reas donde existe un uso masivo de ATB (CTI), las resistencias bacterianas son
28

a. cardozo
ms frecuentes. El uso de ATB provoca un cambio en la flora del paciente que permite el desarrollo de cepas resistentes. En el Iowa Hospitals and Clinics se realiz un estudio desde el ao 1978 a 1992 donde se observ que al inicio del perodo un 23% de
los pacientes internados reciban algn tipo de ATB, mientras que en 1992 esta cifra
se elev al 44%. Durante el mismo perodo aument 7 veces el consumo de cefalosporinas y 161 veces el consumo de vancomicina, aumentando tambin el nmero de
hemocultivos positivos, secundarios a bacteriemias nosocomiales.
Estrategias de control
P ara controlar el uso de ATB se han diseado diferentes estrategias, todas con ventajas y desventajas que se resean a continuacin.
1. Programas de educacin. La educacin mdica es fundamental para el correcto
diagnstico y uso ATB. Se han ensayado diferentes modalidades, desde programas
de educacin mdica continua hasta la discusin de casos clnicos en ateneos. Estudios estadounidenses parecen demostrar que el mayor impacto se logra con la
educacin personalizada, lo que sin duda es costoso en tiempo y esfuerzos.
2. Restriccin de uso. En 1987 la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas
defini las restricciones de uso de ATB, proponiendo que toda institucin debera contar con un vademcum, eliminar las duplicaciones de frmacos, adecuar
los ATB disponibles segn los estudios de sensibilidad de la flora hospitalaria, restringir el uso de determinados ATB, slo bajo autorizacin expresa de un especialista y la revisin peridica de dichas normas.
3. Programas de aprobacin. En este tipo de sistemas, para indicar un ATB debe
llenarse un formulario y el infectlogo deber aprobar el uso del plan teraputico
propuesto, va consulta directa del paciente o por consulta telefnica.
4. Programas de sustitucin. Es imprescindible contar con un qumico farmacutico clnico, capacitado y con la autoridad de sustituir un ATB por otro del mismo
grupo ms econmico, o por otro efectivo contra los mismos grmenes.
5. Programas asistidos por computadora. En estos casos, cuando el mdico ingresa
los datos de historia clnica del paciente, el diagnstico probable y propone indicar un determinado ATB, la computadora podr habilitar ese frmaco o inhabilitarlo si no corresponde su uso.
6. Acercamiento multidisciplinario. Este es el mtodo que mejores resultados parece
dar, comprometiendo en el problema y en la bsqueda de soluciones a todos: mdicos, infectlogos, enfermeras, etc.
Diseo del programa
Todo programa de control debe cumplir con ciertos requisitos mnimos para asegurar
su xito y fundamentalmente su aceptacin y continuidad.
a) Definir filosofa. Definir para qu y porqu se establece el programa de control.
b) Obtener datos. Estudiar apropiadamente la ecologa local, propia de la institucin.
Definir cules son los grmenes intrahospitalarios frecuentes y qu patrones de
sensibilidad tienen. Estudiar y definir cul es el consumo actual de ATB en la institucin y cmo est compuesto.
29
Captulo 4
c) Definir la estructura. El mnimo imprescindible consta de un director de programa, un infectlogo, un epidemilogo, un farmacutico y un microbilogo.
d) Estudiar costos. El programa debe establecer cul es su propio costo de implementacin.
e) Involucrar a los administradores. Debe demostrarse que si bien el programa tiene
su propio costo, es mucho ms alto el costo en ATB mal usados, por prolongacin
de estadas de los enfermos, desarrollo de resistencias que obligan al uso de ATB
ms caros, etc.
f) Elaborar un vademcum institucional.
g) Elaborar y difundir guas de diagnstico y tratamiento consensuadas. Para que estas
guas tengan aceptacin y sean efectivamente usadas, deben ser elaboradas de comn acuerdo con quienes las van a aplicar.
h) Definir la estrategia. Deber elegirse uno o varios de los planes estratgicos mencionados para aplicar.
i) Definir cmo contener las desviaciones. El programa slo tendr xito si se corrigen
las desviaciones del mismo. Deber buscarse cul es la mejor forma de abordar a
quienes no se adapten a las disposiciones del programa.
j) Educacin. Este es el elemento central de todo programa de uso racional de ATB.
Debe siempre estar presente y deber buscarse la mejor forma de implementar cursos de educacin que lleguen al mayor nmero de involucrados.
k) Generar una base de datos.
l) Evaluacin del programa y correccin de posibles errores.
Conclusiones
Es indiscutible y aceptado en todo el mundo que el control del uso antibitico es fundamental para evitar el desarrollo de resistencias bacterianas que hagan que algunas
de ellas se vuelvan intratables. Para ello, debe conocerse la ecologa comunitaria e institucional y deben modificarse conductas en la prescripcin. En este sentido es fundamental el Comit de Infecciones institucional, con un especialista en enfermedades
infecciosas y que existan programas de educacin: esto permitir involucrar a todos en
el problema y de esa forma elaborar guas de tratamiento y programas de control.
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Resistencia a los antimicrobianos

E. Cercenado mansilla
Captulo 5

Dra. Emilia Cercenado Mansilla
Resistencia intrnseca y resistencia adquirida

Los antimicrobianos son sustancias naturales, sintticas o semisintticas, que inhiben
a concentraciones bajas el crecimiento de bacterias, hongos o virus. Su utilizacin a
lo largo de los aos ha reducido la mortalidad debida a las enfermedades infecciosas,
pero no la prevalencia de las mismas, ya que tanto su uso como su abuso han hecho
que los microorganismos hayan evolucionado desarrollando mecanismos de resistencia que impiden la actuacin de estos frmacos, y que en consecuencia conducen a
errores teraputicos.
En efecto, uno de los factores que limita la utilizacin de los antimicrobianos es
la presencia de mecanismos de resistencia en el microorganismo. Un microorganismo es sensible a la accin de un antimicrobiano cuando se inhibe su crecimiento o se
produce la muerte celular.
Por el contrario, la resistencia implica la ausencia del efecto inhibitorio o letal. Los
mecanismos de resistencia surgen como un proceso de adaptacin natural de los microorganismos a la accin inhibitoria o letal de los antimicrobianos, y el conocimiento de los mecanismos bioqumicos de resistencia ayuda tanto a la deteccin de los fenotipos de resistencia in vitro, como al diseo de nuevos antimicrobianos.
La resistencia bacteriana puede ser intrnseca o adquirida. Se habla de resistencia intrnseca cuando la concentracin mnima inhibitoria de un antibitico frente
a esa especie bacteriana es superior a la que inhibe normalmente a otras bacterias de
caractersticas similares.
Esto puede deberse a las caractersticas del antimicrobiano o de la bacteria, que
impiden el acceso normal del frmaco al lugar especfico de accin; a modificaciones
naturales de la diana de accin; o cuando toda una poblacin bacteriana produce, de
modo natural, un mecanismo de resistencia. La resistencia intrnseca es, por tanto,
especie o gnero especfica y delinea el espectro de actividad del antibitico.
Un ejemplo de resistencia intrnseca es la que presentan las enterobacterias a la
vancomicina y a la eritromicina. El gran tamao de estas molculas impide su acceso
a travs de la pared celular bacteriana, de modo que la vancomicina no puede actuar
sobre los residuos DalanilDalanina de los pptidos de la membrana y la eritromicina tampoco sobre la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Otro ejemplo sera el
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Captulo 5
de la resistencia de los enterococos a las cefalosporinas, debido a que sus protenas fijadoras de penicilinas (PBPs) tienen baja afinidad por estos betalactmicos, y en consecuencia no pueden ejercer su accin. No debe confundirse la resistencia intrnseca
con la resistencia natural o resistencia constitucional, que implica la insensibilidad
de la bacteria por carecer de la estructura sobre la cual ha de actuar el antibitico.
Un ejemplo de ello es el de la resistencia de las bacterias grampositivas a la polimixina. Este antibitico acta sobre la membrana externa de los microorganismos gramnegativos, estructura ausente en las bacterias grampositivas.
En contraposicin al concepto de resistencia intrnseca est el de resistencia adquirida, que implica el desarrollo o adquisicin de un mecanismo de resistencia en un
microorganismo que carece de l, y por tanto, solamente estar presente en ciertas cepas o ciertas especies de un gnero.
La resistencia adquirida puede producirse por la mutacin de genes cromosmicos ya existentes, por la adquisicin de material gentico ajeno (plsmidos o transposones), o por la mutacin del material gentico adquirido. Los mecanismos de resistencia pueden ser especficos de un solo antimicrobiano o afectar a ms de un frmaco, bien de la misma familia o a varios antimicrobianos estructuralmente no relacionados entre s.
Los ejemplos del primer caso no son frecuentes, y entre ellos destaca la resistencia a cloramfenicol por la produccin del enzima cloramfenicolacetiltransferasa, o
la resistencia debida a la fosfotransferasa APH(3) que afecta exclusivamente a la estreptomicina y no a otros aminoglucsidos. Sin embargo, es ms frecuente que la resistencia afecte a varios antimicrobianos de una misma familia, a lo que se denomina
resistencia cruzada. Por ejemplo, la resistencia de E. coli a las aminopenicilinas por la
produccin de la betalactamasa TEM1, afecta tambin a las carboxipenicilinas y a
las ureidopenicilinas, y la resistencia de Staphylococcus aureus a la meticilina por la
produccin de una protena fijadora de penicilina modificada (PBP2a) afecta a todos
los antibiticos betalactmicos.
A algunos microorganismos se les denomina multirresistentes, o con resistencia
mltiple a los antimicrobianos. Este trmino se refiere a aquellos aislados que presentan resistencia a dos o ms antibiticos de diferente familia.
Un ejemplo de microorganismos multirresistente es nuevamente S. aureus, ya que
la mayora de los aislados resistentes a la meticilina, y por tanto a todos los betalactmicos (incluyendo las carbapenemas), lo suelen ser tambin a los aminoglucsidos,
quinolonas y macrlidos.
Por ltimo, existen algunos mecanismos de resistencia que afectan a ms de un
grupo de antimicrobianos. Este caso particular de multirresistencia se denomina resistencia pleiotrpica. Un ejemplo caracterstico son los mecanismos relacionados con
la expulsin de los antibiticos una vez que atraviesan la pared celular y la membrana citoplasmtica y antes de que accedan a su diana de accin.
Algunos de estos sistemas, como el denominado mexAmexBOprM de Pseudomonas aeruginosa, afectan a las tetracicilinas, fluoroquinolonas, cloramfenicol y antibiticos betalactmicos. La seleccin de cepas con resistencia pleiotrpica puede tener una gran importancia epidemiolgica, ya que implica a varios tipos de antimicrobianos y supone una reduccin notable de las opciones teraputicas en el tratamiento de las infecciones producidas por estos microorganismos.
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Mecanismos bioqumicos de resistencia a

antimicrobianos
Para que un antimicrobiano pueda ejercer su accin deber acceder a su lugar especfico de actuacin, interaccionar con las dianas (estructuras esenciales para el desarrollo bacteriano), e inhibir eficazmente su funcin. Las bacterias han desarrollado distintos mecanismos para resistir la accin de los antimicrobianos, de diversas formas: a)
impidiendo el acceso del antimicrobiano al lugar especfico de accin, b) eliminando
o expulsando el antibitico para evitar que pueda acceder a su diana, c) inactivando
o modificando la estructura qumica del antimicrobiano, d) alterando o hiperproduciendo la diana de accin, y e) desarrollando vas metablicas alternativas que suplan
la inhibida por el antibitico. Los cuatro primeros mecanismos pueden ser debidos a
mutaciones cromosmicas o mediados por plsmidos, mientras que el ltimo se suele
producir por la adquisicin de plsmidos o transposones.
a) Alteracin de la permeabilidad. La membrana celular bacteriana es la primera barrera que debe superar el antimicrobiano para ejercer su accin. La diferente estructura de la membrana de las bacterias grampositivas y gramnegativas explica
ya las diferencias de actividad de algunos antibiticos frente a estos microorganismos. Por otra parte, los antibiticos pueden penetrar al interior celular por difusin pasiva, por transporte especfico, por transporte activo dependiente de energa o a travs de canales (porinas) en las bacterias gramnegativas, y cualquier alteracin en estos mecanismos puede conducir a resistencia. En el primer caso es
difcil alterar este proceso, ya que esto afectara a la viabilidad celular por implicar cambios en la estructura de la membrana celular que podran ser letales para
la bacteria. El transporte especfico necesita una protena transportadora, que suele tener una funcin fisiolgica en la bacteria y que adems se aprovecha para el
transporte de algn antimicrobiano, por lo que la modificacin de este transportador afecta a la entrada del antibitico. Tal es el caso de la fosfomicina, que penetra en la bacteria aprovechando el sistema de transporte de la glucosa6 fosfato. Si este sistema se modifica, la accin de la fosfomicina se ve afectada. El transporte dependiente de energa es ms complejo y est regulado por un gradiente
electroqumico de protones. La alteracin de este sistema, que supone una afectacin en la estructura de la membrana citoplasmtica, es uno de los mecanismos
de resistencia a los animoglucsidos, ya que se reduce el potencial de energa y no
se logra un transporte eficaz del aminoglucsido. Por ltimo, en los microorganismos gramnegativos la entrada de algunos antibiticos se facilita por la presencia
de canales especficos denominados porinas, canales que utilizan los betalactmicos. En las enterobacterias, la prdida o la disminucin del nmero de copias de
la porina OmpF reduce la sensibilidad a ciertos betalactmicos, mientras que en
P. aeruginosa la prdida de la porina OprD, conduce a la resistencia a imipenem.
El nivel de resistencia que confieren las alteraciones de la permeabilidad no suele ser elevado, y cuando se produce afecta a antimicrobianos no relacionados entre s. Aunque la mayora de los problemas de permeabilidad se deben a mutaciones en genes cromosmicos que se pueden producir durante el tratamiento antimicrobiano, se ha demostrado que en el caso de la resistencia a cloramfenicol y a
las tetracilinas por modificaciones en el transporte la codificacin gentica, est
en elementos transferibles.
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Captulo 5
b) Expulsin del antimicrobiano. La eliminacin del antimicrobiano antes de que
pueda acceder a su diana de accin es un mecanismo de resistencia dependiente

de energa. En la mayora de las ocasiones la energa se obtiene de las diferencias
de potencial en la membrana, aunque en otras depende del ATP. Se han descrito
varios sistemas de expulsin o bombeo en los que participan distintas protenas
de membrana especializadas. En condiciones normales y en ausencia de antibiticos, estas protenas tienen una funcin fisiolgica de detoxificacin y eliminacin de sustancias metablicas. Algunos de estos sistemas producen resistencias
pleiotrpicas que afectan a distintas clases de antimicrobianos, como betalactmicos, quinolonas, tetraciclinas, cloramfenicol e incluso a compuestos de amonio
cuaternario como antispticos y desinfectantes. La coexistencia de alteraciones en
las porinas de entrada con un sistema eficaz de expulsin eleva notablemente los
niveles de resistencia a los antimicrobianos, ya que es menor la cantidad de antibitico a expulsar. El modelo de bomba de expulsin ms conocido es el mexA
mexBOprM, descubierto en P. aeruginosa y que confiere resistencia a las tetraciclinas, cloramfenicol, fuoroquinolonas y a algunos betalactmicos. Este sistema
participa en el transporte al exterior de la pioverdina, compuesto que acta como
siderforo.
Los determinantes genticos de estos sistemas de expulsin activa pueden localizarse tanto en plsmidos como en el cromosoma bacteriano.
c) Inactivacin o modificacin enzimtica. Estos mecanismos suelen ser muy especficos, y afectan a una sola familia de antibiticos e incluso a un nico antibitico, ya que es necesario un reconocimiento del sustrato por parte del enzima, lo
que conduce a una accin hidroltica o modificacin de la estructura qumica del
antibitico. Los enzimas implicados en este mecanismo de resistencia pueden ser
hidrolasas, fosfotransferasas, adeniltransferasas y acetilasas.
Las hidrolasas suelen actuar en la superficie de la bacteria, ya sea en el periplasma
(bacterias gramnegativas) o en el exterior (bacterias grampositivas), como ocurre con las betalactamasas, enzimas que hidrolizan el anillo betalactmico, o las
esterasas, que abren el anillo lactnico de la eritromicina. Por el contrario, el resto de las enzimas ejercen su efecto en el citoplasma, aunque se suelen situar en
la membrana citoplasmtica. Las fosfotransferasas y adeniltransferasas necesitan
una fuente de grupos fosfato y adenilo, respectivamente, procedente del ATP. En
el caso de los aminoglucsidos, los grupos transferidos se unen covalentemente
a radicales hidroxilo. Las acetilasas transfieren grupos acetilo del acetil CoA a
grupos amino en los aminoglucsidos o hidroxilo en el cloramfenicol. Asimismo,
se han descrito fosfotransferasas que afectan a los macrlidos y a la rifampicina, y
adeniltransferasas que actan sobre las lincosamidas.
El grado de resistencia que confieren estas enzimas es variable y depende de diferentes factores, y sus determinantes genticos son de naturaleza cromosmica y
plasmdica, y con relativa frecuencia tambin se asocian a transposones, razn por
la cual algunas de estas enzimas estn muy difundidas, particularmente las beta
lactamasas, las enzimas modificantes de aminoglucsidos y la cloramfenicolacetil transferasa.
d) Modificacin o hiperproduccin de la diana de accin. La mayora de los antibiticos ejercen su accin al unirse especficamente a diferentes protenas que for34

man parte de procesos esenciales para la supervivencia de la bacteria. En los mutantes resistentes, la modificacin de estas protenas puede afectar a su afinidad
por el antibitico pero sin interferir con su funcionalidad. En la mayora de los
mutantes es suficiente un solo cambio de un aminocido en la protena para que
se produzca este efecto. Las protenas que se pueden modificar son las protenas
ribosmicas, la alteracin de los precursores de la pared celular y la modificacin
de enzimas esenciales. La modificacin de las protenas ribosmicas confiere resistencia a los aminoglucsidos, tetraciclinas, cloramfenicol, macrlidos y lincosamidas, por lo que se impide la accin de todos estos antimicrobianos como inhibidores de la sntesis de protenas. Ejemplos de este tipo de resistencia son la resistencia a estreptomicina de Mycobacterium tuberculosis, la resistencia a eritromicina de estafilococos, estreptococos, enterococos y algunos microorganismos anaerobios y la resistencia a tetraciclina en microorganismos grampositivos, gramnegativos e incluso Micoplasma y Ureaplasma.
Respecto a la alteracin de los precursores de la pared celular, en el gnero Enterococcus, la sntesis de depsipptidos con un residuo terminal DalaninaDlactato, en vez de los pptidos habituales del pptido glicano terminados en DalaninaDalanina, afecta a la unin de vancomicina y teicoplanina con estos precursores de la pared. Este mecanismo de resistencia tiene gran importancia epidemiolgica, ya que los enterococos presentan resistencia intrnseca a mltiples antimicrobianos y los glicopptidos son una de la pocas opciones teraputicas para
el tratamiento de las infecciones producidas por estos microorganismos. En cuanto a las enzimas esenciales que participan en distintos procesos del metabolismo
bacteriano y que son diana de mltiples antimicrobianos, su modificacin puede
dar lugar a la resistencia a betalactmicos, quinolonas, sulfamidas, trimetoprim,
rifampicina y novobiocina. La alteracin de las PBPs, protenas que catalizan la
sntesis del pptido glicano, determina resistencia a los betalactmicos. Este mecanismo es ms importante en las bacterias grampositivas que en las gramnegativas, y tiene particular importancia en Streptococcus pneumoniae y Enterococcus en
las que determina resistencia a penicilina, y en S. aureus, que le confiere resistencia a todos los betalactmicos. Las mutaciones en gyrA o gyrB, genes responsables
de la sntesis de las dos subunidades del enzima ADNgirasa, afectan a su afinidad por las quinolonas. La resistencia de Mycobacterium tuberculosis a la rifampicina se debe a mutaciones en el gen rpob, responsable de la sntesis de la subunidad b de la ARNpolimerasa.
La resistencia a sulfamidas y a trimetoprim puede deberse a la presencia de enzimas modificadas, dihidropteroato sintetasa y dihidrofolato reductasa, respectivamente. Sin embargo, el incremento en la sntesis de enzimas no modificadas puede dar lugar a una inhibicin parcial de estas enzimas por parte del antibitico y
la consiguiente aparicin de resistencia. Esta mayor produccin de la diana tambin se ha observado en Enterococcus, en el que tambin la hiperproduccin de
PBPs puede contribuir a su resistencia a la ampicilina.
Por ltimo, existen mutantes que son resistentes y dependientes a la vez de un antibitico determinado y que slo son capaces de desarrollarse en presencia del antibitico. Este hecho puede explicarse por la produccin de dianas alteradas que
solamente son funcionales cuando se modifican por el antibitico. Entre stas, es35
Captulo 5
tn algunas cepas de Enterococcus dependientes de vancomicina o de M. tuberculosis dependientes de estreptomicina.

e) Desarrollo de vas metablicas alternativas. Este mecanismo de resistencia se produce en mutantes auxtrofos que dependen del aporte de sustratos para la sntesis de productos que normalmente se obtienen a travs de vas metablicas, en las
que participan las enzimas que inhiben los antibiticos. Por ello, el microorganismo es capaz de crecer a pesar de la inhibicin enzimtica ejercida por el antibitico. Un ejemplo clsico es la resistencia a trimetoprim en bacterias dependientes
de timina. Los microorganismos son capaces de sintetizar timidilato por el aporte externo de timina, por una va biosinttica en la que acta una timidina fosforilasa y una timidina quinasa que produce timidina, en vez de acudir a la va habitual, que se encuentra bloqueada por la accin del trimetoprim.
Mecanismos de resistencia a betalactmicos
La resistencia a los antibiticos betalactmicos puede ser debida a diferentes mecanismos: reduccin de la permeabilidad, mecanismos de expulsin del antibitico, inactivacin enzimtica por la accin de las betalactamasas y modificacin de las PBPs.
Para que un antibitico betalactmico pueda ejercer su efecto antimicrobiano, tiene que acceder a su lugar de accin, que son las PBPs situadas sobre la membrana citoplasmtica. En ocasiones, los betalactmicos, debido a su estructura o a las particulares
caractersticas de la pared celular de algunos microorganismos, no logran atravesar la
pared celular y acceder a las PBPs. Las porinas son canales proteicos de la membrana
externa que permiten el paso de los betalactmicos, en consecuencia, la prdida o la
modificacin de las porinas determina resistencia a estos antimicrobianos. No todas
las bacterias gramnegativas presentan el mismo tipo y nmero de porinas, por lo que
algunas de las diferencias de actividad intrnseca de los betalactmicos frente a las
distintas especies bacterianas pueden ser debidas a este hecho. Por este mismo motivo, no todos los betalactmicos se afectan por igual cuando aparece este mecanismo
de resistencia. En general, el nivel de resistencia que se produce suele ser bajo y slo
tiene relevancia clnica cuando se asocia con otros mecanismos de resistencia, como
son la produccin de betalactamasas o los mecanismos de expulsin activa. Como se
ha comentado anteriormente, la alteracin de la permeabilidad tiene particular importancia en P. aeruginosa, en la que la prdida o reduccin del nmero de copias de
su porina OprD determina resistencia a imipenem, betalactmico de estructura carbapenmica que penetra casi exclusivamente en esta bacteria a travs de esta porina.
En P. aeruginosa y otros bacilos gramnegativos no fermentadores, puede producirse resistencia a los antibiticos betalactmicos por un mecanismo de expulsin del antibitico antes de que acceda a su diana de accin. Afecta casi en exclusiva a los betalactmicos con estructura anftera, como la carbenicilina y el meropenem, que pueden
ser as capturados por el sistema de bombeo y expulsados al exterior.
Las betalactamasas son enzimas bacterianas capaces de hidrolizar el enlace amida del anillo betalactmico de las penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos betalactmicos, dando lugar a compuestos sin actividad antibacteriana. En la actualidad se conocen alrededor de 300 enzimas diferentes, y lo que es ms importante, ningn antibitico betalactmico utilizado en la clnica escapa a la accin hidroltica de
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alguna de las betalactamasas. Este ingente nmero de enzimas ha llevado a establecer diferentes clasificaciones atendiendo a diversas consideraciones. En la actualidad
se sigue la clasificacin establecida por Bush, Jacoby y Medeiros en 1995.
Las betalactamasas del grupo 1 son las cefalosporinasas de los microorganismos
gramnegativos no inhibidas por el cido clavulnico. Incluye tanto a las betalactamasas cromosmicas inducibles de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella y P.
aeruginosa, como a las cromosmicas constitutivas de E. coli.
El grupo 2 es el ms numeroso: acoge a las betalactamasas inhibidas por el cido
clavulnico y que presentan un residuo de serina en su centro activo (sernbetalactamasas). Incluye penicilinazas de S. aureus, betalactamasas plasmdicas clsicas de
enterobacterias (TEM1, TEM2), betalactamasas plasmdicas de espectro extendido capaces de hidrolizar las cefalosporinas de tercera generacin, betalactamasas que
confieren resistencia a los inhibidores de betalactamasas (enzimas IRT), betalactamasas constitutivas de Klebsiella e inducibles de Proteus vulgaris, oxacilinasas clsicas
y de espectro extendido y carbapenemasas no metaloenzimas.
El grupo 3 representa un tipo de enzima no inhibido por el cido clavulnico que
hidroliza carbapenemas y requiere Zn2+ para su accin (metaloenzimas).
Por ltimo, el grupo 4 recoge aquellos enzimas que no encajan en los grupos anteriores.
Las betalactamasas plasmdicas de las bacterias gramnegativas estn ampliamente difundidas. La betalactamasa TEM1 es la enzima ms conocida y est presente
en ms del 40% de los aislados de E. coli y de Neisseria gonorrhoeae y en ms del 30%
de los de Haemophilus influenzae. Asimismo, cerca del 90% de los aislados de Moraxella catarrhalis producen una betalactamasa plasmdica, denominada BRO1. En ocasiones se produce una hiperproduccin de estos enzimas que se deben a la presencia
del gen bla en plsmidos multicopia. Con el incremento de la cantidad del enzima se
produce resistencia a los inhibidores de betalactamasas y a las cefalosporinas de primera generacin (cefalotina, cefazolina). Las betalactamasas plasmdicas de espectro
extendido, tambin denominadas oxiiminobetalactamasas, derivan por mutaciones
puntuales en el centro activo de las betalactamasas plasmdicas clsicas, como TEM
1, TEM2 o SHV1; estas mutaciones generan la hidrlisis de las cefalosporinas de
tercera y cuarta generacin as como de los monobactmicos, pero no de las cefamicinas (cefoxitina). En este grupo tambin se incluyen las enzimas que son el resultado de la integracin de betalactamasas cromosmicas (AmpC) en plsmidos (como
MIR1). Se las denomina betalactamasas plasmdicas de espectro extendido de clase
C o cefamicinasas, ya que adems de hidrolizar los betalactmicos de amplio espectro anteriormente citados, tambin hidrolizan las cefamicinas.
Un aspecto preocupante es la descripcin cada vez ms frecuente de carbapenemasas, enzimas que hidrolizan imipenem y/o meropenem. La codificacin puede ser cromosmica como en Enterobacter cloacae y Serratia marcescens, o plasmdica como en
KlebsiellapneumoniaeyPseudomonasaeruginosa.Estascarbapenemasastambinpueden ser responsables de la resistencia de Acinetobacter baumannii a carbapenemas.
Con respecto a las bacterias grampositivas, ms del 90% de los aislados de S. aureus y otros estafilococos producen penicilinasas. An no se han descrito betalactamasas en Streptococcus, y se han identificado algunas cepas de Enterococcus capaces
de sintetizar estas enzimas.
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Captulo 5
Como se dijo, las PBPs son la diana especfica de los antibiticos betalactmicos,
por tanto, las modificaciones en el nmero de PBPs y en su estructura que impidan
una interaccin normal entre el antibitico y su diana pueden afectar la sensibilidad
de las bacterias a los betalactmicos. Este mecanismo tiene mayor importancia en microorganismos grampositivos que en gramnegativos. Las PBPs de Listeria monocytogenes y de Enterococcus presentan de forma natural una baja afinidad por algunos antibiticos betalactmicos y por ello, estos microorganismos son intrnsecamente resistentes a las cefalosporinas. Adems, Enterococcus faecium puede aumentar su nivel
de resistencia an ms debido a un incremento de la produccin de la PBP5 (hiperproduccin de la diana), con lo que no existe un nmero suficiente de molculas de
antibitico para saturar a la diana, o tambin modificar estructuralmente sus PBPs y
de este modo se afectar la afinidad del betalactmico. En estos casos se produce resistencia a penicilinas, a carbapenemas y a cefalosporinas.
En S. aureus y en otros estafilococos coagulasa negativa, la produccin de una
PBP modificada y supernumeraria, la PBP2a, de baja afinidad por los betalactmicos
es la responsable de la resistencia a meticilina y a todos los betalactmicos. La sntesis de esta PBP2a se debe a la presencia del gen cromosmico mecA. En Streptococcus
pneumoniae la resistencia a penicilina tambin se debe a la presencia de PBPs de baja afinidad (PBP1a, 2a, 2b y 2x modificadas), que puede afectar tambin a las cefalosporinas de tercera generacin.
En las bacterias gramnegativas, el nivel de resistencia adquirido debido a alteraciones en las PBPs es menor, aunque puede tener trascendencia clnica en Acinetobacter (resistencia a imipenem) y en Neisseria meningitidis (resistencia a penicilina).
Otros patgenos gramnegativos que alteran su perfil de sensibilidad por modificaciones en las PBPs son H. influenzae, N. gonorrhoeae, y en menor medida algunas enterobacterias (Proteus y Morganella) y P. aeruginosa.
Mecanismos de resistencia a aminoglucsidos
Los mecanismos de resistencia a los aminoglucsidos son debidos a defectos en la
entrada del aminoglucsido, que impide su acceso al ribosoma o lugar de accin, alteraciones en el ribosoma que comprometen la unin del aminoglucsido a su diana y
modificacin enzimtica del aminoglucsido, con prdida de su afinidad por el ribosoma. Este ltimo es el ms importante y el que mayor trascendencia clnica tiene.
El defecto de transporte a travs de la membrana citoplasmtica es, en muchos
casos, un mecanismo de resistencia intrnseco de algunas bacterias grampositivas y
de las anaerobias. La penetracin de estos antibiticos precisa de un transporte activo a nivel de la membrana citoplasmtica y que el potencial elctrico establecido por
la cadena de transporte de electrones proporcione la fuerza motora necesaria para la
entrada de aminoglucsidos a travs de esta membrana. Las bacterias anaerobias, los
estreptococos y el neumococo poseen una cadena de transporte de electrones incompleta y son por naturaleza resistentes a concentraciones bajas de aminoglucsidos. En
otras ocasiones, algunas bacterias pueden sufrir mutaciones que afectan al sistema de
transporte de electrones, y por tanto, al transporte activo dependiente de energa y
en consecuencia presentan resistencia cruzada para todos los aminoglucsidos, que
habitualmente es de bajo nivel.
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La resistencia por modificacin de la diana es poco frecuente, afecta a la estreptomicina y se presenta por una mutacin que altera la protena S12 de la subunidad
30S del ribosoma bacteriano. Las modificaciones en la protena L6 del ribosoma pueden causar resistencia a gentamicina.
Las enzimas modificantes de aminoglucsidos actan en el citoplasma, despus
de que el aminoglucsido haya penetrado en la clula. Como ya se ha indicado, estas
enzimas son de tres clases (acetiltransferasas, adeniltransferasas y fosfotransferasas)
y los genes que las codifican pueden estar en plsmidos, transposones e incluso en el
cromosoma bacteriano. Es importante sealar que un mismo plsmido puede presentar diversos genes responsables de la sntesis de distintas enzimas modificantes, y que
una misma enzima puede afectar a diferentes aminoglucsidos, por lo que el perfil de
resistencia de las bacterias que presentan este mecanismo de resistencia suele ser amplio. Asimismo, el nivel de resistencia que confieren es, por lo general, elevado. Los
aminoglucsidos semisintticos (amicacina y netilmicina) suelen ser ms resistentes
a las enzimas que inactivan a los aminoglucsidos, por ello, el espectro antibacteriano de estos dos aminoglucsidos es el ms amplio del grupo. La incidencia de cepas
productoras de enzimas modificantes de aminoglucsidos vara de una especie a otra.
Por ejemplo, la mayora de las cepas de S. aureus resistentes a meticilina suelen sintetizar una enzima bifuncional, la AAC(6)APH(2) (acetiltransferasa y fosfotransferasa), que afecta a todos los aminoglucsidos comnmente utilizados en clnica excepto a la estreptomicina.
Mecanismos de resistencia a macrlidos, lincosamidas y
estreptograminas
La resistencia bacteriana a los macrlidos puede ser el resultado de una metilacin
ribosmica, puede ser debida a impermeabilidad de la membrana externa o consecuencia de sistemas de expulsin activa. La resistencia que resulta de la metilacin de
una adenina del ARN ribosmico 23S, produce una disminucin de la afinidad del
antibitico por el ribosoma.
La metilasa de ARN ribosmico que cataliza dicha reaccin es de origen plasmdico y es inducida por la presencia de trazas de eritromicina. De esta forma, el ribosoma
se hace resistente a los macrlidos, as como tambin a la clindamicina y a las estreptograminas (resistencia cruzada MLS: macrlidos, lincosamidas, estreptograminas). Este
tipo de resistencia se ha encontrado en cocos grampositivos y en Bacteroides spp.
La resistencia debida a impermeabilidad de la membrana externa al antibiticos
se observa en la mayora de las bacterias gramnegativas que son intrnsecamente resistentes a los macrlidos.
La resistencia debida a sistemas de expulsin activa se ha observado en estafilococos, neumococos, y estreptococos betahemolticos y del grupo viridans.
Por ltimo, en Lactobacillus y en enterobacterias se han detectado enzimas modificantes de macrlidos; estas enzimas son la esterasa de eritromicina y la macrlido 2
fosfotransferasa; y en estafilococos se ha detectado la resistencia a la lincomicina debida a una enzima modificante, la 3lincomicin4onucleotidiltransferasa.
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Captulo 5
Mecanismos de resistencia a tetraciclinas

La resistencia a tetraciclinas puede estar mediada por cambios en la permeabilidad
al antibitico, expulsin activa de la tetraciclina a travs de una protena de membrana, proteccin del ribosoma mediante una protena soluble e inactivacin enzimtica. En el primer caso, se ha observado en E. coli que las mutaciones cromosmicas
que ocasionan una deficiencia en la protena de membrana externa OmpF (a travs
de la cual difunde normalmente la tetraciclina) generan un bajo nivel de resistencia
a las tetraciclinas.
El mecanismo de resistencia a las tetraciclinas ms estudiado es el de la expulsin
activa mediante un sistema de transporte dependiente de energa que se produce tanto en bacterias grampositivas como gramnegativas. En cuanto al mecanismo de la proteccin ribosmica, ste se ha detectado en estreptococos y otras bacterias grampositivas y tambin en gramnegativas como Neisseria gonorrhoeae, H. influenzae y Bacteroides spp. Consiste en una protena citoplasmtica capaz de unirse al ribosoma de forma
que la sntesis proteica no se ve afectada por la presencia del antibitico. Finalmente,
algunas bacterias resistentes a la tetraciclina sintetizan un enzima capaz de inactivar
a este antibitico, aunque el tipo de modificacin es desconocido.
Mecanismos de resistencia a quinolonas
Las quinolonas actan sobre dos protenas diana, la ADN girasa y la topoisomerasa
IV. El principal mecanismo de resistencia se asocia a mutaciones tanto en la ADN
girasa como en la topoisomerasa IV. Se han descrito diversas mutaciones en el gen
gyrA, que codifica la subunidad A de la ADN girasa, y los cambios en esta zona reducen la afinidad de las quinolonas por la ADN girasa. Un nico cambio en un aminocido genera un nivel moderado de resistencia a las quinolonas, mientras que un cambio en dos aminocidos proporciona un elevado nivel de resistencia. Tambin se han
asociado ciertas mutaciones en el gen gyrB, que codifica la subunidad B de la ADN
girasa, con la resistencia a quinolonas, sin embargo, su incidencia en aislamientos clnicos es muy baja. De igual modo, se han descrito mutaciones que afectan al gen parC
(que codifica la subunidad A de la topoisomerasa IV) que aumentan el nivel de resistencia a quinolonas. En bacterias gramnegativas, estas mutaciones en parC slo se
encuentran simultneamente con mutaciones en gyrA, lo que sugiere que la topoisomerasa IV es una protena diana secundaria para las quinolonas en estas bacterias.
Sin embargo, en S. aureus y en S. pneumoniae se han descrito mutaciones en parC que
determinan resistencia sin ir acompaadas de mutaciones en gyrA, lo que sugiere que
en estos microorganismos la topoisomerasa IV es la diana primaria.
La resistencia a las quinolonas puede ser tambin debida a la disminucin en la
acumulacin del antibitico, bien por un descenso en la permeabilidad de la membrana
externa o mediante el incremento de la expresin de un sistema de expulsin activa.
Mecanismos de resistencia a glicopptidos
Como se ha indicado en la seccin anterior, prcticamente la totalidad de las bacterias
gramnegativas presentan un mecanismo de resistencia intrnseca por impermeabilidad. Asimismo, existe un grupo de bacterias grampositivas intrnsecamente resisten40

tes a los glicopptidos, mientras que los enterococos, y muy recientemente S. aureus,
han adquirido mecanismos de resistencia a los glicopptidos. Tambin se han identificado aislados de S. aureus con sensibilidad disminuida a vancomicina.
La resistencia glicopptidos en el gnero Enterococcus se debe a la sntesis de un
precursor distinto a la DalaninaDalanina en la sntesis de la pared celular. Generalmente este precursor es DalaninaDlactato o DalaninaDserina. Esta resistencia se ha detectado en diferentes especies de enterococo en muchos lugares del
mundo. La resistencia a la vancomicina y a la teicoplanina en enterococo se ha dividido en diferentes clases fenotpicas, en funcin de la concentracin mnima inhibitoria de vancomicina y de teicoplanina, de su carcter inducible o no y de su condicin de intrnseca o adquirida. Los genes responsables de la resistencia adquirida se
encuentran en transposones, que normalmente estn integrados en plsmidos conjugativos. Esta resistencia est representada por los fenotipos VanA, VanB, VanD, VanE y VanG, mediados por los genes vanA, vanB, vanD, vanE y vanG, mientras que la
resistencia intrnseca est ligada a las especies E. gallinarum (gen vanC1), E. casseliflavus (gen vanC2) y E. flavescens (gen vanC3). El fenotipo VanA est asociado a
elevados niveles de resistencia a vancomicina y a teicoplanina, y es el ms frecuente
entre los aislados clnicos de enterococos resistentes a vancomicina. Los restantes fenotipos, VanB, VanD, VanE y VanG, se caracterizan por conferir bajos niveles de resistencia a vancomicina y sensibilidad a teicoplanina. Se ha descrito la seleccin de
resistencia a teicoplanina en cepas de enterococo con el mecanismo vanB, por lo que
no se aconseja el tratamiento con teicoplanina en aislados con este fenotipo, aunque
sean sensibles a este antibitico. Los fenotipos VanC1, VanC2 y VanC3 presentan
resistencia a vancomicina y sensibilidad a teicoplanina, pero las especies de enterococos que los poseen, en general, carecen de inters clnico.
Aunque la resistencia de estafilococos a glicopptidos no es frecuente, recientemente se ha descrito la presencia del gen vanA (resistencia transferible de alto nivel
a vancomicina y a teicoplanina) en aislados clnicos de S. aureus resistente a meticilina, lo que ha venido a complicar el tratamiento de infecciones producidas por este microorganismo. De todas formas, lo ms frecuente son las cepas de estafilococos
coagulasanegativa con bajo nivel de resistencia a teicoplanina pero sensibles a vancomicina, debido a un mecanismo no del todo conocido que implicara alteraciones
en las uniones del pptido glicano. Asimismo, tambin se han aislado cepas de S. aureus con sensibilidad intermedia a la vancomicina (VISA: vancomycin intermediate
S. aureus). En estos aislados se observa un engrosamiento de la pared celular que parece ser el responsable de la resistencia, sin que se conozca completamente el mecanismo implicado. Su presencia se ha relacionado con fracasos teraputicos tras la administracin de vancomicina.
Por ltimo, algunas bacterias grampositivas son intrnsecamente resistentes a la
vancomicina y a la teicoplanina, lo que es debido a la produccin de precursores del
pptido glicano acabados en Dlactato. Estas bacterias incluyen algunas especies del
gnero Lactobacillus, Leuconostoc spp. y Pediococcus spp.
41
Captulo 5
Bibliografa
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Quintiliani Jr. R, Courvalin P. Mechanisms of resistance to antimicrobial agents. En: Manual

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42
Linezolid
A. Cardozo
Captulo 6
Linezolid
Dra. Alicia Cardozo
A medida que se desarrollaron nuevos agentes antimicrobianos, la subsiguiente aparicin de resistencia a los mismos haca que pronto se viera restringido su uso. La industria farmacutica ha investigado permanentemente nuevas drogas para enfrentar este
problema. En los ltimos aos la aparicin de estafilococos resistentes a meticilina,
neumococos resistentes a penicilina y enterococos resistentes a vancomicina, agrav
sustancialmente el problema.
Linezolid es el primer miembro de una nueva clase de antimicrobianos: las oxazolidinonas, que ya ha sido evaluado en estudios de fase I, II y III en humanos y est disponible para uso comercial en algunos pases. Las oxazolidinonas son una clase nica de antimicrobianos y dentro de sus caractersticas prometedoras merecen
mencionarse:
1. Son totalmente sintticas, lo que impide que existan genes que confieran resistencia natural.
2. Poseen un mecanismo de accin nico, sin resistencia cruzada con ningn otro
agente antimicrobiano.
3. Son activos frente a grmenes grampositivos.
4. Son activos por va oral.
5. Se mostraron igualmente eficaces en curar infecciones en animales de laboratorio, tanto por va intravenosa como por va oral.
6. No se encontraron variantes resistentes in vitro.
Esta familia fue desarrollada al comienzo como antidepresivos, inhibidores de la
monoaminooxidasa. Los laboratorios EI Du Pont presentan esta familia antibitica por
primera vez en 1987, en el ICAAC de Nueva York. Dado que los compuestos inicialmente desarrollados presentaron toxicidad letal en modelos animales, se abandon esa
lnea de estudio. Los laboratorios Pharmacia Upjohn sintetizan, a principios de la dcada de 1990, dos molculas, eperezolid y linezolid, que no presentaban toxicidad.2
Se eligi linezolid para continuar con los estudios de fase II por:
su superior biodisponibilidad,
mejores niveles sricos,
excelente perfil de seguridad.
Finalmente, linezolid fue aprobada para uso clnico por la FDA en el ao 2000.
43
Captulo 6
Mecanismo de accin
Las oxazolidinonas inhiben la sntesis proteica bacteriana por un mecanismo nico.
Linezolid se fija a la fraccin 23S de la subunidad ribosomal 50S inhibiendo la formacin del complejo de iniciacin 70S. No inhiben la formacin del complejo Nformil
metioninaARNt, ni la elongacin, ni la terminacin de la sntesis proteica. El sitio de
unin de linezolid en la subunidad 50S es cercano al sitio de unin del cloramfenicol y
la lincomicina, sin embargo no existe resistencia cruzada con estos antibiticos.
Resulta sumamente difcil provocar la aparicin de resistencia a linezolid. Sin embargo, con sucesivos pases utilizando cepas de S. aureus y enterococo, en placas con
gradientes moleculares puede llegar a verse la aparicin de mutantes resistentes. Esta
se produce por mutacin del gen 23SrRNA, lo que provoca menor fijacin del antimicrobiano al ribosoma. Recientemente se observ la aparicin clnica de enterococos resistentes a linezolid; el perfil de riesgo para el desarrollo de resistencia es: trasplantado, con infeccin por Enterococcus faecium resistente a vancomicina, con absceso drenado incompletamente o infeccin por catter y tratamiento prolongado con
linezolid.
Dado el mecanismo de accin del frmaco se lo considera un antibitico bacteriosttico para estafilococos y enterococos, y bactericida para estreptococos. Tiene excelente accin frente a organismos grampositivos pero no frente a gramnegativos, dado que estos son capaces de eliminar el antibitico a travs de la bomba transmembrana que poseen. Esta droga podra tener capacidad de inhibir algunos factores de virulencia y disminuir la produccin de toxinas en los organismos grampositivos. Se ha demostrado adems, un efecto postantibitico de 34 horas in vitro utilizando modelos matemticos, lo que soporta la utilizacin de la droga en dosificacin
de dos veces al da.
Estructura qumica
Posee una estructura tricclica que sera la responsable de su accin frente a los estafilococos resistentes a meticilina. Posee adems anillos fluorados y grupos piperacnicos que potencian su actividad y un grupo morfolnico que aumenta el perfil farmacocintica y su solubilidad.
Farmacocintica
Presenta una absorcin del 100% por va oral; los alimentos enlentecen algo la absorcin as como endentecen en un 20% la llegada a la concentracin plasmtica mxima,
sin embargo no modifican el rea bajo la curva por lo que no se recomienda su utilizacin lejos de las comidas.
Con la dosificacin estndar de 600 mg v.o. cada 12 horas se alcanza una Cmax
de 13 g/ml y una Cmin de 4 g/ml, con un rea bajo la curva de 90 g/ml para una
dosis nica y 138 g/ml para dosis mltiples. Tiene una vida media de 5 horas, con
una escasa unin a las protenas plasmticas de 30 a 35%.
Se elimina 60% por metabolizacin heptica, 30% por va renal y 10% en las heces. No requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal o heptica moderada, desconocindose lo que ocurre si son graves. Tanto linezolid como sus metabolitos son eli44
Linezolid
A. Cardozo
minados por hemodilisis, por lo que se requiere administrar dosis antibitica post
dilisis. No induce ni inhibe el citocromo P450 por lo que no interacta con drogas
que se metabolicen en ese paso.
No debe utilizarse en el embarazo ni durante la lactancia dado que no existen estudios que avalen la ausencia de toxicidad. Difunde bien en el sudor, saliva, msculo y
tejidos blandos. Presenta una penetracin sea cercana al 60% y en el LCR de 70%.
Espectro de accin
Es activo frente a S. aureus sensible o resistente a meticilina con una CIM90 entre 1
y 4 g/ml. Lo mismo ocurre para estafilococo coagulasa negativo, an en el caso que
sea resistente a teicoplanina.
En el caso de los estreptococos presenta una excelente actividad con CIM90 menores a 1 g/ml independientemente de la resistencia de estos a betalactmicos o macrlidos. En el caso de los enterococos la CIM90 se encuentra entre 2 y 4 g/ml, an
en los fenotipos VanA y VanB. Otros organismos grampositivos tambin son susceptibles y entre ellos se mencionan: Bacillus spp, Corynebacterium spp, Listeria monocytogenes, Rhodococcus spp.
Entre los gramnegativos, tendra limitada actividad in vitro frente a Moraxella catarrhalis, Legionella spp, Bordetella pertussis y Haemophilus influenzae. Sin embargo, no
posee ninguna actividad frente a Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria
gonorrheae y Helicobacter pylorii. Tiene buena actividad frente a algunos anaerobios
como Peptostreptococcus spp, Clostridium perfringens y Clostridium diffcile.
Es muy interesante que presente actividad frente a M. tuberculosis, el complejo MAI
y algunas micobacterias de crecimiento rpido, lo que podra hacer que la droga tuviera su utilidad en caso de infecciones por micobacterias multirresistentes.
Usos clnicos
Las indicaciones aprobadas por la FDA para el uso de linezolid son las siguientes:
infecciones por Enterococcus faecium resistente a vancomicina incluyendo casos
con bacteriemia;
neumona nosocomial causada por Staphylococcus aureus (sensible o resistente a
meticilina) o Streptococcus pneumoniae (sensible a penicilina solamente);
infecciones de piel y partes blandas complicadas causadas por S. aureus (sensible
o resistente a meticilina), Streptococcus pyogenes y Streptococcus agalactiae;
infecciones de piel y partes blandas no complicadas causadas por S. aureus (sensible o resistente a meticilina) o S. pyogenes;
neumona adquirida en la comunidad causada por S. pneumoniae (sensible a penicilina solamente) incluyendo los casos con bacteriemia o S. aureus (sensible a
meticilina solamente).
Existen algunos trabajos con la utilizacin de linezolid en infecciones seas, que
justificaran la investigacin ms profunda en cuanto a la utilidad del frmaco en esos
casos. No se ha probado su utilidad en los casos de meningitis o endocarditis infecciosa por lo que slo debera usarse en estas circunstancias como medida de salvataje no existiendo otras posibilidades teraputicas.
45
Captulo 6
Dosificacin
El rgimen estndar es de 600 o 400 mg cada 12 horas por un perodo de 10 a 28 das,

tanto por va oral como intravenosa. La dosis de 400 mg cada 12 horas se ha aprobado para infecciones no complicadas de piel y partes blandas. Si se administra por
va intravenosa deber realizarse una infusin en 30 a 120 minutos de duracin, sin
mezclarla con otra medicacin.
Efectos secundarios
Es una droga muy bien tolerada, los efectos adversos ms comunes son gastrointestinales, cefaleas y erupcin cutnea. El efecto secundario ms grave es la trombocitopenia, que puede verse hasta en el 3% de los pacientes y estara asociada a altas dosis
por ms de 2 semanas de duracin. Se observa recuperacin total con la supresin del
frmaco. Ms recientemente se han informado casos de mielosupresin con pancitopenia, lo que obliga a monitorizar al paciente con hemogramas seriados, particularmente frente a tratamientos que superen las dos semanas.
Linezolid es un inhibidor no selectivo y reversible de la monoaminoxidasa. Esto determina que se hayan observado respuestas presoras con el uso concomitante de drogas
como la dopamina, la adrenalina o la pseudoefedrina. El efecto mximo de aumento
de la tensin arterial se observa a las 2 a 3 horas de administracin de la droga y cede en aproximadamente 3 horas. Puede producirse un sndrome serotoninrgico si se
usa simultneamente con inhibidores de la recaptacin de serotonina.
Bibliografa
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47
Captulo 6
48
Meningitis aguda
J. Facal
Captulo 7
Meningitis aguda
Dr. Jorge Facal
Se entiende por meningitis al proceso inflamatorio de las leptomeninges (piamadre

y aracnoides), que se confirma por el estudio del lquido cefalorraqudeo (LCR). Las
meningitis se acompaan de grados variables de compromiso enceflico, por lo que
muchas veces nos referiremos a ellas como meningoencefalitis.
Las meningitis pueden ser clasificadas de acuerdo a distintos criterios:
a) Tiempo evolutivo. Segn el tiempo evolutivo, las meningitis pueden ser agudas o
subagudas.
b) Aspecto macroscpico del LCR. Teniendo en cuenta el aspecto macroscpico del
LCR se distinguen:
b1) meningitis aguda a LCR claro, habitualmente de etiologa viral o por leptospiras;
b2) meningitis aguda con lquido turbio u opalescente, denominadas meningitis
supuradas, responden a etiologa bacteriana;
b3) meningitis subagudas, casi siempre con LCR claro, producidas por micobacterias, hongos o parsitos.
c) Mecanismo patognico. Segn el mecanismo patognico se pueden dividir las
meningitis bacterianas en dos grandes grupos:
c1) meningitis espontnea, en la que los microorganismos alcanzan el espacio
subaracnoideo por va hematgena;
c2) meningitis post neuroquirrgica, en la que se produce la infeccin por invasin directa.
Etiologa y patogenia
La meningitis bacteriana es una emergencia mdica con alta morbilidad y mortalidad.
A pesar de la disponibilidad de nuevos antibiticos altamente bactericidas, la mortalidad sigue siendo elevada cercana al 20% y la mitad de los sobrevivientes tienen
secuelas severas. Se produce habitualmente en el contexto de una bacteriemia sostenida que permite la localizacin bacteriana y su trnsito a travs de la barrera hematoenceflica, para alcanzar el espacio subaracnoideo.
El suceso patolgico central en la meningitis es la ruptura de la barrera hematoenceflica. Las bacterias se multiplican en el LCR y liberan distintos componentes de la
49
Captulo 7
pared celular. Estos determinan toxicidad celular directa y la liberacin de una cantidad de citoquinas (IL1, IL6, TNF), que aumentan a su vez la inflamacin, alteran
la permeabilidad vascular y atraen leucocitos. El dao de la microcirculacin cerebral
determina la aparicin de edema cerebral, que lleva a hipertensin endocraneana.
Por su parte, distintos mediadores liberados en el proceso inflamatorio (intermediarios de oxgeno y nitrgeno) determinan una prdida de la autorregulacin cerebral presin de perfusin vascular con aparicin de isquemia.
En relacin a los agentes etiolgicos de la meningitis bacteriana, debe tenerse en
cuenta la edad de los pacientes y el estado inmunitario del husped S. pneumoniae es el
agente causal ms importante de esta infeccin (47% de los casos en dos revisiones).
En Uruguay, los agentes ms comunes de meningitis bacteriana del adulto adquirida en la comunidad son: S. pneumoniae, Neisseria meningitidis y menos frecuentemente, Haemophilus influenzae. En pacientes ancianos, debilitados (alcoholismo, desnutricin, hepatopata crnica) o inmunodeprimidos, debemos considerar adems del
S.pneumoniaeaListeriamonocytogenesybacilosgramnegativos.Listeriamonocytogenes, aunque infrecuente, constituye el cuarto agente etiolgico ms comn de meningitis bacteriana en todos los grupos de edades.
La epidemiologa microbiana de la meningitis aguda bacteriana tambin est cambiando en los adultos, presentndose cada vez con mayor frecuencia infecciones adquiridas en los hospitales. La mayora de los casos nosocomiales estn asociados con procedimientos neuroquirrgicos recientes. En estos casos deben ser considerados como
posibles agentes etiolgicos: bacilos gramnegativos (en especial, Pseudomonas aeruginosa), Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa negativo y Streptococcus spp.
Manifestaciones clnicas
Los pacientes con meningitis bacteriana se presentan clsicamente con un cuadro
agudo con cefalea, fiebre y signos menngeos, con o sin compromiso de conciencia.
Estos sntomas y signos se encuentran en casi el 85% de los pacientes con meningitis aguda bacteriana. Sin embargo, la presentacin puede tambin ser inespecfica,
sobre todo en los nios y en los ancianos. Ningn sntoma o signo clnico es patognomnico de meningitis. La presencia de signos de Kernig o Brudzinski son sugestivos de meningitis, pero su presencia no establece el diagnstico, as como su ausencia no lo descarta.
Los sntomas iniciales pueden no sugerir meningitis y ser fcilmente interpretados
como una infeccin de las vas respiratorias altas con malestar, debilidad, artromialgias. No obstante, en un perodo variable entre una hora y varios das, los sntomas de
irritacin menngea sern evidentes y muchos pacientes presentarn uno o varios de
ellos cuando consulten al mdico por primera vez. Tpicamente, presentarn cefalea,
fiebre, diversos grados de alteracin del nivel de conciencia que puede oscilar entre la
normalidad (< 5%) y el coma arreactivo (15%), fotofobia y vmitos.
Parecen existir dos patrones de presentacin clnica de la meningitis adquirida en
la comunidad. Uno con desarrollo insidioso de sntomas en uno o varios das y a veces
hasta una semana. Puede estar precedido por un cuadro febril inespecfico. En este
contexto, resulta imposible o difcil establecer el comienzo exacto de la meningitis.
El otro patrn es de una enfermedad aguda y fulminante, con manifestaciones de
50
Meningitis aguda
J. Facal
sepsis y desarrollo de meningitis en pocas horas. Esta forma rpidamente progresiva

se asocia frecuentemente con severo edema cerebral que lleva a la herniacin y compresin del tronco cerebral.
Los pacientes ancianos con comorbilidades subyacentes pueden presentarse con
letargia u obnubilacin, sin fiebre y con signos variables de compromiso menngeo.
Los pacientes neutropnicos tambin pueden presentarse en forma atpica, dada su
incapacidad para desarrollar una respuesta inflamatoria.
En los pacientes con traumatismo craneoenceflico o con neurociruga, el desarrollo de los sntomas suele ser insidioso y los signos clsicos de meningitis pueden ser
indistinguibles de los relacionados con su enfermedad de base, o con las complicaciones de esta. Sin embargo, la presencia de fiebre suele ser constante, mientras que
las manifestaciones de hipertensin endocraneana tales como cefaleas y vmitos son
menos frecuentes.
En las meningitis bacterianas espontneas, la rigidez de nuca y/o los signos de Kernig y Brudzinski se presentan en un 80% de los casos, los signos neurolgicos focales
en un 1020% de los casos y las convulsiones en una tercera parte de los pacientes,
bien inicialmente o durante la evolucin.
El edema de papila es infrecuente en las meningitis no complicadas.
Frente a un paciente con fiebre que presente cambios en su estado mental, debe
considerarse seriamente el planteo de meningitis aguda bacteriana.
Se describen distintas manifestaciones cutneas en pacientes con meningitis. Las
petequias pueden verse especialmente con la infeccin por N. meningitidis. Se puede observar una erupcin maculopapular difusa en las enfermedades virales as como con N. meningitidis.
Diagnstico
El examen del LCR es el estudio ms importante en el proceso diagnstico de una
meningitis, permitiendo distinguir la etiologa bacteriana de otras posibles etiologas.
Las meningitis bacterianas se asocian tpicamente con un perfil purulento en
LCR, es decir, pleocitosis de predominio polimorfonuclear, hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia.
Slo en los pacientes en coma, con edema de papila, convulsiones o elementos focales neurolgicos se debe realizar una TC de crneo previo a la puncin lumbar para descartar la existencia de un proceso expansivo intracraneano (absceso, tumores,
empiema subdural) que contraindique la maniobra.
La realizacin de este estudio no debe, bajo ningn concepto, demorar el inicio
de la antibioticoterapia. A tales efectos, se extraern dos muestras de sangre para hemocultivos (separadas o no en el tiempo por 30 minutos) y se comenzar inmediatamente con el tratamiento antibitico emprico, como luego analizaremos, procediendo recin despus al traslado para la TC.
La puncin lumbar se realizar posteriormente si estuviera an indicada y si
no existieran contraindicaciones.
Aunque la terapia antibitica puede alterar los datos del LCR, estos cambios habitualmente toman 12 a 24 horas.
51
Captulo 7
Las contraindicaciones relativas para la puncin lumbar son la existencia de proceso infeccioso en la zona cercana de piel y partes blandas a puncionar y la presencia
de historia o signos de enfermedad hemorragpara severa.
El LCR normalmente contiene menos de 5 leucocitos/mm3, menos de 50 mg/dl de
protenas, y una relacin glucosa en LCR/suero mayor a 1/3. El recuento celular y diferencial y las determinaciones del nivel de glucosa y protenas en LCR tienen un valor
orientador a la etiologa probable de la meningitis, aunque de valor limitado.
El recuento celular en las meningitis bacterianas no tratadas habitualmente se encuentra entre 100 y 10.000/mm3, con predominio inicial de polimorfonucleares (80%
o ms) y con aparicin posterior de linfocitos. Se pueden tambin observar recuentos
bajos de 10 a 20 clulas en forma temprana en las meningitis bacterianas (particularmente en la causada por N. meningitidis y por H. influenzae).
La sensibilidad de un recuento leucocitario superior a 5/mm3 para el diagnstico
de meningitis bacteriana es cercana al 100%.
Si bien es ms probable encontrar un predominio de leucocitos polimorfonucleares
en la meningitis bacteriana y un predominio linfocitario en la meningitis no bacteriana (inespecfica), puede existir superposicin entre estos grupos (por ej., un tercio de
los casos de meningitis de etiologa tuberculosa o viral pueden tener predominio de
polimorfonucleares, sobre todo al comienzo del cuadro, mientras que alrededor de un
10% de los casos de meningitis bacteriana tienen ms de 80% de linfocitos).
Los niveles de glucosa en LCR se encuentran por debajo de 40 mg/dl (o menos
del 50% del nivel sanguneo correspondiente) en el 50% de los pacientes con meningitis bacteriana. Este hallazgo puede ser orientador para distinguir entre meningitis
bacteriana y la mayora de las meningitis virales o infecciones paramenngeas. Sin
embargo, un nivel normal de glucosa en LCR no excluye el diagnstico de meningitis bacteriana.
Los niveles de protenas en LCR se encuentran habitualmente elevados por encima
de 100 mg/dl y los valores ms altos se encuentran en las meningitis neumoccicas.
Valores muy elevados, superiores a 1.000 mg/dl, orientan a la existencia de un bloqueo del espacio subaracnoideo secundario a la meningitis.
Si el recuento celular es mayor de 1.000/mm3, la proteinorraquia superior a 150
mg/dl y la glucorraquia inferior a 30 mg/dl, es ms probable que la meningitis sea de
etiologa bacteriana y menos probablemente, viral o tuberculosa. Aunque el hallazgo
de un perfil purulento clsico hace muy probable una etiologa bacteriana, existe una
considerable superposicin para cada uno de los parmetros entre los distintos grupos
etiolgicos. Se estima que 30 a 40% de los casos de meningitis bacteriana presenta valores en el estudio citoqumico del LCR dentro de los lmites atribuible a meningitis
de otras etiologas. Por lo expuesto, no puede descartarse en una meningitis aguda
la etiologa bacteriana basndose solamente en el recuento celular y las concentraciones de protenas y glucosa en LCR . Este hecho resalta la importancia del comienzo precoz del tratamiento antibitico emprico frente a la sospecha clnica de etiologa bacteriana mientras se aguardan los resultados de la tincin de Gram, pruebas
de deteccin de antgenos bacterianos y cultivos.
Los elementos clnicos de sospecha de meningitis bacteriana estn dados por la

intensidad del sndrome menngeo, deterioro de vigilia asociado a focalidad neurolgica o afectacin de pares craneanos, as como la existencia de elementos extraneu52
Meningitis aguda
J. Facal
rolgicos sugestivos incluso para una determinada etiologa (petequias, equimosis, sufusiones hemorrgicas en la meningitis meningoccica, otitis supuradas o neumona
aguda para el neumococo, etc.).
Los resultados del estudio citoqumico en el caso de una puncin lumbar traumtica, pueden ser ambiguos. La presencia de una pleocitosis aumentada puede detectarse si la relacin de leucocitos a eritrocitos en el LCR excede la misma relacin
en la sangre:
GB (reales) en LCR = GB actuales en LCR x (1 [GR en LCR / GR en sangre])
El hallazgo licuoral ms constante en las meningitis bacterianas postneuroquirrgicas es la hipoglucorraquia, dado que otros hallazgos tales como la hiperproteinorraquia y la hipercelularidad pueden ser secundarios a la alteracin de la barrera hematoenceflica, secundaria a la agresin quirrgica. Adems, en estos casos puede existir un componente hemorrgico que altere los hallazgos licuorales.
En las meningitis bacterianas no tratadas, la tincin de Gram es positiva en el 60%
de los casos, con una especificidad cercana al 100%. Sin embargo, pueden aparecer
falsos positivos como resultado de contaminacin, problemas tcnicos con la tincin
o problemas en la identificacin causados por el pleomorfismo de algunos grmenes
(por ej. H. influenzae), o como resultado de un tratamiento antibitico previo.
En las meningitis bacterianas post quirrgicas, la rentabilidad diagnstica de la tincin de Gram es significativamente inferior, quizs como reflejo de un menor inculo
bacteriano. Adems, muchos de estos pacientes han recibido antibiticos profilcticos
previamente, contribuyendo as a la falta de rentabilidad diagnstica de la misma.
La deteccin de antgenos bacterianos en el LCR tiene las ventajas tericas de:
rapidez, especificidad, sensibilidad y no requerir de microorganismos viables para su
positividad.
La indicacin de su realizacin seran aquellos casos de meningitis que han recibido tratamiento antibitico previo (por infeccin respiratoria alta, neumona u otras
causas) o meningitis con pleocitosis y tincin de Gram negativa o dudosa.
Tanto la deteccin de antgenos bacterianos por tcnicas de aglutinacin en ltex
como por contrainmunoelectroforesis, son muy sensibles.
Existen reactivos comerciales para la deteccin de H. influenzae serotipo b, neumococo, meningococo de los grupos A y C.
La prueba de ltex para neumococo en LCR, por ejemplo, tiene una sensibilidad
del 86% y una especificidad del 100%.
El cultivo del LCR es positivo en el 8090% de los casos que no recibieron tratamiento antibitico previo.
La evaluacin del LCR puede ser desconcertante en pacientes con infeccin temprana en los que los cambios en el LCR pueden ser mnimos, o el nmero de microorganismos bajos. En estos casos, si la sospecha clnica es elevada se inicia el tratamiento antibitico emprico y el diagnstico definitivo recin se establecer a las 48 horas
con los resultados de los cultivos virales y bacterianos.
Siempre deben solicitarse dos hemocultivos (cada 30 minutos) ni bien exista la
sospecha clnica de meningitis aguda bacteriana y comenzarse sin demora el tratamiento antibitico emprico.
53
Captulo 7
Los hemocultivos tienen un alto ndice de positividad, entre 70 y 85% en las meningitis bacterianas espontneas. Su rentabilidad es significativamente menor en las
meningitis bacterianas post neuroquirrgicas (< 20%).
Los cultivos son positivos en menos del 50% de los casos si el paciente recibi previamente antibiticos.
Otros exmenes paraclnicos que no deben condicionar ni retardar el inicio del
tratamiento son: fondo de ojo, radiografa de trax, radiografa de senos paranasales
y mastoides, hemograma, VES, glucemia, etc. Asimismo, se realizar, segn los casos, la consulta con ORL.
Los estudios imagenolgicos, como la TC de crneo, no deben practicarse en forma rutinaria para la evaluacin del paciente con meningitis aguda.
La realizacin de TC en diferido depender de la evolucin, estando indicada en
los casos con: 1) persistencia o aparicin de elementos focales neurolgicos, 2) cultivos de LCR persistentemente positivos a pesar de terapia apropiada, 3) elevacin persistente del 3040% de polimorfonucleares en LCR ms all de 10 das de tratamiento, 4) necesidad de evaluar focos infecciosos de la esfera otorrinolaringolgica (senos
paranasales y mastoides).
Los estudios de neuroimagen tambin estn indicados en los pacientes con meningitis recurrente.
Diagnstico diferencial
El principal diagnstico diferencial de la meningitis aguda bacteriana es la meningitis
aguda viral. Aunque las meningitis virales pueden asociarse con una pleocitosis polimorfonuclear inicial, existe un cambio a pleocitosis linfocitaria en 12 a 24 horas.
Las protenas se encuentran en el rango de normalidad o ligeramente aumentadas, siendo la glucorraquia normal, a excepcin de algunas virosis como la meningitis urleana, donde existe un ligero descenso.
Otras causas de pleocitosis neutrfila pueden ser reacciones adversas a frmacos
como antiinflamatorios no esteroideos, meningitis carcinomatosa y focos infecciosos paramenngeos.
Los recuentos celulares son habitualmente menores que los observados en las meningitis bacterianas. Siempre que la celularidad del LCR muestre ms de 100 leucocitos/
mm3, la mayora de ellos polimorfonucleares, debe plantearse que el paciente presenta
una meningitis bacteriana e iniciar el tratamiento antibitico emprico.
En el caso de la meningitis por Leptospira el lquido es claro, pero el compromiso renal y heptico orientan al diagnstico etiolgico. Sin embargo, la afectacin menngea puede ser predominante o exclusiva, acompaada de sntomas como intensas
mialgias y congestin ocular. El LCR muestra una pleocitosis a predominio linfomonocitario, con glucosa normal o ligeramente disminuida.
En los primeros ocho das de la enfermedad es posible el cultivo del germen en la
sangre y en el LCR. No se emplea esta tcnica por su baja sensibililidad. El diagnstico de leptospirosis se efecta por tcnica de microaglutinacin de Martn y Petit en
muestra de sangre perifrica.
En algunas oportunidades el anlisis del LCR es anormal pero no es diagnstico.
Si el paciente se encuentra clnicamente estable, se puede repetir la puncin lumbar
54
Meningitis aguda
J. Facal
a las 8 a 12 horas para determinar si existe un cambio de la pleocitosis de linfoctica

a neutrfila, o viceversa. De esta forma, se decidir por el inicio de tratamiento antibitico o se evitar el mismo.
Este grupo de pacientes seleccionado debe ser seguido muy de cerca para repetir
la puncin lumbar y/o iniciar de inmediato la antibioticoterapia emprica si el estado
clnico del paciente empeora.
Por ltimo, dentro de los diagnsticos diferenciales nos referiremos a dos trminos que pueden dar lugar a confusin: meningismo y reaccin menngea. Se entiende por meningismo a la situacin clnica del paciente con clnica de sndrome menngeo febril pero con LCR normal. La reaccin menngea responde a un proceso inflamatorio de contigidad (en general de la esfera otorrinolaringolgica) con sndrome
menngeo febril con LCR inflamatorio pero asptico (con aumento moderado de protenas, glucosa normal y celularidad aumentada).
Tratamiento
La meningitis bacteriana es una enfermedad fatal si no se trata. La sospecha clnica
y los procedimientos diagnsticos deben ser rpidos para el comienzo precoz del tratamiento antibitico emprico.
Se considera que el tratamiento antibitico efectivo y temprano mejora la sobrevida y disminuye las secuelas neurolgicas. El tratamiento antibitico debe comenzar
dentro de los primeros 30 minutos de la consulta mdica y del planteo diagnstico.
Se han analizado factores pronsticos en la meningitis bacteriana que se correlacionan con una evolucin desfavorable. Estos son: edad mayor de 60 aos y compromiso de conciencia en el momento de la consulta.
La presencia de convulsiones antes o durante la hospitalizacin tambin se mostr
en varios estudios como predictor de mortalidad o secuelas neurolgicas.
Los pacientes con un comienzo insidioso de sntomas parecen tener una mejor
evolucin.
En la mayora de los estudios, los pacientes con meningitis a neumococo tuvieron
una mortalidad mayor (30%) y ms secuelas neurolgicas que los pacientes con meningitis por meningococo o Haemophilus influenzae tipo b.
Los principios generales del tratamiento son:
hospitalizacin del enfermo y segn la condicin clnica, ingreso al rea crtica;
aislamiento respiratorio si se sospecha N. meningitidis o H. influenzae;
antibioticoterapia emprica de inicio rpido, dentro de los 30 minutos de la consulta mdica frente el planteo clnico y licuoral de meningitis bacteriana (ya sea
por el aspecto macroscpico o por el citoqumico), por va parenteral, con antibiticos bactericidas, que alcancen concentraciones teraputicas en LCR;
buscar y tratar el foco de origen;
quimioprofilaxis a los contactos de meningitis a N. meningitidis o H. influenzae.
55
Captulo 7
Directivas teraputicas en la meningitis

Tabla 1.
Directivas teraputicas en la meningitis aguda
control de va area permeable
Medidas generales
evitar y corregir hipoxia y disionas

adecuada hidratacin (SF)
antitermoanalgsicos
Control del edema enceflico y HEC

Prevencin y/o tratamiento de convulsiones
Antibioticoterapia
Drenaje del foco segn los casos
Cuando el estudio del LCR sugiere una meningitis bacteriana, la terapia antibitica
emprica debe iniciarse dirigida contra los microorganismos potencialmente causales:
S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae y L. monocytogenes.
Cuando existe historia de inmunodepresin, posible fstula de LCR (historia de
rinorraquia), procedimiento neuroquirrgico reciente, traumatismo de crneo o posibilidad de bacteriemia vinculable a va parenteral, el tratamiento tambin debe estar dirigido a cubrir los bacilos gramnegativos y Staphylococcus aureus.
La meningitis bacteriana es una infeccin que se desarrolla en un espacio que carece de los mecanismos de defensa (por ejemplo, anticuerpos especficos y complemento) necesarios para una fagocitosis efectiva.
Se produce as una rpida e intensa multiplicacin bacteriana, por lo que es necesario alcanzar una actividad bactericida ptima del antibitico seleccionado en LCR
para lograr la esterilizacin del mismo. Existen evidencias de que las concentraciones
de antibiticos necesarias para causar lisis bacteriana en LCR son considerablemente mayores que las predecibles con los datos obtenidos in vitro.
Se estima que para los betalactmicos y aminoglucsidos se precisan niveles 10 a
30 veces superiores a la concentracin inhibitoria mnima (CIM) para lograr una actividad bactericida ptima en LCR.
La actividad de los agentes antimicrobianos para el tratamiento de la meningitis
depende de la concentracin alcanzada en el LCR y de la concentracin bactericida
mnima (CBM) requerida por cada patgeno menngeo. La primera depende de las
concentraciones plasmticas y del grado de penetracin en LCR del antibitico a travs de la barrera hematoenceflica.
El conocimiento de las propiedades farmacodinmicas de los antibiticos tambin
es importante para lograr el mximo de su potencial efecto.
Por ejemplo, las quinolonas y aminoglucsidos tienen una actividad que es concentracin dependiente y un efecto postantibitico en suero que facilita su administracin una vez al da (o dos veces al da).
Por el contrario, los antibiticos betalactmicos (penicilinas, cefalosporinas y carbapenems) y la vancomicina exhiben una actividad independiente de la concentracin y poco efecto postantibitico en suero.
56
Meningitis aguda
J. Facal
Estas drogas deben administrarse a frecuentes intervalos debido a que su actividad antimicrobiana est determinada por el tiempo durante el cual la concentracin
de la droga supera la CIM.
La penicilina, ciertas cefalosporinas, carbapenemes, fluorquinolonas, vancomicina y rifampicina presentan niveles mayores en LCR en relacin a la CIM para los microorganismos causales ms comunes.
La penetracin de un antibitico en el LCR depende primariamente de las caractersticas de la droga y de la integridad de la barrera hematoenceflica.
La penetracin de los antibiticos en el LCR depende de su liposolubilidad, tamao molecular, grado de unin a protenas, grado de ionizacin a pH fisiolgico, bombas de eflujo a nivel de capilares y plexos coroideos.
La barrera hematoenceflica impide normalmente que numerosos antibiticos penetren adecuadamente en el espacio subaracnoideo y alcancen concentraciones eficaces en LCR.
La penetracin est limitada por la existencia de uniones estrechas entre las clulas
endoteliales de la microcirculacin cerebral que restringe el pasaje a partculas de ms
de 20 y la casi ausencia de vesculas pinocticas intracitoplasmticas en las clulas
endoteliales que limitan el transporte transcelular hacia el sistema nervioso central.
Durante el curso de la meningitis se altera la integridad de la barrera hematoenceflica, lo que determina un aumento de la permeabilidad y una mayor penetracin
en LCR para la mayora de los antibiticos.
La inflamacin determina un aumento de la concentracin de antibiticos en
LCR de aproximadamente unas cinco veces, con disminucin gradual de la misma,
coincidiendo con la progresiva resolucin del proceso inflamatorio. Por otra parte, los
mediadores inflamatorios que alteran las uniones entre las clulas endoteliales tambin producen un efecto inhibitorio sobre la eliminacin de los compuestos a nivel de
los plexos coroideos, permitiendo una mayor acumulacin de antibiticos, como en
el caso de la penicilina.
La antibioticoterapia se inicia en forma emprica y se ajusta luego en base al microorganismo aislado en los cultivos y su sensibilidad antibitica, o bien de acuerdo a
la respuesta clnica en casos de cultivo negativo.
La antibioticoterapia debe comenzarse con la menor demora posible, ya que la demora puede afectar en forma desfavorable el pronstico, si bien no existe evidencia
clnica que sustente este concepto.
Los antibiticos bactericidas pueden producir una liberacin explosiva en el LCR
de productos de la pared bacteriana biolgicamente activos (por ejemplo, endotoxinas, cido teicoico, fragmentos de peptidoglicano), los que provocan un aumento de
la produccin de mediadores inflamatorios (por ejemplo, factor de necrosis tumoral,
interleukina1 y factor de activacin plaquetaria, que aumentan la inflamacin y la
permeabilidad de la barrera hematoenceflica.
Si bien esto podra potencialmente asociarse con una agravacin de la enfermedad, se ha demostrado en modelos animales que la cantidad de endotoxina liberada
en LCR por la bacterilisis antibitica es mucho menor que la liberada por las bacterias no expuestas a antibiticos.
Por otro lado, la demora en el inicio de la antibioticoterapia podra facilitar la extensin temprana de las bacterias al parnquima cerebral y otros sitios, que a su vez
57
Captulo 7
determinaran una demora en la curacin bacteriolgica. Por lo dicho, el objetivo teraputico es alcanzar un rpido efecto bactericida en LCR.
Al planear la antibioticoterapia se debe tener en cuenta la clnica, edad del paciente, posible foco de origen, grmenes ms probables, resultado de la tincin de Gram
y/o deteccin de antgenos bacterianos en LCR, epidemiologa y si la meningitis ocurre en un husped inmunocompetente o no.
El drenaje del foco otomastoideo o sinusal, en caso de estar presente, constituye
un pilar fundamental del tratamiento, adems de la antibioticoterapia.
Existen en Uruguay cepas de S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la penicilina. Se seala la existencia de un 10% de cepas de neumococo con resistencia
intermedia a la penicilina (CIM 0,11 microgramos/ml). Ninguna de estas cepas fue
aislada de muestras de LCR.
El mecanismo de resistencia del neumococo a la penicilina es por mutaciones en
la protenas fijadoras de penicilina (PBP), por el tratamiento asociado con inhibidores
de la betalactamasa no tienen ninguna indicacin. Por este motivo, el tratamiento emprico inicial de la meningitis bacteriana aguda del adulto de adquisicin extrahospitalaria se realiza con cefalosporinas de 3 generacin (ceftriaxone o cefotaxime), que
son efectivas contra los grmenes causales ms frecuentes en este grupo.
Estas cefalosporinas son tambin tiles en las meningitis por bacilos gramnegativos, por su adecuada difusin al LCR. A las 24 horas de la administracin de una dosis intravenosa persisten en LCR concentraciones 10 a 100 veces superiores a la CIM
de la mayora de los patgenos.
La ceftriaxona se administra en dosis de 2 g i.v. cada 12 horas y el cefotaxime en
dosis de 2 g i.v. cada 46 horas.
Se han descrito cepas de N. meningitidis con sensibilidad disminuida a la penicilina (CIM 0,11 mg/l), pero estos pacientes tienen una buena respuesta la tratamiento con penicilina. Existen, sin embargo, situaciones especiales en las que se requieren modificaciones en el plan antibitico emprico inicial. Si el paciente es mayor de
60 aos, alcoholista, portador de hepatopata crnica, inmunodeprimido, en quien se
puede sospechar como agente causal Listeria monocytogenes, se debe agregar al tratamiento emprico la ampicilina, a dosis de 12 g/da repartidos en 6 tomas.
En las meningitis bacterianas de adquisicin intrahospitalaria, la ceftazidima (2
g i.v. cada 8 h) constituye una buena alternativa por su eficaz cobertura de los patgenos nosocomiales, sobre todo Pseudomonas, asocindola a un aminoglucsido como la amicacina (15 mg/kg/da i.v. en 2 o 3 dosis), combinacin que adems de mostrar sinergismo frente a Pseudomonas, proporciona cobertura frente a otros bacilos
gramnegativos.
Las concentraciones en LCR de los aminoglucsidos no superan habitualmente la CIM para los bacilos gramnegativos y pueden no ser exitosos para la erradicacin del patgeno.
En el paciente neuroquirrgico con meningitis bacteriana aguda deben plantearse como probables etiologas: bacilos gramnegativos como las enterobacterias o Pseudomonas, y grampositivos como S. aureus y S. epidermidis.
Si existen antecedentes de neurociruga, derivacin ventriculoperitoneal o herida craneal abierta, se recomienda asociar un antibitico antiestafiloccico (vancomicina 1 g i.v. cada 812 h) al ceftazidime.
58
Meningitis aguda
J. Facal
Tabla 2.
Seleccin emprica de antibiticos para pacientes con sospecha de meningitis bacteriana de acuerdo a
edad y enfermedades subyacentes
Caractersticas del paciente
Patgenos probables
Antibioticoterapia emprica
Edad < 60 aos
N. meningitidis, S. pneumoniae
Ceftriaxoma o cefotaxime
Edad > 60 aos
S. pneumoniae, B. gramnega-
Ampicilina + Ceftriaxona o Ce-
tivos entricos. L. monocyto-
fotaxime
genes
Alteraciones de inmunidad ce-
L. monocytogenes, B. gramne-
lular
gativos entricos. P. aeruginosa
Adquisicin intrahospitalaria
P. aeruginosa. Bacilos gram-
Ampicilina + Ceftazidime
Ceftazidime + Amicacina
negativos
Recidivante
Neurociruga o dispositivos intraventriculares
S. pneumoniae
Ceftriaxona o Cefotaxime
Estafilococos. Bacilos gramne-
Vancomicina + Ceftazidime
gativos
Tratamiento antibitico especfico (tabla 3)

La duracin del tratamiento antibitico para los diferentes patgenos causales es,
en gran parte, emprica. Se recomienda clsicamente un tratamiento de 5 a 7 das
para la meningitis meningoccica, 7 a 10 das para la causada por Haemophilus, 10
das para la neumoccica, 14 a 21 das para las determinadas por estreptococos del
grupo B y por L. monocytogenes y un mnimo de 21 das para las meningitis por bacilos gramnegativos.
La duracin del tratamiento antibitico debe ser individualizada sobre la base de
la respuesta clnica, de laboratorio y bacteriolgica.
La normalizacin de los reactantes de fase aguda como VES y protena C reactiva pueden considerarse ndices de apoyo para decidir la finalizacin del tratamiento antimicrobiano.
La repeticin de la puncin lumbar no suele aportar datos que influyan para la
duracin del tratamiento. No se repite la puncin lumbar si el paciente, desde el punto de vista clnico, evoluciona favorablemente, ya que en muchas ocasiones el LCR no
se encontrar totalmente normal an al finalizar el tratamiento convencional.
No se realiza la puncin lumbar de control en forma sistemtica a las 48 horas del
inicio del tratamiento.
La repeticin de la puncin lumbar se justifica cuando: 1) el paciente persiste febril, 2) aparecen o se agravan signos o sntomas neurolgicos, 3) la respuesta clnica
es atpica o inadecuada, 4) al inicio no se identific germen o se trata de grmenes resistentes (neumococo) o de difcil tratamiento (estafilococo), en los que puede ser importante el control de niveles bactericidas de antibiticos en el LCR.
La utilidad de los corticoides como tratamiento adyuvante en la meningitis bacteriana ha sido extensamente evaluada, tanto a nivel experimental como clnico.
La dexametasona disminuye la inflamacin a nivel menngeo, el edema cerebral,
la hipertensin endocraneana y atena el dao cerebral.
59
Captulo 7
Tabla 3.
Tratamiento antibitico especfico
Bacteria
N. meningitidis
Antibitico eleccin
Antibitico alternativa
Penicilina cristalina o ampicilina
Ceftriaxona o cefotaxime
Penicilina cristalina
ceftriaxoma o cefotaxime
Cefepime o meropenem
Cefepime o meropenem
Ceftriaxone o cefotaxime +
Meropenem? trovafloxina?
S. pneumoniae
1. Susceptible a la penicilina
(CIM < 0,1 microg/ml)
2. Sensibilidad intermedia a la
penicilina (CIM = 0,11 microg/
ml)
3. Resistente a la penicilina
(CIM > 1 microg/ml)
4. Resistente a cefalosporinas
vancomicina
(CIM > 0,5 microg/ml)
Ampicilina + gentamicina
Vancomicina + gentamicina
Ceftriaxone o cefotaxime
Cefepime, meropenem
Ceftazidime + aminoglucsidos
Cefepime, meropenem
L. monocytogenes
Enterobacterias
P. aeruginosa
Tabla 4.
Duracin del tratamiento antibitico
N meningitidis
7 das
S. pneumoniae
10 das
H. influenzae tipo B
7-10 das
L. monocytogenes
mnimo 14 das en inmunocompetentes (21 das

en inmunodeprimidos)
Bacilos gramnegativos
mnimo 21 das
Se recomienda el uso de dexametasona en todos los casos de meningitis bacteriana en recin nacidos y nios, administrndola antes del inicio de la terapia antibitica por va parenteral.
Si bien la fisiopatologa de la inflamacin menngea es similar en todos los grupos de edades, no existen an datos concluyentes que avalen su recomendacin en
los adultos en forma rutinaria.
Profilaxis
La quimioprofilaxis se realizar lo antes posible, dentro de las 24 horas de la identificacin del caso.
Est indicada en:
60
Meningitis aguda
J. Facal
Tabla 5.
Quimioprofilaxis de la meningitis meningoccica y por Haemophylus influenzae tipo B
Antibitico
Contactos ntimos
Dosis
Adultos: meningococo
600 mg c/12 h x 2 das
H. tipo B
300 mg c/12 h x 4 das
Nios: meningococo
10 mg/kg c/12 h x 2 das
H. tipo B
20 mg/kg da x 4 das
Adultos
250 mg, nica dosis
Nios
125 mg, nica dosis
Ciprofloxacina (oral)
Adultos
500 mg, nica dosis
Azitromicina (oral)
Adultos (meningococo)
500 mg, nica dosis
Eleccin
Rifampicina (oral)
Alternativa
Ceftriaxona i.m.
a) Contactos ntimos y repetidos de 4 horas o ms, en los 4 das previos al diagnstico, con los pacientes con meningitis por N. meningitidis o H. influenzae.
b) En caso de meningitis a meningococo se administra rifampicina durante 2 das
(600 mg v.o. cada 12 h) y vacuna antimeningoccica.
c) En caso de meningitis a H. influenzae se administra rifampicina durante 4 das
(300 mg v.o. cada 12 h).
d) Enfermos una vez que finalizaron el tratamiento para erradicar el estado de portador de meningococo. Se administra rifampicina 600 mg v.o. cada 12 horas durante 2 das.
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62
Importancia de la fiebre en pacientes internados en la Unidad de Cuidados Intensivos

F. Grill Daz
Captulo 8
Importancia de la fiebre en pacientes

internados en la UCI*
*UCI: Unidad de Cuidados Intensivos
Dr. Fabio Grill Daz
La infeccin como causa de ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) representa alrededor del 30%70% del total de ingresos. En un porcentaje similar ocurren
las complicaciones infecciosas durante la internacin en UCI.
Estas nuevas infecciones determinan una mayor morbimortalidad y repercuten
adems directamente sobre los costos sanitarios.
Sumado a lo clnicamente complejo que es un paciente crtico, la aparicin de fiebre durante su estancia en la UCI se transforma en un pilar clave para una interpretacin adecuada que permita actuar al equipo mdico rpida y correctamente.
La fiebre sin foco clnico obliga al inicio de los estudios microbiolgicos, imagenolgicos, y a las interconsultas con otros especialistas. Esto puede retrasar la evolucin final y/o generar complicaciones secundarias por una mala interpretacin de la
etiologa de la fiebre, y con ello derivar en tratamientos errneos utilizando antibiticos de amplio espectro, aumentando as los riesgos de nuevas infecciones con microorganismos altamente resistentes.
Por ltimo, aunque la fiebre sea una respuesta clsicamente vinculada a los procesos infecciosos, en la UCI existen muchas situaciones donde la fiebre representa causas de variadas etiologa (entre ellas las infecciosas), por lo que el conocimiento de este problema es vital para racionalizar los estudios diagnsticos y para orientarnos precozmente hacia los problemas desencadenantes.
Definicin de fiebre
La definicin de fiebre es arbitraria y depende de muchos factores. En Medicina Intensiva es frecuente aceptar como fiebre cuando la temperatura corporal es 38,5C independientemente del sitio medido. Existen autores que preconizan como definicin dos
medidas consecutivas de 38,3C. Sin embargo, muchos pacientes tienen estos valores de temperatura y no padecen procesos infecciosos.
Normalmente los individuos tienen una temperatura corporal de 37C con una
variacin de 0,5 1C de acuerdo al ritmo circadiano y el ciclo menstrual. Esto no
es correlativo con el paciente crtico, expuesto a causas externas que pueden modifi63
Captulo 8
car el control trmico. Entre las ms importantes se encuentran el aire acondicionado, las luces artificiales, la hemofilt racin continua, etc.
No existe un gold standard en la medida de temperatura corporal, pero se aceptan
dos modalidades de medicin. La temperatura puede medirse en un enfermo crtico a
travs de un termistor, cuando se monitoriza la tensin arterial pulmonar (catter de
SwanGanz). Otra alternativa, mayormente utilizada, es la medida rectal de la temperatura corporal a travs de dispositivos continuos o discontinuos. Tiene el inconveniente de la incomodidad por la posicin del paciente durante su internacin (decbito dorsal), o cuando se asocia a diarrea.
El consenso de la IDSA (Infectious Deseases Society of America) recomienda la medida a travs de algn dispositivo intravascular (ej., termistor del catter de Swan
Ganz). La medida de la temperatura oral rectal tambin es aceptable. No recomiendan la medida de la temperatura axilar.
Causas de fiebre en la UCI
La fiebre de novo en la UCI no siempre representa una causa infecciosa subyacente. En
el algoritmo diagnstico inicial siempre debemos plantear en qu situacin se encuentra el paciente, su motivo o situacin de ingreso a la unidad y su evolucin.
Esta fiebre se circunscribe a una patologa infecciosa ya conocida? De ser afirmativa
su respuesta, la segunda cuestin es saber si representa a alguna complicacin esperada (colecciones, tratamientos fallidos, etc.) o a un nuevo episodio infeccioso, lo que
conocemos como sobreinfeccin. Puede, por tanto, ser tambin una fiebre que aparece en la evolucin de un paciente que no ingres por causa infecciosa.
A continuacin har un breve repaso de las causas de fiebre en el paciente crtico.
Causas no infecciosas de fiebre en la UCI
Hay muchas causas que pueden explicar la aparicin de fiebre en el paciente crtico.
Entre las ms importantes y por frecuencia, estn la fiebre post operatoria, la insuficiencia suprarrenal, la colecistitis alitisica, el distrs, la fiebre por frmacos, etc.
No existe un patrn caracterstico de fiebre para cualquiera de estas patologas,
aunque generalmente no supera los 39C. La ausencia de focalidad infecciosa y sobre
todo, la relacin temporal inmediata con alguna de las causas sealadas, nos hace situar al paciente en el diagnstico correcto. Basta con conocer la heterognea lista de
causas para encausar el diagnstico de nueva fiebre en el paciente crtico. (Tabla 1).
Fiebre post operatoria
Es bastante frecuente que en el postoperatorio inmediato (hasta 48 horas) aparezca

fiebre sin que se explique por algn evento infeccioso.
La absorcin de hematomas, la flebitis, o las trombosis venosa profundas, pueden
ser la causa ms frecuente de fiebre en el postoperatorio inmediato.
Es importante el control clnico de las heridas quirrgicas. No se debe perder de
vista el motivo quirrgico. Si se trata de una patologa infecciosa como una peritonitis, el monitoreo clnicoparaclnico del paciente nos podr alertar de complicaciones precoces vinculadas a la infeccin inicial.
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F. Grill Daz
Tabla 1.
Causas no infecciosas de fiebre en la UCI
Fiebre post operatoria (48 h)
Flebitis
Insuficiencia suprarrenal
Infarto cerebral
Distrs pulmonar
Isquemia intestinal
Colecistitis alitisica
Trombosis venosa profunda
Fiebre por frmacos
Embolia pulmonar
Atelectasia
Fiebre de origen neoplsico
Embolia grasa
Reaccin post contraste
Fiebre post transfusin
Reabsorcin de hematomas
Cirrosis
Hemorragia subaracnoidea
Hemorragia digestiva
lceras de decbito
Pancreatitis
Para determinar la causa que origina la fiebre postoperatoria, es imprescindible

realizar una observacin clnica continua y valorar al paciente a travs del anlisis y
las pruebas imagenolgicas.
Se trata de una alteracin fisiopatolgica muy vinculada al paciente crtico de causa

multifactorial. Su forma de presentacin clnica muchas veces confunde al personal
asistencial.
El shock de tipo distributivo con mala respuesta a los inotrpicos, inclusive a altas
dosis, que se mantiene en el tiempo y que en muchas ocasiones posee un patrn hemodinmico similar al shock sptico, es la forma de presentacin ms habitual de la
insuficiencia suprarrenal. Diferentes test de cortisol (medicin plasmtica) y la prueba teraputica con corticoides sistmicos, nos proporcionan elementos diagnsticos
bastante seguros.
Distrs
En etapas tardas del distrs, fundamentalmente la fibroproliferativa, se puede manifestar con fiebre, incluso con leucocitosis. Esta situacin puede confundirse con neumona ya que la valoracin radiolgica es limitada. La magnitud de la alteracin del
intercambio gaseoso, la causa subyacente, el patrn radiolgico que en ocasiones
puede cambiar con los diferentes decbitos y el seguimiento de los parmetros infecciosos (ausencia de purulencia en va area, hiperleucocitosis, ausencia de microorganismo potencial en secreciones traqueales) podrn orientarnos en el diagnstico
de distrs pulmonar.
El tratamiento con corticoides (que habitualmente se utiliza en esta etapa) es suficiente para remitir el cuadro febril, aunque la mayora de las veces la fiebre remite
sola en el curso de horas o das.
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Captulo 8
Colecistitis alitisica
Es una entidad muy poco reconocida y que frecuentemente est presente en el paciente
crtico (1,5%). La fiebre persistente sin otro foco es prcticamente el nico hilo conductor de sospecha. Existe muchas veces dolor en hemiabdomen superior cuando ste
se puede valorar, repercusin hepatoctica con aumento de transaminasas e hiperbilirrubinemia.
Otras veces existe retencin inapropiada de contenido gstrico. Pruebas imagenolgicas como la ecografa y la TC son necesarias para el diagnstico definitivo. Ms de
3 mm de edema de la pared de la vescula se acepta como diagnstico.
El diagnstico precoz es muy importante, ya que aunque inicialmente no se trate de una patologa infecciosa, la isquemia de la pared de la vescula biliar puede desencadenar la perforacin y sumado a una colonizacin tarda por enterobacterias de
la circulacin enteroportal puede terminar en sepsis abdominal, con el consiguiente aumento de l a morbimortalidad.
La colescistostoma percutnea parece ser la indicacin, aunque esto es controvertido. La mayora de los autores slo realizan el drenaje percutneo y si el cuadro
febril no remite en 4872 hs, realizan ciruga abierta.
Fiebre por frmacos
Casi todos los frmacos pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad y fiebre. Los antibiticos (principalmente los betalactmicos), la difenilhidantona y los
antiarrtmicos (quinidina, procainamida) son los frmacos que ms comnmente provocan fiebre.
El sndrome de hipertermia maligna o neurolptico mayor, es otra causa de fiebre
en terapia intensiva. Estos cuadros suelen estar acompaados de manifestaciones cutneas, en algunas ocasiones.
El diagnstico es difcil de realizar. Muchas veces existe el antecedente de fiebre
o de reacciones de hipersensibilidad previa. Por lo general se llega al diagnstico por
descarte o por suspensin de algn frmaco, cuando existen elementos orientadores
de patologa infecciosa.
Atelectasia
La atelectasia, quizs por producir una quimiotaxis aumentada a nivel pulmonar, puede
presentarse con fiebre. La broncoaspiracin y la mejora del proceso febril puede desalentar el diagnstico de neumona del paciente ventilado, que muchas veces acompaa esta situacin como diagnstico diferencial.
La lista es muy amplia y es necesario tenerla en cuenta a la hora de valorar la fiebre del paciente crtico. Sin embargo, dada la magnitud que significa la infeccin, todas las medidas adoptadas para acercarnos al diagnstico de infeccin son realmente importantes.
Causas infecciosas de fiebre en la UCI
En ms de la mitad de los casos se puede decir que la fiebre es consecuencia de algn

evento infeccioso. Nuevamente la valoracin del paciente debe ser cuidadosa. La complejidad del paciente crtico hace que sea posible la existencia de varios focos infecciosos simultneamente, infeccin relacionada a catter, infeccin respiratoria, etc.
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Tabla 2.
Causas infecciosas de fiebre en la UCI
Respiratorio
NAVM, TAVM, sinusitis
Endovascular
Infeccin relacionada a catter, tromboflebitis

supurada, endocarditis nosocomial
Digestivo
Diarrea asociada a Clostridium dificille. Sepsis

abdominal
Heridas quirrgicas
Infeccin profunda de heridas quirrgicas. Mediastinitis post quirrgica
Urinario
Infeccin urinaria complicada
SNC
Heridas quirrgicas, drenajes internos/externos,

ventriculitis, meningitis
Mictica
Infeccin invasiva por Candida
NAVM: Neumona Asociada a Ventilacin Mecnica; TAVM: Traqueobronquitis Asociada a Ventilacin Mecnica; SNC: Sistema Nervioso Central
La fiebre puede representar una complicacin de la infeccin que estamos tratando (complicaciones como colecciones, tratamientos antibiticos fallidos), o un nuevo evento infeccioso.
No existe una infeccin tpica en el paciente crtico, y puede afectarse cualquier
sistema. (Resumo en la tabla 2 las causas ms importantes de fiebre evolutiva en el paciente crtico). La neumona asociada a la ventilacin mecnica y la infeccin relacionada a catter son las afecciones ms importantes y frecuentes en estos casos.
Respiratorio
La neumona asociada a la ventilacin mecnica (NAVM) y la traqueobronquitis asociada a la ventilacin mecnica (TAVM), es la mayora de la veces la causa de nueva
fiebre en el paciente crtico.
La presencia de secreciones purulentas en la va area, la alteracin del intercambio gaseoso, cambios permanentes en la radiologa del trax y el asilamiento de microorganismo potencial, son los tpicos principales en el diagnstico de NAVM. Es
importante obtener siempre muestras de secreciones traqueales para cultivo microbiolgico cuantitativo.
La TAVM tiene la misma presentacin, a excepcin de que no posee cambios radiolgicos. Muchos autores aceptan esta situacin como un estadio primario de NAVM y la tratan como tal, ya que afirman que la mayora de ellas terminarn en NAVM con el tiempo.
La sinusitis es una patologa subdiagnosticada y ms frecuente de lo que se piensa. Es claramente una causa de fiebre de novo en el paciente crtico.
La intubacin nasotraqueal, la intubacin nasogstrica y los traumatismos faciales graves son factores de riesgo importante a la hora de considerar la sinusitis nosocomial.
La radiografa simple aporta pocos datos dada la dificultad de los estudios image67
Captulo 8
nolgicos realizados al pie de la cama. La TC y la resonancia magntica de senos faciales confirman el diagnstico.
Tanto los antimicrobianos como la remocin de los tubos nasales son importantes en el tratamiento. El paciente debe ser valorado por el otorrinolaringlogo, por un
posible drenaje quirrgico de los senos ocupados.
Endovascular
El cateterismo vascular invasivo es utilizado en ms del 90% de los casos de pacientes

crticos tanto para monitorizacin como para infundir drogas o nutrientes. Esto conlleva a la infeccin secundaria, con una alta tasa de morbimortalidad.
Despus de la infeccin respiratoria es la causa ms frecuente de fiebre de infeccin en el paciente crtico.
El aspecto externo donde se inserta el catter, con claros elementos inflamatorios
(edema, eritema, supuracin) orienta sensiblemente a la infeccin relacionada a catter. Aunque actualmente el diagnstico definitivo se asume con el cultivo de la punta del catter, esto obliga a retirar el catter. Existen otras alternativas que evitaran
retirar el catter venoso. Los hemocultivos diferenciales y los hemocultivos de lisis
centrifugacin son los dos mtodos ms utilizado en la actualidad.
Las pruebas imagenolgicas nos pueden auxiliar a descartar complicaciones locoregionales, como la tromboflebitis supurada, u otros fenmenos emblicos.
La endocarditis nosocomial siempre debe tenerse en cuenta, mxime en pacientes que cursan un post operatorio de recambio valvular. Es imprescindible el ecocardiograma intraesofgico y los hemocultivos.
Digestivo
La diarrea es, sin duda, la repercusin digestiva ms frecuente en el paciente crtico.

La nutricin enteral y los frmacos son las causas ms comunes. Sin embargo, en hasta
25% de los pacientes el episodio diarreico est relacionado con Clostridium diffcile.
El uso previo de antibiticos (ATB) de amplio espectro, especialmente betalactmicos, est ntimamente ligado a la diarrea por C. diffcile, cuya mxima expresin
es la colitis pseudomembranosa.
La bsqueda de la toxina en heces por el mtodo de ELISA nos acerca rpidamente al diagnstico. El cultivo slo se utiliza en brotes epidmicos, ya que no se puede diferenciar los estados de portadores de los infectados sin determinar las toxinas. Adems, los cultivos demoran ms de 72 horas, dificultando as el tratamiento.
Los estudios imagenolgicos como la radiografa simple de abdomen la TC y la
endoscopia permiten observar distensin colnica, aunque esto ltimo es controversial por el alto riesgo de perforacin colnica durante el procedimiento endoscpico.
La visualizacin de seudomembranas es suficiente para el diagnstico.
El tratamiento de eleccin es el metronidazol. La vancomicina, como las inmunoglobulinas, estn reservadas para casos especiales, fundamentalmente para las recidivas.
Finalmente, no hay que olvidar que otros microorganismos pueden ser causa de
diarrea, como Sighella, Salmonella, etc. La sospecha epidemiolgica es clave y en estas
ocasiones se solicitarn coprocultivos.
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F. Grill Daz
Heridas quirrgicas
La infeccin profunda de heridas quirrgicas es, muchas veces, causa de fiebre de etiologa no aparente, dado que la manifestacin externa no es visible hasta muchos das
despus de comenzado el evento.
El estudio NNISS (National Nosocomial Infections Surveillance System) determina con una puntuacin de 3 el riesgo de infeccin de una herida quirrgica segn
el valor de ASA preoperatorio, si se trata de una herida sucia, contaminada, limpia/
contaminada o limpia, y del tiempo total operatorio.
La apertura de la misma, cuando existe algn grado de supuracin, as como la
ecografa de partes blandas, se hace necesaria para el diagnstico.
Los cultivos tienen valor cuando la muestra se obtiene de tejidos profundos.
Tracto urinario
La instrumentacin de la va urinaria es muy frecuente en el paciente crtico, con una

alta tasa de infeccin de alrededor del 30%50%.
La colocacin de sonda vesical es sinnimo de colonizacin/infeccin. Ms del 30%
de los pacientes con sonda vesical tienen recuentos significativos en la orina.
El urocultivo sigue siendo la herramienta diagnstica de infeccin urinaria (IU);
sin embargo, el hallazgo de bacteruria significativa (> 104 ufc) no siempre se correlaciona con IU. El valor depende, entre otras cosas, de la forma en que se obtiene la
muestra: debe ser de la conexin entre el drenaje y la sonda, nunca de la bolsa colectora. Tambin importa el transporte de la muestra al laboratorio, as como su refrigeracin cuando no se procesa rpidamente. Quizs la medida ms efectiva es asegurarse
una adecuada asepsia en el momento de colocar la sonda vesical, utilizar equipos de
drenajes cerrados y optimizar las indicaciones generales de uso.
En cada caso se debe valorar la situacin y eventualmente realizar estudios complementarios (imagenolgicos) para descartar complicaciones de las mismas, como
abscesos, obstrucciones, etc.
Infeccin del sistema nervioso central
Aunque las manifestaciones neurolgicas son muy frecuentes en el paciente crtico, la

mayora de las veces no representan una causa infecciosa.
Un captulo aparte lo protagonizan aquellos pacientes que cursan un post operatorio de neurociruga (lecho quirrgico como foco potencial y drenajes externos, tanto de
monitorizacin de la presin intracraneana como de derivacin ventricular). El seguimiento clnico en bsqueda de focalidad neurolgica, convulsiones o irritacin menngea, sumado a la fiebre, son los elementos para la sospecha de infeccin del SNC.
Debe complementarse siempre con estudios imagenolgicos (TC y RM) y obtencin de lquido cefalorraqudeo para cultivo microbiolgico tanto del reservorio como por puncin lumbar. Esta ltima estar siempre condicionada por la signologa
focal presente y deber ser eventualmente valorada por un estudio previo de la imagen del encfalo.
Infeccin por Candida
La infeccin por Candida spp. es actualmente uno de los problemas ms importantes

representando hasta un 7%10% de todas las infecciones nosocomiales.
69
Captulo 8
La infeccin endovascular es, sin duda, la ms frecuente.

En el paciente crtico es frecuente hallar mltiples sitios de colonizacin por Candida sin tener un rol patolgico de certeza, como ocurre en candiduria de hallazgos de
laboratorio, o en aspirados traqueales aislado. Debe ser evaluada cada situacin para
determinar el valor patolgico de estos hallazgos, ya que si bien existe una tendencia
a valorar Candida como agente de colonizacin habitual, puede ser agente de infecciones diseminadas con muy alta mortalidad.
Los pacientes neutropnicos, los que han recibido mltiples planes de ATB de amplio espectro, los que estn bajo nutricin parenteral o los sometidos a ciruga abdominal, constituyen la poblacin de mayor riesgo de padecer infeccin por Candida.
Se asume que mltiples sitios de colonizacin por Candida es riesgo de padecer
infeccin por la misma, por lo que se recomienda su tratamiento. Cuando el hallazgo
es en hemocultivo, independientemente de otros hallazgos, siempre se trata y siempre
debe ser cambiado el catter venoso central, si lo tiene.
Cmo estudiamos la fiebre del paciente crtico?
La individualizacin del paciente es fundamental a la hora de comenzar la valoracin de la fiebre en el paciente crtico; de esta manera, evitaremos el uso indiscriminado de pruebas diagnsticas, con lo que aumentara el costo asistencial y poco aportara al diagnstico.
La categorizacin basal es el primer paso: se trata de un paciente con una infeccin en curso o sta surge como un signo evolutivo.
Una segunda etapa es catalogar la gravedad del paciente y las medidas teraputicas invasivas utilizadas.
Por ltimo, es importante recordar que el enfermo crtico es un paciente con muchas patologas en simultneo, por lo que la participacin de un equipo multidisciplinario es necesaria, desde el inicio del estudio de la fiebre en el paciente crtico.
Laboratorio de Microbiologa
La focalidad clnica o la sospecha de determinada infeccin determinar qu cultivos

se solicitarn primero. Los hemocultivos son imprescindibles en esta etapa, independientemente si el paciente est recibiendo ATB.
Cuidando la tcnica de obtencin y de acuerdo con las directivas del servicio de
Microbiologa, se obtendrn dos muestras de sangre perifrica, previo asepsia adecuada de sitios diferentes de puncin. Estos podrn tener caractersticas especiales si estamos estudiando una probable infeccin relacionada al catter, ya que en esta situacin
y segn el algoritmo diagnstico que se utilice, se debern obtener adems de muestras de sangre perifrica, sangre obtenida a travs del catter venoso.
Puncin de colecciones bajo pantalla ecogrfica o tomogrfica, toracocentesis,
etc., son otras medidas a considerar.
Otros cultivos dependern de la situacin planteada. En el caso de sospecha de
probable infeccin relacionada al catter, los cultivos superficiales de piel son importantes.
El cultivo de secreciones traqueales y el urocultivo, son otras de las rutinas a considerar.
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F. Grill Daz
Estudios imagenolgicos
La radiografa de trax es una herramienta muy til a la hora de valorar el parnquima

pulmonar y espacio pleura: permitir descartar atelectasia, focalidad lobar y derrame
pleural, entre otras afecciones.
Para valorar el aparato respiratorio, la TC, RN y la ecografa son tiles para el
diagnstico de infeccin.
Para cada situacin especfica solicitaremos la prueba ms idnea.
Existen muchas otras pruebas complementarias, como el leucoScan, la medicina nuclear, etc., sobre las que determinaremos su valor de acuerdo al sndrome clnico planteado.
Nunca se debe escatimar en pruebas de imagen frente a una nueva fiebre, de la
que no tenemos un diagnstico de certeza.
Fiebre
Paciente sin infeccin en curso
Existe focalidad infecciosa orientadora?
No
S
VALORAR
Distrs respiratorio
Frmacos?
Fiebre por reabsorcin de hematomas
Transfusiones
Otras causas
71
Captulo 8
Bibliografa
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72
Sepsis. Aspectos clnicos y patogenia

w. manzanares y g. grecco
Captulo 9
Sepsis.
Aspectos clnicos y patogenia
Dr. William Manzanares y Dr. Gustavo Grecco
Concepto
En los ltimos 30 aos la sepsis y la disfuncin orgnica mltiple han sido objeto de
constante estudio y revisin. Es as que en el ao 1973, NicolasTilney introduce por
primera vez el concepto de sndrome de falla orgnica mltiple (FOM), definindolo
como aquel cuadro clnico caracterizado por la falla de mltiples rganos y sistemas
que se presentaba en el postoperatorio de reparacin de una rotura de aneurisma de
aorta abdominal, en el contexto de un shock prolongado. En 1974, Humberto Correa
y col., presentaron en nuestro medio el anlisis de los primeros 80 casos de falla orgnica mltiple asistidos en el Centro de Tratamiento Intensivo del Hospital de Clnicas Dr. Manuel Quintela. Un ao ms tarde, en 1975, Arthur Baue publica su trabajo sobre FOM titulado falla mltiple de sistemas secuencial y progresiva.
Esta falla orgnica mltiple, hoy mejor caracterizada como sndrome de disfuncin orgnica mltiple (SDOM), terminologa que usaremos de ahora en ms, puede
ser tanto de etiologa infecciosa como no infecciosa, siendo la infeccin la responsable del 70%80% de los casos de SDOM.
La sepsis es definida clsicamente como la asociacin de un foco infeccioso y un
SDOM vinculado directa y temporalmente a dicho foco, pero por un mecanismo diferente al de la colonizacin bacteriana directa.
Con el objetivo de unificar criterios y conceptos, en 1991 el American College of
Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) reunidos en la
Conferencia de Consenso de Chicago, definen los siguientes conceptos:
SIRS (sndrome de respuesta inflamatoria sistmica), entendiendo como tal al sndrome de respuesta sistmica inespecfica frente a diferentes noxas, entre las cuales
se destacan la infeccin, el trauma, la pancreatitis necrtica, la quemadura crtica, el shock prolongado, etc. Para definir este sndrome deben estar presentes por
lo menos dos de los siguientes criterios:
Temperatura > 38C o < 36C.
Frecuencia cardaca > 90/min.
Frecuencia respiratoria > 20/min o paCO2 < 32 mm Hg.
73
Captulo 9
Leucocitosis > 12000/mm3 o < 4000/mm3 o ms de 10% de formas inmaduras de neutrfilos en un frotis de sangre perifrica.
Sepsis: es la respuesta inflamatoria sistmica asociada a un foco infeccioso, o sea el
SIRS secundario a una infeccin demostrada.
Sepsis severa o sepsis grave: es la sepsis asociada a disfuncin de uno o ms rganos, hipoperfusin o hipotensin arterial; el estado de hipoperfusin comprende
de acuerdo al consenso a la acidosis lctica, la oliguria y a las alteraciones del estado mental. Este concepto de sepsis severa del Consenso de Chicago es coincidente con el concepto clsico de sepsis acuado desde hace ya 30 aos por la escuela uruguaya de H. Correa.
Sndrome de disfuncin orgnica mltiple (SDOM): es la disminucin potencialmente reversible en la funcin de uno o ms rganos, que son incapaces de mantener
la homeostasis sin un sostn teraputico. El trmino disfuncin implica un proceso continuo y dinmico en la prdida de la funcin de un rgano, que va de menos a ms, siendo la etapa final en la claudicacin de la funcin de dicho rgano
lo que denominamos falla. Asimismo, debemos definir:
SDOM primario, entendiendo como tal aquel SDOM que resulta de la injuria directa de una noxa determinada. Su ejemplo ms tpico es el trauma grave que
incluye, de acuerdo al Consenso de Chicago a la lesin pulmonar aguda por
contusin pulmonar, la insuficiencia renal aguda por rabdomilisis y a la coagulopata por politransfusin.
SDOM secundario, es el que se presenta en el contexto de una respuesta inflamatoria sistmica, la cual es el nexo que media entre la injuria (infecciosa o no)
y el SDOM; habitualmente entre la injuria y el SDOM secundario media un
perodo de latencia, en el cual se desarrolla el SIRS. El ejemplo clnico ms frecuente y caracterstico de SDOM secundario es la sepsis. Debemos puntualizar
que solamente llamaremos sepsis al SDOM secundario a infeccin, en donde
la clnica o la microbiologa debern demostrar la existencia de infeccin. De
no ser as, slo estaremos autorizados a llamar a dicho cuadro SDOM secundario, ya que desde el punto de vista acadmico no debemos llamarle sepsis,
pues sta requiere siempre de la presencia demostrada de infeccin.
Shock sptico: hipotensin inducida por la sepsis grave, a pesar de una adecuada reposicin de volumen y/o necesidad de drogas vasoactivas o inotrpicas, asociada
a elementos de hipoperfusin perifrica.
Epidemiologa de la sepsis
Frecuencia y mortalidad
En Uruguay y de acuerdo a Correa y col., la sepsis severa representa el 12% del total de
los ingresos en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCIs) polivalente. Por su parte,
la incidencia de infeccin grave con SIRS (sepsis de acuerdo a las definiciones previamente analizadas del Consenso de Chicago), es menos conocida. En una serie publicada en 1995, RangelFrausto y col. encontraron que de 1.227 pacientes ingresados a
UCI o a sala general por infeccin, el 53% present sepsis y el restante 47% present
sepsis severa. En el estudio realizado en el Hospital de Clnicas Dr. Manuel Quintela de Montevideo, en 1987, sobre un total de 540 pacientes internados, 240 (44%)
74

estaban infectados, con un total de 130 infecciones comunitarias y 110 originadas en

el hospital, de los cuales 7 (1,3%) presentaban sepsis severa, por lo que presentaban
sepsis el 2,9% del total de los pacientes internados infectados. Otro estudio realizado
en el CTI del Hospital Italiano de Montevideo durante el perodo 19771994, mostr
que el 11% de los pacientes crticos ingresaron por sepsis severa. Similares resultados,
mostr la serie francesa de BrumBuisson publicada en 1996, en la cual el relevamiento
realizado en 29 UCI de 24 hospitales de Francia mostr que el 12% de los pacientes
crticos presentaban sepsis, cifra coincidente con las series nacionales.
La incidencia de la sepsis ha ido en aumento en todo el mundo. Es as, que en
los EE.UU. los casos de sepsis se han incrementado en un 140%, lo cual implica que
se constaten ms de 500 mil casos anuales, con una mortalidad prxima al 50%, de
acuerdo a los datos publicados por RangelFrausto en 1999.
La sepsis es una enfermedad que afecta a ambos sexos, con dos grandes picos de
incidencia a lo largo de la vida. El primero de ellos se da entre los 20 y los 35 aos,
estando representado este grupo por pacientes ginecobsttricas y politraumatizados
graves. El segundo pico de incidencia se produce en torno a los 60 aos, un grupo de
edades fundamentalmente conformado por hombres con patologa prosttica, pulmonar o digestiva.
La sepsis severa y el SDOM son la causa ms frecuente de mortalidad entre la poblacin de pacientes crticos. La mortalidad de la sepsis severa es variable de acuerdo
a los trabajos analizados, siendo en todos los casos elevada. En la literatura los datos
de mortalidad de sepsis severa oscilan entre 10% y 90%. En Uruguay, la primera serie
presentada en el ao 1974 por Correa y col. mostr una mortalidad global por sepsis
severa del 65%, cifra que se mantiene hasta nuestros das.
Son numerosos los estudios publicados sobre mortalidad y factores pronsticos
de la sepsis, siendo la mayora de ellos previos a las nuevas definiciones de 1992. En
1993, Pittet publica un estudio realizado en un hospital universitario de Suiza donde muestra que la mortalidad cruda de la sepsis fue del 44%; se demuestra adems
que los factores pronsticos ms importantes al momento del ingreso a UCI fueron:
edad aosa, alta puntuacin del score de APACHEII, ciruga abdominal y enfermedad subyacente grave.
La mortalidad a largo plazo luego del egreso de UCI fue examinada por Sasse y
col. y publicada en 1995. En este trabajo la mortalidad hospitalaria de sepsis severa
bacterimica fue del 51%, en tanto que la mortalidad al mes, a los 6 meses y al ao fue
del 40,5%, 64,7% y 71,9% respectivamente; en este estudio retrospectivo de 4 aos el
score de APACHE II se correlacion en forma negativa con la sobrevida, aunque solamente durante el primer mes luego del alta hospitalaria.
Sasse y col. observaron que la infeccin por VIH y una enfermedad neoplsica de
base se asociaron a mayor mortalidad. Las curvas de sobrevida de estos pacientes tendieron a estabilizarse luego de los 6 meses del alta hospitalaria.
El pronstico de la sepsis depende de varios factores, dentro de los cuales destacamos y analizaremos algunos, a continuacin.
Estado inmunitario del paciente
El estado biolgico del paciente es un determinante de mortalidad en la sepsis, siendo

la misma segn los diferentes grupos:
75
Captulo 9
inmunodeprimidos, 91%;
inmunodebilitados, 60%;
inmunocompetentes, 11%;
Foco infeccioso
La sepsis severa de mayor mortalidad en Uruguay es la originada en el mediastino posterior (vinculada a rotura traumtica de esfago o como complicacin de esofagectoma) que presenta una mortalidad superior al 95%. Por su parte, la mortalidad de la
sepsis abdominal por peritonitis secundaria a perforacin intestinal con compromiso
isqumico parietal (vlvulo, hernia estrangulada, infarto intestino mesentrico) es
superior al 90%, pudiendo llegar al 99%.
Le siguen los siguientes focos: menngeo (90%), pulmonar por neumonia asociada a ventilacin mecnica tarda (luego del 4 da de ventilacin) (80%), peritoneal
(75%), endocardio (70%), biliar (60%), urinario (50%), catteres (50%), pulmonar por
neumonia comunitaria grave (22%54%) y por ltimo, la sepsis severa de mejor pronstico en nuestro medio: la ginecobsttrica (10%20%), siendo la sepsis post aborto la de menor mortalidad.
Germen involucrado
De acuerdo al germen, la mortalidad de la sepsis se distribuye de la siguiente

manera:
CGP 60%.
BGN enterobacterias 67%.
BGN no fermentadores (causa frecuente de sepsis nosocomial originada en CTI)
73%.
Nmero de disfunciones
Con respecto a este punto, debemos precisar el nmero de rganos y sistemas con
disfuncin que conforman el SDOM al ingreso y en la evolucin (disfunciones acumuladas).
La suma de disfunciones durante el primer da de instalacin de la sepsis severa ha
sido estudiada por Hebert y col. en Canad y publicada en 1993. En dicho trabajo se
demuestra que la existencia de 3 o ms disfunciones durante las primeras 24 horas de
sepsis severa se asocia a una mortalidad del 80%, en tanto que la misma es del 20%
en aquel grupo de enfermos con menos de 3 disfunciones en el primer da. En Uruguay, los datos obtenidos en la serie del CTI del Hospital Italiano (19771982) muestran idntico porcentaje para los pacientes con menos de 3 disfunciones, en tanto que
para los pacientes con 3 o ms disfunciones la mortalidad fue del 84%.
El anlisis de la mortalidad global de acuerdo al nmero de disfunciones acumuladas demuestra que con una disfuncin la misma es del 8%, con dos es del 25%, con
tres es del 55%, con cuatro es del 72%, con cinco es del 89% y con seis disfunciones
la mortalidad es del 95%.
Estos datos muestran variaciones con respecto a los del Grupo Multicntrico Chileno de estudio de la sepsis, realizado en 1994; en el mismo, la mortalidad de los pacientes con una sola disfuncin fue del 32%, dos disfunciones 38%, tres disfunciones
44%, con cuatro fue del 53% y finalmente con cinco disfunciones fue del 75%.
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Focos infecciosos
El foco infeccioso es el sitio donde los grmenes se localizan, multiplican y provocan una respuesta de mediadores inflamatorios locales, los cuales actuando en forma
autocrina inician una respuesta inflamatoria local (etapa I de la respuesta inflamatoria de Bone).
Cualquier foco infeccioso puede ser causa de sepsis; el mismo podr ser aparente
o inaparente, extenso o pequeo, superficial o profundo, de evolucin aguda o crnica, monomicrobiano o polimicrobiano, por grmenes aerobios o anaerobios, de origen
comunitario o nosocomial, pero siempre deber existir foco infeccioso para que exista sepsis. La infeccin es condicin sine qua non para la existencia de sepsis. El conocimiento del foco infeccioso es, adems, de mayor importancia con vistas a la instauracin de la teraputica.
En Uruguay la frecuencia de los focos infecciosos es la siguiente:
1. Peritoneal: 25%.
2. Respiratorio: 20%.
3. Urinaria: 15%.
4. GinecoObsttrica: 10 12%.
5. Biliar: 10%.
6. Sin foco evidente: 4%.
7. Catter: 3%.
8. Endocardio: 3%.
9. Mediastinal: 3%.
10. Menngeo: 3%.
11. Partes blandas: 3%.
De este cuadro se desprende que en una UCI polivalente, la sumatoria de los focos abdominoperitoneal, respiratorio y urinario, totaliza casi las 2/3 partes del total
de casos de sepsis severa.
En la serie de H. Correa del Hospital Italiano de Montevideo, en 15 aos de estudio de sepsis severa (19771991), el foco abdominal fue, por mucho, el ms frecuente
(casi 40%); por su parte, los otros focos en orden de frecuencia fueron en esta serie:
urinario (15,2%), pulmonar (14,8%), partes blandas (10,7%), ginecobsttrico (8,7%),
catteres (4,3%), desconocido (5,7%).
Agentes etiolgicos: microbiologa de la sepsis
Cualquier agente infeccioso (bacterias, hongos y virus) puede ser causa de sepsis severa,
si bien el modelo de sepsis bacteriana es el ms vastamente estudiado. Las bacterias
representan el 90% del total de los agentes etiolgicos. Dentro de las bacterias se destacan los bacilos gramnegativos (BGN), que son tres veces ms frecuentes que los cocos
grampositivos (CGP) como causa de sepsis. A su vez, dentro de los BGN las enterobacterias (E. coli, Klebsiella, Proteus y Serratia) son los de mayor incidencia, representando en la serie nacional de Correa (19771991), el 45% del total de aislamientos; le
siguen en orden de frecuencia los BGN no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter sp.) que representan el 17% en la misma serie, siendo dichos grmenes
causa de infecciones de origen nosocomial.
Los CGP (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneu77
Captulo 9
moniae, Enterococcus y otros) suman el 24,1% del total de aislamientos en esta serie,
siendo Staphylococcus aureus el ms frecuente (12,8%).
Dentro del grupo de las sepsis severas bacteriemias, la relacin entre BGN/CGP
se invierte, siendo los CGP ms frecuentes que los BGN. Sustentan este dato tanto
la serie francesa de BrumBuisson (1993), como la serie nacional de Correa antes sealada, en las cuales Staphylococcus aureus fue el CGP ms frecuente, significando el
21,3% y el 22,8% respectivamente; el total de CGP fue 51% y 34,5% respectivamente, en ambas series.
En cuanto al anlisis de otras series, se destaca el estudio multicntrico de prevalencia de infecciones en 254 UCIs de Mxico, de Ponce de Len y col., en el cual las
enterobacterias fueron la causa ms comn de infeccin, seguidas por Pseudomonas
aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Candida spp.
Formas clnicas de presentacin de la sepsis severa
En la prctica clnica las formas clnicas de presentacin del paciente sptico son
diversas y comprenden:
Foco infeccioso + SIRS + SDOM + hemocultivos positivos. Esta es la forma clsica de presentacin de la sepsis severa, que tiene su confirmacin en el nivel paraclnico en los hemocultivos; estos definen a la sepsis como bacterimica, que
representa el 40%50% de los casos de sepsis severa. Debemos puntualizar que la
existencia de hemocultivos positivos no ensombrece el pronstico de la sepsis; los
mismos son confirmatorios de bacteriemia y permiten, al conocer el agente etiolgico, un empleo teraputico ideal de los antibiticos.
Foco infeccioso + SIRS + SDOM con hemocultivos negativos; a esta forma se le
denomina sepsis severa abacterimica.
SDOM + SIRS sin foco infeccioso clnicamente evidente pero con hemocultivos
positivos; este cuadro corresponde siempre a una sepsis severa bacterimica sin
foco evidente, aunque los grmenes obtenidos en el hemocultivo orientan al mismo. En este caso la evidencia de infeccin es microbiolgica y queda definida por
la bacteriemia confirmada.
SDOM sin foco infeccioso evidente con hemocultivos negativos; frente a este cuadro solamente estamos autorizados a hacer diagnstico de SDOM secundario febril, en caso de que la fiebre est presente, sabiendo que la infeccin y por consiguiente la sepsis son su causa ms frecuente (80% de los casos). Por tanto, estamos obligados a tratar a este SDOM como si fuera una sepsis, puesto que de no
tratarlo como tal y ser una sepsis severa la mortalidad ser del 100%.
Cabe puntualizar que la fiebre no es constante en la sepsis, estando presente el
85% de las veces, por lo que ni la normotermia ni la hipotermia invalidan el diagnstico de sepsis; ms an, la hipotermia es un elemento diagnstico de SIRS.
Patogenia del SIRSSDOM
Muchos estudios clnicos y de laboratorio demuestran una activa participacin de la
cascada inflamatoria en la fisiopatologa y patogenia de los cuadros de SIRS y SDOM.
Por ello una injuria infecciosa o no infecciosa puede gatillar la respuesta inflamatoria a travs de la activacin inespecfica de la cascada inflamatoria, lo que permite al
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husped reaccionar frente a dicha agresin. El SDOM inducido por la infeccin (sepsis severa), no es secundario a la accin directa de las bacterias, sino que es debido a
la accin de mediadores de la inflamacin producidos por el propio paciente. Actualmente se acepta que el SDOM de la sepsis severa es la manifestacin de una lesin
endotelial generalizada, que se observa en el contexto de una respuesta excesiva y descontrolada de los mediadores de la inflamacin, los que normalmente son liberados
frente a la agresin de microorganismos invasores. Esta respuesta exagerada, en contraste a una respuesta coordinada, controlada y beneficiosa para el husped en situacin normal, lleva a una alteracin de la permeabilidad capilar con trastornos de la
microcirculacin, alteraciones de la coagulacin y del metabolismo celular.
Dentro de la patognesis de la respuesta inflamatoria, Roger Bone identifica tres
grandes etapas:
1) La primera est caracterizada por la produccin local de mediadores proinflamatorios en respuesta a la agresin, los cuales inician una respuesta inflamatoria local, con reclutamiento de neutrfilos, linfocitos, plaquetas y factores de la coagulacin. El organismo genera una respuesta antiinflamatoria compensatoria en la
cual participan otros mediadores que luego analizaremos. La respuesta inflamatoria se evidencia a cuatro grandes niveles:

Activacin del sistema monocitomacrfago.

Activacin del sistema del complemento.
Activacin de la cascada de la coagulacin.
Activacin del sistema retculo endotelial.
2) La segunda etapa se caracteriza por la accin de las citoquinas inicialmente con

actividad proinflamatoria y ms tarde con accin antiinflamatoria, las cuales ganan la circulacin sistmica y estimulan la sntesis de protenas de fase aguda a nivel heptico, estimulan los fenmenos defensivos locales y promueven la produccin y liberacin de mayor cantidad de citoquinas antiinflamatorias. En esta etapa, la prdida de la regulacin de la respuesta inflamatoria se manifiesta por una
reaccin sistmica de tipo proinflamatoria, la cual se traduce clnicamente por el
SIRS.
3) La tercera etapa se caracteriza por una activacin generalizada, persistente y sostenida de la cascada inflamatoria, con injuria de los rganos a distancia (SDOM)
y una disfuncin endotelial progresiva y persistente, con hiperpermeabilidad capilar, agregacin plaquetaria, activacin de la cascada de la coagulacin y prdida
del tono vasomotor, lo cual genera una profunda alteracin en la redistribucin
del flujo sanguneo con instalacin de un cuadro de shock.
Es por ello que se entiende a la sepsis como una enfermedad inflamatoria sistmica secundaria a la infeccin, o en otras palabras, como la respuesta inflamatoria sistmica a la infeccin. Este concepto hoy unnimemente aceptado, data de
algunas dcadas atrs cuando en los comienzos de la dcada de 1970 Lewis Thomas deca de la sepsis: es nuestra propia respuesta a la presencia de bacterias
siendo la causante de la enfermedad. En el modelo anterior de respuesta inflamatoria de Bone, se pone de manifiesto cmo a partir del foco infeccioso localizado
se llega al SIRS y al SDOM, lo cual se ha dado en llamar Modelo secuencial y expansivo de Roger Bone.
79
Captulo 9
Activacin del sistema monocitomacrfago
Algunos de los procesos celulares y moleculares responsables de gatillar la respuesta

inflamatoria han sido bien identificados.
Para las bacterias gramnegativas la endotoxina es un poderoso estmulo. Esta endotoxina es un lipopolisacrido compuesto (LPS), el cual se liga a una protena ligante especfica denominada protena ligante de lipopolisacridos (LBP). Este complejo se une al monocito a nivel sanguneo o al macrfago a nivel tisular, a travs de un
receptor especfico de membrana denominado CD14, generando la activacin celular mediante el envo de una seal hacia el compartimento intracelular; esto se produce a travs de una protena de transmembrana denominada TLR4 para gramnegativos y TLR2 para grampositivos.
Las bacterias grampositivas pueden gatillar una respuesta inflamatoria sistmica
por dos mecanismos diferentes. El primero de ellos es a travs de la liberacin de productos originados en la membrana celular, que incluyen peptidoglicanos, cidos teicoicos y cidos lipoteicoicos.
El segundo mecanismo reconocido es a travs de la produccin de superantgenos, los cuales son una causa infrecuente de sepsis. Estos superantgenos son exotoxinas producidas por estafilococos y estreptococos, denominados exotoxina pirognica
de estreptococo grupo A y un grupo de enterotoxinas de Staphylococcus aureus siendo la enterotoxina F la inductora del sndrome de shock txico.
Estos superantgenos son capaces de estimular la proliferacin de clulas T sin especificidad antignica en dichas clulas. Los superantgenos interactan directamente con los receptores clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) a nivel de los macrfagos y con elementos de la regin variable Vbeta de la cadena beta
de los receptores de clulas T, resultando de tales interacciones la activacin de linfocitos y macrfagos. Aproximadamente el 20% de la poblacin de linfocitos T pueden
ser activados por este mecanismo con gran liberacin de citoquinas lo cual lleva a la
instalacin de un sndrome de shock txico estreptocccico o estafiloccico.
Una vez producida la activacin macrofgica los fenmenos de transcripcin y traslacin sufren una up regulation con liberacin dentro de un plazo de 2 horas de cantidades masivas de factor de necrosis tumoral alfa, lo cual es seguido de un fenmeno de
down regulation con refractariedad de los macrfagos, lo cual dura de 12 a 24 horas.
Rol de las citoquinas y anticitoquinas en la patogenia de la sepsis
Las citoquinas juegan un rol fundamental en la patogenia de la sepsis. Son polipptidos cuya funcin es amplificar y modular la respuesta inflamatoria.
Las principales citoquinas proinflamatorias conocidas son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF, que es sin duda la ms ampliamente estudiada), la interleukina I
(IL)I, la interleukina 6 (IL)6 que tiene propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias, la interleukina 12 (IL)12 y el interfern gamma (IFN).
Los efectos ms destacados del TNF son: estimular la sntesis de ILI, IL6, IL8,
tromboxano A2 y prostaglandinas, estimular la produccin y activacin de monocitos
macrfagos; activar la cascada de la coagulacin y el sistema del complemento; promover la activacin del endotelio vascular; alterar el tono vasomotor y provocar una
hiperpermeabilidad capilar; estimular a nivel heptico la sntesis de protenas de fase
aguda; promover la produccin de neutrfilos, estimulando los fenmenos de margi80

nacin, pasaje transendotelial y degranulacin; promover procesos metablicos tales

como protelisis y gluconeognesis.
Luego de la sntesis del TNF aparece la segunda citoquina proinflamatoria en
importancia, que es la ILI, cuyos efectos ms destacados son: estimular la sntesis de
TNF, IL6, IL8, prostaglandinas y leucotrienos, promover por un fenmeno de feed
back positivo su propia sntesis; estimular la sntesis del factor estimulante de colonias
de granulocitosmacrfagos e inducir la sntesis de xido ntrico.
La tercera citoquina en aparecer es la IL6, que presenta una actividad biolgica
variable que incluye la induccin de la sntesis de protenas de fase aguda, siendo ste
uno de sus efectos biolgicos ms relevantes; induce adems la sntesis de inmunoglobulinas, la proliferacin y diferenciacin de clulas T, incrementa la actividad de las clulas natural killer y promueve la maduracin de los megacariocitos a nivel medular.
Por su parte, las citoquinas antiinflamatorias inhiben el proceso inflamatorio, en
parte a travs de la disminucin en la produccin de citoquinas proinflamatorias. Las
principales citoquinas antiinflamatorias son la IL4, IL6, IL10, IL11 y la IL13; dentro
de estas, las ms ampliamente estudiadas son la IL6 y la IL10.
Dentro de los mecanismos contrarreguladores de las citoquinas proinflamatorias se encuentran los inhibidores solubles de citoquinas proinflamatorias, destacndose los receptores solubles tipo I y tipo II del TNF y los receptores solubles tipo II
de IL1 e IL1ra.
Es as que la infeccin bacteriana estimula la produccin de citoquinas proiinflamatorias y mecanismos antiinflamatorios que han sido bien estudiados; del balance
entre mecanismos pro y antiinflamatorios resulta el grado de inflamacin. La excesiva
actividad sistmica de citoquinas proinflamatorias genera toxicidad sistmica.
En muchos casos de infeccin los mecanismos antiinflamatorios logran limitar
y detener la respuesta inflamatoria. Por otra parte, en algunos casos estos mecanismos contrarreguladores compensatorios pueden generar una respuesta excesiva, determinando un estado de inmunosupresin. Esta respuesta del organismo se ha dado
en llamar sndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria SCAR (del ingls
Compensatory Antiinflamatory Response Syndrome, conocido como CARS). Luego
del SCAR sobreviene el denominado estado refractario, caracterizado por una disminucin en la capacidad de las clulas mononucleares de producir citoquinas proinflamatorias una vez producida la estimulacin. Este estado refractario se caracteriza por
una menor produccin de citoquinas proinflamatorias aunque los macrfagos elaboran mayores cantidades de IL1ra (inhibidor soluble de citoquina IL1); por tal motivo,
a este estado es mejor llamarlo estado de tolerancia a las endotoxinas.
El anlisis de los eventos pro y antiinflamatorios a nivel sistmico durante la sepsis muestra tres estadios bien definidos:
1. Una primera etapa de SIRS caracterizada por la liberacin de citoquinas proinflamatorias en respuesta a una noxa infecciosa, que puede evolucionar a la injuria de rganos a distancia, configurando un SDOM.
2. Luego de esta etapa inicial le sigue un SCAR debido a la liberacin masiva de citoquinas antiinflamatorias, que puede tener un efecto beneficioso consistente en
frenar al SIRS y como efecto desfavorable puede provocar inmunosupresin, con
la consiguiente exposicin a las infecciones nosocomiales, las que se pueden constituir en el motor de un nuevo SIRS y por consiguiente, de una nueva sepsis.
81
Captulo 9
3. Finalmente sobreviene un estadio de tolerancia o refractariedad de los monocitos

macrfagos con disminucin de la produccin de citoquinas proinflamatorias.
La etapa final del SDOM constituye lo que se ha dado en llamar disarmona inmunolgica, probablemente debida a una respuesta proinflamatoria persistente e inapropiada, lo cual conduce a la falla multiorgnica y a la muerte.
Activacin del sistema del complemento
El sistema del complemento puede ser activado tanto en su va clsica como alterna
por productos de origen bacteriano, el TNF y la IL2. La liberacin de C3a determina vasodilatacin por degranulacin de mastocitos y basfilos; C5a promueve la
activacin y degranulacin del neutrfilo y la liberacin de ambos altera la permeabilidad vascular, promueve la liberacin del TNF e induce la sntesis de tromboxano
A2 y prostaciclinas.
Activacin de la cascada de la coagulacin
En las etapas iniciales de la sepsis predomina un estado procoagulante, en tanto que

en etapas ms tardas por accin del TNF y de las endotoxinas puede existir activacin de la fibrinolisis.
La activacin de la coagulacin se produce a dos niveles diferentes y en distintos
momentos evolutivos del SIRSSDOM. Inicialmente ocurre una activacin del denominado sistema de contacto (factoXI, XII, precalicrena y kiningeno), lo cual se
traduce en accin procoagulante y prdida del tono vasomotor con hiperpermeabilidad capilar.
Ms tarde la activacin de la cascada resulta de la interaccin citoquinasendotelio, lo cual favorece la formacin de fibrina.
Activacin del endotelio
La acumulacin de leucocitos en los cuadros inflamatorios requiere de la interaccin

leucocitoendotelio, lo cual surge de potentes estmulos generados a partir de la accin
de citoquinas proinflamatorias TNF e IL1. La adhesin, penetracin y migracin
transendotelial se ve favorecida por las ligandinas del endotelio vascular. El endotelio
activado sintetiza molculas que amplifican la cascada inflamatoria (factor activador
de plaquetas, etc.) y otras que promueven alteraciones hemodinmicas, entre las que
se destaca la sntesis del xido ntrico (ON).
El ON es un radical libre que se comporta como un regulador fisiolgico del tono vascular, siendo adems un mediador de la inflamacin y de la inmunidad. El ON
ha cobrado jerarqua en la gnesis y mantenimiento del shock sptico. Es sintetizado
por una enzima denominada xido ntrico sintetasa, de la cual existen dos isoformas:
la isoforma constitutiva, que es dependiente del calcio y de la caldmodulina y la isoforma inducible, que es inducida por las citoquinas proinflamatorias TNF e IL1 y
por la endotoxina, siendo dependiente del calcio. La isoforma inducida cuando se expresa produce concentraciones 100 veces mayores de ON que las producidas por la
isoforma constitutiva.
El ON es producido fundamentalmente en las clulas endoteliales, siendo en parte responsable de la hipotensin de la sepsis y jugando un rol protagnico en la patogenia de la sepsis.
82

Disfuncin orgnica mltiple en la sepsis

La sepsis severa es el modelo ms ampliamente estudiado de SDOM. A continuacin,
definiremos cada una de las disfunciones que conforman el SDOM, puntualizando
desde ya que no todos los autores utilizan los mismos parmetros, ni los mismos valores para definir cada disfuncin.
Disfuncin hemodinmica: su manifestacin ms destacada es el shock sptico. Su incidencia en la sepsis severa oscila entre un 50%70%, estando presente en el 41%
de las sepsis severa que ingresan a UCI, segn la serie canadiense de Hebert, en
tanto que en nuestro medio el 72% de las sepsis severas de la serie del Hospital
Italiano de Montevideo (19771982), presentaron shock sptico en algn momento de la evolucin.
La mortalidad atribuible al shock sptico es del 70%, siendo una de las disfunciones marcadoras de mortalidad de la sepsis, por lo que las sepsis severa con shock
tienen mayor mortalidad que la de sus opuestos de acuerdo a las series de Rangel
Frausto y BrumBuisson.
Segn la definicin de consenso se entiende por shock sptico a la asociacin
de:
hipotensin arterial, entendiendo por tal a la presin arterial sistlica (PAS)<
90 mm Hg, o un descenso menor de 30 mm Hg de la PAS por debajo de la lnea de base previa, o mayor de 40 mm Hg en un paciente previamente hipertenso;
hipoperfusin perifrica definida en la piel por la presencia de lividez, cianosis distal y relleno capilar lento, ms de 3 segundos; manifestacin renal: oliguria con diuresis horaria menor a 20 ml/hora; manifestacin enceflica: depresin de conciencia; manifestacin muscular: estado de postracin o sideracin; manifestacin metablica: hiperlactacidemia definida por niveles de lactato plasmtico mayores de 2 mmoles/lt y una cada del pH intramucoso gstrico (pHi < 7,35);
ausencia de correccin de la hipotensin arterial y de la hipoperfusin perifrica luego de una adecuada resucitacin con fluidos intravenosos, que requiere de la intervencin con drogas vasoactivas e inotrpicas.
Clsicamente el shock sptico se define como aquel sndrome de insuficiencia circulatoria perifrica aguda en presencia de un foco infeccioso demostrado (por la
clnica o la microbiologa) y en ausencia de hipovolemia aguda o infarto agudo de
miocardio (con lo que quedan excluidos el shock cardiognico y el hipovolmico).
El shock sptico debe ser pesquisado y sospechado precozmente; con tal fin Luce y col. publicaron en 1988 un trabajo clnico prospectivo en donde se demuestra que toda vez que un paciente ingresa a UCI con una temperatura rectal mayor o igual a 38,5C y una tensin arterial sistlica menor o igual a 90 mm Hg; o
cuando estando ingresado presenta un aumento de la temperatura rectal mayor
o igual a 1,5C y en forma concomitante su tensin arterial sistlica disminuye
20 mm Hg sobre la lnea de base, la posibilidad de que est instaurando un shock
sptico es del 85%.
La disfuncin hemodinmica en la sepsis puede reconocer estadios ms precoces
que preceden en el tiempo a la instalacin del shock sptico y que estn caracterizados por la presencia de hiperdinamia; sta se evidencia por normo o hiperten83
Captulo 9
sin arterial con aumento de la presin arterial diferencial, taquicardia, hiperpulasatilidad y un tronco caliente y rosado, con gasto cardaco aumentado aunque
sin periferia de shock o sea sin elementos de hipoperfusin perifrica. Estas manifestaciones pueden presentarse en un paciente con evidencia franca de infeccin y SDOM o bien ser el inicio del SDOM.
En cuanto a la fisiopatologa del shock sptico, el mismo es un ejemplo de shock distributivo, con alteraciones a nivel cardiovascular central y perifrico.
A nivel de la macrocirculacin presenta vasodilatacin arterial y venosa lo que determina un descenso de las resistencias vasculares sistmicas con hipotensin arterial y un aumento del lecho venoso, con hipovolemia relativa vinculada al descenso de la precarga ventricular. En la evolucin estos tipos de shock presentan
hipovolemia real vinculada a fiebre, vmitos, tercer espacio y a la hiperpermeabilidad capilar, con fuga de lquido del compartimiento intravascular al intersticial;
por tal motivo, todos los shock spticos cursan con hipovolemia, lo que sustenta que el primer gesto teraputico deba ser la reposicin con volumen. La vasodilatacin inicial se debe a una respuesta de mediadores inflamatorios liberados en
etapas tempranas de la sepsis, entre los que destaca el TNF y la IL1, con accin sinrgica sobre la relajacin del msculo liso vascular. A su vez, favorecen la
liberacin de ON inducible que es responsable de la perpetuacin de la vasodilatacin y de la hipotensin arterial.
A nivel cardaco existe una disfuncin miocrdica, que tpicamente cursa con gasto cardaco aumentado y presin enclavada menor a 14 mm Hg. Esta disfuncin
miocrdica es debida a: 1) mediadores de la inflamacin circulantes (TNF, leucotrienos) con accin depresora miocrdica; 2) inflamacin con edema intersticial e infiltracin leucocitaria del miocardio; 3) Down regulation de los receptores beta con resistencia relativa a la accin de las catecolaminas endgenas y exgenas; 4) mala distribucin del flujo sanguneo coronario, lo que puede conducir
a anormalidades de la motilidad parietal segmentaria; 5) accin depresora miocrdica del ON.
La disfuncin miocrdica es la causa de muerte en el 10% de los casos de shock
sptico pudiendo revertir sin secuelas en un plazo promedio de 10 das.
El patrn hemodinmico y del metabolismo del oxgeno de la sepsis cursa con:
ndice cardaco (IC) aumentado, lo cual es definitorio del estado hiperdinmico (IC > 3 lt/min/m2).
Hipotensin arterial, taquicardia.
Resistencias vasculares sistmicas (RVS) disminuidas.
Disponibilidad de oxgeno (DO2) aumentada.
Consumo de oxgeno (VO2) disminuido.
Extraccin de O2 (EO2) disminuida.
Diferencia de contenido arteriovenosa de O2 (DavO2) disminuida.
En las etapas iniciales (shock hiporesucitado) o en las etapas finales de la evolucin el shock sptico puede presentarse como un shock hipodinmico con un IC
disminuido, lo cual puede deberse a hipovolemia, disfuncin miocrdica severa o
vasodilatacin refractaria.
Disfuncin respiratoria: es una insuficiencia respiratoria aguda parenquimatosa por
edema pulmonar de tipo lesional cuya manifestacin ms destacada es el sndro84

me de distrs respiratorio agudo (SDRA), descrito inicialmente por Ashbaug,

Petty y col., en 1967.
La reunin de Consenso AmericanoEuropeo de 1992 propone la definicin de
lesin pulmonar aguda (en ingls Acute Lung Injury, ALI) como un sndrome inflamatorio y de aumento de la permeabilidad capilar, de instalacin aguda que
cumple con los siguientes criterios:
ndice PaFi < 300, independiente de la necesidad de ventilacin mecnica o
el nivel de PEEP utilizado;
infiltrado radiolgico intersticio alveolar inhomogneo bilateral y difuso, con
ausencia de elementos clnicos de insuficiencia ventricular izquierda y nivel
de PCP < 18 mm Hg.
En dicho consenso se define al SDRA como la lesin pulmonar aguda con un ndice PaFi < 200.
Clnicamente se presenta como una insuficiencia respiratoria aguda, con disnea,
polipnea, aumento del trabajo respiratorio con estertores hmedos de tipo crepitantes traduccin de conflicto hidroareo a nivel bronquiolo alveolar; en el nivel
paraclnico la radiologa de trax muestra un infiltrado bilateral y la gasometra
arterial muestra hipoxemia, con hipo o normocapnia, pudiendo mostrar hipercapnia en etapas ms tardas o por efecto de la estrategia teraputica utilizada.
El edema pulmonar resulta de un aumento de la permeabilidad de la barrera alvolocapilar lo que determina desde el punto de vista fisiopatolgico, dos aspectos fundamentales:
Alteracin de la relacin ventilacin/perfusin (V/Q), con unidades alveolares
con relacin V/Q=0 (shunt) y V/Q<1, por obstruccin y sustitucin del aire
alveolar con lquido de edema, con aumento de la DAaO2 (> 100 en VEA).
Existen zonas de V/Q>1 que se observan en etapas evolucionadas por oclusin y prdida de capilares.
Alteracin de la mecnica pulmonar con disminucin de la complacencia y
de la capacidad residual funcional (CRF).
En la sepsis, pueden existir otras manifestaciones pulmonares diferentes a la disfuncin pulmonar, es decir diferentes a la lesin pulmonar aguda y al SDRA. Estas incluyen a la neumona asociada a la ventilacin mecnica, que con frecuencia surge como una complicacin del SDRA (60%); embolias pulmonares (spticas o cruricas); derrames pleurales; neumotrax como elemento de barotaumatismo, etc.
Disfuncin enceflica: tambin denominada encefalopata sptica, es una forma de injuria enceflica aguda metablica definida por la alteracin de la conciencia traducida en un deterioro de la escala de coma de Glasgow; el grado mximo de la
disfuncin est dado por el coma (escala de coma de Glasgow menor a 8), lo cual
es poco frecuente.
De acuerdo a Young y Bolton, la encefalopata sptica es la manifestacin ms comn de la sepsis severa, con una incidencia anual en EE.UU. de 200000 casos,
siendo sin embargo su incidencia variable, segn los diferentes trabajos de acuerdo a la definicin de disfuncin utilizada. Estos mismos autores encontraron, en
un trabajo presentado en 1990, que la encefalopata sptica era un predictor independiente de mortalidad.
85
Captulo 9
La presencia de signologa neurolgica focal y de convulsiones es excepcional en

la disfuncin enceflica sptica; sin embargo algunos autores describen crisis elctricas hasta en el 50% de los casos
En los ltimos aos se ha hecho hincapi en la polineuropata sptica como elemento de disfuncin neurolgica, caracterizada por una polineuropata axonal distal a predominio motor.
Disfuncin heptica: la misma queda definida clnicamente por hepatomegalia, hepatalgia e ictericia; a nivel paraclnico, bilirrubinas totales > 2 mg% a predominio de bilirrubina directa, aumento de la gamma glutamil transpeptidasa como
sinnimo de colestasis, con escaso aumento (2 o 3 veces sobre su valor basal) de
la TGO y TGP como elementos de necrosis.
Esta disfuncin es marcadora de la evolucin de la sepsis y su mejora o peora traducen la mejora o peora del cuadro sptico.
Disfuncin renal: esta disfuncin es la ms frecuente de la sepsis severa, de acuerdo a
series nacionales. Clsicamente en su forma de presentacin ms tpica corresponde a una insuficiencia renal aguda (IRA) por necrosis tubular aguda, que puede
cursar con diuresis conservada o con oligoanuria. En el nivel paraclnico se define por azoemia > 1 g/lt, o por lo menos mayor a 0,6 g/lt, un nivel de creatininemia > 2 mg% y un ndice U/P de urea < 1.
La IRA sptica en la sepsis severa es habitualmente de etiologa multicausal, participando en su gnesis factores prerrenales y parenquimatosos.
Dentro de los primeros se destacan a la hipovolemia con disminucin del volumen circulante efectivo y cada del ndice de filtracin glomerular, lo que provoca isquemia renal con dficit de aporte de oxgeno a nivel tubular e instalacin de
una necrosis tubular aguda (NTA).
Las citoquinas proinflamatorias como el TNF y la IL1, as como el tromboxano
A2, los leucotrienos y el factor activador plaquetario producen vasoconstriccin
renal, siendo esta causa de isquemia la que se suma a los factores prerrenales antes sealados, generando una NTA. Asimismo, ciertas drogas nefrotxicas tales
como los antibiticos aminoglucsidos y la anfotericina B son causa de NTA, en
tanto que la penicilina, cefalosporinas y otros causan nefritis instersticial.
Disfuncin hematolgica: definida a nivel de la coagulacin por la presencia de plaquetopenia (< 100.000/mm3), prolongacin del tiempo de protrombina < 50%
(lo que por algunos es utilizado como elemento de disfuncin heptica) y del sndrome de desfibrinacin por coagulacin intravascular diseminada (CID); La presencia de anemia con hematcrito < 30% y hemoglobina < 10% en ausencia de
prdidas sanguneas y de hemlisis son marcadoras de disfuncin.
Disfuncin digestiva: es tal vez la disfuncin ms controvertida en cuanto a su precisa definicin y no unnimemente aceptada como disfuncin, quedando definida
por la presencia de hemorragia digestiva secundaria a ulceraciones de la mucosa
del tracto gastrointestinal, as como el leo digestivo.
El SDOM ha sido cuantificado a travs de diversos scores de severidad, los cuales
permiten establecer un pronstico objetivo con respecto a la evolucin del cuadro
sptico. Dentro de tales scores destaca el sistema de puntuacin descrito por Marshall, en 1994. Este score de disfuncin orgnica mltiple considera a travs de un
mecanismo de puntuacin la severidad de cada una de los seis sistemas estudia86

dos (ndice paFi, creatininemia, bilirrubinemia, escala de coma de Glasgow, frecuencia cardaca y recuento plaquetario), otorgndoles un valor entre 0 y 4 a cada disfuncin de acuerdo al grado de afectacin de la funcin.
Ms recientemente, JL Vincent, en 1996 publica el Sepsisrelated Sequential Organ
Failure Assessment, o en un sentido ms amplio Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), score que permite valorar la incidencia, severidad y pronstico del
SDOM en la poblacin de pacientes crticos, cualquiera sea la etiologa del mismo. Este mtodo es simple y eficaz en la valoracin del SDOM en los enfermos
crticos, siendo adems til para comparar poblaciones de pacientes, lo que es beneficioso cuando se analizan trabajos clnicos y se realizan anlisis epidemiolgicos. El score SOFA estudia 6 sistemas a travs de los siguientes parmetros (ndice paFi, recuento plaquetario, bilirrubinemia, tensin arterial y requerimiento de
inotrpicos, escala de coma de Glagow y creatininemia o diuresis diaria), otorgndole de acuerdo al grado de disfuncin un puntaje de 0 a 4; una puntuacin total mayor a 15 se asocia con una mortalidad de 90%. La falla orgnica queda definida por este score cuando la puntuacin para alguno de los rganos es mayor o
igual a 3.
Otro score menos utilizado es el publicado en 1996 por J. Le Gall y col., denominado Logistic Organ System score, basado en un anlisis estadstico sofisticado y
complejo que combina el nivel de disfuncin de todos los rganos en un score global, siendo calculado solamente el da de la admisin.
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88
Brucelosis
S. Cabrera
Captulo 10
Brucelosis
Dra. Susana Cabrera
La brucelosis, tambin conocida antiguamente como fiebre ondulante, fiebre mediterrnea o de Malta, es una infeccin zoontica que afecta a animales domsticos y silvestres, y es transmisible al ser humano.
Su distribucin es mundial, siendo endmica en algunas regiones (pases mediterrneos, norte y este de frica, pases de Oriente Medio, India, Asia Central, Mxico, Amrica Central y del Sur). Produce infeccin genitourinaria y abortos preferentemente en animales domsticos, con cuantiosas prdidas econmicas e infeccin humana.1 En Uruguay, el tema cobr vigencia nuevamente en el ao 2002 al detectarse numerosos casos de brucelosis en bovinos del departamento de Rocha. Posteriormente, se identificaron animales infectados en la cuenca lechera de San Jos. En esa
rea, a julio de 2003 haba 25 predios con bovinos positivos, estando dos de ellos dedicados a la fabricacin de quesos artesanales. El total de bovinos positivos detectados en el departamento fue 480, siendo eliminados 444. Se efectu vacunacin con
RB51 en 2100 bovinos.
Independientemente del aumento del nmero de casos en animales, no se identific igual incremento en humanos. Se considera de inters efectuar una revisin del
tema dada la vigencia de esta zoonosis.
Agente patgeno
Las brucelas son cocobacilos gramnegativos facultativos intracelulares. Se desarrollan
en condiciones aerobias, aunque por el aislamiento primario algunas especies necesitan
suplementos de dixido de carbono. El cultivo requiere de una incubacin prolongada.
El gnero Brucella se divide en 7 especies principales de acuerdo con las caractersticas de preferencia de huspedes, metablicas y antignicas: B. abortus (vacunos), B.
melitensis (cabras y ovejas), B. suis (cerdos domsticos y silvestres, aunque algunos biovars afectan vacunos), B. canis (perros), B. ovis (ovejas), B. neotomae (ratas), B. maris
(recientemente aislada de mamferos marinos).
Las cuatro primeras especies2 son las principales causantes de infeccin en humanos.
89
Captulo 10
Modo de transmisin
Como vas de transmisin de la infeccin se describen3:
Inoculacin directa a travs de cortes o abrasiones de la piel en contacto con productos animales contaminados: placenta, secreciones vaginales, etc.
A travs de conjuntivas.
Inhalacin de aerosoles.
Consumo de leche cruda, derivados lcteos no pasteurizados (principalmente queso fresco), carne cruda.
Inoculacin accidental de la vacuna animal.
Ha sido sugerida la transmisin sexual, aunque no hay datos concluyentes.
Por lo tanto, se trata de una enfermedad ocupacional, donde estn expuestas las
personas que trabajan con animales o tejidos contaminados como granjeros, veterinarios y trabajadores de mataderos.
Patogenia e inmunidad
Una vez que la brucela ingresa al organismo, sin importar la va de adquisicin, atrae
leucocitos polimorfonucleares a travs de un mecanismo de quimiotaxis y se produce
la opsonizacin para facilitar la fagocitosis de las bacterias. Son transportadas a los
ganglios linfticos y desde all se diseminan por va hematgena, fundamentalmente
al sistema reticuloendotelial, como hgado, bazo y mdula sea.
Las brucelas son patgenos intracelulares facultativos que poseen la capacidad de
sobrevivir e incluso multiplicarse en el interior de las clulas fagocticas del husped.
El principal factor determinante de la virulencia de las brucelas es el SLPS. Los
anticuerpos de tipo IgM contra SLPS aparecen en el transcurso de la primera semana
de la infeccin y luego de la segunda semana aparecen los IgG. Con el transcurso del
tiempo declinan los ttulos de anticuerpos IgM, y con el tratamiento eficaz los de IgG.
La persistencia de IgG elevados permite predecir una recidiva o infeccin crnica.2
No se ha definido si luego de la infeccin se adquiere inmunidad duradera.
La brucelosis en humanos es una enfermedad capaz de manifestarse con un amplio
espectro clnico, de inicio agudo o solapado, con fiebre como sntoma predominante
y un conjunto de sntomas acompaantes inespecficos. Para su diagnstico se debe
tener un alto ndice de sospecha frente a un cuadro clnico sugestivo asociado al antecedente de exposicin a tejidos contaminados, o ingesta de leche o derivados no pasteurizados.
El perodo de incubacin oscila en un rango de das a pocos meses.
La instalacin de los sntomas puede ser aguda, aunque ms frecuentemente es
insidiosa, en 2 a 4 semanas luego de la inoculacin del microorganismo. En pacientes
que no reciben tratamiento durante perodos prolongados puede observarse un patrn
de fiebre ondulante. Algunos pacientes refieren sudoracin profusa de olor desagradable y un sabor peculiar en la boca.
Otros sntomas inespecficos que pueden presentarse son: malestar general, anorexia, adelgazamiento, cefalea y depresin.
90
Brucelosis
S. Cabrera
El examen fsico suele ser poco expresivo, excepto por la fiebre, presentndose en
un 10 a 20% linfadenopatas pequeas y en un 20 a 30% hepato y/o esplenomegalia.
Existen formas localizadas de brucelosis donde los sntomas se deben al compromiso de un rgano en particular. Prcticamente cualquier rgano puede ser asiento
de infeccin localizada; los ms frecuentemente involucrados se enumeran en la tabla 1. El mayor factor de riesgo para infeccin localizada es la duracin prolongada de
sntomas (30 das o ms antes del diagnstico).
Tabla 1. Formas localizadas de brucelosis.4
Osteoarticular
2030%
Genitourinario
240%
Neurobrucelosis
Endocarditis
12%
1%
Absceso heptico
1%
Abscesos esplnico, tiroideos, epidurales; neumonitis; derrame pleural; uvetis.
<1%
Clsicamente la brucelosis se ha dividido arbitrariamente en formas agudas y crnicas, denominndose crnica a aquella infeccin que persiste por ms de 12 meses.
La infeccin crnica usualmente se debe a la persistencia de focos localizados, profundos, de infeccin, o a recidivas cuando el tratamiento no ha sido lo suficientemente prolongado.
Por otro lado, algunos pacientes tienen una convalescencia prolongada, con persistencia de sntomas inespecficos, principalmente fatiga. Esta evolucin debe diferenciarse de la infeccin crnica verdadera, la que se caracteriza por la persistencia
de fiebre.
Osteoarticular
Esta forma es la ms frecuente, con un amplio espectro de lesiones seas y articulares:

artritis, osteomielitis, tenosinovitis y bursitis. La sacroiletis es la afeccin ms frecuente;
le siguen las articulaciones que soportan peso (caderas, rodillas, tobillos); espondilitis,
generalmente lumbar, que raramente puede asociarse a absceso paraespinal.
En el lquido sinovial predomina un infiltrado mononuclear y hasta en un 50%
se recuperan brucelas.5
Las alteraciones radiogrficas generalmente son hallazgos tardos. La TC es de
gran valor para detectar destruccin articular, osteomielitis vertebral y abscesos paravertebrales.
La centellografa sea, si bien inespecfica, detecta alteraciones de forma precoz.
En algunos pacientes se ha descrito una espondiloartropata reactiva postinfecciosa probablemente causada por depsito de complejos inmunes circulantes.
Genitourinario
La orquiepididimitis puede estar presente hasta en un 20% de los hombres. Se pueden aislar brucelas de la orina y puede aparecer una proteinuria moderada. Se han
91
Captulo 10
comunicado casos de nefritis intersticial, pielonefritis, glomerulonefritis mesangiocapilar y nefropata por IgA.6
Se observ que habra una incidencia mayor de abortos en mujeres infectadas por
brucela. Se han comunicado salpingitis, cervicitis y absceso pelviano.
Neurobrucelosis
La complicacin neurolgica ms frecuente es la meningitis; otras complicaciones

mucho menos frecuentes son: neuritis ptica, radiculopata, absceso cerebral, sndromes meningovasculares, etc.
La meningitis puede ser aguda o crnica; hasta en un 50% falta la rigidez de nuca. El examen citoqumico muestra un aumento de protenas, pleocitosis linfoctica y
glucosa normal o baja. Los cultivos tienen baja rentabilidad, siendo positivos en menos del 25%. El diagnstico se realiza por la deteccin de anticuerpos especficos en
el lquido.
Los niveles elevados de adenosindeaminasa en LCR tambin son sugestivos de
infeccin por brucelas, siendo la meningitis tuberculosa el principal diagnstico diferencial ante un cuadro clnicolicuoral de meningitis crnica a lquido claro.
Endocarditis
Afecta predominantemente vlvulas izquierdas y en casi las dos terceras partes de los
casos asienta sobre una vlvula previamente daada. Se ven complicaciones frecuentes como aneurismas micticos y pericarditis. El tratamiento curativo de la enfermedad
requiere casi siempre un enfoque mdicoquirrgico. Si bien se observa en alrededor
de un 1% de los casos, es la causa de mortalidad ms frecuente por brucelosis.7
Hgado
Las enzimas hepticas pueden estar levemente aumentadas, siendo esto un hallazgo
inespecfico.
Raramente pueden aparecer abscesos hepticos. En la TC aparecen como lesiones nicas o mltiples pobremente definidas, heterogneas, con calcificaciones centrales, rodeadas de reas hipodensas. Se observa un aumento de las enzimas de colestasis, bilirrubina y transaminasas normales. Desde el punto de vista anatomopatolgico aparecen granulomas con centro de necrosis caseosa y anillo perinecrtico de
clulas epitelioides, junto a un infiltrado predominantemente mononuclear con linfocitos, clulas plasmticas y clulas gigantes multinucleadas, fibroblastos y tejido fibrtico. Con frecuencia se ve una calcificacin nica y grosera, o en forma de pequeas calcificaciones mltiples confluentes.8
Tracto gastrointestinal
Los sntomas digestivos inespecficos pueden observarse hasta en un 70%: anorexia,

dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarrea o constipacin. El hallazgo histopatolgico se caracteriza por hiperemia de la mucosa intestinal con inflamacin de las placas de Peyer.
Respiratorio
Se producira cuando la adquisicin es inhalatoria. La presentacin clnico radiol92
Brucelosis
S. Cabrera
gica vara desde un cuadro gripal, bronquitis, bronconeumonia, ndulos, abscesos,

derrame, lesiones miliares, adenopatas hiliares. Raramente puede obtenerse el germen de cultivo del esputo.
Hematolgico
Puede observarse pancitopenia y trastornos de la coagulacin. Pueden verse granulomas en el examen de mdula sea.
Cutneo
Las lesiones inespecficas se ven hasta en un 5% de los pacientes. Se describen: erupciones cutneas, ppulas, lceras, eritema nodoso, petequias, prpura y vasculitis.
Ocular
Uvetis, iridociclitis crnica, queratitis, coroiditis.

Brucelosis y VIH
Se han publicado pocos casos de asociacin de estas dos infecciones, correspondiendo

la mayora a pacientes con buena inmunidad (CD4 > 500). La epidemiologa, presentacin clnica, diagnstico y respuesta teraputica en estos pacientes es similar a
la del paciente no infectado por VIH.9
Diagnstico
El diagnstico de brucelosis debe ser considerado en aquellos individuos con fiebre de
origen desconocido y los sntomas inespecficos ya mencionados. Tales pacientes deben
ser interrogados acerca de la posibilidad de exposicin a brucela, incluyendo contacto
con animales, o ingesta de leche, o derivados no pasteurizados.
Los hallazgos del laboratorio de rutina son tambin inespecficos. El hemograma
generalmente es normal, aunque a veces hay pancitopenia. Puede encontrarse elevaciones mnimas de las enzimas hepticas. La velocidad de eritrosedimentacin puede ser normal o elevada.
Otros estudios como radiografas, TC, RM y ecocardiograma, se realizarn en caso de sintomatologa localizadora.
En la prctica, el diagnstico de brucelosis se efecta mediante una prueba de tamizaje (rosa de Bengala), la reaccin de Huddleson y se confirma con Rivanol.
Cultivos
Si bien al igual que en la mayora de las enfermedades infecciosas el diagnstico se

realiza por el aislamiento del germen de cultivos de sangre u otras muestras, especialmente mdula sea o biopsia heptica10, en la prctica asistencial la serologa hace el
diagnstico.
Los hemocultivos son positivos en menos del 80% de los casos, comunicndose
mayor rendimiento con los mielocultivos. Otras muestras pueden ser utilizadas, como
lquido pleural, LCR, o aspirado o biopsia de cualquier rea afectada.
La mayor dificultad es el lento crecimiento de brucela en los medios de cultivos
habituales, por lo que ante la sospecha de esta infeccin se deber comunicar al labo93
Captulo 10
ratorio de microbiologa para que se prolongue la incubacin por lo menos 4 semanas.

En medios de cultivos bifsicos (Castaeda) se obtienen resultados ms rpidos.
Se pueden utilizar tcnicas de aislamiento rpido, por ejemplo BACTEC, que permiten un diagnstico en un perodo de 7 a 10 das.
Las pruebas basadas en la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), parecen
ser promisorios en el diagnstico, aunque se requieren ms estudios para determinar
su rol en la prctica clnica.
Estudios serolgicos
En ausencia de confirmacin bacteriolgica se puede llegar a un diagnstico presuntivo a travs de ttulos elevados o crecientes de anticuerpos especficos.
La prueba ms utilizada es la aglutinacin en suero. Si bien no existe un ttulo aislado de anticuerpos antibrucela que se considere diagnstico, en la mayora de las infecciones activas el ttulo de anticuerpos es mayor de 1:160. El aumento en 4 veces o
ms del ttulo de anticuerpos en muestras pareadas tambin se considera diagnstico
de brucelosis. Los resultados falsos negativos pueden deberse al fenmeno de prozona,
mientras que las reacciones falsas positivas generalmente son consecuencia de reacciones cruzadas con anticuerpos contra Yersinia, el vibrin del clera y el agente de la
tularemia. Los resultados falsos negativos y falsos positivos pueden evitarse mediante
la dilucin sistemtica de la muestra de suero por encima de 1:320.2
La prueba con rosa de Bengala es un mtodo de tamizaje (screening) rpido, su positividad debe ser confirmada mediante aglutinacin en suero.
En los casos que permanecen dudas con los estudios anteriores puede recurrirse
al ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).
Las pruebas serolgicas pueden utilizarse para valorar la respuesta al tratamiento.
Los ttulos de IgG tienden a declinar luego de un ao de finalizado el tratamiento.
Se ha propuesto que niveles persistentemente elevados reflejan un tratamiento inadecuado con persistencia de la infeccin. Sin embargo, el valor predictivo de ttulos
de IgG persistentemente elevados es dudoso, ya que se han visto en pacientes curados
que tuvieron ttulos altos o enfermedad focal en el momento del diagnstico.11
Por otro lado, ttulos de anticuerpos en aumento luego de una cada inicial sugiere recada.
Tratamiento
El tratamiento de la brucelosis alivia los sntomas, acorta la duracin de la enfermedad y reduce la incidencia de complicaciones. Ningn tratamiento es 100% eficaz.
Dado la localizacin intracelular de las brucelas deben elegirse antibiticos con buena
penetracin celular. Se recomiendan regmenes combinados ya que el ndice de recadas con monoterapia es inaceptablemente elevado.
Los regmenes recomendados en adultos son:
a) doxiciclina 100 mg c/ 12 h + rifampicina 600 a 900 mg/d
6 semanas.
b) doxiciclina 100 mg c/ 12 h + estreptomicina 1 g i.m. da
6 semanas 1421 das.
La eficacia de estos regmenes ha sido evaluada en un estudio aleatorizado inclu94
Brucelosis
S. Cabrera
yendo 95 pacientes con brucelosis. El tiempo de defervescencia, de 4,2 das para el rgimen A y de 3,2 das para el B, y, la falla teraputica o recada (excluyendo a los pacientes con espondilitis, que responden menos al rgimen A), de 4,9% vs. 4,3%, fue
similar en ambos grupos.12
Se considera al rgimen A como de primera eleccin por la comodidad de administracin y la menor incidencia de efectos secundarios.
Se han ensayado otros regmenes como ciprofloxacina asociada a rifampicina con
buenos resultados13, as como la asociacin de rifampicina y cursos cortos de gentamicina.
Recada
Los pacientes con enfermedad focal tienen mayor probabilidad de recada, falla teraputica y muerte.4 Si ocurre una recada, a pesar de un tratamiento adecuado, el paciente
debe ser cuidadosamente evaluado a fin de descartar infeccin focal; de estar presente
esta ltima debe considerarse la posibilidad de tratamiento quirrgico asociado a los
antibiticos. Descartada la misma, se indica un segundo curso de tratamiento con el
mismo rgimen utilizado previamente, ya que el desarrollo de resistencia in vitro es
extremadamente rara y de ocurrir no predice falta de respuesta.
Exposicin accidental a la vacuna animal
La vacuna animal utilizada con cepas vivas atenuadas (cepa B19) puede desencadenar enfermedad en el humano. Ante la inoculacin accidental o exposicin de conjuntivas se recomienda un tratamiento completo (6 semanas), de preferencia con el
rgimen A. La inoculacin accidental de la vacuna con mutantes de colonias rugosas, RB51, no ha sido asociada con enfermedad en humanos.
Neurobrucelosis
Se recomienda la asociacin de tres drogas que crucen la barrera hematoenceflica, por

ej. doxiciclina, rifampicina, trimetoprimsulfametoxazol, estreptomicina, ceftriaxona
o ciprofloxacina.14 La duracin debe ser prolongada recomendndose hasta 18 meses,
aunque debe individualizarse de acuerdo al seguimiento licuoral.
El pronstico es variable informndose una alta incidencia de secuelas. Algunos
autores utilizan corticoides, si bien su rol no est claramente definido.
Endocarditis
Difcilmente responda a la teraputica antibitica sola; la mayora requieren un enfoque mdicoquirrgico con tratamiento con tres o cuatro drogas ms reemplazo valvular.
Nios
Deben evitarse el uso de tetraciclinas e inyectables en este grupo de edades.15 Un rgimen oral efectivo con un ndice de recadas de alrededor de un 3,5% es el siguiente:
Trimetoprimsulfametoxazol + rifampicina.
10 mg/k/d 5060 mg/k/d (2 dosis) + 1520 mg/k/d, mx. 600 mg (2 dosis)
6 semanas.
95
Captulo 10
Embarazo
Se ha comunicado una mayor incidencia de abortos espontneos durante el embarazo, trabajo de parto prematuro y muerte fetal. El empleo precoz de antibiticos ha
demostrado tener un efecto protector.16
Se han sugerido como regmenes posibles:
Rifampicina 900 mg/d 6 semanas.
Rifampicina + trimetoprimsulfametoxazol.
900 mg/d + 5 mg/k/d.
Por contener sulfas, en este ltimo rgimen debe considerarse el riesgo de kernicterus en el recin nacido, por lo que es recomendable suspenderlo en la semana
previa al parto.
Prevencin
La prevencin de la brucelosis humana depende del control y la eliminacin de la enfermedad en los animales domsticos. En Uruguay requiere de medidas como: notificacin a Sanidad Animal MGAP de abortos y casos sospechosos, pruebas serolgicas
para bsqueda y confirmacin de casos, aislamiento y sacrificio de los animales positivos. En zonas de elevada incidencia: vacunacin de hembras con cepa RB51, cuarentena y/o prueba serolgica de animales que ingresan al establecimiento.
La prevencin en humanos requiere de educacin y medidas de bioseguridad en
manipuladores de carne, trabajadores de frigorfico, veterinarios y laboratoristas. Prcticas de higiene en el manejo de animales recin nacidos, eliminacin de placenta, secreciones y fetos de animales que hayan abortado. Pasteurizar la leche y los productos lcteos.
No se cuenta hasta ahora una vacuna eficaz para la inmunizacin del ser humano, lo que se torna fundamental si se considera el uso potencial de especies de brucela como arma de guerra biolgica.
Los casos sospechosos y confirmados son de denuncia obligatoria al Departamento de Epidemiologa del MSP.
Se deben investigar los contactos y la fuente de infeccin.
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97
Captulo 10
98
Artritis infecciosa
j. lorenzo
Captulo 11
Artritis infecciosa
Dr. Jorge Lorenzo
Las artritis infecciosas, tambin llamadas spticas, se producen a consecuencia de la

invasin articular por bacterias, virus, micobacterias u hongos. Deben diferenciarse de
otro tipo de artritis que se producen en el curso de un cuadro infeccioso por causa de
reacciones inmunolgicas sin haber penetracin articular de microorganismos: stas
son las llamadas artritis reactivas.
Las artritis spticas pueden ser monoarticulares como se ve en la gran mayora de
las artritis bacterianas o poliarticulares, como es el caso de las de etiologa viral.
Segn el modo de presentacin pueden ser agudas como suelen presentarse las
bacterianas o crnicas, en el caso de artritis por micobacterias u hongos. Sea cual
sea el modo de presentacin o el nmero de articulaciones afectadas, muchas veces
cuesta diferenciarlas de las artritis de causa no infecciosa o de las artritis reactivas.7
Se expondrn las caractersticas ms importantes de este grupo de artritis para facilitar al clnico su diagnstico y tratamiento. No se har referencia a las artritis en articulaciones protsicas, tema que ameritara por su complejidad un captulo aparte.
Patogenia
La va ms frecuente de invasin de la cavidad articular es la hematgena, debido a
la presencia de bacteriemia secundaria en la mayora de los casos a un foco infeccioso
en piel, a una flebitis infecciosa o a una infeccin urinaria o genital. La gran vascularizacin de la membrana sinovial y la ausencia en ella de una membrana basal favorecen la inoculacin de microorganismos.
Otro mecanismo de entrada es la inoculacin por procedimientos invasivos (artroscopia, artrocentesis) o por mordeduras. Son ms raras las invasiones por contigidad a punto de partida de una osteomielitis o una bursitis.
Factores predisponentes
Toda patologa inmunosupresora VIH,2 diabetes, cncer que favorezca las bacteriemias predispone a estas artritis. Asimismo, la PARC u otras artritis crnicas favorecen la infeccin articular por el notorio aumento de la hiperemia sinovial que ocasionan.9
99
Captulo 11
Otro factor favorecedor es el uso frecuente del capital venoso drogadiccin intravenosa2, hemodilisis, multitransfusiones pues aumenta la probabilidad de flebitis infecciosa. Los malos hbitos higinicos que favorecen las infecciones en piel tambin predisponen a estas artritis.
Por ltimo, factores hormonales como la menstruacin o el embarazo predisponen a ciertas artritis, como se ver ms adelante.
Sndromes clnicos
Artritis aguda bacteriana
Las bacterias son por lejos la causa ms frecuente de artritis sptica aguda. En el joven
y el adulto, el microorganismo causal ms frecuente es S. aureus, el cual da cuenta de
un 60% de los casos. Este porcentaje ha variado muy poco al cabo de los aos, como
lo muestra un estudio francs que compara los grmenes causales de artritis. 3
S. aureus llega a la articulacin en el curso de una bacteriemia debida a una infeccin en piel o a una flebitis, sin embargo slo en el 50% de los casos es posible identificar el foco causal en forma simultnea con la artritis. La afectacin es en la gran
mayora de los casos monoarticular, aunque puede verse poliartritis en pacientes con
PARC.
Los estreptococos beta hemolticos del grupo A o de otros grupos, pueden ser el
agente causal en un 20% de los casos aproximadamente, tambin originan casi exclusivamente monoartritis, por las mismas causas que S. aureus.
Son raras las artritis por S. pneumoniae a punto de partida de infecciones respiratorias, suelen verse en pacientes con drepanocitosis. Los bacilos gramnegativos son
agentes causales, sobre todo en pacientes ancianos, a punto de partida de infecciones urinarias o escaras infectadas, ocasionalmente se ven en drogadictos intravenosos. Suelen ser monoarticulares.
Determinado grupo de bacterias, presente en la saliva de perros y gatos, como
Pasteurella multocida y Capnocytophaga spp.4 son causa de artritis por mordedura de
estos animales. Streptobacillus moniliformes8 es, en cambio, causa de artritis por mordedura de rata. Por frecuencia, las artritis por mordedura asientan en las articulaciones de la mano.
El cuadro clnico de todas las artritis bacterianas es similar, sea cual sea el germen causal: inflamacin articular muy dolorosa con limitacin en la funcin, acompaada de fiebre y sndrome toxinfeccioso en la gran mayora de los casos. La articulacin ms frecuentemente afectada en adultos y jvenes es la rodilla (50%), seguida
por la cadera (20%), hombro8, mueca, tobillo, codo y otras en menor grado, como
las interfalngicas o metacarpofalngicas, por mordeduras, o las esternoclaviculares
por inoculacin directa en drogadictos.
Las artritis gonoccicas, mencionadas mucho en la literatura pero poco frecuentes en nuestro medio, poseen caractersticas clnicas diferentes a las mencionadas anteriormente. En ciertos casos puede existir una poliartritis diseminada, con fiebre, repercusin general, petequias y lesiones mltiples en piel, en el curso de una infeccin
genital por Neisseria. En otras ocasiones ocurre una monoartritis similar a las otras
artritis bacterianas.
Constituyen factores favorecedores el perodo menstrual y el embarazo.10
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Artritis infecciosa
j. lorenzo
Artritis virales
Son raras, suelen ser de instalacin aguda, frecuentemente poliarticulares, se ven en

el curso de rubola, sarampin, paperas, quinta enfermedad, hepatitis B y otras virosis menos frecuentes. Son ms leves que las bacterianas y de corta duracin; remiten
en forma espontnea.13
Artritis crnicas
Micobacterias. Mycobacterium tuberculosis (rara vez) causa una monoartritis en la
articulacin radiocarpiana, con englobamiento de las estructuras tendinosas en

el proceso, lo cual puede generar un sndrome del tnel carpiano. Puede afectar
tambin la rodilla.6
Las micobacterias atpicas suelen ser causa de artritis y tenosinovitis en la mueca y en manos.
Hongos. S shenckii1 en rodilla, codos y manos, es simultnea a la linfangitis ocasionada por este germen. Con menor frecuencia pueden verse artritis por Coccidioides o por Candida.
Diagnsticos diferenciales
Si bien el cuadro clnico de una monoartritis acompaada de un cuadro toxinfeccioso
debe hacer pensar, en primer lugar, en una artritis sptica bacteriana, se debe tener en
mente la posibilidad de una conectivopata PARC, lupus, vasculitis que puede
comenzar bajo la forma de una monoartritis. La presencia de ciertos cuadros infecciosos concomitantes debe hacer pensar en la posibilidad de una artritis reactiva.
Por ltimo, las artritis de causa metablica gota, condrocalcinosis, si bien carecen de un sndrome toxi infeccioso acompaante, deben tenerse en cuenta como
diagnsticos diferenciales.
Cuando existen poliartritis spticas el cuadro se torna ms dificultoso para poder
diferenciarlo de las causas mencionadas anteriormente.
Por todo esto, muchas veces es el laboratorio el que ayuda a corroborar el diagnstico de artritis sptica.
Laboratorio
La prueba de laboratorio ms importante para la confirmacin del diagnstico de artritis sptica es el estudio citoqumico y microbiolgico del lquido articular.
El lquido suele ser macroscpicamente turbio o purulento en las artritis bacterianas, aunque en pocos casos puede ser serofibrinoso. El estudio citoqumico muestra en
la mayora de los casos de las artritis bacterianas un gran aumento en el nmero de
leucocitos, el cual habitualmente excede los 50.000/mm3, con ms de un 75% de polimorfonucleares, sin embargo en ciertos casos se encuentran cifras mucho menores.11
Sin embargo, estos hallazgos no son especficos ya que pueden tambin encontrarse
en otros tipos de artritis como en la PARC o en artritis de causa metablica.
En las artritis virales o micobacterianas suele haber un aumento en los mononucleares, aunque en raros casos hay un predominio de polimorfonucleares.
Las protenas siempre estn aumentadas y la glucosa suele estar descendida en el
101
Captulo 11
lquido articular: estos hallazgos se ven en otros tipos de artritis, por lo tanto carecen de especificidad.
Es estudio bacteriolgico directo por tincin de Gram es positivo slo en un tercio
de los casos, adems puede dar falsos positivos por contaminacin. El cultivo es ms
sensible ya que es positivo en un 90% de los casos de artritis bacteriana no gonoccicas y en un 50% de las gonoccicas.
En las artritis por micobacterias u hongos, el diagnstico debe realizarse por el
cultivo de la biopsia sinovial.
Siempre se deben solicitar hemocultivos en un cuadro sospechoso de artritis bacteriana, ya que el hallazgo de un germen patgeno tpico de estos cuadros nos aclara el diagnstico.
En caso de sospecha de una artritis gonoccica, se deben realizar exudados uretrales, vaginales y/o anales en busca del germen.
La VES est siempre elevada en estos cuadros, aunque es un hallazgo totalmente
inespecfico; es mucho ms til como parmetro de seguimiento de la evolucin del
cuadro. Lo mismo puede decirse de la leucocitosis.
Radiologa
Las placas radiolgicas simples son de muy poca utilidad diagnstica. La TC articular
es de utilidad para definir si existe compromiso seo adyacente, y para guiar las artrocentesis.5 La resonancia magntica es todava ms sensible en visualizar exudados en
el espacio intrarticular, en valorar si existe destruccin cartilaginosa y si existe extensin del proceso a hueso. Sin lugar a dudas es el estudio que permite evaluar mejor el
dao articular por el proceso.
El centellograma seo es mayormente til para valorar si existe un compromiso articular en el curso de una osteomielitis o sacroiletis, en el caso de una artritis sptica
no aporta mayores datos debido a su falta de especificidad.
Tratamiento
El tratamiento comprende medidas de reposo, teraputica antimicrobiana especfica
y en ciertos casos tratamiento quirrgico adyuvante.12
Medidas de reposo. Se ha comprobado que no es necesaria la inmovilizacin articular, simplemente debe mantenerse la articulacin en posicin funcional y evitarle soportar contrapeso mientras est inflamada, a medida que mejore el proceso se instituirn ejercicios progresivos.
Teraputica antibitica. De sospecharse una artritis sptica debe comenzarse el
tratamiento antibitico en forma emprica hasta obtenerse los resultados de los
estudios microbiolgicos, el plan antibitico debe estar dirigido hacia los grmenes que ms frecuentemente ocasionan esta enfermedad (S. aureus, Streptoccocus),
por lo tanto el plan emprico ms recomendable es una cefalosporina de 1 generacin (cefradina, cefazolina), no deben utilizarse cefalosporinas de 3 generacin
como la ceftriazona por su pobre accin sobre S. aureus.
Una vez conocidos los estudios microbiolgicos, puede centrarse la teraputica en
el germen causal.
102
Artritis infecciosa
j. lorenzo
S. aureus. En nuestro medio, donde no disponemos de penicilinas antiestafiloccicas de uso i.v., la mejor opcin es cefradina, 12 g i.v. cada 6 horas durante 3 semanas; en casos de rpida mejora puede realizarse la segunda mitad del tratamiento por v.o. en forma domiciliaria.
Otra opcin, en adultos y en adolescentes mayores de 15 aos, puede ser el uso de
ciprofloxacina 500750 mg i.v. cada 12 horas por el mismo lapso, tambin puede
hacerse la parte final del tratamiento por v.o. con la ventaja de un nmero menor
de cpsulas que con cefalosporinas, lo que facilita la adherencia al tratamiento.
En caso de S. aureus meticilino resistente, debe utilizarse vancomicina 1 g i.v. cada 12 horas.
De ser Streptoccocus el germen causal, se puede utilizar penicilina cristalina
4.000.000 U i.v. cada 4 horas, o ampicilina 12 g i.v. cada 6 horas, por 2 semanas,
pudindose tambin realizar la ltima parte del tratamiento por v.o.
Si se sospecha una artritis gonoccica se recomienda: ceftriazona 1g i.v. cada 12
horas hasta 2 das despus de la mejora clnica.
Las artritis por cocos gramnegativos responden a ceftriazona 1 g i.v. cada 12 horas por 2 semanas.
Cuando se sospecha una artritis por Pasteurella o Capnocytophaga spp. por mordedura de animales se puede utilizar: ampicilina 2 g i.v. cada 4 6 horas segn respuesta.
El tratamiento de las artritis crnicas por mycobacterias u hongos es el especfico
para cada entidad.
Medidas quirrgicas. Tras la primera artrocentesis, que es diagnstica pero tambin teraputica, usualmente no es necesario realizar otras si hay buena respuesta a los ATB, sin embargo, en ciertos casos donde se sigue produciendo mucho
exudado articular son necesarias las artrocentesis repetidas en los primeros 5 a 7
das, hasta lograr una buena respuesta.
Cuando no hay respuesta, incluso con las artrocentesis reiteradas o en una artritis de cadera, se debe realizar un drenaje quirrgico de la articulacin por ciruga convencional (necesariamente en caso de artritis de cadera) o por artroscopia, preferida en las articulaciones que permiten su uso, con mejores resultados.14
Evolucin
Se debe realizar el seguimiento evolutivo del cuadro por la respuesta clnica desaparicin de inflamacin y dolor articular, mejora de la funcin, desaparicin de la fiebre y por parmetros de laboratorio es muy til como criterio de mejora la normalizacin de la VES y la leucocitosis.
Pronstico
En la mayor parte de los pacientes se produce curacin sin secuelas en la funcin articular. Otros pacientes quedan con dolor o limitacin en la funcin a largo plazo; esto
es ms frecuente en los casos de artritis de cadera o en personas ancianas.
103
Captulo 11
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Toxoplasmosis
A. Dutra
Captulo 12
Toxoplasmosis
Dr. Anbal Dutra
La toxoplasmosis es una zoonosis parasitaria, provocada por el protozoario Toxoplasma

gondii que afecta al hombre y diversas especies de mamferos y aves. En el ser humano,
la enfermedad puede presentarse en forma aguda o crnica, sintomtica o asintomtica, congnita o adquirida, y darse tanto en sujetos inmunocompetentes como inmunodeprimidos. Las manifestaciones clnicas varan de acuerdo con la forma de transmisin y los tejidos involucrados.
Etiologa
Toxoplasma gondii pertenece a la familia Apicomplexa, y ha sido descrito como un parsito esporozoo o coccidio. Su ciclo biolgico comprende la multiplicacin sexuada o
esporognica, en el intestino del gato y otros felinos/huspedes definitivos) y la multiplicacin asexual o esquizognica en los tejidos del hombre, otros mamferos y aves
(huspedes intermediarios).
El ooquiste se excreta del gato, es de forma ovoide y para ser infeccioso debe madurar en el medio exterior. La esporulacin da lugar luego de 2 a 10 das a esporoquistes con unos cuatro esporozotos, pueden permanecer viables en el suelo durante un
ao o ms, siendo muy resistentes a los desinfectantes comunes. A partir del reservorio ambiental infectan al hombre, mamferos y aves. Al ser ingeridos estos ooquistes se
transforman en el intestino delgado en trofozoitos y desde all invaden los tejidos.
El trofozoito de Toxoplasma gondii tiene un aspecto de semiluna. En los tejidos se
pueden observar distintos aspectos de T. gondii: los trofozoitos libres, que estn obligados a invadir una clula, en la que se multiplican rpidamente (taquizoitos) y formaran el seudoquiste, que son clulas huspedes llenas de parsitos. Luego terminan
destruyendo la clula y los trofozoitos libres invadirn otras clulas por vecindad o a
distancia por diseminacin hemtica o linftica. Si el ritmo de reproduccin es ms
lento (bradiziotos), da lugar al quiste hstico. Los quistes pueden localizarse en cualquier rgano, pero es ms frecuente en cerebro, retina, miocardio o msculo esqueltico. Son relativamente resistentes a los jugos digestivos por lo que se puede adquirir
la infeccin al comer carne cruda o insuficientemente cocida.
Son destruidos por el calor a 61C durante cuatro minutos y por congelacin a
20 durante 24 horas.
105
Captulo 12
Epidemiologa
La toxoplasmosis es la zoonosis de distribucin ms universal. En Uruguay la incidencia de seropositividad es prxima al 50% segn los trabajos nacionales.
Las dos vas principales de transmisin de Toxoplasma gondii en el ser humano son
la oral y la congnita. No hay evidencia de transmisin por contacto interhumano.
Un grupo especial constituye los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en estadio SIDA, si su recuento de clulas CD4 es inferior a
150 cel/mm3, ya que pueden desarrollar encefalitis cuyo mecanismo patognico suele
ser la reactivacin de una infeccin crnica.
Se tiene que advertir a las mujeres embarazadas y los pacientes inmunodeprimidos con serologa negativa para toxoplasmosis, como prevenir esta infeccin y la importancia de controles serolgicos peridicos.
Patogenia
Los taquizoitos de Toxoplasma gondii infectan todo tipo de clulas por penetracin
activa. En el interior de la clula se reproducen con rapidez, lo que provoca necrosis
celular y una reaccin inflamatoria. La destruccin celular libera los taquizoitos que
invadirn otras clulas, las que tambin sern destruidas. Como el parsito puede llegar al organismo por la ingestin de quistes presentes en la carne, o de los ooquistes
que contaminan el agua y los alimentos. Los taquizoitos atraviesan la barrera intestinal y se diseminan por todo el organismo por va hemtica o linftica, en forma
directa o transportados por macrfagos, linfocitos o granulocitos. Luego de 10 a 15
das del ingreso del parsito al organismo se desarrolla el proceso de inmunidad y los
bradizotos se enquistan en los tejidos. Los quistes asientan preferentemente en cerebro, retina, miocardio y msculo esqueltico. En pacientes con alteraciones inmunes
se puede producir la ruptura de los quistes y con ello la reactivacin de la infeccin
respuesta. ste es el mecanismo que suele dar origen a la encefalitis toxoplsmica en
los pacientes con SIDA.
Histopatologa
En el paciente inmunocompetente las linfadenopatas son el hallazgo ms frecuente.

Se observa hiperplasia folicular, proliferacin focal de clulas histiocticas y macrfagos, que no forman un granuloma bien definido.
En la toxoplasmosis congnita se observan importantes lesiones de vasculitis y
necrosis periacueductal y periventricular. Las zonas de necrosis se calcifican y se observan por imagenologa. La hidrocefalia es por obstruccin del acueducto de Silvio
o del agujero de Monro.
En la corioretinitis toxoplsmica la destruccin de la retina por los taquizoitos se
acompaa de una reaccin granulomatosa de la coroides y de la esclertica. En la retina pueden encontrarse quistes y trofozoitos.
En los pacientes inmunodeprimidos, y en particular con SIDA, el compromiso suele
ser enceflico, pulmonar u ocular. La encefalitis toxoplsmica es la causa ms frecuente
de proceso expansivo intracraneano en los pacientes en estadio SIDA. Lo ms frecuente son los abscesos enceflicos, que estn dados por un rea central de necrosis rodeada por una inflamacin aguda, infiltrado de macrfagos y proliferacin vascular.
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Toxoplasmosis
A. Dutra
En la periferia de esos focos necrticos se pueden observar taquizoitos libres y quistes hsticos, los que pueden ser identificados por tcnicas como hematoxilinaeosina
y Giemsa. Puede tambin observarse zonas de edema, vasculitis, hemorragia e infarto. La zona ms frecuentemente afectada en la encefalitis toxoplsmica son los ganglios basales, pero los abscesos tambin pueden localizarse en cerebelo, tronco enceflico y menos frecuentemente en mdula espinal.
El compromiso pulmonar generalmente se manifiesta como una neumona intersticial. El compromiso ocular en los pacientes con SIDA se caracteriza por una coriorretinitis con panoftalmitis, observndose reas de necrosis rodeadas por taquizoitos
quistes, siendo stas lesiones nicas o mltiples.
Clnica
Se describen, segn su forma de presentacin:
1. Toxoplasmosis adquirida en el paciente inmunocompetente;
2. Toxoplasmosis adquirida o reactivada en el paciente inmunodeprimido;
3. Toxoplasmosis ocular y
4. Toxoplasmosis congnita toxoplasmosis en la mujer embarazada.
Solamente alrededor de un 15% de los casos de toxoplasmosis adquirida en pacientes inmunocompetentes presentan sintomatologa clnica. Lo ms caracterstico es la
presencia de adenomegalias superficiales, pequeas, mviles, indoloras, que no forman
conglomerados y no supuran. En ciertas ocasiones se acompaan de sensacin febril,
malestar general, odinofagia, erupcin maculo papulosa y hepatoesplenomegalia. El
hallazgo de leucocitosis con linfomonocitosis en la paraclnica puede hacernos plantear otras etiologas de un sndrome mononuclesico. La evolucin generalmente es
autolimitada con persistencia del sndrome poliadenomeglico por varias semanas.
En la toxoplasmosis adquirida o reactivada en un husped inmunodeprimido como
los VIH con marcada inmunodepresin (estadio SIDA), la afectacin es fundamentalmente enceflica dando lugar, por lo general, a un cuadro de evolucin subaguda, con
signologa focal o no, compromiso del estado de conciencia, signos menngeos, trastornos psiquitricos. El compromiso medular, que est descrito como excepcional, se
manifiesta por paraparesia, alteraciones de la sensibilidad y de la motilidad intestinal
y vesical. La TC de crneo muestra imgenes caractersticas, como la presencia de lesiones hipodensas que luego de la inyeccin del contraste adquieren un refuerzo anular, con efecto de masa por desplazamiento de estructuras vecinas. Con la resonancia
magntica (RM) se pueden observar un nmero mayor de lesiones que con la TC, pero su solicitud estara indicada solamente si las imgenes obtenidas por TC plantearan
dudas. La obtencin de lquido cefalorraqudeo por puncin lumbar se realiza cuando
el sndrome menngeo es la presentacin, lo que es muy poco frecuente.
El LCR presenta alteraciones inespecficas como una hiperproteinorraquia, hipoglucorraquia, pleocitosis mononuclear, pero tambin en pacientes con severa inmunodepresin pueden verse otros cuadros clnicos mucho menos frecuentes, como neumonitis y coriorretinitis.
La toxoplasmosis ocular en el paciente inmunocompetente generalmente es de
causa congnita. Puede ser unilateral o bilateral y aparecer entre los 10 y 35 aos. La
coriorretinitis en el recin nacido es siempre bilateral. Suele ser una lesin solitaria
107
Captulo 12
de tamao variable, situada en el polo posterior. La lesin activa es una retinitis focal
necrotizante, de aspecto algodonoso, de color blanco amarillento, de lmites imprecisos, que deja lugar a cicatrices blancas. La forma de expresin clnica se caracteriza
por disminucin de la agudeza visual, como tambin fotofobia y dolor ocular.
La toxoplasmosis congnita ocurre si la madre adquiere la infeccin en el embarazo o en los 2 meses previos. Generalmente es asintomtica y su gravedad vara de
acuerdo al momento de la gestacin en que se adquiera la infeccin. Durante el primer trimestre se producen el 10 a 20% de los casos y dan como resultado el aborto espontneo o una enfermedad grave en el recin nacido. Si la infeccin ocurre en
el tercer trimestre y es responsable del 6070% de los casos, pero solamente un 30%
presentan sntomas al nacer. Es fundamental detectar mujeres seronegativas al inicio del embarazo, ya que si seroconvierten el tratamiento disminuye en aproximadamente el 6065% de enfermedad en el recin nacido. Las manifestaciones clnicas de
la toxoplasmosis congnitas son muy diversas, como: coriorretinitis, estrabismo, ceguera, epilepsia, ictericia, anemia, trombocitopenia, neumona, microcefalia, hidrocefalia, encefalitis, retardo psicomotor, calcificaciones intracraneanas (unilaterales o
bilaterales de localizacin en los n cleos grises de la base), alteraciones en el LCR,
microftalma y hepatoesplenomegalia. Tambin debe controlarse al recin nacido, ya
que si tiene IgM positiva el tratamiento adecuado evita la gran mayora de las complicaciones tardas.
Diagnstico
El diagnstico de toxoplasmosis generalmente se sospecha por la clnica, pero siempre se confirma por la paraclnica. Los exmenes de laboratorio se pueden dividir en
exmenes directos (parasitolgicos) e indirectos (inmunolgicos), debiendo usarse en
forma combinada en la prctica clnica. Adems, el diagnstico suele complementarse
con estudios imagenolgicos y fondo de ojo.
En la paraclnica general, en el hemograma casi siempre est presente una leucocitosis elevada en forma moderada con linfomonocitosis y linfocitos de irritacin.
Diagnstico parasitolgico. Se busca demostrar la presencia del parsito en el material estudiado (sangre, lquidos corporales, material de biopsia, etc.); el no hallazgo no descarta el diagnstico si son fuertes los pilares clnicos y epidemiolgicos, por la baja sensibilidad que suele tener este mtodo.
Tambin se pueden realizar estudios microscpicos del material buscando el parsito por microscopa ptica, o inmunofluorescencia directa, o con coloracin especial (May Grunwald Giemsa) en frotis. Pueden encontrarse formas libres o intracelulares (seudoquistes).
Diagnstico inmunolgico. Se dispone actualmente de una gran variedad de tcnicas para detectar IgG, IgM e IgA a utilizar en la toxoplasmosis, y que aportan
datos sobre la etapa que cursa la infeccin. Analizaremos aquellas de ayor valor y
uso en nuestro pas.
Inmunofluorescencia indirecta. Es la tcnica ms utilizada y tiene gran sensibilidad y especificidad. Se realiza determinacin de anticuerpos IgG e IgM. Son
stos ltimos los primeros en aparecer, y lo hacen en la semana siguiente a la
infeccin, lo que nos refiere infeccin activa.
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Toxoplasmosis
A. Dutra
Aumentan con rapidez para luego descender hasta desaparecer en un perodo

de 2 a 3 meses. Los anticuerpos IgG aparecen a los 10 a 15 das, siendo sus niveles mximos entre los 30 y 60 das, descienden lentamente, permaneciendo
en ttulos bajos por lo general durante toda la vida. Puede haber falsos positivos en pacientes con anticuerpos antinucleares y/o factor reumatoideo positivo.
Hemaglutinacin indirecta. Esta tcnica detecta anticuerpos dirigidos contra
los antgenos somticos, que son de aparicin ms tarda en comparacin con
los hallados por IFI. Por tanto, se la considera como poco especfica y tiene
poco valor en la prctica clnica; s sirve para estudios poblacionales.
Test de ltex. Es una prueba prctica, sensible, fcil de realizar, de bajo costo,
til sobre todo para tamizaje, que detecta Ac de tipo IgG. En nuestro pas se
fabrica un reactivo que utiliza antgeno, preparado mayoritariamente con protenas de membrana parasitaria P30, que parece tener un rol importante en
la respuesta inmune temprana. Debe utilizarse en forma complementaria con
otras tcnicas que puedan identificar IgM.
Tcnicas inmunoenzimticas. Las pruebas de ELISA, disponibles en la actualidad, son de gran sensibilidad, con posibilidades de automatizacin. Detectan tanto IgG como IgM especfica, incluso anticuerpos IgM por perodos ms
prolongados.
Otras tcnicas diagnsticas:
Avidez de anticuerpos IgM. Es una tcnica que puede distinguir entre infeccin reciente o antigua.
Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Es de gran especificidad que permite detectar el antgeno parasitario amplificando la secuencia especfica de
genes del Toxoplasma gondii. De gran utilidad para las formas congnitas.
Existen tambin otras tcnicas que actualmente son de poco uso como la reaccin de Sabin y Feldman y la reaccin de fijacin del complemento.
Interpretacin de los resultados
Es fundamental hacer una correlacin entre el cuadro clnico que amerit la solicitud de cualquiera de las tcnicas diagnsticas para plantear conclusiones en cuanto
la eventual etapa de la infeccin, y que infeccin toxoplsmica es muy frecuente pero
no la enfermedad. Deben usarse dos tcnicas serolgicas, repetirlas a las 23 semanas
y poder realizar una curva de anticuerpos. Hay que recordar que:
En la etapa aguda hay una elevacin rpida de los anticuerpos seroconversin).
Ttulos altos no significan gravedad del paciente.
Existen formas asintomticas que presentan niveles altos de anticuerpos, pero ello
no significa que deban recibir tratamiento. S en cambio hay que tener presente
que en huspedes inmunodeprimidos podemos encontrar niveles bajos o intermedios de anticuerpos pero un cuadro clnico que necesita tratamiento.
En la etapa subaguda los anticuerpos IgG se estabilizan, IgM por IFI es negativa,
pero persisten IgM por ELISA por perodos muy prolongados.
En la etapa crnica los anticuerpos IgG descienden pero quedan de por vida positivos en ttulos bajos. Los anticuerpos de tipo IgM son siempre negativos.
En los pacientes inmunocomprometidos los ttulos encontrados pueden ser muy
109
Captulo 12
bajos, dependiendo del grado de inmunosupresin. Ser entonces la clnica y la

evolucin con el tratamiento instituido lo que nos permitir llegar a un diagnstico positivo.
La toxoplasmosis ocular cuele cursar con ttulos bajos, sobre todo si se trata de
reactivacin de una lesin crnica.
En el recin nacido debe determinarse si el nio tiene anticuerpos propios o si fueron transmitidos por su madre a travs de la placenta, pudiendo compararse anticuerpos de la madre y el nio y determinar IgM especfica. Los anticuerpos IgM
no atraviesan la placenta, por lo que la presencia en el nio es indicadora de infeccin connatal.
Diagnstico diferencial
Elplanteodediagnsticosdiferencialesanteunatoxoplasmosisdeberealizarseteniendo
en cuenta el terreno en que se presenta dicho cuadro.
En el paciente inmunocompetente, los diagnsticos diferenciales se realizan con
las probables etiologas de sndrome mononuclesido, como virus de EpsteinBarr,
citomegalovirus, infeccin por virus VIH y otros. Si el compromiso es predominante sobre los ganglios linfticos debe pensarse en linfomas o tuberculosis. La presentacin puede ser como un sndrome febril prolongado. En todos estos casos sern los estudios complementarios los que permitirn llegar al diagnstico.
En el paciente inmunocomprometido la toxoplasmosis adquirida o reactivada debe diferenciarse de otras causas de encefalitis, neumona, coriorretinitis, sndromes
irritativomotores y manifestaciones psiquitricas.
En la toxoplasmosis ocular el diagnstico diferencial debe tener en cuenta otras
causas de coriorretinitis como sfilis, tuberculosis o sarcoidosis. Cuando nos encontramos ante un cuadro probable de toxoplasmosis congnita, los diagnsticos diferenciales pueden incluir las afecciones del grupo TORCH (rubola, citomegalovirus, herpes), adems sfilis y listeriosis.
Tratamiento
La indicacin o no de tratamiento se realizar segn la importancia del cuadro clnico,
los hallazgos serolgicos y el husped en que se presente (tabla 1). El tratamiento de
eleccin lo constituye la asociacin de pirimetamina ms sulfadiazina.
La pirimetamina se administra por va oral, se absorbe muy bien en el tracto gastrointestinal y tiene una vida media de 3 a 4 das; alcanza una penetracin en el LCR
del 10 al 25% de los valores alcanzados en la sangre. La sulfadiazina tambin debe administrarse por va oral, su vida media es de 10 a 12 horas, pero logra una buena concentracin intracelular, donde se encuentra el parsito. Ambas inhiben, en distintos
niveles, el metabolismo del cido flico del parsito, constituyendo una asociacin sinrgica. Por la accin antifolato en las clulas humanas debe administrarse cido folnico para evitar mielosupresin, solicitndose cada 4 a 5 das un control hematolgico. Debe promoverse la ingesta de lquidos para una buena diuresis, para evitar la
cristaluria que puede provocar la sulfadiazina.
Otras drogas que pueden tenerse en cuenta son: espiramicina, un macrlido con
especial actividad antitoxoplsmica, con escasos efectos colaterales; de especial in110
Toxoplasmosis
A. Dutra
Tabla 1.
TRATAR
NO TRATAR
Sintomatologa clnica relePaciente

inmunocompetente
vante
Reagudizacin de cuadros
Infecciones asintomticas
crnicos
Coriorretinitis en actividad
Manifestaciones oculares de
Toxoplasmosis congnita
actividad
Recin nacido con IgM ()
Recin nacido con IgM (+)

Paciente con manifestacioPaciente
nes clnicas
inmunocomprometido
Paciente asintomtico con

IgM (+)
Con serologa (+) en ttulos
bajos que no se elevan en el
Mujer embarazada
Si hay seroconversin
Deteccin de IgM (+)
curso del embarazo

Con serologa (+) previa al
embarazo
Si ya ha tenido un hijo con
toxoplasmosis congnita
dicacin en la mujer embarazada. Otros macrlidos que tambin pueden considerarse: claritromicina y azitromicina. La clindamicina asociada a la pirimetamina ha sido efectiva, pero con menor accin antiparasitaria que la asociacin de pirimetaminasulfadiazina. La dapsona tiene actividad contra el parsito, pero es una alternativa poco usada. De acuerdo a los cuadros clnicos, presento en la tabla 2 las dosis habitualmente usadas.
Profilaxis
La profilaxis en la infeccin toxoplsmica cumple un papel fundamental en ciertas
situaciones clnicas, como son la mujer embarazada y el paciente inmunodeprimido.
En ambas casos debemos indicar consumir la carne perfectamente cocida y el correcto
lavado de alimentos. Evitar tomar contacto con cajas con arena donde defecan u orinan los gatos y con la tierra, usando guantes descartables en los trabajos de jardinera. Lavado de manos despus de trabajar y antes de comer.
Tambin debe realizarse el screening serolgico de la mujer embarazada de manera de detectar la infeccin fetal y realizar tratamiento para disminuir el nmero de recin nacidos infectados.
En los pacientes infectados por VIH cuando el recuento de clulas CD4 es inferior
a 200 cel/mm3. Deben recibir profilaxis primaria (que tiene igual efecto para neumona a Pneumocystis carinii) sobre la base de TMP/SMX 160/800 mg/da v.o. En aquellos
111
Captulo 12
Tabla 2.
TRATAMIENTO
De eleccin
Alternativo
Pirimetamina 25 mg v.o./da +
Toxoplasmosis adquirida
sulfadiazina 23 gr v.o./da +
Ac. folnico 10 mg v.o./da
Toxoplasmosis ocular
Iguales drogas + corticoides

Antes de la semana 20 espiramicina 3 gr v.o./da. Luego de
Toxoplasmosis en la mujer
la semana 20 pirimetamina 25
embarazada
mg v.o./da + sulfadiazina 3 gr
v.o./da + Ac folnico? de haber
evidencia de infeccin fetal
Pirimetamina 2 mg/kg/da (los
Toxoplasmosis en el recin
nacido
2 primeros das), luego 1 mg/

kg/da + sulfadiazina 100 mg/
kg/da + Ac folnico 10 mg/
kg/da
Pirimetamina + Ac folnico en
Pirimetamina 200 mg/da (2 o
Toxoplasmosis enceflica en
paciente inmunodeprimido
3 primeros das), luego 75 mg

v.o. + sulfadizina 11,5 g c/6 h
v.o. + Ac folnico 10 mg/da v.o.
o i.m. o i.v. por 36 semanas
iguales dosis + clindamicina

600 mg v.o. c/6 h (hasta 1200
mg i.v. c/6 h) o trimetoprim/
sulfametoxazol (TMPSMX) 6/
30 mg/kg c/6 h v.o. o claritomicina 1 g c/12 h v.o. o dapsona 100 mg v.o.
pacientes en estadio SIDA que ya han sufrido una toxoplasmosis enceflica posterior
al tratamiento se les indica como profilaxis secundaria la asociacin pirimetamina 25
mg da v.o. + sulfadiazina 500 mg cada 6 h v.o. + cido folnico 1015 mg v.o. da, o
pirimetamina + cido folnico + TMP/SMX a las dosis antes mencionadas.
Bibliografa
1. MartnRabadn P, Bouza E. Blood and Tissue Protozoa. En: Armstrong D, Cohen J. Infectious
Diseases. 1 Ed. Mosby. Philadelphia. Tomo 2, 3413414, 2000.
2. Montoya JG, Remington JS. Toxoplasma gondii. En: Mandell, Douglas, Bennetts. Principles and practice of infectious diseases. 5 ed. Philadelphia: Churchill Livingston. T. 2 C. 268:285888, 2000.
3. Roberts C, Mc Leod R. Toxoplasma gondii. En: Gorbach L, Bartlett J, Bleclow NR. 2 ed. Saunders
Company. Philadelphia. Cap 289:24342440, 1998.
4. Heller M. Toxoplasmosis in immunocompetent host. Disponible en: http://www.utdol.com/
application/topic.asp?file=parasite/18915. Acceso el 31/03/02. Williams K. Toxoplasmosis and pregnancy. Disponible en: http://www.utdol.com/application/topic.asp?file=pregcomp/16134. Acceso
el 31/03/02
112
Leptospirosis
S. Pereira
Captulo 13
Leptospirosis
Dra. Susana Pereira
La leptospirosis es una enfermedad infecciosa generalizada aguda, que se caracteriza

por vasculitis extensa, causada por espiroquetas del gnero Leptospira.1
Microorganismo
Leptospira interrogans es la especie que origina la enfermedad, pertenece al orden Spirochaetales. Existen ms de 200 serovariedades. Algunos de los serotipos que ms frecuentemente ocasionan enfermedad en el humano son: L. icterohemorrgica, L. cancola, L. pomona, L. autumnalis, L. australis, L. grippotyphosa.
Se ha observado que el mismo serogrupo puede tener diferentes manifestaciones
clnicas y un mismo cuadro clnico responder a diferentes serogrupos.2 Los diferentes
serogrupos parecen tener distinta prevalencia en las distintas regiones geogrficas.
Epidemiologa
Esta zoonosis tiene una distribucin mundial, tanto en zonas urbanas como rurales,
desarrolladas o en desarrollo. No existe en las regiones polares.3 Su reservorio son los
mamferos salvajes y domsticos, en quienes se puede producir una infeccin asintomtica en los tbulos renales ocasionando leptospiruria.
La causa ms comn de infeccin en el ser humano es el contacto de piel excoriada o mucosas con agua o suelo contaminado con orina infectada. El contagio interhumano es excepcional, por lo cual el hombre es un husped definitivo. Los alimentos pueden ser fuente ocasional de contagio si se encuentran contaminados con
orina infectada.2
La exposicin puede ser ocupacional, recreativa o accidental. Se observa con mayor frecuencia en los meses de verano y otoo, posiblemente en relacin a las condiciones de temperatura y humedad de los suelos que permiten mejor desarrollo del microorganismo.2 La fuente ms comn de infeccin humana es la rata.
Patogenia
Luego de una penetracin activa por la piel o las mucosas, la leptospira se multiplica
en la sangre, produciendo posteriormente sntomas de bacteriemia (fiebre, cefalea,
113
Captulo 13
artromialgias, etc.). Luego se disemina determinando compromiso a diferentes niveles: hgado, rin, SNC, ocular, cardaco, etc.4
Clnica
Entre las personas expuestas a animales infectados la forma de leptospirosis subclnica
es la que ocurre habitualmente.1 Dentro de las formas sintomticas, la ms frecuente
es la anictrica leve (90%) y la ms excepcional es la forma grave llamada antiguamente enfermedad de Weill (5%10%).
El perodo de incubacin es por lo general de 10 das, con lmites de 4 a 19 das.
Esta enfermedad se caracteriza por presentar una evolucin bifsica: fase septicmica, donde pueden aislarse leptospiras, y fase inmune, donde las alteraciones son
ocasionadas por anticuerpos circulantes. La identificacin de leptospiras en sangre no
es un elemento de valor diagnstico y en la prctica clnica no se plantea.
Leptospirosis anictrica
Es una forma clnica frecuente y leve. El inicio es brusco con mialgias, cefaleas, fiebre, dolor abdominal, nuseas y vmitos (fase septicmica). Las mialgias y la cefalea
estn presentes en un 75% 100% de los casos. 5
El segundo estadio puede hacerse presente con: meningitis, esplenomegalia, hiperemia conjuntival, adenopatas, erupciones, compromiso pulmonar, ocular y renal.
En nuestro medio, una revisin de 1.016 meningoencefalitis en adultos inmunocompetentes, 33 casos correspondieron a meningitis leptospirsicas.6,7 Se trataron todas
de meningitis a lquido claro, con escasa letalidad en esta forma clnica.
Leptospirosis ictrica
Se caracteriza por deterioro de la funcin renal y heptica, hemorragia y colapso vascular, alteraciones graves de la conciencia y una alta mortalidad (aproximadamente
5%).4
Las manifestaciones renales pueden ir desde un examen de orina patolgico con
proteinuria, hematuria y cilindros, a un sndrome urmico que en general ocurre a
las dos semanas.
La forma ictrica puede ser tambin un cuadro clnico de leve a moderada gravedad, confundindose en ocasiones con una hepatitis viral.2 La elevacin de la bilirrubina, de las transaminasas en el orden de las 100 a 200 unidades, la fosfatasa alcalina moderadamente elevada, y una CPK elevada son las manifestaciones de compromiso heptico.
El diagnstico de esta enfermedad se basa en una clnica sugestiva y la nocin de
exposicin.
Se plantea diagnstico diferencial con otras fiebres hemorrgicas, como malaria,
fiebre amarilla, dengue, hanta virus. De todos ellos, el diagnstico diferencial ms frecuente es con hepatitis viral, para lo que es fundamental la leucocitosis y la VES: en
la hepatitis viral estas son siempre normales, mientras que en la leptospirosis se observa leucocitosis y VES elevada.
El diagnstico definitivo se basa en el aislamiento del germen o la seroconversin
o elevacin de 4 veces o ms, el ttulo de anticuerpos con clnica compatible.1
114
Leptospirosis
S. Pereira
El aislamiento del microorganismo puede realizarse en sangre o LCR durante los

primeros 10 das, en orina a las dos semanas y en biopsias. Ninguno de estos procedimientos tienen valor en la prctica infectolgica diaria, ni son solicitados.
En la prctica el diagnstico es serolgico. Las pruebas serolgicas utilizan un nmero de antgenos que contienen los serotipos ms comunes. Los ttulos aumentan a
partir del 6 da de la infeccin y tienen su mximo en la tercera y cuarta semana.
Se utiliza tcnica de ELISA para deteccin de Ac. IgM contra leptospira.
Tambin se ha empleado en nuestro medio por mucho tiempo la microaglutinacin de Martin y Petit.
Tratamiento
Es extremadamente controvertido el uso de antibiticos, hecho el diagnstico de leptospirosis. En un marco terico, si el mismo se comienza antes del cuarto da acortara la duracin de los sntomas y disminuira la incidencia de complicaciones. In vitro,
leptospira es sensible a la mayora de los antibiticos.
En los cuadros graves algunos autores1 preconizan la administracin de penicilina cristalina por va intravenosa a una dosis de 1,5 a 2 millones de unidades cada 6
horas o ampicilina 4 g da durante una semana. En los cuadros menos graves puede
optarse por doxiciclina 100 mg cada 12 horas o ampicilina 500 mg cada 6 horas durante 7 das.
El tratamiento antibitico es muy discutido; la escuela norteamericana realiza tratamiento, mientras que en otros pases no se realiza basado en que en la fase clnica
autoinmune ya no existen leptospiras en el organismo. Si bien se ha demostrado que
el tratamiento precoz podra acortar la duracin de los sntomas, no existen trabajos
con suficiente nmero de pacientes ni datos que hablen a favor de una disminucin
de la morbimortalidad.
La Ctedra y Clnica de Enfermedades Infecciosas tuvo una extensa experiencia
en leptospirosis durante las dcada de 1970 y 1980, no habindose indicado nunca antibiticos, obtenindose buenas evoluciones con el soporte fisiopatolgico.
Complicaciones
La leptospirosis puede tener numerosas complicaciones: falla renal, uvetis, hemorragia, distrs respiratorio, miocarditis, rabdomilisis y falla heptica. Son factores de mal
pronstico: disnea, oliguria, leucocitosis de ms de 12.900/mm3, anormalidades ECG,
e infiltrados alveolares en la radiologa.5
Prevencin3
Educacin a la poblacin.
Proteccin a los trabajadores expuestos.
Identificacin de aguas y suelos contaminados.
Control de los roedores.
Segregar animales domsticos infectados.
Inmunizacin de animales domsticos y de granja.
115
Captulo 13
Bibliografa
1. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas. Buenos Aires: Panamericana 1997; 2396
2403.
2. Cardozo A. Leptospirosis. En: Braselli A, Purtscher H, Savio E. y col. Enfermedades Infecciosas. Montevideo: Oficina del Libro AEM. 1996; 185 190.
3. Beneson A. Manual para el control de las enfermedades transmisibles. OPS 1997, 294 297.
4. Armstrong y Cohen. Infectious Diseases. London: Mosby. 2000, 6-34.18 34. 39.
5. Everett D. .
6. Fisher TM y col. Las meningitis en el adulto. A propsito de 1016 observaciones. Mencin honorfica. Premio Nacional de Medicina, 1982. Montevideo.
7. Savio E, Purtscher H, Muoz MJ. Neurologic manifestations of leptospirosis. Abstract. International
Congress for Infectious Diseases. Ro de Janeiro, Brazil. 1988.
116
Bioterrorismo y situaciones sanitarias urgentes

e. savio y m. vilar
Captulo 14
Bioterrorismo y
situaciones sanitarias urgentes
Dr. Eduardo Savio y Dr. Mario Vilar
Existe un aumento global en el nmero de las enfermedades infecciosas a nivel mundial, ya sean emergente o reemergentes. Algunas de ellas podran presentarse en el
marco de acciones bioterroristas, siendo el caso tipo la peste y en segunda instancia
la viruela, botulismo y otras. El estado actual de la tecnologa es tal que pueden desarrollarse muchas armas bioterroristas. A modo de ejemplo, se conoce el caso de una
Legionella recombinante con genes direccionados a la mielina, o el intento de combinar el virus influenza con el factor letal del virus bola.
En general: la magnitud, el potencial epidmico, la trascendencia, la vulnerabilidad, el compromiso internacional, o el hecho de ser enfermedades exticas para
un pas, hacen que muy probablemente las enfermedades que surgieran por acciones
bioterroristas cumplieran los requisitos que acabamos de mencionar. Los mismos son
adems, de por s, nuevos criterios para la inclusin de estas enfermedades en la vigilancia epidemiolgica de todos los pases.
La plaga inducida por accin bioterrorista muy probablemente se comportara como una neumona con incubacin de 2 a 3 das, evolucin fulminante con shock sptico y elementos hemorragparos expresados por equimosis. La forma pulmonar de
plaga es altamente contagiosa y de importante potencial de diseminacin, de ah su
importancia como estrategia bioterrorista. Es diagnosticable por tcnica de Gram en
el esputo, habiendo tambin disponibilidad de una tcnica de ELISA. Desde el punto
de vista preventivo pueden usarse quinolonas y doxiciclina, mientras que a nivel teraputico se emplean doxiciclina y el antiguo cloranfenicol.
En el caso del botulismo no hay transmisin humana, es una herramienta biolgica pasible de transmitirse por alimentos y otras vas. Tras una incubacin de 1 a 5
das origina diplopa, parlisis, sequedad de boca y eventual muerte por insuficiencia
respiratoria. El nivel de diagnstico es difcil, requirindose de laboratorios especializados. La dosis letal de la neurotoxina botulnica es de 1 micra/Kg. En 1972, se saba
de la existencia de toxina botulnica concentrada en Estados Unidos, Rusia e Irak. Un
atentado puede surgir por contaminacin de bebidas y comidas, pero mucho ms grave es la posibilidad de su dispersin por aerosoles. En tal caso, se estima que slo 1 g
de neurotoxina botulnica podra ser capaz de matar a 1,5 millones de personas.
117
Captulo 14
La OMS est revisando el Reglamento Sanitario Internacional. Uruguay, en el

contexto del Mercosur, est llevando una posicin de conceptos a incorporar a ese
Reglamento. Hasta el momento, el clera, la peste y la fiebre amarilla son las enfermedades de notificacin obligatoria en lo internacional. Actualmente se trabaja en
la definicin de los Eventos de Importancia Internacional Urgentes Relacionados con la
Salud Pblica (EIIURCLSP), concepto amplio que englobar un ncleo mucho mayor
de enfermedades e intrnsecamente abordar a las situaciones emergentes por operaciones bioterroristas. Sern rotulados como Urgentes por el impacto que ese evento puede implicar en salud para un pas y una alerta temprana sobre los mismos es la
nica posibilidad de generar una respuesta rpida.
El EIIURCLSP es: el que tiene elevado poder de progresin dentro y fuera del pas;
el que produce una morbilidad y una mortalidad inesperadamente altas; inhabitual
para el lugar donde ocurre o inesperado en el mismo; capaz de tener repercusin en la
prensa nacional o internacional; el que genera la posibilidad que se impongan barreras
al trfico de mercancas a nivel de otros pases; el que se presenta en una zona de alta
densidad de poblacin; el que tiene posibilidad de transmisin por vectores o personas
infectadas de un lugar hacia otro; el que tiene posible repercusin social elevada.
Un caso tpico de EIIURCLSP es por estos das el SARS (sndrome agudo respiratorio severo), para el cual no hay ninguna evidencia de origen derivado de acciones
terroristas, sino por la emergencia como patgeno en el sudeste asitico de un nuevo
agente viral, el coronavirus asociado a SARS y en que de destaca la elevada transmisibilidad por va area, la capacidad de dispersin regional e internacional, el impacto
generado en la prensa y su dispersin en reas geogrficas de alta densidad poblacional. Tambin en estos das, el conflicto blico recientemente finalizado en Irak mantuvo en alerta en la comunidad internacional por temor al empleo de armas biolgicas, o de alto poder de destruccin.
Este nuevo concepto de situaciones pasibles de vigilancia epidemiolgica engloba
claramente no slo a enfermedades, sino tambin a situaciones de catstrofes derivadas de conflictos blicos slo por el hecho de tener repercusin en la prensa nacional
o internacional, o por la posible repercusin social elevada. A fines de la dcada de
1990, la Sociedad Internacional de Enfermedades Infecciosas ya consideraba, en sus
cursos y reuniones anuales, la posibilidad de aparicin de enfermedades como consecuencia de acciones terroristas.
Fue en los atentados del 11 de setiembre del 2001, cuando el tema cobr especial
alerta, para plasmarse claramente con la aparicin de los primeros casos de ntrax en
los Estados Unidos, su extensin en algunos puntos de ese pas y los alertas en diversas partes del mundo. La Ctedra de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de Montevideo entiende al bioterrorismo como un rea temtica de enorme importancia mdica y social; reseamos, entonces, los principales recusos en la web:
1. CDC. Centro de Control de Enfermedades. U.S. http://www.bt.cdc.gov
2. Organizacin Mundial de la Salud. http://www.who.int/health-topics/bioterroris/es
3. Organizacin Panamericana de la Salud. http://www.paho.org/spanish/ped/bcr-list.htm
4. Instituto de Salud Carlos III. Espaa. http://www.cisat.iscii.es/bt/
5. Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.

Mxico, DF. http://www.innsz.mx/cursos/prebiot.html
118
Armas biolgicas
a. cardozo
Captulo 15
Armas biolgicas
Dra. Alicia Cardozo
El tema del bioterrorismo (o guerra biolgica) ha estado siempre presente en los ltimos aos, en los Congresos y libros de Infectologa. Los acontecimientos de fines de
2001, en EE.UU., con varios casos de antrax inhalatorio, por la liberacin de polvo
contaminado con Bacillus anthracis en las Oficinas de Correos, aumenta el inters en
el tema, ya que deja de ser una posibilidad terica para transformarse en una realidad
palpable. Por otra parte, este hecho demostr la vulnerabilidad de la sociedad moderna
a ataques de este tipo, as como las dificultades en encontrar el origen del mismo.
Definiciones
Guerra biolgica es el uso de agentes microbianos para propsitos hostiles o en
un conflicto armado.1 Otra definicin ms amplia dice que es: el uso de patgenos o toxinas en guerra para debilitar o matar las fuerzas militares del enemigo,
ya sea atacando las tropas, sus animales, sus reservas de comida o agua o la vegetacin que le sirve de refugio.2
Arma biolgica es cualquier organismo o toxina existente en la naturaleza que
pueda ser usada para incapacitar, matar o detener al enemigo. 3
Bioterrorismo el objetivo es la poblacin civil y se pretende manipular a la comunidad o al gobierno por medio del pnico. As, un ataque terrorista puede estar dirigido tanto a la poblacin como a determinar impactos econmicos severos afectando cultivos o ganado.
Las armas biolgicas son conocidas como las armas nucleares de los pobres. Comparten algunas caractersticas comunes4:
son relativamente fciles de adquirir, manufacturar y usar;
pequeas cantidades son capaces de provocar grandes catstrofes;
son fciles de almacenar, transportar y diseminar.
Son baratas: se estima que afectar 1 Km2 cuesta: con armas convencionales U$S
2000, con armas nucleares U$S 800, con armas qumicas U$S 600 y con armas
biolgicas U$S 1.2
Son difciles de detectar dado que en general son invisibles, silenciosos e inodoros.
En muchos casos se carece de tratamientos apropiados y de vacunas.
Son potencialmente capaces de provocar ms dao que un arma letal: provocan
119
Captulo 15
dao econmico derivado de la atencin de las vctimas del ataque, cada enfermo, puede potencialmente contagiar a otros, y son capaces de provocar un enorme caos social.
Para que un arma biolgica sea ms efectiva debera2:
ser estable en el ambiente,
ser transmisible por va area,
ser capaz de contaminar fuentes de agua,
ser sintomtica con cierto retraso, lo que permite escapar al agresor,
ser capaz de que el ataque sea confundido con un brote natural de la enfermedad,
al menos inicialmente
Recuerdo histrico
El uso de armas biolgicas no es nuevo en la historia de la humanidad, ni siquiera
reciente. Antes del siglo XX la guerra biolgica inclua4:
envenenamiento deliberado de comida y agua,
uso de microorganismos o toxinas en armas convencionales,
uso de inoculacin biolgica de fbricas.
Haciendo una sinttica resea de utilizacin histrica de estas armas2,4:
400 a.C. Los arqueros infectaban las puntas de flechas en los cuerpos en descomposicin.
300 a.C. En la literatura griega, romana y persa, se habla del uso de cadveres animales para contaminar el agua del enemigo.
1155, Batalla de Tortona, Italia. Se utilizaron los cuerpos de los soldados muertos
para contaminar el agua.
1346, sitio de Kaffa. Los trtaros catapultaron cadveres muertos por peste bubnica, sobre los muros de la ciudad. Algunos consideran que esto puede haber sido el inicio de la epidemia que luego arras Europa, matando 25 millones de personas.
1710, sitio de Tallin, Suecia. Las fuerzas rusas utilizaron la misma tcnica anterior.
1763, guerra Francesa e India, Colonias britnicas en Norteamrica. Los britnicos entregan a los indios nativos americanos mantas provenientes de un hospital,
en donde haban sido utilizadas por enfermos de viruela, para transmitir la enfermedad a las tribus.
Primera Guerra Mundial. Los alemanes fueron acusados de desarrollar antrax, clera, peste. Se les acus de diseminar clera en Italia y peste bubnica en San Petersburgo en 1915.
1925, Protocolo de Ginebra. Firmado por 108 naciones, incluyendo los 5 miembros
permanentes del Consejo de Seguridad de la ONU, fue el primer acuerdo multilateral que prohibi la utilizacin de agentes qumicos y biolgicos. Sin embargo,
no se estableci ningn sistema de vigilancia para verificar el cumplimiento del
mismo.
Segunda Guerra Mundial. Quizs uno de los ms terribles programas de armas
biolgicas fue el desarrollado por Japn en Manchuria, China, en 1932. El programa abarc 13 aos y ms de 10.000 personas, que murieron en casi su totalidad.
120
Armas biolgicas
a. cardozo

-
-
Los ensayos consistan en exponer de distintas formas a los prisioneros (de guerra, criminales, civiles, etc.) a patgenos y txicos conocidos y observar los efectos en los mismos, incluyendo el estudio autpsico.
1942, Isla Gruinard, Escocia. Los ingleses prueban bombas con antrax en la isla.
La persistencia de las esporas de Bacillus antracis es tal, que la isla ha permanecido 50 aos en cuarentena y si bien se han incendiado sus terrenos, no se tiene
certeza de la eliminacin total del bacilo.
1942, Estados Unidos. Se inicia el programa de investigacin de armas biolgicas.
Se utiliz antrax y toxina botulnica, que producidos y preparados en armas fuero n almacenados en suficientes cantidades.
En los aos 1950 y 1960 se continu con la investigacin utilizando grmenes inofensivos para realizar simulaciones de ataques con armas biolgicas. Los EE.UU.
terminaron su programa en 1970 por orden presidencial, destruyendo completamente todas las existencias en 1973.
URSS. Continu desarrollando su programa de armas biolgicas y se sospecha que
en 1970 utilizaron micotoxinas en la guerra en Laos, Camboya y Afganistn.
1972, Convencin de Armas Biolgicas. Realizada para prohibir totalmente el uso
de armas biolgicas y qumicas. Su artculo primero dice: cada pas miembro de
estaconvencinsecomprometeanuncaybajoningunacircunstanciadesarrollar,producir, acumular o de otra manera adquirir o retener:
1. microbiosuotrosagentesbiolgicosotoxinas,cualquierafuerasuorigenomtododeproduccin,entipoycantidadesquenotenganjustificacinparaprofilaxis,
proteccin u otros propsitos pacficos;
2. armasequipamientooformasdedispersindiseadasparadichosagentesotoxinas para propsitos hostiles o en conflicto armado.
Esta convencin fue firmada por ms de 150 pases.
1979, Sverdlovsk, Rusia. Se produce la liberacin accidental de esporas de Bacillus antracis de un laboratorio de investigacin militar, lo que determin 66 muertes entre la poblacin civil.
1980 en adelante. Diversas organizaciones terroristas han utilizado este tipo de
armas.
Actualmente se cree que 17 pases tienen un programa ofensivo de armas biolgicas. De hecho los mtodos para producir este tipo de armas son sencillos, muchos
disponibles incluso en Internet y la tecnologa no escapa a las posibilidades de los
grupos terroristas. La OMS estima que si un aeroplano liberara 50 kg de antrax
en una lnea de 2 Km, afectando unas 500.000 personas, podran morir 95.000
personas y requerir atencin mdica 125.0005. De acuerdo a un estudio del CDC,
la liberacin intencional de antrax en una ciudad importante de EE.UU. determinara un impacto econmico de entre U$S 477,8 millones a U$S 26,2 billones
por 100.000 personas expuestas.
Agentes
Varios son los agentes potencialmente utilizables. El CDC define categoras de agentes segn6:
fcil diseminacin,
121
Captulo 15
impacto en la salud pblica,

potencial de causar pnico.
Los agentes mencionados son: Bacillus antracis. Peste. Viruela. Tularemia. Botulismo. Fiebres hemorrgicas virales. Encefalitis virales.
ntrax
Para su descripcin, remitimos al lector al captulo correspondiente en esta misma

obra.
Peste
Zoonosis causada por Yersinia pestis, cocobacilo gramnegativo que ya caus tres grandes pandemias. Se transmite por la picadura de pulgas (Xenopsylla cheopis, por ejemplo, pero todas son capaces de transmitirla) y por contagio interhumano por va area,
o por contacto directo con sustancias corporales infectadas. El perodo de incubacin
es de 2 a 10 das. El inicio de la enfermedad es brusco, con fiebre alta, adenopatas
dolorosas (bubones) y bacteriemia.
La forma neumnica puede desarrollarse secundariamente o bien como forma primaria en la transmisin humana por va area. Esta es la forma ms severa de la enfermedad, con una mortalidad, en ausencia de tratamiento, del 100%. Del total de
pacientes, el 85%90% presentan la forma bubnica, 10 a 15% una forma septicmica de inicio y slo 1% forma neumnica.
La sepsis secundaria se ve en el 23% y la neumona secundaria en el 9% de los pacientes que consultan por forma bubnica.
El diagnstico se realiza por cultivo de las lesiones, hemocultivos que desarrollan a
las 48 horas. Existen tcnicas de deteccin de antgenos por inmunoensayo o PCR.
El tratamiento incluye aislamiento del paciente por 48 horas luego de iniciados
los antibiticos si es una forma bubnica y por 4 das si es una forma neumnica. El
antibitico de eleccin es la estreptomicina, a la dosis de 30 mg/kg/da i.m. dividida en dos dosis. La duracin total del tratamiento es de 10 a 14 das. Los antibiticos de alternativa que han demostrado ser tiles son: doxiciclina, cloranfenicol, ceftriaxona y quinolonas.
Los contactos del paciente deben ser tratados con tetraciclina 15 a 30 mg/kg/da
dividido en 4 dosis por 6 das. Tambin puede utilizarse doxiciclina. Existe una vacuna que ha sido utilizada en personal militar y de laboratorio, cuya eficacia para la forma bubnica parece ser alta pero para la forma pulmonar es an muy pobre.
Viruela
Es quizs el ms atemorizante y devastador agente, potencialmente utilizable como

arma. La enfermedad se erradic en 1977, cuando se comunic el ltimo caso de
viruela ocurrido en Somalia, y dej de vacunarse en 1980. En EE.UU. la vacunacin
de rutina dej de realizarse en 1972.7 El virus de la viruela es altamente infeccioso,
se asocia a una alta tasa de mortalidad (mayor al 30% en no inmunizados y de 3% en
vacunados)8, y tiene una alta transmisin persona a persona. Es pasible de ser diseminado en forma de aerosol con facilidad. No existe ningn tratamiento disponible
y las reservas de vacunas son insuficientes. Oficialmente existen dos laboratorios que
poseen virus de viruela, ambos supervisados por OMS: CDC, Atlanta en EE.UU. y
122
Armas biolgicas
a. cardozo
Vector Laboratories en Rusia. Sin embargo, se supone que pueden existir virus en
laboratorios clandestinos.
Luego de la exposicin al virus el perodo de incubacin es de 12 a 14 das (rango
7 a 17 das) y el comienzo de la enfermedad se caracteriza por malestar general, vmitos, mialgias, cefaleas y rash. A los pocos das el paciente desarrolla las caractersticas lesiones cutneas y en la orofaringe que evolucionan de mculas a ppulas y luego
a pstulas. Luego de 8 a 14 das de iniciado el cuadro se produce una scara pigmentada y excavada.8 Se diferencia de la varicela en que las lesiones tienden a estar todas
en el mismo estadio evolutivo y predominan en la cara y las extremidades. La muerte
ocurre por respuesta inflamatoria sistmica y falla hemodinmica.
El diagnstico se realiza por tcnicas de ELISA y PCR de material obtenido de
las lesiones, cuando han ocurrido epidemia, el diagnstico ha sido fundamentalmente clnico.
Frente a un caso, el paciente debe ser colocado en aislamiento de tipo respiratorio, al igual que cualquier contacto conocido. No existe tratamiento efectivo, sin embargo se ha visto que el cidofovir sera efectivo in vitro.
El mtodo de prevencin de eleccin es la vacunacin cuya proteccin tiene una
duracin menor a 15 aos luego de la primera dosis, y de 30 aos si se realiza refuerzo. Dado el tiempo de ausencia de vacunacin se estima que slo el 20% de la poblacin mundial, estara hoy protegida. En 1998 se estimaba que la OMS posea un total de 500.00 dosis de vacuna y que probablemente existieran otros 60 a 70 millones
de dosis en el mundo, no existiendo seguridad sobre si estaban apropiadamente conservadas o monitorizadas en cuanto a su potencia. Los EE.UU. tienen en existencias
suficientes dosis como para vacunar 5 a 10 millones de personas. Los laboratorios que
producan la vacuna fueron reconvertidos a otros usos o destruidos. Se comenz a estudiar la fabricacin de nuevas dosis de vacuna, lo que probablemente lleve aos en
desarrollarlas a gran escala. 9
Si bien en 1999 la OMS resolvi la destruccin total de las cepas de virus conservadas, se prorrog esta decisin hasta el 2002. Existe actualmente controversia sobre
si deben o no destruirse las cepas, basado en la necesidad de desarrollar una vacuna
atenuada y en el posible desarrollo de antivirales efectivos.10
Caractersticas de un ataque biolgico
Existen diversos elementos que pueden sugerir que se est frente a un ataque bioterrorista, entre ellos se mencionan5:
La ocurrencia de una enfermedad infecciosa en un rea en donde ella no es endmica.
La aparicin de enfermedades extinguidas o exticas (peste, viruela, etc.).
Un patrn geogrfico o estacional inusual.
La aparicin de un brote concentrado en un rea restringida.
La aparicin de varios brotes simultneos en diferentes sitios.
Detectar y enfrentar un ataque con un arma biolgica exige un alto grado de vigilancia y la coordinacin de diversos servicios. El CDC resume algunos conceptos de
importancia al respecto.6 Los mdicos deben estar atentos a hechos como los reseados anteriormente para informar rpidamente los casos a la autoridad sanitaria.
123
Captulo 15
Debe recordarse que la liberacin de un agente biolgico puede no determinar

un impacto inmediato, dependiendo del perodo de incubacin del agente liberado.
Puede existir adems cierto retraso en el diagnstico determinado por la falta de entrenamiento del personal mdico en el reconocimiento de enfermedades extraas o
inexistentes actualmente.
El personal de laboratorio puede ser el primero en sospechar un ataque de este tipo al recibir un inusual nmero de muestras o un aumento de la demanda de determinados cultivos. Si esto sucede, el laboratorio debe alertar a la autoridad sanitaria y
tomar precauciones con niveles de bioseguridad de nivel III.
Los especialistas en enfermedades infecciosas deben jugar un rol preponderante
en la determinacin de los controles en los hospitales para evitar la propagacin de
la enfermedad.
Las autoridades sanitarias deberan implementar planes de educacin al personal
de salud en el reconocimiento de enfermedades exticas y tener un sistema de 24 horas al da los 365 das del ao para recibir denuncias y responder de inmediato, frente a la sospecha de un ataque bioterrorista.
Bibliografa
1. Ledeberg J. Biological warfare and bioterrorism. En: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R, ed. Principles
and practice of infectious diseases. 5 ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:32353238.
2. Lema M. Guerra biolgica y bioterrorismo. Buenos Aires: Universidad Nacional de Quilmes. 2001.
3. Dire DJ. Biological warfare agents. E Medicine Journal, 2001 col. 2, N10. Disponible en: http://
www.emedicine.com/emerg/topic853.htm. Acceso el 15/01/02.
4. OKeefe D. An overview of bioterrorism. Biological weapons of mass destruction. Disponible en:
http://www.abqaurp.org/modulecontent/bio.pdf. Acceso el 16/01/02.
5. Bellamy RJ, Freedman AR. Bioterrorism. QJM 2001; 94(4):227234.
6. Recognition of illness associated with the intentional release of a biological agent. (From the CDC:
MMWR). JAMA 2001; 286(17): 20882090.
7. Noeller TP. Biological and chemical terrorism: recognition and management. Clev. Clin J. Med. 2001;
68(12):10011016.
8. Relman DA. Bioterrorism preparedness: what practitioners need to Know. Infect Med, 2001,
18(11):497-515. Disponible en: http://www.medscape.com/SCP/IIM/2001/v18.n11/m1811.01.relm/
m1811.01. elm-01.html. Acceso el 21/01/02.
9. Breman J, Henderson DA. Poxvirus dilemas-Monkeypox, smallpox, and biologic terrorism. NEJM
1998; 339(8):556559.
10. Henderson DA, Fenner F. Recents events and observations pertaining to smallpox virus destruction in 2002. CID 2001:33:10571059.
124
ntrax (carbunco)
a. cardozo. e. savio
Captulo 16
Anthrax (carbunco)
Dra. Alicia Cardozo y Dr. Eduardo Savio
La serie de atentados desencadenada el pasado 11 de septiembre en New York y Washington, est dando paso a la ejecucin de acciones bioterroristas.
El envo intencional de esporas de Bacillus anthracis a travs de correspondencia,
constituye un claro ejemplo. Da a da nuevos casos son notificados.
Al 7 de diciembre de 2001, el CDC haba publicado la existencia de 22 casos confirmados (tabla 1) de los cuales se han dado 4 muertes asociadas a formas inhalatorias.
La mayora de los casos se produjeron en trabajadores de correo. Habra un caso en
Kenya, donde un ciudadano recibi un sobre enviado con fecha 8 de septiembre 2001
desde Atlanta (EE.UU.). En Argentina, el 19 de octubre de 2001 se inform que se
haba encontrado anthrax en un sobre enviado desde Miami, pero el 1/11 de 2001 el
Instituto Malbrn de Buenos Aires confirm que se haba tratado de un error, por lo
que no hubo ningn caso de anthrax, ni de exposicin al bacilo de esa enfermedad en
Argentina. Das despus, se inform de un caso en Pakistn.
El 18 de noviembre de 2001, en Santiago de Chile, se comunic la recepcin de
un sobre procedente de Zurich con la sospecha de contener esporas de B. anthracis.
Se remitieron al CDC en EE.UU. las respectivas muestras para estudio. En el estudio
de la muestra se emple la siguiente metodologa: directo, cultivo, caractersticas de
Tabla 1.
Datos tomados de MMWR Dec. 7, 2001/50(48); 10779.
Tipo de caso
Inhalatorio
Total
11
Confirmado
11
Posible
Cutneo
11
Confirmado
Posible
Total casos
22
125
Captulo 16
las propiedades de crecimiento del agente en caso de obtener desarrollo, PCR y ensayo por fluorescencia directa. Paralelamente, personas que tuvieron contacto con el
sobre recibieron profilaxis antibitica y nadie desarroll sntomas de enfermedad. El
22 de noviembre de 2001, el CDC en Atlanta confirm que haba esporas de B. anthracis en el sobre, confirmndose as el primer caso de intento de transmisin intencional de anthrax en Sudamrica.
Paralelamente, personas que tuvieron contacto con el sobre recibieron profilaxis
antibitica y nadie desarroll sntomas de enfermedad.
Comienzan a conceptualizarse como grupos de riesgo para anthrax los funcionarios de correo y de medios de comunicacin, siendo stos todos los afectados hasta
ahora con excepcin de una funcionaria de un hospital americano que falleciera por
una forma inhalatoria. Pero adems, ya a partir del 31 de octubre de 2001, se detect la presencia de esporas de B. anthracis en varios edificios de Washington DC con
inclusin del Departamento de Estado, Departamento de Salud, la propia Food and
Drug Administration y en la emisora de la Voz de las Amricas.
En Uruguay existe una alta demanda de informacin sobre el tema por parte de
la poblacin general y tambin del cuerpo mdico, por lo que la Ctedra y Clnica de
Enfermedades Infecciosas incorpor esta temtica en su sitio web para facilitar el acceso a informacin actualizada. Numerosas personas han considerado sospechosa la
correspondencia que les llegaba desde los Estados Unidos y contactaron a las autoridades policiales y sanitarias. Hasta ahora, ningn caso de exposicin a B. anthracis
por esta va ha sido comunicado en Uruguay.
Introduccin
Anthrax (o carbunco) es una enfermedad infecciosa que afecta primariamente a los
animales herbvoros. Su nombre significa carbn en griego, y hace referencia a la scara
negra tpica de la forma cutnea. Se conoce desde la antigua Grecia, donde fue descrito
por primera vez por Hipcrates en el ao 300 a. C., y existen menciones de la enfermedad en el Viejo Testamento y en textos de los egipcios y del poeta Virgilio.
Koch, en 1876, fue el primero en poder cultivar el agente y Pasteur, en 1881, logr desarrollar una vacuna para la inmunizacin animal.
La enfermedad tpicamente se denomina carbunco en nuestro medio. El trmino ntrax, per se, vincula mucho ms a la entidad conocida como proceso flemonoso a estafilococo topografiado en regin cervical dorsal y asentando preferentemente
en diabticos, y que no tiene ninguna vinculacin con B. anthracis. Probablemente,
al referirnos a anthrax (en ingls) estamos todos usando un anglicismo inducido muy
rpidamente por los medios de prensa, que desde el inicio manejaron ampliamente la
informacin sobre este tpico de bioterrorismo y por la denominacin con la que la
enfermedad es conocida en idioma ingls.
Carbunco (o anthrax) tiene una distribucin mundial, es una zoonosis endmica
en frica y Asia y su desarrollo en humanos se asocia a determinadas profesiones: veterinarios, trabajadores de curtiembres o tareas rurales.
Recientemente ha cobrado inters por ser un agente apropiado para utilizar como arma biolgica en escenarios blicos. As, los ltimos brotes en humanos se observaron en 1978 en la guerra civil en Rhodesia con 6.500 casos y 100 muertos, y en
126
ntrax (carbunco)
1979, en la Unin Sovitica, presuntamente por un escape de un laboratorio militar

que caus 66 muertos. El nico caso en el que se conoce que se ha utilizado efectivamente como arma biolgica fue en 1940, por Japn, en Manchuria.
En Uruguay es conocida desde hace muchos aos como enfermedad del ganado y
ocasionalmente humana en trabajadores rurales, de la industria del cuero y veterinarios. Todas las formas que se han dado en el pas son cutneas y su prevalencia comenz a disminuir desde la dcada de 1980. En el ao 2000 se comunicaron 4 casos.
Es entonces una enfermedad conocida y manejable en lo que hace a sus formas
cutneas. Lo infrecuente de los casos de exposicin que estn dndose en los Estados
Unidos y que comienzan a verse fuera de all, es porque se trata de:
a) formas inducidas intencionalmente,
b) con fines de atentado, y
c) que se adquieren por va inhalatoria, siendo esta forma grave y de alta mortalidad.
Agente
El agente es Bacillus anthracis, un bacilo Gram positivo, aerobio, formador de esporas.
Estas son capaces de sobrevivir en el suelo, lo que se facilita cuando ste presenta altos
contenidos de nitrgeno y materia orgnica, pH mayor de 6 y temperaturas ambientes mayores a los 15C. En general es en regiones ridas donde se dan las condiciones
ideales para sobrevidas prolongadas de las formas esporuladas.
Estas formas son resistentes a la desecacin, el calor, la luz ultravioleta, las radiaciones gamma y muchos desinfectantes. Crece en cultivo a 37 en placas de agar formando colonias de color blancogrisceas, no productoras de hemlisis.
Su virulencia depende de la cpsula y de un complejo de toxinas. La cpsula contiene cido poliDglutmico y protege a la bacteria de la lisis y fagocitosis leucocitaria. Las toxinas son: el factor de edema, el factor letal y el antgeno de proteccin
(AP). Es necesaria la presencia de los tres para la accin bacteriana, el factor de edema acta a travs del ATP que transforma en AMP cclico y su acumulacin determina la formacin de edema tisular. No se conoce bien el mecanismo de accin del
factor letal, pero podra inhibir la fagocitosis y liberar TNF e interleukina 1 a travs
de una metaloproteasa de zinc.
Patogenia
Existen tres puertas de entrada del bacilo: cutnea, inhalatoria y gastrointestinal. En
la forma cutnea (95% del total de casos) el bacilo penetra a travs de piel erosionada,
se multiplica y la produccin de las exotoxinas mencionadas son las responsables del
cuadro clnico caracterstico. Cuando la puerta de entrada es inhalatoria los bacilos
son fagocitados por los macrfagos alveolares y transportados a los ganglios linfticos
mediastinales donde se multiplican determinando una necrosis de los mismos lo que
lleva a la mediastinitis y bacteriemia. Si la puerta de entrada es gastrointestinal los
bacilos son transportados a los ganglios linfticos mesentricos desarrollndose una
adenitis hemorrgica, con ascitis y sepsis. Las formas adquiridas por va inhalatoria y
gastrointestinal constituyen a escala mundial un 5% del total de casos.
127
Captulo 16
Clnica
El perodo de incubacin luego de la exposicin al bacilo es de 1 a 6 das para todas
las formas clnicas. El inicio de la enfermedad es inespecfico, con fiebre malestar
general y mialgias.
Forma cutnea
Es la forma de presentacin ms frecuente de la enfermedad. El bacilo penetra al tejido

subcutneo por la piel lacerada. El 90% de las lesiones se producen en cara, cuello,
brazos y manos. Se produce una ppula pruriginosa que progresa rpidamente a la
formacin vescula. Aproximadamente una semana despus se llega a la ulceracin
seguida de un rea necrtica de extensin variable. El edema perilesional es importante, a predominio perilesional, y siempre desmedido en relacin a la dimensin de
lesin papulosa inicial. Puede comprometer la va respiratoria si la localizacin de la
puerta de entrada est en cuello o en el sector proximal de miembros superiores. Se
trata de una lesin localizada, pero sin tratamiento puede diseminarse y llevar a la
muerte. La mortalidad con tratamiento es cercana al 1%.
Forma inhalatoria
Sigue a la inhalacin de esporas que luego de atravesar faringe, laringe y trquea llegan a los alvolos y desde all, contenidos en macrfagos pulmonares son transportados a los ganglios linfticos hiliares y mediastinales. Se produce una mediastinitis hemorrgica como evento predominante y caracterstico. La presentacin clnica
puede ser bifsica con un comienzo de fiebre, astenia, tos seca y mialgias. Este perodo
es seguido de una mejora transitoria de los sntomas y luego de 24 horas comienza
la segunda fase de inicio brusco, con distrs respiratorio, hipoxemia, cianosis. Es frecuente el derrame pleural bilateral. Puede haber compromiso menngeo en el 50%
de los casos, y obedece a hemorragia subaracnoidea. En la radiografa de trax suele
observarse ensanchamiento mediastinal. En ausencia de tratamiento la mortalidad es
del 95% y an con tratamiento efectivo es frecuentemente fatal.
Las formas inhalatorias han tenido muy baja frecuencia por perodos prolongados, por lo que se est poniendo especial atencin a su reconocimiento en el contexto de las acciones bioterroristas. Cada hospital que asisti algn caso en los Estados
Unidos est comunicando la forma de presentacin clnica. As por ejemplo, en el Johns Hopkins de Baltimore se asistieron dos empleados del correo que fueron diagnosticados tardamente por lo inespecfico de la clnica. Uno present cuadro gripal con
mialgias dominantes y malestar general. Otro se present con dolor abdominal, nuseas y vmitos, siendo diagnosticado inicialmente como una gastroenteritis.
El Hospital Fairfax, en Halifax, trat a otros dos funcionarios de correo con anthrax inhalatorio, quienes se presentaron con fiebre elevada, chuchos, malestar general y tos, con alteraciones radiolgicas y tomogrficas pulmonares.
Forma gastrointestinal
Es excepcional, y se observa entre el 2 y 5 da luego de la ingestin de carne contaminada no bien cocida. El inicio es brusco con fiebre, dolor abdominal, nuseas, vmitos
y diarrea. La ascitis est siempre presente. Puede producirse hemorragia digestiva por
ulceracin en el sitio de infeccin. Sin tratamiento, la mortalidad llega al 50%.
128
ntrax (carbunco)
Forma menngea
Es una complicacin poco frecuente. La puerta de entrada es la piel y desde all el

bacilo llega al SNC por va linftica o hemtica. Tambin se puede ver asociada a las
formas inhalatorias o gastrointestinales. Es mortal entre el primer y el sexto da de
inicio de la enfermedad, an bajo tratamiento antibitico.
Diagnstico
En las formas cutneas, el estudio directo permite la identificacin de bacilos Gram
positivos y permite un diagnstico rpido y fcil, que se confirma con el cultivo. El cultivo es la tcnica considerada el patrn oro para confirmacin diagnstica.
Los hemocultivos tienen especial relevancia en las formas sistmicas.
Hay otra serie de tcnicas sobre las que no existe an consenso sobre su rentabilidad y valor en las distintas etapas diagnsticas:
1. En Estados Unidos se dispone de diagnstico serolgico empleando pruebas especficas de microhemaglutinacin para el componente AP de la toxina.
2. La determinacin de anticuerpos en suero por tcnica de ELISA es positiva pero
no permite diferenciar enfermedad aguda de inmunidad por vacunacin.
3. Estn en desarrollo tcnicas de PCR que permitan un diagnstico rpido y seguro.
El planteo de una enfermedad por inhalacin, que es lo que ms preocupa hoy a
los clnicos, se da por la conjuncin de:
a) Antecedente de un corto cuadro seudogripal.
b) Rpida agravacin.
c) Ensanchamiento mediastinal radiolgico frecuentemente con derrame pleural.
El CDC ha definido caso confirmado de carbunco (anthrax) como:
1. un caso clnicamente compatible de enfermedad cutnea, inhalatoria o gastrointestinal que ha sido confirmada por el laboratorio mediante el aislamiento de B.
anthracis de un tejido o sitio afectado, o
2. otra evidencia de laboratorio de una infeccin por B. anthracis basada en por lo
menos dos pruebas de apoyo en el laboratorio.
Caso posible o sospechoso se define como:
1. caso clnicamente compatible de enfermedad sin aislamiento de B. anthracis y sin
otro diagnstico alternativo, pero con evidencia de B. anthracis en el laboratorio
mediante una prueba que apoye esta conclusin; o
2. caso clnicamente compatible de carbunco relacionado epidemiolgicamente con
una exposicin ambiental confirmada, pero sin la evidencia de pruebas de laboratorio que confirmen infeccin por B. anthracis.
Tratamiento y profilaxis
El tratamiento de eleccin para todas las formas de la enfermedad fue convencionalmente la penicilina a la dosis de 4 millones de unidades intravenosas (i.v.) cada 4
horas por 7 das.
Es tambin efectiva la ciprofloxacina 400 mg i.v. cada 12 horas y la doxiciclina
100 mg v.o. cada 12 horas.
129
Captulo 16
En el contexto de la situacin actual en los Estados Unidos en lo que respecta a

tratamiento y profilaxis postexposicin, comienzan a generarse controversias sobre el
o los frmacos ms apropiados a indicar en esas situaciones, fundamentalmente luego del uso casi masivo de la ciprofloxacina
Convencionalmente B. anthracis es sensible a mltiples antibiticos, e inclusola resistencia a penicilina no es un fenmeno comn. No deben usarse cefalosporinas de tercera generacin ni trimetoprimsulfametoxazol, para quienes s se comprob resistencia.
El 22 de octubre el CDC Health Advisory informa la susceptibilidad de las cepas
de B. anthracis que fueron identificadas en el estado de Florida en el marco de las acciones bioterroristas. Se analizaron los patrones de sensibilidad de 11 aislamientos del
bacilo, contando todos con patrones de susceptibilidad similares, destacndose:
Ciprofloxacina <0,06 microg/ml (susceptible).
Doxiciclina <0,03 microg/ml (susceptible).
Tetraciclina 0,06 microg/ml (susceptible).
Penicilina <0,06 0,12 microg/ml (susceptible).
Amoxicilina <0,03 microg/ml (susceptible).
Ceftriaxone 1632 microg/ml (sensibilidad intermedia a resistente).
Las cepas de B. anthracis estudiadas son susceptibles a las dos drogas actualmente
aprobadas para la profilaxis post exposicin, o para el tratamiento de las formas cutneas e inhalatorias: ciprofloxacina y doxiciclina.
Por qu no se prioriza el uso de penicilina en el tratamiento? En aquellas infecciones en las que hay una elevada cantidad de bacilos, tal como las que ocurren en estos casos de induccin intencional, la probabilidad de que aumenten las CIM de penicilina para el B. anthracis son crecientes. Por otra parte, el bacilo puede presentar
una betalactamasa inducible, y no existe certeza que las cepas utilizadas con fines terroristas o blicos no hayan sido modificadas genticamente. En consecuencia, el tratamiento de una infeccin por B. anthracis en ese contexto slo con un betalactmico (penicilina, ampicilina u otros) no sera completamente adecuada, y se prefiere el
uso de doxiciclina o ciprofloxacina.
De todas maneras, se est haciendo la vigilancia del comportamiento de las cepas
que van siendo aisladas en lo que respecta a su sensibilidad a penicilina. A modo de
ejemplo, dos de los pacientes con anthrax inhalatorio tratados recientemente en Halifax, recibieron un protocolo combinado de ciprofloxacina, rifampicina y clindamicina por va intravenosa durante tres semanas.
Si bien el CDC recomienda el tratamiento con varios antibiticos simultneamente, en un artculo de revisin del 29 de noviembre de 2001, publicado en New England
Journal of Medicine (Swart MN. Recognition and management of anthraxAn update. N Engl J Med 2001; 345: 16211626), se recomienda iniciar el tratamiento con ciprofloxacina 400 mg i.v. cada 12 horas y una vez conocida la susceptibilidad de la cepa pasar a penicilina 4 millones i.v. cada 4 horas o doxiciclina 100 mg i.v. cada 12 horas, completando un total de 60 das de tratamiento.
Para la profilaxis post exposicin la FDA recomienda ciprofloxacina 500 mg v.o.
cada 12 horas por 60 das o por 30 das si se asocia vacunacin. Actualmente el CDC
considera mejor la utilizacin de doxiciclina 100 mg v.o. cada 12 horas por el mismo
plazo, dado que desde el punto de vista de la profilaxis es equivalente a la ciprofloxa130
ntrax (carbunco)
cina y de este modo se preservaran las quinolonas, que usadas masivamente podran
determinar la aparicin de resistencia a ellas de otros grmenes.
En el artculo citado precedentemente tambin se plantea que una vez conocida
la susceptibilidad a los betalactmicos se pueda pasar a amoxicilina 500 mg v.o. cada
8 horas hasta completar los 60 das.
Desde el 8 de octubre, 32.000 personas aproximadamente en Estados Unidos han
recibido profilaxis por probable exposicin a B. antrhacis, y a 5000 se les ha iniciado
60 das de antibiticos. Si bien los efectos secundarios de la ciprofloxacina y la doxiciclina son bien conocidos en el tratamiento de infecciones, no se conoce que efectos
secundarios podran provocar estas drogas administradas por tan largos perodos. Se
han establecido programas de vigilancia epidemiolgica en ese sentido.
Dado que la mayora de los casos se han dado en los EE.UU., el 31 de octubre el
CDC realiza una actualizacin sobre lo que esta entidad de fine como sobre o paquete sospechoso, que se transcribe a modo de informacin:
1. Etiquetado inapropiado o inusual:
a. exceso de sellos,
b. direccin manuscrita o mal tipeada,
c. errores en palabras comunes,
d. remitente desconocido o ausencia del mismo,
e. ttulo incorrecto o ttulo sin nombre,
f. envo genrico, no a una persona determinada,
g. marcado con leyendas como personal, confidencial o no pasar por rayos
X,
h. marcado con lenguaje amenazador,
i. sello de correo de una ciudad o estado diferente a la del remitente.
2. Apariencia:
a. polvo por fuera o saliendo del sobre o paquete,
b. manchas de aceite, decoloraciones u olo,r
c. cortes o envoltura irregular,
d. excesivo material de envoltura y sellado,
3. Otros signos sospechosos:
a. peso excesivo,
b. sonido de tictac,
c. elementos metlicos o de aluminio que protruyen del paquete.
Se han desarrollado varios tipos de vacunas; la que actualmente se utiliza en EE.UU.
es una vacuna con bacilos muertos que se ha demostrado segura y efectiva, por lo que
ese pas la utiliza en vacunacin a su personal militar. Como un antecedente relativamente cercano, en momentos previos al inicio de la Guerra del Golfo 150.000 soldados americanos enviados a Irak haban sido vacunados contra B. antrhacis temiendo
la posibilidad de acciones bioterroristas en la regin.
La vacuna se administra a las semanas 0, 2 y 6. Posteriormente se dan las siguientes dosis a los meses 6, 12 y 18. A los 7 das de la segunda dosis ya se desarrollan anticuerpos protectores.
No hay estudios en humanos que demuestren la efectividad de la vacuna en las
formas adquiridas por va inhalatoria, pero los estudios conducidos en animales sugieren una accin protectora eficaz.
131
Captulo 16
Informacin complementaria
En caso que usted tenga alguna razn para sospechar que la correspondencia recibida
pudiese contener esporas de B. anthracis, se recomienda:
1. Contactar de inmediato con el Servicio Policial ms prximo, donde ser asesorado y quien se har cargo de la correspondencia para ser estudiado su contenido.
2. Comunicarse telefnicamente con la Divisin Epidemiologa del Ministerio de Salud Pblica, al telfono 409.12.00.
Bibliografa
Sitios web asociados a anthrax y bioterrorismo
http://www.emory.edu/MED/DEPT
http://www.who.int
http://www.cdc.gov.spanish
132
Infeccin por virus de la hepatitis C

e. savio
Captulo 17

Dr. Eduardo Savio
El virus de la hepatitis C (VHC) es una ARN virus de la familia Flaviviridae, con una
muy alta diversidad gentica que permite distinguir 6 genotipos y varios subtipos. Esta
heterogenicidad puede ser la causa para explicar caractersticamente:
Las diferencias en presentacin de las manifestaciones de enfermedad relacionadas a VHC.
Los variables rangos de respuesta a los tratamientos actualmente disponibles.
Las dificultades en la obtencin de una vacuna.
En Uruguay, la prevalencia en poblacin general es baja si la homologamos a la
encontrada en donantes de Banco de Sangre. En los prximos aos, con el incremento claro de infeccin en los grupos poblacionales expuestos a transmisin parenteral,
ese panorama probablemente va a cambiar.
Epidemiologa
Existen en el mundo millones de personas infectadas por VHC, casi todas ellas en
forma crnica y desconociendo su estado de portador. Ese grupo de personas es importante en lo epidemiolgico por ser una continua fuente de dispersin de la infeccin;
tambin lo es en lo clnico y en el impacto en Salud Pblica, por constituirse en un
ncleo de alto riesgo para el desarrollo de enfermedad heptica crnica en las dcadas siguientes.
En muchos pases desarrollados, la enfermedad heptica avanzada por VHC es la
causa ms frecuente de trasplante heptico. Paralelamente, el costo anual por concepto de asistencia de enfermedades relacionadas a VHC y prdida laboral es, en Estados Unidos, mayor a 600 millones de dlares.
La transmisin ocurre predominantemente por:
1. Va parenteral, bsicamente por:
a) Agujas usadas en el consumo de drogas intravenosas.
b) Accidentes laborales con objetos punzantes. Los primeros estudios comunicaron seroconversin a ACVHC en 1,8% con un rango de 0% a 7%, siendo
la fuente punturas con agujas contaminadas. El porcentaje de seroconversin
subi a un 10% en un estudio japons que us como mtodo de diagnstico
RTPCR.
133
Captulo 17
c) Aplicacin de tatuajes, aros y ganchos en diversas partes del cuerpo. Se consideran estas vas de muy baja probabilidad de transmisin, pero indudablemente estarn relacionadas a la prevalencia del virus en la regin geogrfica
que se est considerando.
d) Transfusin de sangre o derivados.
Este ltimo punto se fue minimizando desde el inicio de los aos 1990 cuando, luego de haberse clonado el virus en 1989, estuvieron disponibles tcnicas
de diagnstico para detectar ACanti VHC. Actualmente, y empleando como screening ELISA de 3 generacin para estudiar VHC en donantes, el riesgo de adquirir infeccin transfusional es de 0,01 a 0,001% por unidad trasfundida. Aproximadamente, representa 1 caso en 103.000 unidades.
2. Otro grupo de personas puede adquirir la infeccin por exposicin sexual, siendo esta va de mnima importancia o, en otros trminos, representa un mecanismo epidemiolgico de dispersin de muy poco valor.
3. La transmisin perinatal es posible en 5 a 6% de los casos y el nico factor claramente vinculada a la transmisin es la deteccin de niveles sricos maternos de
ARN viral en el momento del nacimiento.
4. Existe adems un subgrupo de personas en las que por el interrogatorio no surge
una nocin clara de posible va de adquisicin. Ese porcentaje es muy variable en
las distintas regiones geogrficas. En nuestra experiencia, estos casos no son despreciables en la consulta infectolgica ambulatoria, donde son frecuentemente derivados desde el Banco de Sangre por ser detectados como portadores.
Se estima que 170 millones de personas estn infectadas, comprendiendo cerca del
3% de la poblacin mundial. Aparecen cada ao 180.000 nuevos casos.
En Uruguay se han efectuado estudios en varios grupos poblacionales a lo largo
de estos ltimos 10 aos. La prevalencia en donantes de Banco de Sangre usando como pruebas de tamizaje ELISA de 3 generacin a aglutinacin de partculas, fue variando de 0,46% en 1995, 0,50% en 1996, 0,49% en 1997, 0,33% en 1998 hasta 0,29%
en 1999. En el ao 1994 comenz a ser obligatorio el despistaje de VHC en Banco de
Sangre, no habiendo por eso estudios de prevalencia con anterioridad a la citada fecha. En pacientes hemodializados hay una tendencia progresiva a la disminucin en
los niveles de prevalencia. De acuerdo a los datos del Registro Uruguayo de Dilisis y
Trasplante, sta era de 24% en 1993 y experimento un descenso gradual para alcanzar 12% al 31.12.99.
Es sabido que la reactividad para ACVHC est en relacin con el tiempo que un
paciente est en dilisis. La mortalidad en los HCV (+) es algo mayor, no por hepatopata ni falla heptica, sino por enfermedad cardiovascular e infecciones bacterianas.
Esa mayor mortalidad explica en parte el descenso de la prevalencia. Pero paralelamente hubo tambin una autntica disminucin en la incidencia gracias a las medidas
tomas por distintos centros para disminuir la transmisin cruzada viral.
Tambin incidi el menor nmero de transfusiones en los pacientes hemodializados desde que comenz a usarse ms fluidamente la eritropoyetina a partir de 1992
1993.
En los infectados por VIH, grupo de alta exposicin a la transmisin parenteral,
hemos encontrado en un primer estudio de prevalencia con una muestra de 190 seropositivos para VIH, reactividad para ACHCV en 44,2%. En ese momento, en el
134

e. savio
grupo control de donantes de Banco de Sangre la prevalencia era de 0,7%. La transmisin en este grupo de inmunodeprimidos se dio presuntamente por va sexual en
26,2% de los casos y por va sangunea en 73,8%, siendo el riesgo relativo de transmisin estadsticamente significativo entre los usuarios de drogas i.v.
Fue de mucho inters, en una segunda encuesta encontrar tasas de con infeccin
por VHC y VHB en 66,5%. En ellos lo ms frecuente (45,5%) fue comprobar un patrn serolgico de marcadores B compatibles con una infeccin antigua y resuelta. En
segundo lugar predominaban aquellos con reactividad aislada para HbcAC (23,6%) y
solo en 6,3% se observ el patrn de infeccin B en fase serolgicamente aguda.
Las fases iniciales de la infeccin no han sido bien caracterizadas ya que tpicamente
se presentan en forma a sintomtica o muy poco especfica. La hepatitis clnica aguda
es poco frecuente de ver y en muchos casos la reactividad de AC es en esa fase es
an negativa.
En la prctica diaria, vemos en Infectologa a quien es detectado como VHC reactivo en el Banco de Sangre y, menos frecuentemente, personas con hepatitis crnica
constituida. Se admite que el curso clnico estar influenciado por el genotipo viral,
consumo de alcohol, eventual coinfeccin con otros virus hepatotropos o no, y factores geogrficos o de otros tipos an desconocidos.
Si intentramos describir un patrn de formas clnicas puede sintetizarse el curso evolutivo como el trnsito por varias fases. El mecanismo final de agresin hepatoctica se desconoce, invocndose la accin citoptica directa o mediada por autoinmunidad.
1. La hepatitis aguda es desarrollada habitualmente en forma anictrica y asintomtica. Slo aproximadamente de los pacientes referirn anorexia, astenia, malestar general y, menos frecuentemente, ictericia. Esta fase, a nivel paraclnico, se
traducir por:
a) Aumento de TGP marcando dao celular hepatoctico que se da entre 50 y
150 das de producida la infeccin (mientras que el ARN viral es detectable
en sangre mucho ms precozmente, entre los 7 y 21 das).
b) AC antiVHC presentes en 50% durante esta fase aguda, alcanzando 90% de
reactividad en los primeros 3 meses. En otros casos la seroconversin puede
ser tan tarda como un ao.
2. El portador asintomtico es un importante reservorio epidemiolgico, frecuentemente se deriva para estudio y por la clnica o los exmenes complementarios
no se detectan elementos de enfermedad en evolucin.
3. Hepatitis crnica. Cuando se observan datos a nivel internacional, en la mayora
de los casos la infeccin por VHC se caracterizar por evolucionar a formas crnicas con: a) viremia persistente o intermitente durante 6 meses o ms, b) niveles de TGO oscilantes en el tiempo y, c) presencia continua de ACVHC en sangre perifrica. Clnicamente cursa esta etapa en forma asintomtica durante aos,
siendo menos del 20% los pacientes que referirn perodos oscilantes de malestar
general y astenia. Los eventos extrahepticos son ms frecuentes en la HC y son
manifestaciones de autoinmunidad que incluyen: glomerulonefritis, queratocon135
Captulo 17
juntivitis, artritis, vasculitis sistmica, porfiria cutnea tarda, crioglobulinemia.

En el plano histopatolgico hay hechos marcadores que el infectlogo debe tener
en cuenta para consolidar el diagnstico y plantear o no una conducta teraputica activa: 1. Infiltrado portal de clulas inflamatorias. 2. Necrosis hepatoctica
focal. 3. Fibrosis consecutiva a la inflamacin, muerte hepatoctica.
La severidad y extensin de la fibrosis es un marcador de progresin a la cirrosis.
El conocimiento del estado anatmico heptico es fundamental ya que se ha observado que pacientes con serologa reactiva para VHC y enzimas hepticas normales pueden tener patrones anatomopatolgicos de hepatitis crnica, no permitiendo esto la denominacin de portadores asintomticos con los que han sido
designados.
4. Cirrosis. A 20 aos de iniciada la infeccin, 20% de las personas llegan a esta etapa, pudiendo verse muy acelerada esa progresin ante la ingesta de alcohol.
Alcanzar la fase de cirrosis llevar implcitas una agravada valoracin pronstica. Cuando la misma se mantiene compensada, 91% sobrevive a los 5 aos. Si hay
descompensacin, la sobrevida en igual perodo cae al 50% .
5. Carcinoma hepatocelular. Pasados 20 a 30 aos de infeccin, el riesgo estimado
de desarrollar carcinoma hepatocelular es de 1 a 5%. Establecida la cirrosis, ese
riesgo aumenta en 1 a 4% anualmente y aun ms en hombres de edad mayor.

Metodologa de estudio paraclnico

Distintas vas confluyen en el diagnstico de la infeccin por el VHC. Este puede
hacerse en el estudio de una hepatitis aguda, una crnica, ante la evaluacin de fenmenos de autoinmunidad en un paciente dado, o como valoracin infectolgica general en un paciente de riesgo para adquirir enfermedades transmisibles por sangre.
1. En asintomticos, son candidatos a efectuar un test de tamizaje para ACVHC:
los transfundidos antes de 1995; los hemodializados; los pacientes con niveles persistentemente altos de TGP.
El test diagnstico disponible desde 1989 tiene una especificidad del 97%9, pero
como es de suponer no permite diferenciar infeccin aguda, de crnica o de etapa resuelta. La tcnica que actualmente se usa en la mayora de los laboratorios
para identificar cualitativamente AC VHC en suero o plasma es el enzimoinmunoensayo en micropartculas (MEIA, Imx versin 3.0). Un test de tamizaje positivo deber, conceptualmente, seguirse de un test confirmatorio (RIBA). Es muy
probable que el test confirmatorio por razones operacionales debiera centralizarse en un solo laboratorio, por lo menos en Uruguay.
2. En los sintomticos, esto es, en personas con clnica de hepatitis aguda, crnica o
de manifestaciones de autoinmunidad, siempre debe pedirse una prueba serolgica para VHC.
3. El segundo paso es el hepatograma para evaluar los niveles basales de enzimas hepatocticas marcadoras de necrosis (TGO,TGP) y su evolucin temporal.
4. En tercer lugar, debe conocerse si hay actividad viral mediante la cuantificacin
de los niveles sricos de VHCARN. El valor de conocer esta carga viral radica
en que: a) Cuando es detectable, constituye un parmetro paraclnico de respuesta teraputica si, en el contexto, ese paciente debe recibir tratamiento. b) Cuan136

e. savio
do no es detectable, la interpretacin que el infectlogo haga deber explorar las

posibilidades de: un falso positivo de VHCAC; una infeccin resuelta; viremia a
muy bajo nivel. En este caso deber estudiarse al paciente cada 4 meses y de continuar negativo plantear infeccin resuelta o falso positivo biolgico.
5. Convencionalmente, 6 meses despus de comprobarse enzimas persistentemente
aumentadas, deber hacerse la puncin bipsica heptica para determinar si hay
o no H.C. activa y evaluar indicadores pronsticos, como el grado de fibrosis.
6. Si se plantea en base a la histopatologa y a la carga viral plasmtica alcanzar un
nivel teraputico, es importante hacer la genotipificacin por su valor predictivo
de respuesta. El genotipo 1 responde menos, el 2 tiene mejor respuesta y as sucesivamente hasta el genotipo 6 que es el ms respondedor.
Consideraciones teraputicas
El tratamiento est dirigido a suprimir la multiplicacin viral y evitar as la progresin
del dao anatmico heptico y sus consecuencias. Debe emprenderse estn o no presentes los factores predictivos de mejor respuesta, siendo estos: sexo femenino, corta
duracin de la infeccin (cuando es posible determinarlo), peso corporal bajo o normal, edad menor a 40 aos, ausencia de consumo de alcohol, carga viral < 2 millones copias ARN/ml, inflamacin y fibrosis moderada en la PBH.
Actualmente se considera que el genotipo y el VHC ARN cuantitativo pretratamiento constituyen el nivel predictivo de mayor importancia en el manejo de una
hepatitis crnica C. De antemano debe contraindicarse en forma absoluta el consumo de alcohol y el uso de drogas intravenosas, debiendo el paciente claramente asumir estas contraindicaciones. Los mejores candidatos a un tratamiento son aquellos
con: a) TGP persistentemente elevada; b) VHC ARN (+); c) PBH con grados moderados de inflamacin o necrosis y fibrosis portal o en puentes.
La monoterapia convencional con interfern proporcion bajas tasas de remisin (30%). El interfern alfa cuenta con una corta vida media en plasma y un rpido clearance. Con la administracin trisemanal, por momentos se alcanzan bajos niveles de INF y, en consecuencia, insuficientes para obtener niveles sostenidos de detencin en la replicacin viral.
La combinacin de INF alfa con molculas de polietilenglicol (PEG) surge una
nueva generacin de interferones pegilados que se caracterizan por una mayor eficacia antiviral. Esta deriva de una metabolizacin ms lenta, una disminucin del clearance plasmtico y por la obtencin de concentraciones teraputicas en forma rpida.
Una caracterstica importante del INF pegilado es que proporciona una exposicin
estable al frmaco y, evita las oscilaciones en concentraciones sricas mximas y mnimas que eran la norma con el INF estndar.
La combinacin teraputica ms aceptable es la de interfern + ribavirina, con
tasas de respuesta variables pero que oscilan entre 35% para el genotipo 1 y 60% para los 2 y 3. La ribavirina es un anlogo de guanosina que disminuye los niveles de
TGP y mejora el patrn histolgico hepatoctico, pero sin modificar per se los niveles
sricos de VHC. El tratamiento internacionalmente aceptado es el de interfern alfa trisemanal + ribavirina diaria. Estamos empleando en estos momentos, en la Ctedra de Enfermedades Infecciosas (en el marco de un protocolo de acceso expan137
Captulo 17
dido), dependiendo de la situacin y antecedentes del paciente, tres posibles esquemas teraputicos:
1. INF pegilado alfa2a 180 microg s.c. 1 vez por semana. Ribavirina 800 a 1200
mcrog v.o. diarios. Duracin: 24 semanas.
2. Igual esquema con duracin de 48 semanas.
3. INF pegilado alfa2a en monoterapia semanal por 48 semanas.
Por otra parte, una especial consideracin debe darse a la situacin de los pacientes coinfectados por VIH y VHC que desarrollan hepatitis crnica. En estos casos,
las indicaciones son las mismas que en los no coinfectados, pero desde el punto de
vista de la infeccin retroviral el paciente debe encontrarse estable y en adecuado estado funcional.
La terapia antirretroviral altamente efectiva implica siempre un riesgo de hepatotoxicidad. Paralelamente, la instalacin de una hepatitis crnica C tambin predispone a la hepatotoxicidad. En consecuencia, es importante tratar la hepatitis crnica C
antes de empezar la terapia antirretroviral. Pero inversamente, con un paciente estable y con CD4(+)> 500/mm3, puede encararse segn algunos grupos de trabajo la terapia antirretroviral y a posteriori abordar el tratamiento de la HCC.
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138
Hepatitis a virus C: interfern, ribavirina y tiroides

p. serra, e. savio
Captulo 18
Hepatitis a virus C: interfern, ribavirina

y tiroides
Dra. Pilar Serra y Dr. Eduardo Savio
El virus hepatitis C (VHC) se transmite predominantemente por va sangunea y condiciona, en la menor parte de los casos, una hepatitis aguda sintomtica que puede ir
a la resolucin. Ms frecuentemente, el paciente infectado por VHC debuta con una
hepatitis crnica (HCC). Eventualmente se diagnosticar por las complicaciones diferidas de esta ltima: cirrosis y carcinoma hepatocelular. Bsicamente debe conceptualizarse como muy heterognea la gama de manifestaciones clnicas de una infeccin por VHC.
Actualmente el tratamiento ideal de la HCC es el interfern pegilado alfa2a
(molcula de 40 Kdalton) en administracin subcutnea una vez por semana, asociado a ribavirina diaria va oral, por perodos de tiempo dependientes del genotipo viral involucrado, abarcando 48 semanas para el genotipo 1 y 24 semanas para los genotipos 23.
Con este tratamiento no solo se obtienen mayores porcentajes de remisin que
con el INF aisladamente o con el interfern alfa 2a + ribavirina, sino que adems es
comparativamente mejor tolerado.
Desde el punto de vista de costos, es tambin altamente conveniente porque hay
acuerdo en considerar que si a las 12 semanas de tratamiento en un genotipo 1 el PCR
no se negativiz, indicando la cancelacin de la viremia, es un factor altamente predictivo de baja tasa de respuesta y autoriza al infectlogo a suspender el tratamiento, acotando los costos.
En este artculo queremos discutir las manifestaciones de disfuncin tiroidea observables en asociacin a la infeccin por VHC, sea como un fenmeno ms de autoinmunidad, o bien como asociacin al tratamiento con interfern y quizs tambin
con la ribavirina.
De por s, en todo paciente en quien se piensa iniciar tratamiento con INF ya sea
estndar o pegilado debe conocerse la existencia previa de patologa tiroidea que, al
igual que la diabetes mal controlada y las retinopatas, constituyen una contraindicacin relativa para el tratamiento con INF.1
El VHC infecta las clulas mononucleares y al igual que otras enfermedades virales puede determinar la aparicin de alteraciones y/o enfermedades autoinmunes
139
Captulo 18
generalmente inespecficas como por ej.: crioglobulinemia, complejos inmunes circulantes, autoanticuerpos, aunque parecera que en esta enfermedad es un hecho de
mayor frecuencia.
Por otra parte, hay autores que vinculan algunas enfermedades autoinmunes como la sialadenitis, liquen plano; sndrome de Sjgren o tiroiditis con una alta prevalencia de asociacin con hepatitis a virus C.24
Se han comunicado frecuencias muy variables de alteraciones autoinmunes tiroideas asociadas a hepatitis a virus C en diferentes poblaciones y previos al inicio del
tratamiento, que van desde 4,5% al 21% de la poblacin global afectada, y hasta 31%
en sexo femenino exclusivamente. El aumento de la prevalencia de alteraciones tiroideas luego del tratamiento especfico interfern alfa (IFN) asociado o no a ribavirina, es un hecho actualmente bien establecido y que en muchos casos remite al suspender la teraputica con IFN.510
En nuestra experiencia asistencial, hemos visto el desarrollo intratratramiento
con INFribavirina tanto de hipo como de hipertiroidismo, teniendo en ambos casos
buena evolucin bajo tratamiento convencional de la disfuncin tiroidea, sin requerir suspensin de la terapia especfica de la hepatitis crnica C.
La alteracin ms frecuente es la aparicin de anticuerpos antitiroideos antitiroglobulina (TGAb) y/o antitiroperoxidasa (TPOAb), fundamentalmente estos ltimos.
La disfuncin tiroidea es una complicacin posible, hecho que se debe tener en cuenta a la hora de evaluar sntomas y signos que pueden ser mal interpretados como secundarios a la enfermedad o a la medicacin antiviral.
El hipotiroidismo subclnico o clnico es la alteracin funcional ms frecuente,
aunque el hipertiroidismo tambin es posible en una relacin de 3 a 1.
Las alteraciones funcionales en la mayora de los casos se acompaan de la presencia de anticuerpos antitiroideos circulantes, dando cuenta de la patogenia autoimmune, aunque tambin se ha visto en ausencia de estos postulndose entonces mecanismos de toxicidad del IFN, u otros no bien aclarados. Se han informado casos de
tiroiditis subaguda, de evolucin en empujes y remisiones y con poca o ninguna respuesta a los antitiroideos.11
Varios trabajos han encontrado factores de riesgo para desarrollar alteraciones
tiroideas tales como: sexo femenino; factores genticos relacionados con el sistema
HLA (DR3; DR5; A2); edad (a mayor edad mayor predisposicin); antecedentes familares de enfermedad tiroidea; y fundamentalmente la presencia de anticuerpos antitiroideos previos al inicio de IFN.1216
Algunos de estos factores son de valor predictivo de disfuncin tiroidea a largo
plazo, an luego de aos de finalizado el tratamiento con IFN. La presencia de ttulos elevados de anticuerpos antitiroideos al finalizar el tratamiento son predictores de
disfuncin tiroidea crnica.17 Incluso se han analizado las posibles implicancias de la
aparicin de alteraciones tiroideas como factores pronsticos de la enfermedad heptica, no habiendo encontrado ninguna relacin.
Todo esto hace postular que los mecanismos autoinmunes involucrados en las alteraciones tiroideas son independientes de los mecanismos que determinan la respuesta biolgica al tratamiento con IFN.18 Sin embargo, hay trabajos que han postulado que un hipotiroidismo leve o subclnico puede ser beneficioso para la evolucin
de la enfermedad heptica.19
140

p. serra, e. savio
Un tema interesante y an no bien aclarado es el de la posible incidencia de la ribavirina en las alteraciones tiroideas.
De los datos expresados anteriormente se desprende la importancia de realizar una
detallada historia clnica en pacientes portadores de virus C, buscando factores predisponentes para la presencia o aparicin de alteraciones autoinmunes y/o funcionales tiroideas y la necesidad de pesquisar dichas alteraciones antes del inicio del tratamiento, as como la monitorizacin seriada durante el tratamiento y en la evolucin,
incluso a largo plazo.
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142
Hepatitis fulminante o insuficiencia heptica fulminante

f. gonzlez
Captulo 19
Hepatitis fulminante o insuficiencia

heptica fulminante
Dr. Fernando Gonzlez
La hepatitis fulminante es una entidad poco frecuente y de muy mal pronstico. Se

caracteriza por el inicio agudo, con insuficiencia heptica grave en ausencia de hepatopata previa dando ictericia, encefalopata heptica y coagulopata.
La disfuncin heptica lleva rpidamente a la falla multiorgnica, provocando generalmente la muerte del paciente. Antes del advenimiento del trasplante heptico,
la mortalidad era superior al 80%. Luego de la dcada de 1980, el trasplante heptico aparece como el nico mtodo para poder salvar a los pacientes graves, comenzando en los ltimos aos el desarrollo de otros mtodos alternativos o complementarios,
que an no han probado totalmente su eficacia.
Definicin
Trey, en 1968, utiliz por primera vez el trmino insuficiencia heptica, describiendo
un cuadro clnico de ictericia e insuficiencia heptica, a inicio agudo, con necrosis
masiva de los hepatocitos en un hgado previamente sano. Esta expresin clnica es
seguida de encefalopata en un plazo de 8 semanas, luego de la aparicin de la ictericia. Denomin hepatitis subagudas aquellas donde la encefalopata apareca luego de
las 8 semanas de iniciada la ictericia.
Bernuau, denomina y distingue entre hepatitis fulminante cuando la encefalopata apareca antes de las dos semanas y hepatitis subfulminante cuando la encefalopata se instala de dos semanas a tres meses luego de la ictericia.
OGrady determin que los pacientes donde la encefalopata apareca ms precozmente, tena mayores oportunidades de sobrevivir que los que presentaban encefalopata tardamente.
Etiologa de la hepatitis fulminante
1. Causas no aclaradas 15 al 28%.

2. Hepatitis virales: virus A, B, E.
No se ha descrito al virus C como productor de hepatitis fulminante, pero se ha
visto que los portadores de hepatitis crnica a virus C son particularmente proclives a desarrollar hepatitis fulminante a sobreinfeccin con virus A.
143
Captulo 19
Virus del herpes simple.

Virus de Epstein Barr.
3. Txicas:
Hongos: Amanita phalloides, Amanita muscaria (existentes en nuestro pas).
Ginseng.
Acetaminofen.
Medicamentosas:
Antibiticos: eritromicina, ciprofloxacina, ampicilina + cido clavulnico,
isoniacida.
Halotano, ciclofosfamida, propiltiouracilo, loratadina.
4. Causas diversas: esteatosis heptica aguda del embarazo, hepatitis autoinmune,
linfomas, leucemias, eclampsia, paludismo, drogas ilcitas (xtasis).
Aspectos clnicos de la hepatitis fulminante
Para poder determinar cundo se debe trasplantar a un paciente cursando hepatitis
fulminante, es necesario conocer sus diferentes etapas clnicas. Es por ello que repasaremos los aspectos clnicos ms importantes.
En general son pacientes que se presentan con gran astenia, anorexia, nuseas, malestar general, dolor abdominal y fiebre. La aparicin de encefalopata luego de estos
sntomas debe alertar al clnico, pasando a ser el signo de mayor importancia.
Encefalopata
Es indispensable la aparicin de encefalopata para poder establecer el diagnstico de

hepatitis fulminante.
La expresin clnica de la encefalopata vara desde leves cambios en la personalidad hasta el coma profundo. Tienden ms a la euforia, agitacin, desinhibicin.
La encefalopata se clasifica segn su gravedad, tal como se seala en la tabla 1.
Cuando el paciente con encefalopata llega a etapas 3 y 4 casi siempre est presente el edema cerebral y por ende, el aumento de la presin intracraneal.
Tabla 1. Clasificacin de la encefalopata

Grado
Estado mental
Temblor
EEG
Euforiadepresin confusin le-
ligero
Normal
presente
Anormal, lentitud ge-
ve alteracin del sueo, actividad mental baja

II
> etapa ant+somnolencia conductas inapropiada controla es-
neralizada
fnteres
III
IV
Duerme permanentemente se
Se encuentra si el pa-
puede despertar gran confusin
ciente colabora
Coma, puede ser areactivo a es-
Ausente
tmulos nociceptivos
144
Anormal
Anormal

f. gonzlez
El edema cerebral es la primera causa de muerte en estos pacientes, identificndose como tal en el 38 al 82% de las necropsias. Se puede objetivar por TC, que muestra borramiento de las circunvoluciones, compresin ventricular y hernia temporal y
de las amgdalas cerebelosas (33%).
El edema cerebral se acompaa de aumento de la presin intracraneana, por lo
cual es aconsejable su monitorizacin de manera directa, preferencialmente.
La causa del edema sera vasgena a consecuencia de la rotura de la barrera hematoenceflica, agregndose mecanismos citotxicos. Este aumento de la presin intracraneal disminuye el flujo sanguneo cerebral, y la captacin de oxgeno por el encfalo.
Se pierde la autorregulacin del flujo sanguneo por el CO2, lo que trae aparejado
isquemia enceflica al caer la tensin arterial. De aumentar la tensin arterial puede
agravar el edema cerebral.
La vigilancia de la PIC es de fundamental importancia. La presencia de una presin de riego cerebral baja es un factor predictor de mal pronstico luego de realizado
el trasplante (PRC= PA media PIC).
Efectos cardiovasculares
Las alteraciones cardiovasculares centrales son un componente casi constante en la

hepatitis fulminante, sumndose stas a la falla multiorgnica.
Existe una vasodilatacin generalizada, con resistencias vasculares cerebrales bajas, e hipotensin con aumento del gasto cardaco. Si bien el suministro de oxgeno a
los tejidos se mantiene, su captacin perifrica est disminuida, por lo que habr hipoxia y acidosis lctica a causa del shunt arteriovenosos o microtrombos.
Las arritmias y el distrs pulmonar agudo aparecen frecuentemente.
Insuficiencia renal
Forma parte de la falla multiorgnica; se manifiesta por oligoanuria, retencin de

sodio y agua, aumento de la creatinina por encima de 2 mg/dl en ms de la mitad de
los pacientes. Su presencia es signo de mal pronstico. Puede ser por necrosis tubular
aguda o trastorno funcional.
Cuando se desarrolla el sndrome hepatorrenal puede existir un componente prerrenal de importancia. En el sndrome hepatorrenal se comprueba: sedimento urinario normal, importante disminucin del sodio urinario e intensa vasoconstriccin renal sin lesiones del parnquima, lo que lo torna reversible, sin efectos residuales.
Cuando ocurre lesin tubular, puede ser por accin propia del txico causante de
la hepatitis (hongos, acetaminofen, etc.) o por hipotensin mantenida. El sedimento
urinario ser patolgico y la excrecin urinaria de sodio ser mayor.
Coagulopata
Por ser el hgado el lugar de sntesis primaria de los factores de la coagulacin, la coagulopata ocupa un lugar prominente en la sintomatologa de las hepatitis fulminantes.
El sangrado ms frecuente se da a nivel del tubo digestivo alto, lo que hace obligatorio el uso de antagonistas H2 o de omeprazol en estos pacientes; con ello, se ha
logrado disminuir en forma considerable estos sangrados. Los otros sitios de sangrado
frecuentes son nasofaringe, va urinaria, tejido celular y retroperitoneo.
145
Captulo 19
Las anomalas principales consisten en reduccin de los factores de la coagulacin

y de los inhibidores de la coagulacin, fibrinlisis incrementada y coagulacin intravascular diseminada, con disfuncin plaquetaria.
El recuento plaquetario disminuye rpidamente a causa del aumento de la destruccin de stas, as como por falta de sntesis heptica de trombopoyetina necesaria para la maduracin plaquetaria.
Ser la concentracin de los factores plasmticos, en particular la del Factor V,
uno de los parmetros predictivos en la evolucin y toma de decisin acerca de cundo se debe trasplantar a estos pacientes.
Complicaciones infecciosas
Se encontr que hasta un 80% de estos pacientes presentaba complicaciones infecciosas bacterianas, cursando con bacteriemias hasta en un 30% de los casos.
Los grmenes ms frecuentemente aislados fueron S. aureus y S. epidermidis y estreptococos. El foco est habitualmente en las vas respiratorias, cursando en un tercio de los casos sin fiebre ni ascenso de la leucocitosis.
Las infecciones micticas a Candida o por Aspergilus fumigatus son frecuentes,
siendo la responsable de la muerte en el 50% de los casos que presentaban esta infeccin.
Otras alteraciones
La hipoglicemia es frecuente y se debe al agotamiento de las reservas de glucgeno

por el hgado.
La pancreatitis aguda puede estar presente hasta en un 40% de las necropsias en
los pacientes fallecidos a causa de una hepatitis fulminante.
La hipertensin portal se encuentra casi siempre presente y puede llegar a producir ascitis en la mitad de los pacientes.
Factores pronsticos
Uno de los problemas que enfrenta el clnico al asistir un paciente con hepatitis fulminante es determinar cuando debe trasplantarse. Sin este procedimiento y slo con
tratamiento mdico la enfermedad tiene una altsima mortalidad, llegando hasta el
90% en algunas series. La mortalidad quirrgica no es tampoco despreciable y alcanza
un 50% en casi todas las casusticas.
De todas formas, hay un nmero de pacientes que pueden curar con tratamiento
mdico y de apresurarnos en la decisin de un trasplante, este ser sometido al riesgo
quirrgico y a la consecuente inmunosupresin.
Por otro lado, muchas veces la hepatitis fulminante es rpidamente evolutiva,
quemando etapas evoluciona hacia los trastornos neurolgicos, llegando al coma y a
la muerte cerebral. Esta evolucin puede alcanzarse en pocos das o a veces en pocas
horas, por lo que una conducta expectante prolongada puede determinar que cuando se tome la decisin de trasplantar, sea demasiado tarde.
Es por todas estas razones que todos aquellos pacientes en quienes se sospecha que
puedan evolucionar a una hepatitis fulminante, deban ingresar en una unidad de cuidados intensivos para su monitorizacin.
146

f. gonzlez
Por las mismas razones es que se ha intentado identificar diferentes parmetros,

como factores pronsticos de gravedad frente a una hepatitis fulminante, que ayuden
en la toma de decisiones.
Criterios de Clichy
En 1986, Bernuau y col. valoraron diversos factores independientes en 115 hepatitis

fulminantes producidas por VHB.
Se encontraron como factores independientes de mal pronstico los siguientes
parmetros:
Factor V: menor de 20% en menores de 30 aos y menor de 30% en mayores
de 30 aos.
Edad: menores de 10 aos y mayores de 40 aos.
Alfa feto protena en bajas concentraciones.
Encefalopata grado IIIIV.
Se vio que considerando estos factores exista un elevado nmero de pacientes en
los que no era correcto el pronstico, por lo que Bernuau insiste en que la rpida progresin de la encefalopata de grado I a grado IV, o el descenso del Factor V por debajo del 20%, son factores de muy mal pronstico. Cuando se asocian, la mortalidad
ser del 95%, de no trasplantarse al paciente.
Criterios del Kings College Hospital (Londres)1989
Permiten identificar a los pacientes con alto riesgo de muerte, pero no permiten discriminar aquellos de bajo riesgo.
Pacientes que ingirieron acetaminofeno
Independiente del grado de encefalopata:

pH menor de 7,30.
Pacientes con encefalopata G III IV.
INR > de 6,5.
Creatininemia > de 3,4 mg/dl.
Pacientes que no ingirieron acetaminofeno
Independiente del grado de encefalopata:

INR > de 6,5.
O tres de las siguientes variables:
Edad: menor de 10 o mayor de 40 aos.
Tiempo de ictericia: mayor a 7 das antes de comenzar la encefalopata.
INR > de 3 g.
Bilirrubina: mayor de 17,5 mg/dl.
Etiologa: hepatitis no A no B, halotano, hepatitis de otro tipo.
Cuando se encuentran tres de estas variables el riesgo de muerte es alto, independientemente del grado de encefalopata, que siempre es el mejor factor predictor, pero si se espera a los grados III o IV es muy posible que tardamente surja la propuesta de trasplante.
Biopsia heptica
La necrosis del 50% del parnquima es factor de mal pronstico. Tiene riesgo de hemo147
Captulo 19
rragia si no se corrigen los factores de la coagulacin. Para Starzl, una biopsia a cielo
abierto puede brindar informacin decisiva cuando no se pueden corregir los factores
de la coagulacin, a condicin de que exista un donante disponible.
Tratamiento
El tratamiento de las hepatitis fulminantes debe considerarse como una urgencia
mdica. Debe estar a cargo de un equipo multidisciplinario y debe realizarse en una
unidad de cuidados intensivos.
Los trastornos graves de la coagulacin o la aparicin de encefalopata, aunque
sea leve, deben obligar al ingreso del paciente al CTI.
Estos pacientes pueden sufrir un rpido deterioro de su estado de salud, debiendo realizarse una estrecha vigilancia neurolgica. La vigilancia clnica es vlida para encefalopatas grado I y II. El monitoreo invasivo de la PIC se indica en los grados III y IV.
Una PIC que aumenta pese al tratamiento en general, tiene valor pronstico de
muerte.
La colocacin de un tornillo de PIC se realizar cuando la encefalopata llegue a un
grado III. Debe medirse el consumo de oxgeno del encfalo (diferencia arteriovenosa) indicando una diferencia baja de hiperemia, que implica el riesgo de desencadenar
edema cerebral. Cuando es alta, es ndice de isquemia enceflica. Esto permite rechazar el trasplante en aquellos pacientes con aumento sostenido y marcado de la PIC.
El dao cerebral irreversible aparece como causa de muerte en cerca del 20% de
los trasplantados.
En los pacientes con encefalopata y por consiguiente en aquellos donde se presuma aumento de la PIC, deben extremarse las medidas mdicas:
a) Evitar todo tipo de sedantes, en especial los antiemticos que pueden falsear el
grado de encefalopata.
b) Deben estar semisentados en un ngulo de 30 grados si esto no disminuye la tensin arterial; la estimulacin debe ser mnima.
c) Toda maniobra que desencadene tensin debe ser evitada o realizada con cuidados mximos.
La administracin de manitol ha sido beneficiosa, los corticoides no demostraron
ningn beneficio. El uso de los barbitricos y la hipotermia es controversial.
Las funciones cardiovasculares, renales, etc., deben tratarse y mantenerse con los
mtodos de sostn habituales.
Medicaciones especficas
Segn la etiologa, pueden administrarse medicaciones especficas: es el caso de hepatitis fulminante a virus de Epstein Barr o herpes simple, donde la administracin de
aciclovir i.v. est indicada.
Hay autores que realizan un tratamiento emprico con aciclovir en las hepatitis
fulminantes hiperagudas, ya que hay un 5% que son causadas por virus herpes. Mantienen esta conducta hasta que se dispone de la biopsia o de la serologa.
En los casos de intoxicacin por hongos Amanita, la necrosis heptica sobreviene entre 4 y 6 das luego de la ingestin de los hongos; debe administrarse penicilina
148

f. gonzlez
G en altas dosis (1.8 millones Kg/da) ya que al parecer la penicilina competira con
las toxinas a nivel plasmtico.
La administracin de carbn activado disminuye el circuito enteroheptico de las
toxinas (amanitina). En Europa se usa la silimarina que interrumpe el circuito enteroheptico y la fijacin de la toxina a los hepatocitos.
La administracin de cimetidina impedira la conversin de la amanitina en intermediarios txicos, disminuyendo adems el flujo sanguneo al hgado y con ello la
oferta de la toxina a los hepatocitos.
Cundo trasplantar?
Trasplante de hgado ortotpico
La mortalidad de la hepatitis fulminante es muy alta, llegando al 80% de existir solamente el tratamiento mdico; es por eso que deben primero considerarse todos los
pacientes como candidatos al trasplante.
La consulta a un centro de trasplantes debe realizarse precozmente, dada la escasez de rganos y la eventual emergencia a la que evolutivamente puede enfrentar el
paciente. Estos enfermos entraran en la lista de trasplantes en carcter de superurgencia. Son los que deben recibir el primer hgado que aparezca,y eso se refiere al primer hgado, no importa que sea esteatsico, o que no tenga compatibilidad de grupo sanguneo. El concepto es que si no se trasplanta se muere, y si se logra trasplantar se le esta dando una posibilidad de supervivencia entre un 55 a 75%, segn las series mundiales.
En Uruguay es muy difcil poder conseguir un donante para los candidatos a trasplante en lista de espera coordinada, y ms an encontrar un donante en superurgencia. Esto tendr que solucionarse en un futuro cercano, creando un sistema de cooperacin internacional en el Mercosur. La cooperacin entre centros asistenciales es otra
razn para establecer cundo una hepatitis grave que puede evolucionar a hepatitis
fulminante y cundo plantear el trasplante como mejor opcin teraputica.
En series internacionales slo logra trasplantarse un 40 a 60% de los pacientes
que entran en lista de espera por una hepatitis fulminante. Un motivo es que la escasez de rganos es una realidad, por eso se utilizan injertos de alto riesgo (hgados
esteatsicos, incompatibilidad ABO, etc.) que implica un mayor nmero de muertes postoperatorias. Pese a todo, la nica solucin posible en la actualidad es el trasplante heptico.
Las contraindicaciones para el trasplante son:
a) Pacientes con lesiones malignas.
b) Sepsis extraheptica no controlada.
c) Coma con lesiones cerebrales irreversibles por hemorragia intracraneana.
d) Edema cerebral con coma arreactivo.
Dado el soporte preoperatorio y el control de la hipertensin cerebral, las tasas de
supervivencia han aumentado hasta el 80% en algunas series. La sobrevida de los trasplantados por hepatitis fulminante disminuye segn el grado de encefalopata.
Los trasplantados en grados I y II obtuvieron una sobrevida del 83%, contra un
56% para los portadores de encefalopata grado III, cayendo por debajo del 40% en
los portadores de encefalopata grado IV.
149
Captulo 19
Trasplante de hgado auxiliar
Este procedimiento consistira en dejar el hgado del receptor, injertando un hgado

en posicin infraheptica heterotpica, o en la posicin ortotpica luego de realizar
una hepatectoma parcial.
En esta situacin se reseca uno de los lbulos hepticos, injertando el lbulo correspondiente del donante en situacin ortotpica. La ventaja de esta tcnica sera
conservar el hgado nativo en espera de su recuperacin, evitando as mantener la inmunosupresin de por vida. Estas tcnicas estn destinadas sobre todo a aquellos pacientes en los que an persisten dudas, donde se cree que la recuperacin espontnea
del hgado nativo es posible.
Los trasplantes de hgado auxiliar heterotpico son muy escasos y tienen el inconveniente de encontrar lugar en la cavidad abdominal para otro hgado , lo que ha
obligado a cierres parciales de la pared abdominal para evitar la hipertensin intraabdominal y afectar el flujo venoso al injerto.
Otra solucin sera la de utilizar donantes vivos emparentados, donacin del lbulo izquierdo del donante e injertarle este lbulo al receptor, o realizar la biparticin de un hgado donado. La utilizacin de donantes vivos emparentados no est libre de problemas ticos.
La hepatectoma izquierda tiene morbimortalidad, que puede no ser despreciable
y es muy difcil tomar esta decisin para intentar tratar una patologa que tiene un
50% de fracaso en las mejores series.
Como la escasez de rganos es mundial, se estn ideando algunos otros procedimientos. Muchos de ellos tratan de prescindir del trasplante utilizando algunos otros
medios tales como los que reseo a continuacin.
Trasplante de hepatocitos
Se han ensayado trasplantes de hepatocitos humanos criopreservados y de hepatocitos fetales en pacientes en espera de un trasplante por hepatitis fulminante. Es posible determinar mejoras significativas en cuanto a la encefalopata y concentraciones
de amonio. Estos estudios aun estn en etapa experimental.
Hgado artificial
Est en desarrollo en varios centros el hgado artificial o bioartificial, ya que son aparatos donde se realiza la plasmafresis de los sujetos y se los pasa por filtros que contienen hepatocitos cultivados. Estos procedimientos, an experimentales, han permitido supervivencias prolongadas en cerdos con estabilidad hemodinmica, y en algunos humanos que fueron sometidos a estos procedimientos por lapso de algunas horas
en espera del trasplante.
Probablemente esta sea la mejor opcin de futuro, de poder mantener los parmetros vitales estables sin encefalopata y con estabilidad de todos los sistemas en espera de la regeneracin del hgado nativo.
Xenotrasplante y otros procedimientos desesperados
Como ltimo recurso destinado a prolongar la sobrevida en espera de un rgano para

trasplantar, algunos centros han realizado la hepatectoma total con un shunt porto
cava, siendo la sobrevida promedio en fase anheptica de 24 horas.
150

f. gonzlez
Otros grupos han ensayado el trasplante xenognico utilizando hgados de cerdo,

obteniendo mejora franca en las primeras 24 horas para luego deteriorarse la funcin
a consecuencia del rechazo. Este procedimiento da cierto aunque muy estrecho margen de espera en aparicin de un hgado humano.
En resumen, debe retenerse el concepto que la hepatitis fulminante es una enfermedad de elevada mortalidad. En su gnesis intervienen factores diversos. El inicio
es repentino. La ictericia, encefalopata y la falla multiorgnica son las piedras angulares de esta patologa.
Su tratamiento requiere de un equipo multidisciplinario y estrecha vigilancia. Para obtener buenos resultados con el trasplante heptico el diagnstico debe ser temprano y se debe disponer de hgados donados como casi nico recurso.
Bibliografa
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Brousse experience. Ann Surg 1995; 222: 109.
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79: 1.
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fulminante. British Journal of Surgery 1995; 82: 118121.
151
Captulo 19
152
Hepatitis B
m. vacarezza
Captulo 20
Hepatitis B
Dra. Mariela Vacarezza
La hepatitis viral aguda es una infeccin viral comn y a veces grave del hgado, que
conduce a un cuadro de inflamacin y necrosis. Hasta ahora se han identificado siete
virus hepatotropos diferentes, cinco de ellos con clara patogenicidad como son los virus
de la hepatitis A (VHA), B (VHB), C (VHC), D (VHD) y E (VHE); dos de ellos, VHA
y VHE, slo producen hepatitis aguda y no crnica, y el VHB, VHC y VHD producen
hepatitis aguda que puede cronificarse. No se sabe si el virus de la hepatitis G (VHG)
y el virus transmisible por transfusin (VTT) causan enfermedad heptica.
Existen muchos otros agentes virales conocidos capaces de infectar el hgado e
inducir un sndrome similar al de la hepatitis, pero en el marco de una enfermedad
generalizada.
Los cuadros de hepatitis aguda causados por cualquiera de estos agentes son muy
similares; en consecuencia, el diagnstico etiolgico depende del hallazgo en el suero
de los diferentes marcadores especficos vricos.
La hepatitis viral puede ser una enfermedad grave. El ndice de mortalidad global
es de aproximadamente un 1% y depende de la edad y de la etiologa. Es mayor en los
pacientes de edad avanzada y la enfermedad fulminante es ms frecuente en los casos
de hepatitis B y D que en las otras formas de hepatitis viral aguda.
Las hepatitis virales B, C y D pueden progresar de un estado agudo a una forma
crnica, con secuelas graves como enfermedad heptica crnica, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
En los EE.UU. y Europa Occidental la hepatitis viral crnica probablemente sea
la segunda causa ms frecuente de cirrosis, despus del abuso de alcohol. En una escala mundial, la hepatitis B es la causa ms importante de cirrosis y la principal de
mortalidad por cncer.
Epidemiologa
El Center for Disease Control and Prevention (CDC) estima que el virus de la hepatitis B (VHB) ha infectado 2 billones de personas, de los cuales 350 millones tienen
una infeccin crnica. Esto confirma que sta es una infeccin que ocasiona serios
problemas en la salud pblica mundial, ya que es la infeccin crnica ms frecuente.
Aproximadamente un 45% de la poblacin mundial vive en reas de alta prevalencia
153
Captulo 20
a la infeccin crnica por el VHB (> 8% de la poblacin es AgHBs positivo); 43%

en reas de moderada prevalencia (2 a 7% de la poblacin es AgHBs positivo); y un
12% vive en reas con una baja prevalencia (< 2% de la poblacin es AgHBs positivo). Uruguay est en la zona de baja prevalencia.
En el rea de alta prevalencia, el riesgo de adquirir la infeccin por el VHB a lo
largo de la vida es mayor del 60%, y la mayora de las infecciones son adquiridas en
el nacimiento o en edades tempranas de la infancia, es en estas etapas cuando el riesgo de adquirir una infeccin crnica es ms alto. Es en estas reas donde la infeccin crnica heptica y el cncer de hgado tienen una alta incidencia, con infecciones agudas en nios asintomticas.
En la zona de moderada prevalencia, el riesgo de ser infectado es del 20 al 60% y
las infecciones ocurren en todas las edades. En general, la infeccin aguda es sintomtica en adolescentes y adultos, pero igual hay un alto rango de infeccin crnica
que es mantenido por los recin nacidos y nios infectados.
En la zona de baja prevalencia, el riesgo de adquirir la infeccin es menor al 20%;
la mayora de las infecciones ocurren en adultos en grupos de riesgo bien definidos.
Vas de transmisin
La infeccin de hepatitis B es adquirida por exposicin a sangre o fluidos corporales

de una persona infectada (tabla 1). Es unas cien veces ms fcil de transmitir el VHB
luego de exposicin a sangre, que la infeccin por VIH. Las formas de contagio ms
comunes son la va parenteral, la transmisin de la madre al hijo durante el parto o
poco despus de l y la transmisin por contacto sexual.
Tabla 1. Concentracin de VHB en fluidos corporales
Alta
Media
Baja/Indetectable
Sangre
Semen
Orina
Suero
Fluidos vaginales
Materia fecal
Exudado de herida
Sudor
Lgrimas
Leche materna
La exposicin a sangre o fluidos corporales es ms frecuente entre grupos de alto riesgo. Los individuos de mayor riesgo son los drogadictos por va intravenosa, los
pacientes que reciben transfusiones sanguneas y otros productos de la sangre, los pacientes que requieren hemodilisis, el personal de laboratorio que trabaja con sangre o productos sanguneos humanos, los homosexuales y otros con contactos sexuales frecuentes y diferentes, y el personal mdico y odontolgico con contacto frecuente con sangre
Clnica
En el individuo infectado por VHB, la presentacin clnica puede oscilar desde una
infeccin asintomtica a hepatitis colestsica con ictericia, y ms raramente a una
154
Hepatitis B
m. vacarezza
hepatitis fulminante. Se han identificado varios factores que parecen correlacionarse

con la gravedad de la hepatitis B aguda o crnica y que pueden brindar indicios acerca
de la patogenia. Entre ellos se encuentra la dosis infectiva del virus, ya que habitualmente las dosis elevadas de VHB producen perodos ms breves de incubacin y una
hepatitis aguda ms grave que las dosis infectivas bajas. Un segundo factor parece ser
la edad. Las infecciones por VHB a edades muy tempranas suelen asociarse a hepatitis inicial muy leve.
En un 15% de los casos aparecen manifestaciones extrahepticas producidas por
depsito de inmunocomplejos especficos.
La hepatitis B (HB) aguda evoluciona a la cronicidad en el 510% de los adultos y
en el 90% de los pacientes inmunodeprimidos o infectados por va perinatal.
La mayora de los pacientes con HB crnica estn asintomticos.
La evolucin de la HB crnica es variable. Muchos pacientes son capaces de limitar pronto la actividad replicativa del virus y se convierten en portadores sanos que
permanecen asintomticos y libres de la enfermedad heptica durante mucho tiempo. En otros, la replicacin del VHB persiste y da lugar a una hepatitis crnica, casi siempre subclnica, que se mantiene a lo largo del tiempo y que termina con el desarrollo de cirrosis.
La progresin a cirrosis ocurre en el 20% de los pacientes con HB crnica. La cirrosis por VHB no tiene un buen pronstico aunque puede permanecer compensada durante largo tiempo. Estos pacientes tienen riesgo elevado de desarrollar hepatocarcinoma.
La manifestaciones extrahepticas son frecuentes en la infeccin aguda por VHB.
Artralgias, artritis y rash cutneo ocurren en el 25% de los pacientes. Se puede asociar tambin meningoencefalitis, sndrome de Guillain Barre, anemia aplsica, miocarditis y pericarditis, derrames pleurales, pancreatits aguda, insuficiencia renal aguda y afecciones dermatolgicas.
La hepatitis aguda y la hepatitis crnica por VHB se pueden acompaar de patologa por depsito de inmunocomplejos como poliarteritis nodosa, glomerulonefritis
y crioglobulinemia mixta esencial.
Diagnstico serolgico
En un paciente en quien se hizo diagnstico de hepatitis por los datos del interrogatorio, el examen fsico y la elevacin de las transaminasas, debe ser evaluado para
investigar la etiologa.
El diagnstico de hepatitis B se basa en las pruebas serolgica especficas, con el
hallazgo de antgeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) en el suero durante la fase aguda de la enfermedad. La mayora de los pacientes (95%) sern positivos para el
HbsAg en el momento en que se instalan los sntomas y la ictericia.
La presencia de HbsAg sugiere el diagnstico de hepatitis B, pero no permite establecer la diferencia entre una enfermedad aguda y una enfermedad crnica. La presencia de IgM antiHBc confirma el diagnstico de hepatitis B aguda, su ausencia sugiere que el paciente es un portador crnico de HbsAg.
Los pacientes con una hepatitis B aguda tambin presentan antgeno e de la hepatitis B (HbeAg), que indica replicacin viral activa. La seroconversin de HbeAg a
155
Captulo 20
anticuerpos (antiHbe) puede ser un signo serolgico favorable, que seala que el pico de replicacin viral qued atrs y que la infeccin comienza a remitir.
A medida que los sntomas y la ictericia desaparecen el ttulo de HbsAg suele caer
y se vuelve no detectable en la mayora de los pacientes, varias semanas despus de
la resolucin de la hepatitis. En los pacientes con infeccin autolimitada por el VHB,
luego de la desaparicin en sangre del HbsAg se detecta el antiHBs.
La presencia de antiHBs y antiHBc en ausencia de HbsAg y de IgM antiHBC
indica infeccin pasada por VHB e inmunidad
En un 5% a 10% de todos los pacientes con una infeccin por VHB los HbsAg no
desaparecen por completo y los pacientes se transforman en portadores de HbsAg. La
mayora de los portadores crnicos de HbsAg son asintomticos y las lesiones hepticas asociadas son mnimas o inexistentes.
La progresin hacia un estado de portador crnico debe sospecharse si el paciente sigue siendo HbeAg positivo, o si los HbsAg persisten 6 meses despus de la infeccin aguda.
La diferenciacin entre el estado de portador de HbsAg y la hepatitis crnica, en
ltima instancia depende de la confirmacin histolgica de la presencia de una enfermedad necroinflamatoria crnica del hgado.
Tratamiento
1. Hepatitis aguda
Ningunamedidateraputicahaprobadotenerefectobeneficiososobreelprocesopatolgico en el hgado despus del inicio de la hepatitis viral aguda.

Se ha discutido mucho el beneficio del reposo en cama y el dao del ejercicio. La
mayora de los estudios confirman que la deambulacin temprana, incluso el ejercicio leve, no son nocivos. Para los pacientes mayores y para los que presentan una enfermedad ms grave, la deambulacin debe ser ms gradual y debe estar determinada por la gravedad de la enfermedad y por la fuerza y sensacin de bienestar del paciente. Dado que el reposo prolongado en cama puede ser nocivo para el estado global del paciente, se debe evitar.
Ninguna alteracin especfica de la dieta parece afectar el pronstico de la hepatitis viral aguda. La eleccin de los alimentos debe estar dictada por el gusto y la tolerancia de los pacientes individuales y debe estar dirigida al mantenimiento del mejor
estado nutricional posible. Se debe evitar el consumo de alcohol.
2. Hepatitis crnica
El objetivo principal del tratamiento de la infeccin crnica por VHB es la supresin

de la replicacin del virus antes de que se produzcan daos hepticos irreversibles
(cirrosis, carcinoma hepatocelular).
La infeccin crnica por el VHB tiene una marcada heterogeneidad clnica, serolgica e histolgica como consecuencia de la variabilidad del comportamiento de
la infeccin en cada paciente y del estadio evolutivo en que se encuentra la infeccin
en el momento del diagnstico.
El tratamiento puede realizarse en pacientes con hepatitis crnica B (HbsAg positivo por ms de seis meses) que tenga evidencia de replicacin activa (HbeAg y ADN
156
Hepatitis B
m. vacarezza
VHB positivos) y con enfermedad activa (transaminasas elevadas y hepatitis crnica

histolgicamente documentada).
Tratamiento con interfern (IFN)
La dosis recomendada es de 5 MU diarias o 10 MU, tres veces por semana durante

cuatro meses. La terapia con IFN provoca una serie de efectos secundarios que en la
mayora de los casos son leves y no precisan modificaciones en el tratamiento.
En las primeras semanas de tratamiento el sntoma clnico ms frecuente es el sndrome seudogripal con fiebre, cefalea, mialgias y artralgias, que pueden controlarse fcilmente con la administracin de paracetamol. Luego pueden aparecer distintos grados de astenia y de depresin.
Los efectos secundarios graves son raros: depresin con intentos de suicidios o marcada citopenia con cifras de neutrfilos < 500/ml o plaquetas < 25.000/ml.
Se considera respuesta completa cuando existe negativizacin del ADN del VHB
y del HbeAg junto con normalizacin de las transaminasas, seis meses despus de finalizado el tratamiento.
En un metaanlisis de quince ensayos clnicos se observ que la tasa de respuesta, valorada por la desaparicin del HbeAg, es del 33% en los pacientes tratados con
IFN frente al 12% de los pacientes no tratados.
La negativizacin del 37% del ADNVHB frente a 17% de los pacientes no tratados y la desaparicin del 7,8% del HbsAg frente a 1,8% de los pacientes no tratados.
La mayora (8090%) de los sujetos respondedores mantuvieron la respuesta (TGO
TGP normales y HbeAg negativo), sin embargo, la erradicacin completa de la infeccin es rara pues en casi todos los respondedores se detecta ADNVHB en suero mediante reaccin en cadena de la polimerasa y los porcentajes de desaparicin de HbsAg son muy bajos.
Los pacientes respondedores tienen una mayor probabilidad de supervivencia y un
riesgo ms bajo de descompensacin y de carcinoma hepatocelular.
La asociacin de otros agentes antivricos al IFN constituye una nueva perspectiva teraputica dada la variabilidad del genoma del VHB y la elevada probabilidad de
desarrollo de clones vricos resistentes a la monoterapia.
Se estn desarrollando estudios en base a terapias de IFN asociado a ribavirina y
terapias monosemanales con IFN pegilado.
Tratamiento con lamivudina
La dosis recomendada de lamivudina es de 100 mg al da. La duracin ptima no est

todava definida, aunque podra ser recomendable mantener el tratamiento durante
doce meses.
La lamivudina presenta como ventajas que la va de administracin es oral y la
casi ausencia de efectos secundarios.
Los resultados de mltiples estudio indican que durante el tratamiento con lamivudina hay una notable disminucin del ADNVHB, pero tras la suspensin del tratamiento el ADNVHB reaparece rpidamente.
La lamivudina induce la negativizacin del HbeAg en el 16 a 18% de los pacientes y en el 50% de los casos se acompaa de mejora histolgica.
El mayor problema del tratamiento don la lamivudina es el desarrollo de frmaco157
Captulo 20
resistencia producindose mutaciones en el genoma vrico. La aparicin de mutaciones

se ha descrito en el 15 a 25% de los pacientes tratados durante doce meses.
Prevencin
El personal hospitalario debe utilizar precauciones universales durante la manipulacin de sangre y secreciones corporales. El mtodo de profilaxis ideal consiste en la
inmunizacin con vacuna HVB. Las vacunas contra la hepatitis B actualmente disponibles estn hechas usando tecnologa recombinante de ADN (ingeniera gentica).
Es administrada en una serie de tres dosis intramusculares.
Las respuestas de antiHBs con estos esquemas de dosis en ensayos de vacunas
experimentales son excelentes; mucho ms del 90% de los pacientes menores de 40
o 50 aos, incluidos los lactante, tienen ttulos elevados de anticuerpos despus de la
tercera dosis de vacuna.
En nios y adultos jvenes, los ttulos pueden exceder 10.000 MUI/ml. La edad es
un factor importante que influye sobre la respuesta a la vacuna y los vacunados ms
jvenes (incluidos los recin nacidos) tienen las tasas ms altas de seroconversin en
ensayos experimentales.
La edad mayor, la obesidad, el tabaquismo importante y el deterioro inmunolgico se han asociado con respuestas ms bajas de antiHBs.
Los ttulos de antiHBs caen con el tiempo despus de la vacunacin, cuanto ms
alto es el ttulo de antiHBs despus de la vacunacin, ms prolongada es la presencia de los antiHBs. Cuando el ttulo de antiHBs cae por debajo de 10 MUI/ml se
recomienda la revacunacin.
El CDC recomienda la vacunacin de todos los recin nacidos en regiones del
mundo de alta prevalencia.
En zonas de baja prevalencia se recomienda en los individuos con riesgo elevado
de exposicin al VHB y que no han sido infectados.
Trabajadores mdicos, odontolgicos y de laboratorio y otras personas con exposicin a sangre humana.
Hombres homosexuales.
Heterosexuales con mltiples parejas sexuales o con enfermedades de transmisin sexual.
Poblaciones altamente endmicas para VHB, p. ej., nativos de Alaska.
Contactos domsticos de individuos HBsAg positivos.
Drogadictos por va parenteral que comparten agujas.
Pacientes hemoflicos.
Pacientes con hemodilisis. Pacientes para los que se anticipan mltiples infusiones de sangre o productos sanguneos.
Residentes y personal de prisiones.
Personal y pacientes de instituciones para discapacitados mentales.
Viajeros a reas altamente endmicas para VHB con exposicin anticipada a sangre humana, contactos sexuales con nativos del lugar o residencia prolongada en casos con nativos del lugar.
Recin nacidos de madres HBsAg positivas.
158
Hepatitis B
m. vacarezza
Por ltimo, vale recordar que una vez que el diagnstico de hepatitis viral sea confirmado y los datos serolgicos se encuentren disponibles, la enfermedad debe ser comunicada a la divisin epidemiologa del Ministerio de Salud Pblica.
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159
Captulo 20
160
VIH: aspectos fisiopatolgicos

j. facal
Captulo 21

Dr. Jorge Facal
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), agente etiolgico del sndrome de

inmunodeficiencia adquirida (SIDA), es un retrovirus que pertenece a la familia de
los lentivirus. Los retrovirus son incapaces de replicarse fuera de una clula viva y
no contienen ADN. Existen dos tipos de VIH: el tipo 1, que se encuentra en todo el
mundo y es responsable de la mayora de las infecciones por VIH; y el tipo 2, restringido prcticamente al frica Occidental y a pases con nexos comerciales o histricos con esta regin.
Virus y ciclo viral
Las partculas virales constan de un genoma con dos copias de ARN ubicado dentro
de un ncleo o cpside proteica. Este ncleo tambin contiene protenas virales esenciales para los primeros pasos del ciclo viral: la transcripcin reversa e integracin.
Este ncleo est recubierto por una envoltura lipdica que deriva de la clula infectada.
Incluidas en esta envoltura se encuentran las glicoprotenas del VIH: gp120 y gp41.
El VIH infecta primariamente aquellas clulas que presentan receptores de superficie CD4+, dada la afinidad especfica de la gp120 viral por esta molcula.
Si bien muchos tipos celulares presentan este tipo de receptores, los linfocitos T
CD4+ helper juegan un papel crucial en la infeccin. Otras clulas con receptores
CD4+ susceptibles de infeccin VIH son las integrantes del sistema mononuclear fagoctico (principalmente monocitos sanguneos y macrfagos tisulares), linfocitos T,
linfocitos B, linfocitos natural killer (NK), clulas dendrticas (clulas de Langerhans
de los epitelios y clulas foliculares dendrticas de los ganglios linfticos), stem cells
hematopoyticas, clulas endoteliales, microglas del cerebro y clulas epiteliales del
tracto gastrointestinal. En los macrfagos y otras clulas que carecen de receptores
CD4, como los fibroblastos, pueden utilizarse otros sitios receptores como el Fc o del
complemento para la entrada viral a la clula.
Adems del receptor CD4 + se han identificado por lo menos dos correceptores
para el VIH -1 que intervienen en el proceso de fusin. Estos correceptores funcionan normalmente como receptores para citoquinas quimiotactivas, las quemoquinas.
Estas son pequeas molculas proteicas que atraen selectivamente glbulos blancos
(neutrfilos, macrfagos y linfocitos) al sitio de infeccin. Los receptores de quemo161
Captulo 21
quinas cobran ahora gran importancia como co-receptores para el VIH. Estos co-receptores incluyen fundamentalmente el CXCR4 y el CCR5.
La unin inicial del VIH al receptor CD4+ es mediada por cambios conformacionales en la gp120, pero dichos cambios conformacionales no son suficientes para
la fusin. Los receptores de quemoquinas producen un cambio conformacional en la
gp41 que permite la fusin del VIH.
Los correceptores presentes en una clula explicaran porque cepas diferentes de
VIH pueden infectar selectivamente distintas clulas. Existen cepas de VIH conocidas como cepas Ttrpicas que interactan selectivamente con el correceptor CXCR4 para infectar a los linfocitos. Mientras que las cepas VIH Mtrpicas interactan
con el correceptor CCR5 para infectar a los macrfagos.
Tambin se han identificado cepas de VIH con doble tropismo. La presencia de
una mutacin del CCR5 puede explicar en algunos casos el fenmeno de la resistencia a la infeccin por VIH. Una vez dentro de la clula, la partcula viral desprovista
de su envoltura esfrica libera el ARN en el citoplasma. La transcriptasa reversa que
se encuentra unida al ARN, es la responsable de la transcripcin inversa del ARN
viral a ADN proviral en la clula infectada. Este ADN proviral luego es insertado en
el genoma celular por una integrasa de origen viral. Una vez que el ADN proviral se
encuentra integrado al genoma celular, no puede ser eliminado o destruido excepto
que sea destruida la propia clula. De esta forma el provirus dirige su replicacin en
las clulas infectadas.
Esta replicacin ocurre inicialmente en las clulas inflamatorias en el sitio de la
infeccin o en las clulas mononucleares de sangre perifrica (linfocitos CD4 y monocitos), pero luego el sitio principal de replicacin pasa rpidamente a ser en los tejidos linfoides del organismo (ganglios linfticos y tracto gastrointestinal). La replicacin viral es estimulada por un variedad de citoquinas como las interleukinas y el
factor de necrosis tumoral que activan los linfocitos CD4 y los vuelven ms susceptibles a la infeccin viral.
La activacin de la sntesis viral lleva a la liberacin de nuevas partculas infectivas por gemacin desde la superficie celular. Los viriones utilizan la membrana celular para formar su cubierta externa. En un paso previo, la proteasa viral clivara precursores proteicos para as constituir las partculas virales infectivas. La replicacin
tambin puede causar la lisis celular con liberacin de ms partculas virales.
Eventos tempranos en la infeccin por VIH
La forma ms frecuente de transmisin del VIH es por contacto sexual. De esta forma,
el VIH alcanza el sistema inmune a travs de las superficies mucosas. Dichas superficies incluyen la orofaringe, recto y mucosa genital. Estas mucosas son ricas en clulas
de Langerhans, clulas dendrticas que atrapan antgenos y partculas virales. Adems, existen agregados linfoides dispersos en la submucosa. Los macrfagos y clulas de Langerhans de estas mucosas son importantes como reservorios y como vectores para la diseminacin del VIH al resto del organismo. Estas clulas actan como
presentadoras de antgeno a los linfocitos CD4. Tanto los macrfagos como las clulas de Langerhans pueden ser infectadas por el VIH pero no destruidas por el mismo.
Las clulas dendrticas atrapan al VIH en sus procesos, constituyendo as un foco
162

j. facal
para la infeccin de nuevas clulas. El VIH puede ser transportado a cualquier lugar
del organismo, particularmente a los ganglios linfticos regionales, por los macrfagos que actan como caballo de Troya.
El VIH contina su replicacin principalmente en los tejidos linfoides. Los centros germinales de los ganglios linfticos contienen muchas clulas reticulares foliculares dendrticas (FDC). Estas clulas no solo tienen receptores CD4 en su superficie,
sino tambin receptores Fc. El VIH puede unirse por va de la gp120 o a travs de los
anticuerpos unidos al VIH con los receptores Fc.
Estas FDC pueden acumular gran cantidad de viriones actuando como verdaderos depsitos virales. Cualquier linfocito CD4 que circula por el centro germinal puede infectarse a travs del contacto con estas clulas FDC tapizadas de viriones en su
superficie. Los viriones pueden estar atrapados en los espacios interdendrticos o pueden sufrir endocitosis mediada por receptor y residir en el citoplasma de las FDC, donde constituiran un importante reservorio de la infeccin por VIH.
Luego de la entrada del VIH al husped y del establecimiento de la infeccin, los
viriones liberados alcanzan la circulacin sistmica y se dispersan por distintos sitios
del organismo. Las clulas del sistema mononuclear fagoctico, incluyendo aquellas de
los ganglios linfticos, bazo, hgado y mdula sea, son infectadas por el VIH. Adems de los ganglios linfticos, tambin el tejido linfoide de la submucosa gastrointestinal constituye un importante reservorio del VIH.
Dinmica viral
Durante la viremia inicial en la infeccin por VIH son infectadas gran cantidad de
clulas de sangre perifrica y se encuentran altos ttulos de virus en el plasma (de 10
millones de partculas/ml). Las clulas infectadas ms productivas son los LT CD4,
dando cuenta del 80% de las clulas infectadas en el sitio de inoculacin mucosa y del
90% en los tejidos linfoides. Sin embargo, las FDC en los tejidos linfoides constituyen
el mayor reservorio en la infeccin ya establecida, particularmente en el perodo de
latencia clnica, con una carga estimada de 100 billones de copias de ARN viral.
A medida que se desarrolla la inmunidad especfica la carga viral cae dramticamente, siendo prcticamente indetectable a nivel plasmtico, y el nmero de clulas
infectadas en circulacin pueden descender a menos de una en un milln de clulas
mononucleares sanguneas perifricas. A pesar de la aparente desaparicin del virus
de la circulacin, la replicacin contina en los tejidos linfoides.
El blanco principal del VIH es el sistema inmune, que es gradualmente destruido. La replicacin viral contina activamente luego de la infeccin inicial y la tasa de
destruccin de linfocitos CD4 es progresiva. Clnicamente, la infeccin parece latente durante aos, pero durante este perodo contina la replicacin viral y persiste la destruccin progresiva del sistema inmune.
La infeccin por VIH es sostenida por la replicacin viral continua con reinfeccin de nuevas clulas. La replicacin activa ocurre en todos los estadios de la infeccin. Sin embargo, poco despus de la infeccin inicial se establece un equilibrio entre la replicacin del VIH y el control del VIH por el sistema inmune. La mayora del
VIH es producido en los tejidos linfoides y rpidamente liberado a la sangre. Las clulas que producen estos virus son de corta vida, con una vida media de aproxima163
Captulo 21
damente 1, 2 das. Se estima que cerca de 10 billones de partculas virales son producidas y destruidas diariamente en un individuo infectado. Este equilibrio dinmico
determina un recambio continuo en la poblacin viral, siendo reemplazada la mitad
aproximadamente de los virus circulantes por nuevos viriones cada da.
La vida media del VIH-1 en el plasma de slo 1 a 2 das; y la vida media de los viriones infectantes de minutos (10 minutos). Esta masiva produccin de VIH est acoplada con la destruccin y reemplazo de cerca de 2 billones de LT CD4 por da.
En general, la tasa de depuracin del VIH es similar entre distintos individuos,
pero la tasa de produccin es la que determina la carga viral en este estado estacionario, caracterstico de la fase clnicamente latente de la infeccin VIH. La presencia de
viremia, con ARN viral detectable a nivel plasmtico, sugiere que el sistema inmune
tiene menor capacidad para contener el virus. La deteccin de carga viral en aumento sugiere una prdida del equilibrio y el pasaje de una fase de latencia a una de ms
rpida progresin a SIDA. La ausencia de niveles plasmticos detectables de ARN viral sugiere una progresin ms lenta al estadio SIDA. La presencia de niveles plasmticos elevados de ARN viral en pacientes con infeccin VIH aguda sintomtica pronostica que dichos individuos progresaran ms rpidamente al SIDA.
La dinmica de la replicacin del VIH tiene repercusin en la generacin de la
diversidad gentica de distintas especies de VIH en un individuo dado. El VIH tiene la habilidad de mutar fcilmente, en gran parte por la tasa de error de la enzima
transcriptasa inversa, que introduce una mutacin aproximadamente 1 vez por cada
2000 nucletidos incorporados. Esta alta tasa de mutacin da lugar a la aparicin de
variantes del VIH que pueden escapar al control inmunolgico, son ms citotxicas,
pueden generar sincitios ms rpidamente, o puede conferir resistencia a las drogas.
A medida que transcurre el tiempo desde la infeccin inicial los distintos tejidos del
organismo pueden tener variantes diferentes del VIH.
Respuesta inmune a la infeccin por VIH-1
La infeccin por VIH desencadena respuestas especficas de los dos brazos del sistema
inmune: celular y humoral, ambas de gran importancia. La inmunidad celular consiste
una proliferacin de los LT CD4 y CD8. Los LT CD8 tienen una expansin predominante de los LT citotxicos virus especficos (LTc). Estos Tc generados en respuesta a
la infeccin inhiben la replicacin viral a travs de dos mecanismos:
1. Involucra la destruccin directa de las clulas infectadas. El LTc reconoce a travs
de su receptor (TCR) la presencia de antgenos virales (fragmentos proteolticos
de la partcula viral) unidos a la molcula de clase I del HLA sobre la membrana
de la clula infectada. La destruccin de la clula infectada se produce por la liberacin de granzimas y perforinas localizadas en los grnulos secretorios del los
LTc. Los LTc son capaces de reconocer las clulas infectadas antes de que se produzca progenie viral. Este es un punto muy importante, ya que en este momento
el virus no se encuentra an recubierto y es particularmente vulnerable. Si la clula infectada es destruda antes de producida la progenie, entonces el virus sera
eliminado.
2. Los LTc tambin producen factores solubles que inhiben la replicacin del VIH. La
liberacin de estos factores, de gran importancia en el microambiente de la clu164

j. facal
la infectada, se desencadena cuando el TCR reconoce una clula infectada. Estos

inhiben la infeccin de nuevas clulas compitiendo con el virus por ciertos correceptores presentes en la superficie celular necesarios para la fusin viral. Los factores solubles incluyen las quemoquinas RANTES, MIP-1alpha y MIP -1beta que
son activos contra el CCR5 de virus M-trpicos, as como otros factores solubles
inhibitorios an no totalmente definidos activos para el CXCR4 de virus T-trpicos. Si los LTc llegan luego que ha sido producido progenie viral, entonces la liberacin de estos factores solubles podra inhibir que estos virus infecten otras clulas.
El LTc acta as por dos mecanismos distintos para controlar el VIH: a travs de
la lisis directa de clulas infectadas, y a travs de liberacin de factores solubles
antivirales. Adems de los LTc, la respuesta inmune celular se asocia con la produccin de LT CD4 (helper) virus especficos. Estas clulas son necesarias para
en mantenimiento de los LTc en nmero adecuado en las infecciones virales crnicas.
Los LT CD4 reconocen las protenas virales que han sido procesadas en los lisosomas de las clulas presentadoras de antgeno a pequeos pptidos de 12-17 aminocidos, y presentadas en la superficie celular unidas a una molcula de clase II
del HLA. Este reconocimiento desencadena una respuesta de los LT CD4 que se
activan y determinan una respuesta inmune, que consiste en interacciones directas clula-clula as como liberacin de citoquinas (quemoquinas) que actan a
distancia. Las quemoquinas RANTES, MIP-1alpha y MIP-1beta tienen tambin
propiedades antivirales y pueden, por tanto, ejercer un efecto antiviral directo.
Pero el efecto fundamental de los LT CD4 est determinado por la potenciacin
de las respuestas de los LTc.
Todos los estudios indican que los LTc son fundamentales en el control de la viremia. Se ha visto que la respuesta de los LTc declinan con la progresin de la enfermedad. Por su parte, se seala que los LT CD4 ya tienen una funcin anormal
aun antes de que se observe una disminucin del nmero de clulas CD4.
Adems de las respuestas inmunes celulares, el sistema inmune humoral puede
contribuir al control de la viremia. Los anticuerpos neutralizantes neutralizan directamente los virus libres y estn dirigidos contra eptopes (segmentos de 12-17 aminocidos del virus) en la envoltura glicoproteica.
El rol de los anticuerpos neutralizantes en el control de la infeccin VIH parece tener menor trascendencia en relacin a la inmunidad celular. Una de las limitaciones de las respuestas de anticuerpos neutralizantes es que son tpicamente tipo-especficos, significando que las respuestas son reactivas con un virus y no pueden reaccionar contra otros. Esto tiene obvias repercusiones sobre el control inmunolgico, ya que el VIH contina mutando dentro del husped y puede entonces escapar al
control inmunolgico.
El sistema inmune de las personas con infeccin por VIH, no tratadas, se caracteriza por inmunodeficiencia y activacin policlonal. La inmunodeficiencia es el resultado de la destruccin de los LT CD4. El mecanismo de la activacin policlonal
parece correlacionarse con el nivel de replicacin viral y sera un reflejo de la infeccin crnica. Analizaremos brevemente unos conceptos bsicos acerca del sistema
inmune humano.
165
Captulo 21
Durante el desarrollo fetal y en la niez, las stem cells se diferencian en LT bajo

la influencia del timo. Como parte de este proceso los genes para el receptor de LT
(TCR) se arreglan para codificar diferentes productos capaces de darle a la clula la
especificidad para un antgeno predefinido. Posteriormente, los LT recientemente formados sufren un proceso de seleccin en el timo que asegura que los LT que dejan el
rgano y pasan a la circulacin poblando los tejidos linfoides son clulas que: 1) reconocen lo propio unido a un antgeno y 2) no reconocen lo propio aisladamente (evitando as reacciones de autoinmunidad que seran patolgicas).
Los LT que dejan el timo se encuentran en estado de reposo (Go), y se conocen
con el nombre de LT naive, o nativos. Si estas clulas encuentran el antgeno para el que estn predeterminadas, comienzan su ciclo celular y sufren expansin clonal; luego de varios ciclos de divisin algunas clulas revierten a un estado de reposo
y dan lugar a los LT memoria. A medida que un individuo alcanza la edad adulta,
el pool de LT ya ha sido establecido y la mayora de los nuevos LT son generados por
divisin de los LT preexistentes, proceso conocido como expansin perifrica. Tanto
los LT naive como los memoria tienen especificidades pred efinidas.
Durante el curso de la infeccin por VIH existe una disminucin progresiva del
tamao del nmero de LT, con prdida preferencial de las clulas con fenotipo naive. Esto se acompaa tambin por una disminucin progresiva del repertorio de receptores de LT (TCR), que se vuelve evidente cuando el recuento de LT CD4 cae por
debajo de 200 clulas/mm3.
El defecto ms notable del repertorio inmunolgico en la mayora de los individuos con infeccin por VIH es la rpida prdida en todas las etapas de la infeccin
de los LT CD4 y CD8 citotxicos VIH especficos. La prdida de la respuesta de LT
CD4 VIH especficos ocurre poco despus de la infeccin aguda y contina en la mayora de los individuos crnicamente infectados. Como excepcin a este hecho, existe un pequeo subgrupo de individuos infectados no tratados que permanecen sanos
con respuestas de LT CD4 conservadas y baja carga viral a lo largo del curso de la infeccin por VIH, denominados no progresores de larga evolucin. Muchos de estos individuos tienen una elevada respuesta de los LT CD4 VIH especfico y respuestas vigorosas de los LT CD8 citotxicos, que estaran involucrados en el control de
la replicacin viral.
Aunque todos los estudios sugieren que el sistema inmune puede ejercer una potente respuesta contra el VIH, la viremia persiste en la mayora de las personas no
tratadas y progresa la enfermedad. Las razones para la falta de efectividad en el control inmunolgico no estn totalmente establecidas, pero se conocen una serie de factores que parecen contribuir:
Agotamiento inmune de los LT CD8 (LTc). La disminucin de los LTc podra ser
consecuencia de la persistencia de una alta carga antignica y de la senescencia
de los propios linfocitos.
Prdida de la funcin adecuada de los LT CD4. Durante la fase crnica de la infeccin es necesario la presencia de LT CD4 virus especficos para el mantenimiento de la respuesta de LTc. La prdida relativa de los LT CD4 virus especficos en
las personas infectadas afectara la persistencia de estas respuestas.
La destruccin de los LT CD4 puede ser mediada por distintos mecanismos: efectos citopticos virales directos, fusin con clulas gigantes multinucleadas (forma166

j. facal
cin de sincitios), respuesta inmune citotxica (linfocitos CD8 citotxicos), mecanismos autoinmunes, interaccin disruptiva de las protenas de envoltura viral
en la membrana celular, clearance inmune por alteracin en la antigenicidad de la
clula infectada, activacin de la apoptosis (muerte celular programada), o acumulacin txica de ADN, ARN o protenas virales.
Escape inmunolgico. El VIH es un retrovirus con rpida generacin de mutaciones virales por errores de la transcriptasa inversa. As basta una nica mutacin
en un eptope definido para el LTc para evitar el reconocimiento del mismo. El
propio VIH puede volver a las clulas menos susceptibles al ataque inmunolgico.
La protena viral Nef disminuye la expresin de molculas de clase I de HLA.
Dado que estas molculas son necesarias en la superficie celular para la presentacin de los pptido virales y reconocimiento por los LTc, el VIH podra evitar as
la lisis de estas clulas.
Factores genticos del husped. Existen diferencias genticas del husped que
tambin pueden afectar la respuesta inmune al VIH, y dar cuenta de las diferentes tasa de progresin a enfermedad en las personas infectadas. Los polimorfismos
en los correceptores para quemoquinas y en las molculas clase I de HLA pueden
influir en la progresin lesional.
Infeccin directa de los linfocitos CD8. Los LT CD8 pueden tambin ser infectados directamente por el VIH, contribuyendo as a la disminucin de estas clulas
con la progresin de la enfermedad.
Reservorios
Con la aparicin de los inhibidores de la proteasa y los regmenes teraputicos de alta
eficacia se pens en la posibilidad de la erradicacin de la infeccin por VIH. Se plante que los reservorios para el virus podran estar constituidos por aquellos santuarios protegidos por la existencia de barreras a los frmacos dados por uniones estrechas entre las clulas endoteliales: sistema nervioso central, retina y testculos. Otros
potenciales reservorios lo constituiran las clulas foliculares dendrticas con partculas
virales atrapadas en sus procesos y los macrfagos infectados (ya que el VIH no destruye a los macrfagos infectados), pero se ha demostrado que tienen una vida media
de aproximadamente dos semanas.
El VIH puede infectar a los LT CD4 activados o en reposo, pero la replicacin solo se produce en las clulas activadas, ya que las que se encuentran en reposo (Go)
tienen un bloqueo a la incorporacin nuclear del complejo que contiene al ADN viral producto de la transcriptasa reversa. Este ADN viral se encuentra en el citoplasma
por un perodo limitado (horas a das) antes de ser degradado. Estas clulas en reposo con ADN no integrado representan as un reservorio lbil del virus (latencia preintegracin). La infeccin productiva requiere la activacin antignica de LT CD4 en
reposo recientemente infectados, o ms frecuentemente, la infeccin directa de LT
CD4 activados por antgeno. Las clulas infectadas productivas mueren en pocos das
por efectos citopticos de la infeccin, o por mecanismos efectores citolticos del husped. Algunos linfoblastos infectados sobreviven lo suficiente para regresar a un estado de reposo, estableciendo un reservorio latente estable de LT CD4 memoria en reposo con ADN viral integrado (latencia postintegracin).
167
Captulo 21
El reservorio ms importante est constituido por estos LT CD4 memoria en reposo con ADN viral integrado. Estas clulas deben sobrevivir durante perodos prolongados para que un individuo tenga memoria inmunolgica, o sea la capacidad de
responder rpidamente a infecciones que previamente a presentado. Este reservorio
persiste en los paciente con terapia antirretroviral de alta eficacia, an en aquellos
que han permanecido con cargas virales indetectables por largos perodos. Estas clulas slo contribuyen en una pequea proporcin a la carga viral plasmtica, pero persisten como reservorio para reiniciar la replicacin viral si se interrumpe la terapia.
El tratamiento antiretroviral precoz (an durante la infeccin primaria por VIH) no
evita el establecimiento de este reservorio latente.
El aislamiento de virus de los LT CD4 en reposo, con genotipos con sensibilidad
conservada a las drogas sugiere que estas clulas fueron infectadas previo al inicio de
la terapia antirretroviral, y que por lo tanto este compartimento funciona como un
reservorio viral estable de larga vida.
Se ha estimado que estas clulas tienen una vida media entre 6 y 44 meses. El tamao de este reservorio es de aproximadamente 100.000 LT CD4 memoria infectados en forma latente, siendo el tiempo estimado tericamente para lograr la erradicacin viral, de aproximadamente 12 a 60 aos. Este tiempo requerido es tan grande que dados los frecuentes problemas teraputicos, como toxicidad farmacolgica y
la emergencia de resistencia con los frmacos disponibles, es impensable actualmente la erradicacin de la infeccin.
Reconstitucin inmune
La capacidad de inhibir la replicacin viral con la terapia antirretroviral de alta eficacia ha disminuido en forma dramtica la morbilidad y mortalidad de esta enfermedad.
El sistema inmune es considerado la cuarta droga, una pieza principal en el control
de la infeccin por VIH y que contribuye en el control virolgico durante la terapia.
Se describen cambios cuantitativos y cualitativos durante la reconstitucin inmune luego del comienzo de la terapia. Poco despus de bloqueada la replicacin del VIH,
existe un aumento bifsico en el nmero de LT CD4 circulantes.
Durante la primera fase, que ocurre durante las primeras 12 semanas, existen aumentos inespecficos de los LT CD4 y CD8, linfocitos B (LB), pero no en clulas natural killer (NK). Esta primera fase representa la redistribucin de estas clulas desde tejidos linfoides a la circulacin. Los LT CD4 que aumentan durante esta primera
fase son primariamente del fenotipo memoria; sin embargo, tambin se registran aumentos de los LT CD4 naive. La magnitud del aumento observado en ambas poblaciones (naive y memoria) es proporcional a la prevalencia de cada una de las mismas
en el momento de iniciarse la terapia.
Durante la segunda fase de expansin celular T, tanto los LT CD4 naive y memoria como los LT CD8 naive aumentan marcadamente, mientras que los LT CD8
memoria disminuyen en nmero luego de un ao de tratamiento. Esta prdida de LT
CD8 memoria es probablemente atribuble a la reduccin de clulas VIH reactivas,
que desaparecen de la circulacin a medida que cae la carga viral (disminuye la activacin inmunolgica por prdida del estmulo antignico). El aumento gradual de
los LT naive puede producirse por una expansin de las LT naive existentes en sangre
168

j. facal
perifrica, o por produccin tmica de nuevos LT naive. El timo involuciona gradualmente con la edad, con atrofia y sustitucin por tejido graso. Esta prdida es pronunciada a partir de los 20 a 30 aos, pero existe an tejido tmico residual incluso en las
ltimas dcadas de vida. El timo adulto puede contribuir a la reconstitucin inmune
que sigue a la terapia antirretroviral.
Se ha demostrado que la expansin de los LT naive resultara de un aumento de
la produccin tmica de LT. Son necesarios una supresin viral prolongada y un timo
funcional para permitir el reemplazo de las clonas de LT que fueron eliminadas por la
infeccin con VIH. Los estudios sugieren que la reconstitucin inmune sera ms difcil en personas aosas infectadas con el VIH.
El aumento de los recuentos de LT CD4 luego de la terapia no predice necesariamente la competencia inmunolgica, como se ve en personas con cifras basales (nadir) por debajo de 200 clulas/mm3 antes de la terapia, que presentan mayor riesgo
de infecciones oportunistas que aquellos con valores basales ms altos, a pesar de recuentos similares de LT CD4 luego de la terapia.
Estos pacientes pueden representar individuos en los que se ha perdido irreversiblemente una porcin del repertorio inmunolgico, sugiriendo que las intervenciones
teraputicas ms precoces tendran mejores evoluciones inmunolgicas.
Las respuestas inmunes celulares especficas para el VIH se pierden inmediatamente despus de la infeccin aguda, excepto en los no progresores de larga evolucin. El tratamiento de los individuos durante la infeccin aguda restaurara las respuestas de LT CD4 VIH especficas.
En los pacientes crnicamente infectados en terapia antirretroviral persisten respuestas inmunes celulares al VIH de baja entidad, que podran ser aumentadas con
citoquinas exgenas (IL -2, IL-12) o con vacunas antignicas teraputicas (Remune), o con ambos.
169
Captulo 21
170
Trombocitopenia en infectados por VIH

j. zunino m. torales
Captulo 22
Trombocitopenia en infectados por el

virus de la inmunodeficiencia humana
Dr. Juan Zunino y Dr. Mario Torales
Se define trombocitopenia como niveles de 140.000 plaquetas/mm3. La importancia

del tema est dada por su frecuencia, multiplicidad etiolgica, potencial morbimortalidad y la necesidad de un tratamiento adaptado, en lo posible, al mecanismo etiolgico ms probablemente involucrado.
Desde el inicio de la descripcin del sndrome de inmunodeficiencia adquirida se
reconocieron citopenias de todas las series hematolgicas. En una serie temprana de
pacientes con SIDA la anemia se not en cerca de 70%, linfopenia en 70% y trombocitopenia en 40%.1 La trombocitopenia puede verse en cualquier etapa de la infeccin
por VIH, desde el inicio hasta las fases ms evolucionadas. Ocurre aproximadamente
en un 10% de los infectados y en alrededor de un 40% en etapa SIDA.2;3
La etiologa y patogenia de la trombocitopenia son multifactoriales. Paralelamente
debe considerarse la potencial morbimortalidad de la citopenia, debida a complicaciones hemorrgicas. Se requiere un tratamiento:
a) individualizado, ya que la trombocitopenia pude producirse en toda la evolucin
de la enfermedad, desde la primoinfeccin hasta las etapas terminales del SIDA
y por tanto en un contexto clnico muy variado y con etiopatogenia tambin variada;
b) en equipo, con la interaccin del hematlogo y del infectlogo.
Etiologa
Clsicamente se admite en el origen de la trombocitopenia un nivel central y otro perifrico. La trombocitopenia de origen central incluye la infeccin de los megacariocitos por el VIH; alteraciones acompaantes del estroma medular; infiltracin medular por linfomas; otras neoplasias e infecciones oportunistas (micobacterias, hongos,
virus); efectos secundarios de medicacin (inhibidores de transcriptasa reversa y de
proteasas, antibiticos, antiparasitarios); y carencias de metabolitos.
La trombocitopenia de origen perifrico puede ser inmunolgica (mecanismos similares al PTA), incluyendo tambin al hiperesplenismo, las microangiopatas trombticas (PTT/SHU) y la CID.
171
Captulo 22
De todos estos mecanismos debemos destacar el central producido por infeccin

megacarioctica directa por el VIH, y el perifrico de origen inmunolgico. Sealamos estos dos mecanismos porque su ocurrencia en forma asociada en la causa ms
frecuente de trombocitopenia en la enfermedad VIH, constituyendo la trombocitopenia primaria por VIH (TPVIH). Todos los otros mecanismos sealados se consideran parte del grupo de trombocitopenia secundaria. (En un mismo paciente pueden
coexistir varios mecanismos).
La trombocitopenia primaria por VIH ocurre en todos los grupos con prcticas
de riesgo (heterosexuales, homosexuales, usuarios de drogas intravenosas y pacientes
que requieren transfusiones de productos de la sangre). Se ha constatado produccin
plaquetaria inefectiva y/o destruccin plaquetaria aumentada.
Estudios cinticos plaquetarios mostraron contribucin de ambos factores: ms de
un 50% de reduccin en sobrevida plaquetaria y un 50% de reduccin en la produccin plaquetaria.4 En un estudio comparando la cintica del sistema megacarioctico/
plaquetario en pacientes trombocitopnicos VIH con controles normales se vio: a) sobrevida plaquetaria reducida (87 vs. 232 h); b) recuperacin reducida de plaquetas infundidas (33 vs. 65%); c) nmero aumentado de megacariocitos (30 x 106 vs. 11 x 106
); d) progenitores megacariocticos medulares disminuidos (3,3 vs. 27 CFU Meg/1000
cd 34+); e) trombopoietina endgena aumentada (596 vs. 95 pg/ml) y nmero de receptores de trombopoietina aumentados (461 vs. 207 receptores/plaqueta).5
Esto indica una trada de acortamiento de la vida plaquetaria en dos tercios, una
duplicacin de la secuestracin plaquetaria esplnica y liberacin inefectiva de plaquetas viables, a pesar de una expansin de la masa megacarioctica medular por tres
veces estimulada por la TPO.
Con respecto a la reduccin de sobrevida plaquetaria, se ha visto destruccin de
plaquetas debido a la presencia de anticuerpos plaquetarios en el suero y en la superficie de plaquetas.1, 614
Varios mecanismos de anticuerpos asociados a plaquetas han sido descritos, ocurriendo simultneamente en un determinado paciente. Se han encontrado anticuerpos especficos antiglicoprotena IIb y/o IIIa, lo que indicara un mecanismo similar
al descrito en el PTA. Se ha visto tambin reaccin cruzada entre anticuerpos contra glicoprotenas de cubierta del VIH (gp 120/160) y glicoprotenas plaquetarias (gp
Iib/IIIa). Bettaieb et al. encontraron que Ac contra gp160/120 podan ser eludos de
plaquetas de pacientes con trombocitopenia y VIH, y que estos Ac compartan un
eptope comn con Ac anti IIb/IIIa (15, Bettaieb 1996; 16, Gonzlez Conejero). Parece as evidente que la similaridad molecular entre VIH gp120/160 y gp IIb/IIIa puede ser operativa en la destruccin inmune de plaquetas en algunos casos de trombocitopenia y VIH.
Otro mecanismo inmunitario sera el de adsorcin de complejos inmunes contra
el VIH en la superficie plaquetaria sobre el receptor Fc plaquetario.
Se seala la presencia habitual de complejos inmunes en pacientes con VIH con
trombocitopenia y que concomitantemente tienen Ac anti VEB, CMV y HSV .
Estudios iniciales demostraron complejos inmunes circulantes en pacientes homosexuales VIH con trombocitopenia. El nivel de complejos inmunes se correlacion con
el de Ig/G unida a plaquetas, aunque el recuento plaquetario no tuvo relacin inversa
con la IgG unida a plaquetas. No se encontr Ac antiplaquetario en el suero eludo de
172

estos pacientes, a diferencia de pacientes con PTA clsico. Se constat adems complementemia elevada. Se sugiri entonces que la actividad antiplaquetaria en el suero
de pacientes del grupo referido VIH trombocitopnicos, ocurra va complejos inmunes circulantes que podan unirse a las plaquetas a travs del receptor Fc de stas.
Cuando se estudiaron usuarios de drogas intravenosas seropositivos con trombocitopenia, los resultados fueron diferentes. Se constat actividad antiplaquetaria en
la fraccin IgG del suero, sugiriendo la presencia de Ac antiplaquetario. Tambin se
constataron complejos inmunes y complementemia elevada.
En cuanto a los pacientes hemoflicos infectados con VIH con trombocitopenia,
se encontr actividad antiplaquetaria de IgG en suero, sugiriendo tambin la presencia de Ac antiplaquetario. Tambin se encontraron complejos inmunes circulantes
en mayor nivel que en PTA y que en hemoflicos seronegativos con plaquetas normales La complementemia estaba elevada17,18 Stricker et al7 encontraron un Ac antiplaquetario especfico en el suero de pacientes homosexuales VIH con trombocitopenia. Este Ac no fue encontrado en el suero de ningn paciente no homosexual con
trombocitopenia.
En otro nivel etiolgico, es destacable la produccin plaquetaria inefectiva. Se ha
constatado por medio de tcnicas de hibridacin in situ, la presencia de VIH en megacariocitos de pacientes con trombocitopenia (TPVIH), demostrando la habilidad
del VIH para infectar directamente las clulas progenitoras plaquetarias.1921 Se vieron anormalidades ultraestructurales por microscopa electrnica en megacariocitos
de pacientes VIH con trombocitopenia (las ms comunes fueron blebs de la membrana citoplasmtica y vacuolizacin citoplasmtica); estas anormalidades no se encontraron en pacientes no infectados.
Se constat que el CXCR4, un receptor de quimioquinas, sera importante como
coreceptor para la infeccin del megacariocito por el VIH.22
Se postul que la infeccin de estos precursores plaquetarios compromete el desarrollo y maduracin, con la consecuente reduccin en produccin plaquetaria. Tambin otras alteraciones en el microambiente medular podran contribuir a la pobre
produccin plaquetaria.23,24
Tambin se postul que el aumento de la apoptosis (muerte celular programada)
en los megacariocitos, contribuira a la trombocitopenia.25
Epidemiologa y clnica
La trombocitopenia es un trastorno frecuente que se observa en un 10% a 40% de
pacientes infectados con VIH. Ocurre en todas las etapas evolutivas de la infeccin
y en todos los grupos de mayor riesgo. Puede presentarse como manifestacin de primoinfeccin en un 10% de los casos. Se seala un aumento de frecuencia y magnitud
de la trombocitopenia en etapas avanzadas de la enfermedad, seguramente vinculadas a la asociacin de factores causales.
Se correlacion la trombocitopenia al nivel de CD4. Sloand2 encontr trombocitopenia en 21% de pacientes con SIDA y 9% en VIH asintomticos. Se constat
plaquetopenia menor de 150.000/mm3 en 8 y 30% de pacientes con VIH con CD4 de
200 a 500/microlitro y menor de 200, respectivamente. Sullivan et al. evaluaron la incidencia de trombocitopenia menor de 50.000/mm3 en un grupo de 30.214 VIH posi173
Captulo 22
tivos como parte de un estudio retrospectivo esponsorizado por el CDC. La incidencia de trombocitopenia durante un ao fue de 8,7% en pacientes con diagnstico de
SIDA por criterio clnico, 3,1% en pacientes con SIDA inmunolgico (CD4 menores
a 200/mm3), y 1,7% en pacientes sin ninguna de estas condiciones.3 La aparicin de
trombocitopenia se encontr asociada con SIDA clnico o inmunolgico, historia de
uso de drogas intravenosas, anemia o linfoma, y raza afroamericana.
Frecuentemente es leve y asintomtica. En un estudio prospectivo se constat 27%
de pacientes con plaquetas menores de 150.000/mm3, 11% menores de 100.000/mm3
y 5% menores de 50.000/mm3.26 De 1004 pacientes estudiados por Sloand et al. se encontr: 110 (11%) con recuento plaquetario menor de 150.000/mm3; 42 (4,2%) con
recuento menor de 10000/mm3 y 15 (1,5%) con recuento menor de 50.000.
Un estudio27,28 de la historia natural de trombocitopenia en VIH proyect tasa de
50% de desarrollo de SIDA en 5 aos. Sin embargo, estos autores y otros no sugirieron un peor pronstico debido especficamente a la trombocitopenia cuando se consider el nivel de inmunodeficiencia. En contraste, Sullivan encontr que la trombocitopenia se asoci significativamente con menor sobrevida luego del control de mltiples factores (SIDA, CD4, anemia, neutropenia, terapia antiviral, terapia profilctica contra Pneumocistis carinii).
Los sangrados espontneos son raros en pacientes con plaquetas por encima de
10.000/mm3; inclusive se considera aun menos frecuente que en el PTA para un mismo nivel plaquetario.2,2931
Se seala la presencia de remisiones espontneas entre un 10 a 20% (10, 28, Glatt).
Se han constatado sangrados severos en un 8%, y en la serie de Sloand una hemorragia intracraneal mortal.2,32 El riesgo de hemorragia intracraneal sera mayor en las primeras 2 semanas desde el inicio de la trombocitopenia.33
Segn Finazzi et al.34 que analizaron 68 pacientes desde 1985 a 1989 hubo 3 (4,4%)
episodiosdesangradosmayores(unamenorragiaydoshemorragiasdigestivas,queocurrieron con plaquetas menores de 30.000/mm3; 16 pacientes (24%) con sangrados menores (epistaxis, gingivorragia, petequias, equimosis). No encontraron casos fatales.
Se ha constatado remisin espontnea en 10 a 40% de pacientes.10
Respecto a la TPVIH, ya se mencion que la causa ms comn de trombocitopenia en pacientes con VIH. Es ms frecuente la esplenomegalia que en el PTA. Los
recuentos plaquetarios son frecuentemente mayores que en el PTA y existe remisin
espontnea. 35
Paraclnica
Hemograma y lmina perifrica. Es importante descartar falsos valores de trombocitopenia en los aparatos automticos. Esta seudotrombocitopenia puede ocurrir
a nivel preanaltico por formacin de cogulo en el tubo de hemograma.
A nivel analtico por presencia de megaplaquetas, las que se evidencian en el estudio de lmina perifrica.
Existe adems la seudotrombocitopenia asociada al EDTA, que se produce en 0,1%
de individuos y se debe a la aglutinacin in vitro de las plaquetas por autoanticuerpos dirigidos contra antgenos que slo se exponen en presencia de EDTA, y
que por lo general estn localizados en la glucoprotena Iib/IIIa. Este fenmeno se
174

acenta conforme aumenta el tiempo que transcurre entre la extraccin de sangre y el recuento plaquetario.
Se descarta efectuando recuentos plaquetarios con otros anticoagulantes, como
citrato y heparina, y visualizando acmulos plaquetarios en la lmina perifrica
(discordancia con el recuento automtico).
Otras causas de seudotrombocitopenia son el satelitismo plaquetario, que se caracteriza por la formacin de rosetas de plaquetas alrededor de neutrfilos y monocitos, y las crioaglutininas plaquetarias, autoanticuerpos que aglutinan las plaquetas in vitro en cualquier anticoagulante. 36
Mielograma. Se ha constatado mayor frecuencia de megacariocitos normales o aumentados, como en el clsico PTA.35 Se seala 68% de hiperplasia megacarioctica, hipoplasia en 18% y mielodisplasia en 14%.37,38
Biopsia de mdula sea. Se solicitar cuando se tenga alta sospecha de patologas
infiltrantes de la mdula sea, como linfomas, infecciones oportunistas, otras neoplasias (o sea trombocitopenia secundaria).
Anticuerpos antiplaquetarios. Slo son tiles estudios especficos como el
MAIPA(monoclonal antibodyspecific immobilization of platelet antigen assay o el
Immunobead).
Estos tests utilizan Ac monoclonales para glicoprotenas especficas plaquetarias
y son muy especficos para la presencia de Ac asociados a la membrana, dirigidos
contra glicoprotenas plaquetarias especficas, pero an no son suficientemente
sensibles para detectar Ac antiplaquetarios en ms de 85% de pacientes. Adems
son estudios que slo se efectan en laboratorios especializados.
Complejos inmunes circulantes, habitualmente elevados.
Complementemia. Se ve un aumento de C3 y C4.
Se debe solicitar siempre serologa para hepatitis C, que es una causa importante
de PTA en pacientes no VIH y puede implicarse en VIH+.
Tratamiento
El tratamiento debe ser individualizado: habr pacientes que no recibirn ningn tratamiento y otros que debern recibir varias medidas teraputicas; y ser necesariamente instituido por un equipo multidisciplinario. Las opciones teraputicas se agrupan en: agentes que tratan la infeccin VIH primariamente y mejoran la produccin
plaquetaria, y agentes que interfieren con la destruccin perifrica de plaquetas,
como los usados para el clsico PTA. 32
Corticoides.
Han demostrado su eficacia en la TPVIH. En una evaluacin prospectiva27,35 80%
de 24 pacientes tuvieron notable mejora en el recuento plaquetario y menor incidencia de sangrado despus de 3 semanas de prednisona (1 mg/kg). Pero slo
10% mantuvieron resolucin de la trombocitopenia luego del descenso y discontinuacin de dosis. Otros autores coinciden con estos datos.
Se sealan adems muchos efectos colaterales. Se vio aumento de peso, fascies
cushingoide, candidiasis oral, disforia, acn, reactivacin del virus herpes simple,
miopata proximal, neuropata perifrica.35,39,40 Tambin pueden producir incremento de infecciones micobacterianas, fngicas, bacterianas, parasitarias y vri175
Captulo 22
cas. Pueden acelerar la progresin de sarcoma de Kaposi.41 Se vio neumona fulminante a P. carinii en tres pacientes.42 Pueden ser peligrosos en pacientes con hepatitis crnica B activa.
Respecto a su mecanismo, sera el de disminuir la expresin del receptor Fc de los
macrfagos esplnicos, mientras que a ms largo plazo disminuyen tambin la produccin de anticuerpos antiplaquetarios. Adems, los corticoides restauran la integridad del endotelio vascular, lo que podra explicar que la ditesis hemorrgica
ceda en ocasiones antes, incluso, que empiece a aumentar el recuento de plaquetas.36 Por todas estas razones, los corticoides se recomiendan slo por corto tiempo y no son de primera lnea en TPVIH.
Gammaglobulina hiperinmune.
Produce una rpida y dramtica mejora en la mayora de pacientes con TPVIH.

Una revisin describi un recuento plaquetario superior a 50.000/mm3 en casi 90%
de pacientes luego de un nico tratamiento con altas dosis de gammaglobulina.43
Bussel et al.39,29 administraron IVIG a 12g/kg dosis a 22 pacientes por va i.v. en
infusin, por un perodo de 2 a 5 das, hasta que las plaquetas ascendieron a ms
de 50.000/mm3 o no hubo incremento. Infusiones nicas (0,51 g/kg) de mantenimiento fueron administradas a los respondedores cuando sus plaquetas cayeron
a menos de 2030.000/mm3. Un pico plaquetario de ms de 100.000 fue observado en 17 (77%) de 22 pacientes en 2 a 5 das (recuento medio previo al tratamiento de 22.000/mm3; recuento plaquetario medio siguiendo a la infusin inicial de
IgIv de 182.000/mm3); 19 pacientes (86%) tuvieron recuento plaquetario mayor
de 50.000/mm3. Slo 2 (9%) de 22 pacientes no tuvieron aumento en el recuento
plaquetario. Cuando la IgIv fue discontinuada, slo 25% de pacientes mantuvieron el recuento plaquetario aumentado, mientras que la mayora requiri infusiones de mantenimiento.
Rarick et al.44,34 trataron 8 pacientes VIH, cuyos recuentos plaquetarios fueron
menores de 30.000/mm3, con 1 g/kg de IgIV en das 1, 2, y 15 y luego cada 3 semanas. El recuento medio de base fue de 18.000/mm3; en el da 2 fue de 71.000/
mm3 y el pico medio de 170.000/mm3. Sin embargo, todos los pacientes recayeron
durante las 3 semanas posteriores.
En otro estudio similar, 23 pacientes recibieron IgIv. Los recuentos de 20 (87%) de
23 pacientes haban aumentado a 50.000/mm3 en los das 58; la mayora mantuvo recuentos adecuados cuando las infusiones fueron dadas no ms frecuentemente que cada 2 semanas.45
El mecanismo mediante el cual la IgIv aumenta las plaquetas parece ser el bloqueo
de la fagocitosis mediada por el receptor Fc macrofgico.4648 El bloqueo de los receptores Fc plaquetarios por Ig tambin previene la unin de complejos inmunes
citopticos.33 Adems, el exceso de Ig inhibe la unin dependiente de Fab de anticuerpos antiplaquetarios especficos.
No se ha constatado efecto inmunosupresor. Tiene como desventajas el ser muy
cara, requerir infusin intravenosa lenta, y el hecho de que hay poca disponibilidad de Ig humana.
Es ideal para el tratamiento de situaciones agudas, cuando se requiere un rpido
efecto (plaquetopenias severas, sangrados importantes, esplenectoma u otras cirugas).
176

Inmunoglobulina antiD(Rh).
Se ha demostrado su efectividad en pacientes Rh positivo no esplenectomizados
por su mecanismo de accin, mediante su unin al antgeno D de los glbulos rojos de pacientes Rh positivo.
As, estos glbulos rojos sensibilizados son captados por los receptores Fc de los
macrfagos del bazo, disminuyendo entonces la captacin de plaquetas recubiertas de Ac y su consecuente destruccin.49
Se ha comunicado elevacin del recuento plaquetario en un 60% de pacientes
con TPVIH.50 Bussel et al.51 realizaron un trabajo con Ig anti D i.v. en un grupo
de pacientes con PTA, incluidos 17 con VIH, con recuentos plaquetarios menores de 30.000/mm3. Infusin de antiRh(D) en dosis de 2550 mcgkg/da por una
semana resultaron en un aumento plaquetario de 20.000 a 150.000/mm3 en 13 de
14 pacientes evaluables con VIH. Cuatro pacientes pudieron discontinuar el tratamiento y en 8 de 9 las plaquetas se mantuvieron con infusiones repetidas, a intervalos de aproximadamente 3 semanas; un paciente tuvo trombocitopenia refractaria. Esta teraputica fue segura; los nicos efectos colaterales fueron ocasionales reacciones de hipersensibilidad y leve hemlisis. Otro aspecto importante
es que no se encontr progresin de la enfermedad usada como terapia de mantenimiento, tanto valorando nivel de Cd4 evolutivo como carga viral por perodos
prolongados.35
Una evaluacin prospectiva en pacientes Rh positivos con TPVIH demostr mejora en 9 de 14 pacientes, tres a doce das despus de iniciacin de este tratamiento (12 a 25 microgramos/kg i.v. en dos das consecutivos).52 La respuesta plaquetaria a la antiD en TPVIH es equivalente a la de PTA en pacientes VIH negativos.35,53 Este autor tambin demostr una mayor duracin de respuesta que con
IgIv.
Otras ventajas de la Ig anti Rh(D) son su precio 10 veces menor que la IgIV, y su
menor tiempo de infusin (menos de 5 minutos).
Inclusive puede administrarse en mantenimiento i.m. de 6 a 13 microg/kg por semana con respuestas sostenidas en 85% de pacientes con PTA que respondieron
a dosis i.v. inicialmente.54 Bussel tambin encontr en el resultado preliminar de
un estudio, mayor elevacin de plaquetas con Ig anti Rh(D) que con IgIv y una
mayor duracin de respuesta con la primera.55
La tpica dosis de comienzo Ig anti Rh(D) es 50 microg/kg i.v. en tres a cinco minutos; puede ser administrada en dosis nica o en dividida en dos dosis en das
consecutivos. La dosis puede ser escalada hasta un mximo de 80 microg/kg, de
acuerdo a la respuesta. Un efecto colateral a tener en cuenta, como se ha dicho,
es la hemlisis, que puede producir un descenso de Hgb de 0,5 a 2,0 g/dl, por tanto esta droga debe usarse con precaucin en pacientes con anemia.35,55 En tales
pacientes debe disminuirse la dosis a 2540 microg/kg, con subsecuente escalamiento de acuerdo a la respuesta. Pueden necesitarse infusiones repetidas cada 3
o 4 semanas; la respuesta clnica definir el intervalo ideal entre dosis para cada
paciente.
En suma: la Ig anti Rh ha demostrado ser efectiva y segura para el tratamiento
de TPVIH en pacientes Rh positivo no esplenectomizados; es mucho ms accesible econmicamente que la IgIv, de ms fcil administracin y puede usarse co177
Captulo 22
mo mantenimiento. Se debe tener precaucin en pacientes con anemia dado que

genera leve hemlisis. Su indicacin sera tanto para casos de urgencia (sangrado importante, plaquetopenia severa, previo a ciruga o esplenectoma) como para mantenimiento.
Terapia antirretroviral
Con zidovudina (AZT) se ha comprobado un incremento en la produccin plaquetaria en estudios cinticos de individuos seropositivos.4 Hymes et al.56 trataron 7 pacientes VIH positivo con plaquetas menores de 150.000/mm3 con respuestas positivas en
2 semanas de terapia; sin embargo, el seguimiento fue de slo 1 a 7 semanas.
Gootlieb et al.57 describieron un paciente cuyo recuento plaquetario aument de
38.000/mm3 a 140.000/mm3 con zidovudina; el recuento permaneci normal durante
1 ao de seguimiento, con excepcin del perodo en que el tratamiento con zidovudina fue discontinuado, en que el recuento cay a 70.000/mm3.
El Swiss Grup for Clinical Studies in AIDS58 constat los siguientes hallazgos: se estudiaron 10 pacientes con recuentos plaquetarios entre 10.000/mm3 a 100.000/mm3
en forma prospectiva, aleatorizados para recibir droga y placebo en bloques de 8 semanas. El AZT se administr en dosis de 2 g/da durante 2 semanas y luego 1 g/da
por 6 semanas. Los recuentos aumentaron en un mes de tratamiento con AZT en todos los pacientes con media, pre y postratamiento, de 53.000/mm3 y 107.000/mm3,
respectivamente.
En otro estudio no aleatorizado59 se us AZT en dosis de 1,5 g/da, con recuento
persistente mayor de 50.000/mm3, lo que represent al menos una duplicacin del recuento basal en 44% de pacientes. Otros estudios han confirmado este efecto, con la
mayora mostrando elevacin de plaquetas durante la primera semana de tratamiento y alcanzando un recuento normal en 2 semanas.60,61,62
Aunque inicialmente se usaron altas dosis de AZT, evidencias posteriores sugieren que dosis de 500600 mg/da producen incrementos adecuados en el recuento plaquetario.2,63 Sin embargo, Landonio et al.64 en un estudio posterior evidenci que las
dosis ms elevadas (1g/da respecto a 0,5 g/da por seis meses) resultaron en un mayor
porcentaje de pacientes con recuentos mayores de 100.000/mm3 (39% vs. 11%). Adems, el recuento medio permaneci significativamente mayor despus de 6 meses de
tratamiento (98.000/mm3 vs. 56.000/mm3) a dosis mayores.
El mecanismo por el cual el AZT aumenta el nmero de plaquetas parece deberse a su efecto antirretroviral.65, 34 El aumento de plaquetas visto con el AZT puede estar relacionado con la anemia generada por esta droga.28
Los niveles de eritropoyetina aumentaron en ratones luego de la produccin de
anemia secundaria a zidovudina; esto podra estimular la megacariocito y trombopoyesis. De ah, la trombocitosis inducida por zidovudina puede ser parcialmente explicada por los niveles aumentados de eritropoyetina secundarios a la anemia producida por esta droga.66, 67,68
Independientemente de estas apreciaciones sobre AZT considerado aisladamente, la monoterapia en la infeccin por VIH no tiene indicacin.
Hay respuesta de la trombocitopenia con el uso de terapia antirretroviral combinada o terapia antirretroviral altamente activa (highly active antiretroviral therapy;
HAART); esta terapia combina distintos tipos de agentes antirretrovirales. Caso
178

et al.69 evidenciaron una respuesta positiva sostenida en 37 pacientes con TPVIH tratados con HAART.
La tendencia actual es considerar la terapia HAART como de primera lnea en
el tratamiento de la TPVIH, debiendo iniciarse en todos los casos en que no est ya
instituida, sea cual sea la etapa de la infeccin por el VIH. Es importante realizar el
tratamiento con un equipo multidisciplinario, ya que esta terapia tan importante en
la TPVIH deber ser conducida por el infectlogo.
Interfern alfa
El interfern alfa es otra opcin para el manejo de la TPVIH. En un estudio de 12

pacientes con trombocitopenia a pesar del uso de AZT, se administraron 3 millones
de unidades de interfern alfa 3 veces por semana, con un incremento plaquetario
de ms de 5 veces en 4 semanas; se compr con placebo, con el cual no hubo incremento.plaquetario.41 En otro estudio de 13 pacientes se constataron respuestas parciales (ms de 30.000 plaquetas/mm3) o completas (ms de 50.000 pla./mm3) en casi
70% de pacientes.70
Las plaquetas tienden a retornar a la lnea de base en pocas semanas luego de discontinuar la terapia. Estara indicado en los casos en que no hay respuesta a la terapia antirretroviral as como a las inmunoglobulinas; tambin luego de la esplenectoma, si sta no fue efectiva. Vincristina, danazol, dapsona son los frmacos recomendados. Hay experiencia limitada en pacientes con TPVIH.
Quedaran reservados tambin en caso de fracaso de las teraputicas antedichas.
Lo mismo puede decirse para la inmunoadsorcin con protena estafiloccica A y la
irradiacin esplnica.32,35
Esplenectoma
Los pacientes con trombocitopenia persistente o dependencia de repetidas infusiones de IgIv o Ig anti Rh (D) se pueden beneficiar de la esplenectoma. Schneider et
al. comunicaron respuestas iniciales completas (plaquetas mayores de 150.000/mm3)
en 14 de 15 pacientes luego de esplenectoma; hubo respuestas sostenidas en 9 de 15
pacientes con aceptable morbilidad.71
Ferguson comunic respuestas sostenidas en 11 pacientes tratados con esplenectoma.72 Ravikumar et al.73 revisaron las historias de 15 pacientes que fueron esplenectomizados. El recuento medio preoperatorio fue de 13.000/mm3, y una semana despus
de la esplenectoma fue de 464.000/mm3; aun muchos meses despus fue de 222.000/
mm3. Walsh et al. evidenciaron respuesta clnica persistente (recuento de plaquetas
mayor de 150.000) en 10 de 10 pacientes tratados con esplenectoma. En otra evaluacin prospectiva, efectuada por Osenhendler et al.74, el recuento plaquetario medio
aument de 18.000 a 223.000/mm3, inmediatamente despus de la esplenectoma en
68 pacientes; una respuesta sostenida se observ en 82%.
Se ha visto significativa inmunosupresin postesplenectoma y potenciales complicaciones spticas.75,76 Oksenhendler et al.74 observaron 5,8% de infecciones graves post
esplenectoma (meningitis a S. pneumoniae en 2, sepsis a H. influenzae en 1).
A pesar de informes de progresin de la infeccin por el VIH a la etapa SIDA77,
datos posteriores se inclinan a que este procedimiento es seguro, sin riesgo en este sentido.78,79 En una serie de 14 pacientes seguidos prospectivamente no hubo episodios de
179
Captulo 22
infeccin grave post esplenectoma.80 Se recomienda la vacunacin contra S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis previo a la esplenectoma.
En suma: la esplenectoma es efectiva en pacientes infectados con VIH cuya trombocitopenia (TPVIH) permanece refractaria al tratamiento antirretroviral, Ig anti
Rh(D) o Ig Iv; su indicacin debe individualizarse. Deben recibir vacunacin contra
grmenes encapsulados; podra ser un procedimiento ms seguro en aquellos pacientes VIH positivos que pueden generar una respuesta apropiada de Ac a la vacunacin. Dado que se ha visto remisin espontnea en 10 a 20% de pacientes en un perodo de 10 meses, Walsh et al. recomiendan evitar la esplenectoma por 6 a 12 meses, siempre que sea posible.10
Su mecanismo de accin parece deberse a la eliminacin de un sitio fundamental de destruccin plaquetaria unidas a Ac o complejos inmunes, y tambin de generacin de los Ac antiplaquetarios.73,75
Transfusin plaquetaria
Slo se utilizar en casos estrictamente necesarios, en que persista el sndrome hemorragparo bajo teraputica, o en situaciones de plaquetopenia severa previo a ciruga o
esplenectoma; tambin bajo otras teraputicas (terapia antirretroviral, IgIv i Ig anti
Rh(D). Su indicacin ser ms liberal en casos de trombocitopenias secundarias.
Nuevas teraputicas
Actualmente se est estudiando el uso diagnstico y teraputico de la trombopoietina en la TP VIH. La trombopoietina es un regulador mayor de la trombopoiesis; sus
niveles sricos han mostrado ser inversamente proporcionales a la masa megacarioctica medular. Por ejemplo, en enfermedades como la anemia aplsica los niveles de
trombopoietina son m uy elevados, relacionndose al escaso nmero de megacariocitos presentes en la mdula sea. En contraste, en el PTA, que se caracteriza por una
masa megacarioctica normal o aumentada, los niveles sricos de trombopoietina son
usualmente normales o bajos. Un estudio reciente evalu los niveles sricos de TPO
en nios VIH positivos trombocitopnicos.
Los pacientes con sntomas moderados de VIH tuvieron niveles bajos o normales de TPO, mientras que aquellos con sntomas severos relacionados al VIH tuvieron altos niveles de TPO. Estos hallazgos sugieren distintos mecanismos de trombocitopenia. En el grupo menos evolucionado, el mecanismo fundamental parece ser la
destruccin plaquetaria acelerada. En el grupo ms evolucionado el mecanismo fundamental fue la insuficiente produccin plaquetaria Los autores concluyeron que los
niveles de TPO pueden ser tiles en diferenciar distintos mecanismos de trombocitopenia en pacientes con VIH.81
Posteriormente se hipotetiz que si los niveles de TPO endgena no son suficientes para aumentar la masa megacarioctica en la mdula sea, la estimulacin farmacolgica de la megacariopoiesis con TPO podra resultar en una mayor produccin
plaquetaria.5 Se efectu un estudio en 3 chimpancs con VIH y trombocitopenia, a
los que se estimul con TPO.82 Las plaquetas aumentaron en respuesta al tratamiento
con TPO y retornaron a su lnea de base cuando se discontinu la terapia. Los cambios en los niveles de plaquetas circulantes se correlacionaron con el aumento de progenitores megacariocticos en la mdula sea.
180

Siguiendo a estos hallazgos, se llev adelante un estudio piloto en el que se administr TPO a 6 pacientes adultos VIH trombocitopnicos.83 Los seis respondieron; los
niveles plaquetarios se mantuvieron a travs de 16 semanas de terapia y retornaron a
niveles pretratamiento luego de 2 semanas de suspensin de la terapia. Aunque la administracin de TPO parece ser una teraputica til, an no se efecta en la prctica clnica por la aparicin de Ac neutralizantes.
Otra nueva terapia apunta a actuar sobre el mecanismo de infeccin del VIH, sobre el megacariocito. Para producir la infeccin en el megacariocito el VIH requiere del receptor Cd4. Para esto, requiere de un correceptor CXCR4, presente tambin
en los linfocitos T.22,23
La investigacin actual se est focalizando en estos correceptores como blanco de
terapias, sea bloqueando o antagonizando el correceptor, o disminuyendo la expresin del correceptor en la superficie celular.84,85
Resumen teraputico
El tratamiento de la trombocitopenia en pacientes infectados por VIH debe ser individualizada, basada en la etapa evolutiva de la enfermedad, el sndrome hemorragparo,
el grado de citopenias, el planteo de TPVIH o de trombocitopenias secundarias.
Se podra sintetizar el siguiente manejo para los pacientes con TPVIH. En pacientes con plaquetas por encima de 50.000/mm3 no debe efectuarse tratamiento. En
estos casos es excepcional que haya riesgo de sangrado. Entre 20.000/mm3 a 50.000/
mm3 slo se efectuar tratamiento en caso de sndrome hemorragparo. En pacientes
con menos de 20.000 plaquetas/mm3 se efectuar siempre terapia antirretroviral altamente activa y de acuerdo a la presencia de sndrome hemorragparo podr efectuarse Iganti Rh (D) o Ig Iv; en caso de efectuarse corticoides, slo se administrarn por
breves lapsos, con rpida discontinuacin.
La esplenectoma ser una medida en caso de un fracaso con el uso de las opciones teraputicas previas: debe ser individualizada.
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Captulo 22
186
Prevencin de la transmisin madrehijo del VIH

j. lorenzo
Captulo 23
Prevencin de la transmisin madre-hijo

del VIH
Dr. Jorge Lorenzo
Al poco tiempo del inicio de la epidemia de SIDA, comenz a evidenciarse que la enfermedad poda transmitirse de la madre al recin nacido. A pesar de que en la dcada
de 1980 se descubri el virus causal y se sintetizaron las primeras drogas antirretrovirales, no fue hasta 1994 que se public el primer trabajo demostrando la disminucin de la transmisin madrehijo con la administracin de AZT durante el embarazo. Desde entonces, se ha progresado mucho en el conocimiento de los mecanismos y las etapas de transmisin del virus, los factores favorecedores de la misma y en
la teraputica profilctica con frmacos antirretrovirales.
Mecanismos de transmisin
La transmisin madrehijo del VIH puede tener lugar en tres momentos: 1. In utero.
2. En el parto. 3. Durante la lactancia.
Transmisin in utero. La transmisin transplacentaria es menos frecuente que la que
ocurre durante el trabajo de parto (se estima que sera responsable del 30% de los
casos); el perodo de mayor vulnerabilidad del feto sera a fines del segundo trimestre del embarazo. Esto explica los buenos resultados alcanzados en la prevencin farmacolgica de la transmisin cuando sta es iniciada recin en el trabajo
de parto, como se analizar ms adelante.
Transmisin en el parto. Es el perodo donde ocurre la mayor parte de los contagios;
esto es debido al contacto del recin nacido en el canal de parto con sangre y secreciones vaginales con partculas virales infectantes.1
Transmisin por lactancia. En Uruguay se aconseja a las madres infectadas con el VIH
no amamantar al recin nacido, por la gran transmisibilidad del virus por la leche materna; por ello, es muy difcil que ocurran casos por este mecanismo. Diferente es el caso en los pases africanos, en los cuales la poblacin no tiene acceso a sustitutos de la leche materna, por lo cual la madre se ve en la disyuntiva de
tener que amamantar al nio an a riesgo de transmitir la enfermedad, para que
este no muera de inanicin.
187
Captulo 23
Factores favorecedores de la transmisin
En cualquier etapa del embarazo, el factor ms importante para la transmisibilidad del

VIH es la carga viral plasmtica (CV); cuanto mayor es sta, mayor probabilidad de
infeccin neonatal. Varios estudios han demostrado que la transmisin madrehijo es
muy poco frecuente con CV en sangre materna menores a 1000 copias/ml, y que con
CV mayores a 10.000 copias/ml el riesgo de contagio es muy importante.2, 3
La CV en secreciones vaginales es tambin un factor que independientemente afecta la transmisibilidad; si bien en la mayora de los casos guarda relacin con
la CV en sangre, se ha demostrado que hay mujeres que por razones genticas pueden hiperexcretar el virus en sus fluidos vaginales, aumentando as el riesgo de contagio neonatal.4
Por otra parte, la presencia de ETS en el momento del parto, tanto las que ocasionan
secreciones purulentas (tricomoniasis, gonorrea), como las que ocasionan ulceraciones
(herpes, sfilis), aumentan la concentracin del virus a nivel del canal de parto.5
Otro factor importante es la rotura prematura de membranas: cuando el parto se
demora ms de 4 horas luego de ocurrida la misma, hay mayor probabilidad de transmisin. In tero, toda infeccin (corioamnionitis) como maniobra invasiva (amniocentesis. implante de electrodos intrafetales) favorecen la transmisin y deben ser evitadas. En la atencin del parto, es recomendable evitar la episiotoma ya que tambin
favorece la transmisin del virus.6
Las medidas de prevencin se dividen en:
1. Administracin de drogas antirretrovirales a la embarazada.
2. Otras: cesrea electiva, erradicacin de ETS, antispticos vaginales.
Profilaxis con drogas antirretrovirales
Puede utilizarse como profilaxis de la transmisin solamente una droga (AZT) o una
combinacin de dos o ms frmacos antirretrovirales. En principio se detallarn los
estudios realizados con cada uno de estos planes y los resultados obtenidos. Posteriormente, se tratarn diversas situaciones en las que el clnico puede encontrar a una
paciente embarazada con VIH + y qu plan o planes teraputicos seran los ms adecuados.
Monoterapia con AZT
En 1994 se public el primer trabajo (ACTG 076) demostrando la disminucin de la

transmisin madrehijo al administrar AZT usando el siguiente protocolo:
AZT 300 mg v.o. cada 12 horas a partir de la semana 14 del embarazo.
En el trabajo de parto: AZT 2 mg/kg en perfusin en la primera hora, seguidos de
1 mg/kg /h en perfusin en el resto del trabajo de parto.
Al recin nacido: 1 mg/kg cada 12 horas durante 6 semanas.
Se administr dicho plan a un grupo de embarazadas con VIH + a partir de la
14ta semana de embarazo, y se compararon los resultados con un grupo control que
recibi placebo.7 Cabe destacar que en este estudio, ninguna de las embarazadas amamant al neonato.
188

j. lorenzo
Se demostr una reduccin del 67% en la transmisin del VIH en el grupo tratado con respecto al que recibi placebo (6,4% vs. 26,5%).
Otros estudios realizados posteriormente en Tailandia con madres que no amamantaron y en Burkina Faso con madres que amamantaron mostraron una reduccin del 50% y el 34% en la transmisin madrehijo con respecto al grupo placebo; en ambos estudios se comenz a administrar el AZT a partir de la semana 36 de
gestacin, siguiendo el mismo protocolo que en el estudio ACTG 076, es decir, administrando el AZT durante la gestacin, en el trabajo de parto y al neonato. Con estos estudios se demostr que se podan obtener resultados casi tan buenos administrando el AZT en el perodo periparto, que es el de mayor riesgo de transmisin, reduciendo los costos, lo que es importante para los pases de mayor subdesarrollo que
no pueden proporcionar frmacos antirretrovirales a la mayor parte de su poblacin.8,
9, 10
Tambin se demostr reduccin en la transmisin utilizando AZT a partir del trabajo de parto.
Actualmente la monoterapia con AZT contina siendo utilizada por muchos especialistas, sobre todo en embarazadas sin tratamiento antirretroviral anterior y/o
que no necesitan tratamiento de su infeccin por el VIH. El sustento para esta preferencia es que no se ha demostrado teratogenicidad ni patologas en el neonato con el
uso de esta medicacin, lo cual no se ha demostrado fehacientemente para cualquier
otra droga antirretroviral. Sin embargo, existe el peligro con cualquier monoterapia
con una droga antirretroviral de un rpido desarrollo de resistencia del virus a dicho
frmaco, lo cual lo eliminara en el futuro del arsenal teraputico. Esto es ms factible en pacientes con alta CV. Los defensores de la monoterapia con AZT argumentan, segn lo demostrado en algunos estudios, que la mayora de las pacientes no desarrollaran resistencia a la droga.
Monoterapia breve con nevirapina
Este frmaco, inhibidor no nuclesidico de la trascriptasa reversa viral presenta, entre

otras propiedades un rpido aumento de su concentracin plasmtica llega en pocas
horas a su mxima concentracin, una vida media prolongada, un buen pasaje a travs de la barrera transplacentaria y logra altas concentraciones en la leche materna.
Por esta razn se dise el estudio HIVNET 02, en el cual se administr 200 mg de
nevirapina a comienzo del trabajo de parto y una sola dosis al neonato a las 48 horas
de vida. El estudio se realiz en madres que amamantaron a sus neonatos.11
Se demostr una reduccin del 50% de la transmisin con respecto al grupo placebo, lo cual fue un resultado superior a los obtenidos con AZT para madres que tambin amamantaron. Lo ms destacable es que esta teraputica puede aplicarse a madres que sean captadas en el momento del parto (hecho no infrecuente en nuestro
medio) y sobre todo el bajo costo que representa con respecto al uso de AZT, lo cual
la hara mucho ms aplicable en pases muy pobres.
Un motivo de preocupacin es que se ha observado en un estudio genotpico en
los nios infectados por el VIH de madres que recibieron esta teraputica, una mutacin que generara resistencia a la nevirapina y por extensin, al resto de los inhibidores no nucleosdicos de la trascriptasa reversa. Sin embargo, esta poblacin de virus resistentes desaparecera con el tiempo, con lo cual no habra problema con el uso
posterior de este tipo de drogas.
189
Captulo 23
Teraputica con dos drogas antirretrovirales
Cabe destacar que no existen estudios prospectivos con el uso de dos drogas antirretrovirales desde una etapa precoz del embarazo. El estudio PETRA12 realizado en
frica, compar el uso de la combinacin AZT3TC en 3 grupos de pacientes: en un
grupo se administr desde la semana 36 del embarazo, intraparto y al neonato una
semana despus; a otro grupo se comenz esta combinacin intraparto y al neonato
una semana despus; a un tercer grupo solo se administr al neonato; se compararon
estos tres grupos con un grupo placebo. Cabe destacar que todas estas madres amamantaron a sus neonatos. Las dosis empleadas fueron: a partir de la semana 36: AZT
300 mg cada 12 horas + 3TC 150 mg cada 12 horas; intraparto: AZT 300 mg v.o.
cada 3 horas + 3TC 150 mg v.o. cada 12 horas; al neonato: AZT 1 mg/kg + 3TC 2
mg/kg durante una semana.
Se demostr en el grupo que cumpli las 3 fases del protocolo una disminucin del
50% en la transmisin madrehijo con respecto al grupo placebo, los beneficios fueron algo menores en el grupo tratado a partir del trabajo de parto, y nulos en el grupo al cual se trat al neonato solamente.
A partir de este estudio, esta combinacin comenz a ser usada en todo el mundo
por muchos especialistas, incluso a partir de etapas tempranas del embarazo. Otros especialistas son ms cautos, sobre todo luego del informe francs sobre toxicidad mitocondrial por 3TC, que habra sido la causa de 2 muertes neonatales; sin embargo, estudios realizados en EE.UU. no mostraron muertes neonatales asociadas con su uso.
Terapia con tres drogas antirretrovirales
El nico trabajo prospectivo de evaluacin de profilaxis con 3 drogas antirretrovirales ha sido realizado en Argentina, en el cual se administr a 36 embarazadas VIH +
una combinacin consistente en AZT3TCNEV a partir de etapas tempranas de la
gestacin. Ningn neonato fue contagiado, segn los estudios realizados por PCR en
24 semanas de monitoreo, ni se comunicaron efectos adversos por la medicacin.13
Existen algunos trabajos retrospectivos con el uso de triples planes en cuanto a
las tasas de transmisibilidad y efectos secundarios neonatales. Todos demuestran una
muy baja tasa de transmisibilidad, menor al 2%. No se han comunicado efectos secundarios graves neonatales; un estudio suizo mostr solamente una mayor tasa de prematuridad en aquellas madres que reciban 3 drogas con respecto a aquellas que recibieron monoterapia con AZT.14 En otro estudio, realizado en Irlanda en 26 pacientes
tratados con 3 drogas (siendo una de ellas un inhibidor de la proteasa), ningn recin
nacido fue infectado y no hubo efectos secundarios.
Cabe destacar que los estudios mencionados as como otros que se han realizado
con el uso de 3 drogas, sobre todo con inhidores de la proteasa, han sido retrospectivos, sin comparacin con grupo placebo y adems con escaso nmero de pacientes;
por lo tanto, muchos dudan no de la efectividad de dichos planes, sino de la seguridad en el uso en la gestante.
Sin embargo, en una encuesta realizada en EE.UU. a gineclogos que atendan
a embarazadas VIH +, la gran mayora refiri utilizar en la profilaxis de la transmisin madre-hijo planes con 3 drogas, en la mayora de los casos con un inhibidor de
la proteasa.15
Esta postura se basa en que as como no se ha demostrado ausencia de teratoge190

j. lorenzo
nicidad con su uso, tampoco se han comunicado efectos graves neonatales, ni se ha

demostrado teratogenicidad en animales de experimentacin, salvo con el uso de efavirenz, un inhibidor no nucleosdico de la trascriptasa reversa.
Existen estudios con nelfinavir que demuestran un muy bajo pasaje de la droga
a travs de la barrera placentaria, lo cual le dara un buen perfil de seguridad en el
uso en la grvida.
En suma, se esperan en los prximos aos estudios prospectivos que demuestren
la inocuidad de los planes con 3 drogas y puedan as, popularizar su uso.
Medidas no farmacolgicas. Cesrea electiva
La culminacin del embarazo por cesrea electiva en pacientes sin recibir profilaxis
farmacolgica, disminuye la transmisibilidad entre un 55% y un 80%.16 Ms an, la
combinacin de profilaxis con antirretrovirales con el empleo de cesrea electiva tienen un efecto aditivo en la disminucin de la transmisibilidad, aunque la diferencia
es muy poco significativa con respecto a las pacientes en profilaxis farmacolgica que
terminan el parto por va vaginal.17
En Europa, la mayora de los partos en pacientes infectados con el VIH + son
terminados por cesrea electiva18 y en EE.UU. la Academia Americana de Ginecologa y Obstetricia recomienda ofrecer a las embarazadas VIH + el empleo de la cesrea electiva. Sin embargo, en dicho pas la mayora de los obstetras son renuentes a
ofrecerla en pacientes en profilaxis farmacolgica cuando el estudio de CV previo al
parto no detecta viremia.19
Precisamente, se ha observado que en pacientes con CV indetectable previa al
parto, el empleo de cesrea no ofrecera mayores beneficios con respecto al parto vaginal. Adems, se ha observado que las pacientes VIH + presentan un mayor grado
de complicaciones postoperatorias con respecto a las madres VIH.20 Otras medidas,
como por ejemplo la desinfeccin del canal de parto con antispticos locales, no han
demostrado efectividad profilctica, por lo cual no se detallar su empleo.
Por ltimo, cabe destacar que se deben diagnosticar y tratar las ETS que la paciente presente previas al parto, ya que por aumentar la CV a nivel vaginal favorecen la transmisibilidad.
Pautas para la profilaxis de la transmisin madre-hijo
del VIH
Con toda esta informacin, se plantean ahora una serie de recomendaciones que pueden aplicarse en nuestro medio para el abordaje de la embarazada VIH +. Existe un
total acuerdo en que toda embarazada VIH + debe recibir profilaxis, sea cual sea el
mtodo empleado para evitar el contagio del neonato, ya que incluso aquellas con CV
indetectable sin el empleo de antirretrovirales pueden transmitir el virus.
Con respecto a los mtodos y planes a utilizar, como ya se ha expuesto, existen
muchas discrepancias entre los expertos en el tema. Por ello, es inevitable que en estas pautas haya algo de subjetividad, producto de las preferencias personales en el manejo del tema. El mdico puede tener que asistir a una embarazada VIH + virgen de
tratamiento antirretroviral, o bien a una embarazada VIH + ya conocida, en tratamiento. Son situaciones diferentes que requieren enfoques diferentes.
191
Captulo 23
Paciente virgen de tratamiento antirretroviral
En Uruguay, la mayora de las pacientes grvidas con VIH + son detectadas en los
exmenes de rutina que se le solicitan a toda embarazada. Existe prcticamente total
acuerdo entre los gineclogos en pesquisar el VIH en el 100% de los embarazos, lo
cual facilita el diagnstico en etapas precoces de la gestacin. Una vez diagnosticada
la infeccin se debe realizar, entre otros estudios, la cuantificacin de CD4 y de CV;
una vez en poder de estos datos se diferencian las pacientes que necesitan tratamiento
por su propia infeccin, de aquellas que slo deben ser tratadas para no transmitir el
virus al neonato.
Las propuestas de tratamiento presentadas en la Conferencia de la International
Aids Society para la infeccin por VIH en el adulto (Buenos Aires, julio 2001), sugieren comenzar el tratamiento slo en aquellos pacientes con CD4 < 200 o con manifestaciones clnicas de SIDA, independientemente de la CV que presente. Esas directivas no estn homologadas por el Comit de Expertos en Terapia Antiretroviral
en Uruguay, estando an vigente en nuestro medio la recomendacin de tratamiento
con CV > 30.000 copias ARN/ml y CD4< 350/mm3.
Siguiendo estos criterios, la mayora de las embarazadas VIH + suelen presentarse en una etapa de su enfermedad que no necesita tratamiento, por lo cual el plan teraputico a disear debe ser destinado a prevenir la transmisin sin ocasionar efectos
secundarios neonatales, pero tambin sin correr el riesgo del desarrollo de resistencia
viral que haga inefectivo su uso en el futuro.
Con los datos disponibles hasta ahora, una teraputica que rene estas condiciones es el triple plan con AZT3TCNEV durante el embarazo, el trabajo de parto (en
esta etapa de ser posible administrando el AZT por va intravenosa) y al recin nacido. Si bien es cierto que los datos son todava escasos, este plan carecera de efectos
secundarios en madre e hijo, lo cual no se ha demostrado todava contundentemente
para los planes que incluyen un IP. Puede suceder que el clnico o la propia embarazada, por razones de seguridad, deseen utilizar planes ms sencillos de probada eficacia, como la monoterapia con AZT, o la combinacin AZT3TC. Si se piensa en esta
alternativa se debe tomar en cuenta la situacin de la paciente:
Embarazada cuya propia infeccin no necesita ser tratada, en este caso slo deberan ser tratadas con mono o biterapia aquellas con CV no demasiado elevadas
(< 10.000 copias), ya que con cifras mayores existe mucha posibilidad de desarrollo de resistencia viral.
Embarazada cuya propia infeccin necesita ser tratada (manifestaciones clnicas
de SIDA o con CD4 < 350/mm3), en este caso no deben utilizarse planes que no
contengan por lo menos 3 drogas, por ello es recomendable el uso de un plan que
contenga, por ej.: AZT3TCNEV o bien AZT3TCIP si la inmunodepresin
es muy severa.
Si con la teraputica farmacolgica, en el perodo cercano al embarazo, se obtiene una CV indetectable o por lo menos < 500 copias, no es necesario recurrir a cesrea electiva para terminar el embarazo, ya que con esas cifras el porcentaje de transmisibilidad es prcticamente 0%.
En Uruguay, a veces ocurre la captacin de una paciente grvida con VIH + en
etapas cercanas al embarazo, o bien en el propio trabajo de parto; en estos casos o
bien no se pueden obtener estudios de CV, o no hay tiempo de disminuir la CV a ci192

j. lorenzo
fras suficientemente bajas; por ello, es recomendable finalizar el embarazo por cesrea electiva, junto a la farmacoterapia basada en los planes ya mencionados. Tambin
puede ocurrir (en muy raras ocasiones) la presentacin de una paciente en trabajo de
parto sin un control previo serolgico para el VIH; en estos casos se debera contar,
en todos los centros obsttricos, con la posibilidad de un diagnstico rpido de infeccin por VIH para proceder, de confirmarse la seropositividad de la embarazada, con
la misma conducta expresada anteriormente.
No existe acuerdo entre los expertos en cuanto a proseguir o no el tratamiento
con antirretrovirales despus del embarazo, en aquellas pacientes cuya propia infeccin no necesitara ser tratada. El autor prefiere suspender el tratamiento y retomarlo cuando haya indicacin en la paciente, dado que: al suspender todas las drogas simultneamente, es difcil que se produzca resistencia a cualquiera de ellas; esto se ha
demostrado en los trabajos que se realizan sobre suspensiones de tratamiento estructuradas; de esta manera se retarda en el tiempo el uso de drogas y por ende la aparicin de resistencia y/o efectos secundarios.
Paciente en tratamiento antirretroviral
En estos casos se trata de pacientes con SIDA y/o con infeccin avanzada por el VIH
que se han embarazado tomando drogas antirretrovirales. Como todos los estudios
realizados con estas drogas se realizaron con su administracin despus de la semana
14 de gravidez, hay grandes dudas sobre la inocuidad de estas drogas en el primer trimestre del embarazo. Por esto, es conveniente la suspensin de las mismas hasta pasado
el primer trimestre, y retomar luego el mismo plan teraputico. Slo en caso de una
inmunodepresin muy severa por una infeccin avanzada debera pensarse en la posibilidad de continuar con estos planes en el primer trimestre; de adoptarse tal posibilidad, deber contarse con el consentimiento de la paciente perfectamente informada
de los riesgos y beneficios de dicha conducta. Por otra parte, la paciente puede estar
recibiendo su primer plan antirretroviral, o estar recibiendo una terapia de salvataje
con un segundo o tercer plan.
Por lo general, las mayora de las pacientes en un primer plan teraputico reciben
combinaciones que incluyen el AZT: en estos casos, es recomendable seguir con el
mismo plan hasta el final del embarazo, utilizando el AZT por va i.v. en el trabajo de
parto. Si dicho plan incluye efavirenz, es conveniente sustituirlo por nevirapina por
haberse demostrado teratogenicidad en animales con dicha droga.
Si la paciente est recibiendo un plan de salvataje que incluye el d4T, no debe asociarse el AZT en ninguna etapa del embarazo ya que ambas drogas antagonizan sus
efectos de utilizarse en conjunto; en estos casos, debe proseguirse con el mismo plan
que vena recibiendo. Si la paciente est recibiendo un plan de salvataje que no incluya el d4T, puede asociarse a dicho plan el uso de AZT durante todo el embarazo (incluyendo el uso i.v. en el trabajo de parto), ya que con esta droga es con la que existe
mayor experiencia en cuanto a su efectividad en prevenir la transmisin madrehijo,
su efecto preventivo ira ms all de su efecto antirretroviral.
En suma: cuando el mdico enfrenta una paciente grvida que necesita per se recibir antirretrovirales, debe sopesar los beneficios sobre la paciente y los riesgos de teratogenicidad, sea cual sea la decisin teraputica. La paciente debe ser perfectamente informada, para aceptar la teraputica sin mayores dudas.
193
Captulo 23
Bibliografa
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194
Frmacos antirretrovirales
j. A. Prez Molina
Captulo 24
Dr. Jos A. Prez Molina
En el presente captulo se revisan las principales caractersticas farmacocinticas, la

dosificacin, posologa e interacciones de los frmacos activos en la infeccin por el
VIH, as como sus indicaciones, el control clnico de las pautas teraputicas y el problema de la aparicin de resistencias.
Inhibidores de la transcriptasa inversa, anlogos de
nuclesidos (ITIAN)
El lugar donde actan estos frmacos es la transcriptasa inversa viral (TI), la cual
resulta esencial en el ciclo replicativo del VIH y es caracterstica de la familia Retroviridae. Cuando el virus penetra en la clula, la TI produce una copia complementaria
de ADN a expensas del ARN genmico viral y luego cataliza la produccin de una
segunda copia positiva, haciendo as que la informacin gentica viral quede codificada en una doble hebra de ADN.
Para ser activos, los ITIAN deben ser sometidos a una trifosforilacin intracelular. Las enzimas que llevan a cabo este proceso son propias de la clula, por lo que estos frmacos no se acumulan de forma selectiva en las clulas infectadas, al contrario
de lo que ocurre por ejemplo con el aciclovir cuya fosforilacin depende de enzimas
codificadas por el virus. El mecanismo de accin reside en su actividad como inhibidores competitivos de los nuclesidos trifosforilados intracelulares. Por un lado compiten por el lugar de unin de los nucletidos a la TI, y por otro al incorporarse a la
cadena de ADN naciente actan como terminadores de la misma al impedir la unin
de nuevos nucletidos.
La ADN polimerasa presente en las clulas de mamferos requiere concentraciones mucho ms elevadas para inhibirse (hasta 2.000 veces ms) que la TI, lo que
explica en parte el efecto selectivo de los ITIAN sobre el enzima viral. No obstante,
la ADN polimerasa (presente en las mitocondrias) y la ADN polimerasa s pueden inhibirse a las concentraciones alcanzadas en la clula, lo que justificara buena
parte de la toxicidad de estos frmacos.
Los distintos ITIAN, as como sus caractersticas farmacocinticas, uso clnico
e interacciones se muestran en las tablas 14. Adems de las distintas formas farmacuticas individuales, existen dos que consisten en la combinacin de ZDV y 3TC
195
Captulo 24
(Combivir) o ZDV+3TC+Abacavir (Trizivir). En ambos casos han demostrado

una actividad equivalente a la de sus componentes por separado. Su principal ventaja
es la reduccin en el nmero de comprimidos, ya que se pautan en forma de un comprimido dos veces al da.
Tabla 1.
Clasificacin de los frmacos antirretrovirales
Inhibidores de la fusin
T20 (Ro 299800)* T1249*
Inhibidores de la transcriptasa inversa, anlogos de nuclesidos
Zidovudina (ZDV). Retrovir . Zidovudina Combinofarm. Combivir (ZDV+3TC), Trizivir
(ZDV+3TC+abacavir) Didanosina (ddI). Videx Zalcitabina (ddC). Hivid Estavudina (d4T). Zerit Lamivudina (3TC). Epivir Abacavir. Ziagen Emtricitabina (FTC)*
Inhibidores de la transcriptasa inversa, anlogos de nucletidos
Tenofovir (PMPA). Viread *
Inhibidores de la transcriptasa inversa, no anlogos de nuclesidos
Efavirenz. Sustiva Nevirapina. Viramune Delavirdina. Rescriptor DPC 083*
Inhibidores de la integrasa
L708.906* L731.988*
Inhibidores de la proteasa
Saquinavir. Invirase (cpsulas de gel duro). Fortovase (cpsulas de gel blando) Ritonavir. Norvir
Indinavir. Crixivan Nelfinavir. Viracept Amprenavir. Agenerase Lopinavir. Kaletra
Tipranavir BMS 232.632 (Atazanavir) GW433908* (profrmaco de amprenavir)
* Frmacos en investigacin o sin comercializar an en Espaa. Algunos estn disponibles en uso
compasivo, por medicacin extranjera o a travs de ensayos clnicos
Adems de la toxicidad aguda que producen los distintos antirretrovirales, cada

vez es ms evidente que existen efectos adversos especficos de clase que aparecen con
el uso crnico de estos medicamentos.
En el caso de los ITIAN, estos efectos se produciran por toxicidad mitocondrial
crnica resultando en el desarrollo de lipoatrofia perifrica y acidosis lctica con o sin
esteatosis heptica. La lipoatrofia aparece habitualmente tras 23 aos de tratamiento, y consiste en una prdida progresiva de grasa en las extremidades y en la cara que
puede asociar o no adiposidad troncular.
La hiperlactacidemia con acidosis es mucho ms rara, pero ms grave ya que puede
causar la muerte del paciente. Su incidencia se estima en 1,3 casos por 1.000 pacientes/
ao. Se presenta en forma de sntomas muchas veces inespecficos consistentes en cansancio, nuseas, vmitos, dolor abdominal y prdida de peso.
Analticamente se detecta una disminucin de los niveles de bicarbonato srico
y del pH, y un aumento de la concentracin de lactato siendo frecuente la existencia
concomitante de esteatosis heptica. No existe un tratamiento especfico y este se hace con medidas de soporte, adems de la retirada de los frmacos.
196
3540%
7088%
7090%
82%
Zalcitabina
Estavudina
Lamivudina
bid)
1,5 (2mg/kg
0,7(40 mg)
(0,025 mg/kg)
0,0950,031
mg)
2 2,5 (250
1,3
0,5 0,8
0,53
57 h
1 1,6 h
1,2 h
0,62,8 h
inalterada por el rin
E: hasta el 70% se excreta
en LCR del 30 55%. Difunde a la placenta y

al feto por difusin pasiva. Requiere ajuste en
por el rin
cia renal.
lular 1013h. Requiere ajuste en la insuficien-
Baja penetracin en LCR. Vida media intrace-
la insuficiencia renal.
Vida media intracelular de 3 5 h. Penetracin
M: heptico. E: hasta el
quiere ajuste en la insuficiencia renal.
en forma activa
40% se excreta inalterada
tracelular 7 8 h. Unin a protenas <4%. Re-
Penetracin en LCR del 20%. Vida media in-
24h. Requiere ajuste en la insuficiencia renal.
rior a 12h lo que permite su dosificacin cada
nas del 5%.La vida media intracelular es supe-
por difusin pasiva (1550%). Unin a prote-
Penetracin en LCR 21%. Atraviesa la placenta
cin heptica E: 75% renal
M: mnima glucuronida-
60% en forma activa
M: heptico (50%) E: 30
30%. Requiere ajuste en la insuficiencia renal
viesa bien la barrera placentaria. Vida media
Penetracin en LCR: 60% de los niveles plasmticos (Razn Plasma/LCR= 0,31,35). Atraintracelular 34 h. Unin a protenas del 23
M: glucuronidacin hep-
Comentarios
como metabolitos
1 1,5 h
Excrecin (E)
Metabolismo(M)/
forma activa y 75 80%
Didanosina
(L/Kg)
1,4 1,6
plasmtica
Vida media
mg)
6065%
Zidovudina
distribucin
Volumen de
tica E: renal, 1520% en
1,211,96
bilidad
(200 400
Cmax mg/
L(Dosis v.o.)
Biodisponi-
Frmaco
Principales caractersticas farmacocinticas de los antirretrovricos
Tabla 2.
j. A. Prez Molina
197
198
250300 (300
2539%
93%
66%
85%
4%
Tenofovir
Nevirapina
Efavirenz
Delavirdina
Saquinavir
mg t.i.d.)
0,904 (600
19 (400 mg)
600 mg)
1,43,9 (200
mg)1,36
3,13,4 (200
mg)
1,8 (300 mg)
83%
Abacavir
10
ND
ND
1,36
ND
0,86
12 h
5,8 h
4055 h
30 h
1218 h
1,1 h
orina y el resto en heces
M: heptico. E: 5 10% en
<5% sin modificar
Unin a protenas del 98%.
bucin tisular. Muy baja penetracin en LCR.
una biodisponibilidad del 15%. Amplia distri-
La formulacin en forma de gel blando tiene
ficiencia renal.
respectivamente. Unin a protenas del 98%.

Posiblemente no se necesite ajuste en la insu-
en forma de metabolitos) y
tar la dosis
Concentracin en semen y saliva del 6 y 2%
<1% en forma activa

M: heptico. E: renal (50%
50% con las comidas muy grasas. En insuficiencia renal posiblemente no haya que ajus-
en forma de metabolitos y
La biodisponibilidad puede aumentar hasta un
quiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal
tivamente. Unin a protenas del 62%.No re-
lical y leche materna del 45, 99 y 76% respec-
cin y Cit P450) E: renal
M: heptico (glucuroniza-
metabolitos inactivos
Penetracin en LCR, sangre del cordn umbi-
de ajuste en la insuficiencia renal.
mente renal sin cambios

M: heptico E: urinaria de
protenas 0,77%. Dada su eliminacin principalmente por el rin seguramente necesitar
metaboliza y es excreta-
La absorcin mejora con la comida. Unin a
haya que ajustarlo en los casos graves.
con insuficiencia renal pero posiblemente slo
do sin cambios E: principal-
M: prcticamente no se
renal de metabolitos
tica). No existen muchos datos en pacientes
Vida media intracelular 3,3 h. Buena penetracin en LCR (20% de la concentracin plasm-
M: heptico E: Excrecin
Captulo 24
ND
2 7
ND
0,41
56 h
7 10 h
3,5 5 h
1,5 2 h
2,73,2 h
renal
M: heptico E: <3% va
de la dosis)
M: heptico E: fecal (75%
12% renal
M: heptico E: fecal 87% y
19%.
M: heptico E: renal 10
y fecal 86%.
M: heptico. E: renal 11%
insuficiencia renal.
99%. Probablemente no necesite ajuste en la
jas de ritonavir. Unin a protenas del 98
Se usa siempre en combinacin con dosis ba-
ciencia heptica.
tenas del 90%. Requiere ajuste en la insufi-
Mala penetracin en LCR (<1%). Unin a pro-
rus.
concentracin en tejido cerebral >IC95 del vi-
Alta unin a protenas (>97%). En ratas la
tra en la leche.
les son < 20% de los maternos y se concen-
penetracin al LCR es baja, los niveles feta-
Unin a protenas de un 60%. En animales la
tenas del 99%.
Penetracin en el SNC muy baja. Unin a pro-
bid: dos veces al da; E: excrecin; M: metabolismo; ND: no disponible; SNC: sistema nervioso central; t.i.d.: tres veces al da
ayunas
7 (400/
bid)
5,4 (1.200mg
100mg)
89%
Amprenavir
t.i.d.)
34 (750 mg
minuye en
78%
Nelfinavir
t.i.d.)
56 (800 mg
12 h)
11,2 (600 mg/
Buena. Dis-
60%
Indinavir
Lopinavir
6075%
Ritonavir
j. A. Prez Molina
199
200
Estavudina (d4T)
Zalcitabina (ddC)
Didanosina (ddI)
250 mg qd, o 125 mg bid
100,150 y 200 mg
40 mg bid si 60 Kg
30 mg bid si < 60 Kg
Cpsulas de 15, 20, 30 y 40
mg Solucin oral (1mg/ml)
0,75 mg
0,75 mg tid
qd, o 200 mg bid Si <60 kg
Comprimidos de 25, 50,
Comprimidos de 0,375 y
En ayunas Si >60 kg: 400 mg
Cpsulas de 250 y 400 mg
ros son la miopata (por afectacin mitocondrial), hipertrigli-
les i.v. (10mg/ml)
ciones del sueo, mana
Neuropata perifrica, nuseas, vmitos, pancreatitis, altera-
cin cutnea.
Neuropata perifrica, lceras orales, cefalea, mialgias, erup-
dapsona, indinavir, quinolonas, delavirdine.
sitan un medio cido si se dan conjuntamente: ketoconazol,
primidos puede disminuir la absorcin de frmacos que nece-
diarrea, intolerancia gastrointestinal, hiperuricemia. Los com-
pn. Pancreatitis (6%), hiperamilasemia, neuropata perifrica,
dos comprimidos para conseguir la cantidad suficiente de tam-
dosificacin en comprimidos, la dosis debe administrarse en
tualmente se usa en forma de cpsulas pero en los casos de
absorcin (30 minutos antes o 1,5 horas tras la comida). Ac-
Debe tomarse en ayunas ya que los alimentos interfieren la
bos casos la pauta teraputica es con un comprimido b.i.d.
na (Combivir) y con lamivudina y abacavir (Trizivir). En am-
otras dos formas farmacuticas en combinacin con lamivudi-
ceridemia y la esteatosis heptica con acidosis lctica. Existen
crocitosis), cefalea, nuseas, pigmentacin ungueal y mio-
Toxicidad principal hematolgica (anemia, neutropenia, mapata. In vitro ha mostrado antagonismo con el d4T. Ms ra-
250300 mg bid
Efectos secundarios ms comunes/ Comentarios
Solucin oral (10mg/ml) Via-
Comprimidos de 300 mg
Zidovudina (ZDV)
Dosis habitual
Cpsulas de 100 y 250 mg
Forma farmacutica
Frmaco
Dosificacin y efectos secundarios de los antirretrovirales
Tabla 3.
Captulo 24
Cpsulas de 50, 100 y 200
Efavirenz
Saquinavir
Delavirdina
(15%) y hepatitis (1%). Buena penetracin en al LCR.
mg bid
blemente por la baja biodisponibilidad (4%) de la formulacin

en gel duro que mejora sustancialmente con la cpsula de gel
navir 400 mg (Invirase) 1.200

mg tid (Fortovase)
gel blando (Fortovase)
blando (15%).
dominal, aumento de CPK. El menos potente de los IP posi-
o 400 mg bid junto con rito-
Bien tolerado en ambas formas. Nuseas, diarrea, malestar ab-
Con las comidas. 600 mg tid
sas y cefalea.
Principalmente erupcin cutnea. Aumento de transamina-
se) de 200mg y cpsulas de
400 mg tid
se mejora la tolerancia.
vos con la deteccin de cannabis. La administracin al acostar-
(8%) y aumento de transaminasas (1 3%). Da falsos positi-
ce en unas 24 semanas. Sueos vividos. Exantema cutneo
de flotacin (2535%) que suele ser transitoria y desapare-
Afectacin del SNC en forma de mareo, vrtigo o sensacin
penia. Hipofosfatemia
Cpsulas de gel duro (Invira-
mg
Comprimidos de 100 y 200
mg
Johnson (<1%), aumento de GGT, aumento de transaminasas
nas, continuando con 200

600 mg qd al acostarse
Erupcin cutnea (1535%), raramente sndrome de Stevens
200 mg qd durante 2 sema-
Nevirapina
na quinasa, enzimas hepticos, amilasa y triglicridos. Neutro-
Intolerancia gastrointestinal, exantema, aumento de creatini-
cohol aumenta los niveles hasta un 41%.
gro la vida si vuelve a tomarse tras una reaccin alrgica. El al-
rexia, tos, astenia y exantema cutneo. Puede poner en peli-
Hipersensibilidad (2 5%) con fiebre, nuseas, vmitos, ano-
trointestinal.
perifrica, mareo, insomnio, nerviosismo o intolerancia gas-
Muy buena tolerancia, raramente puede producir neuropata
Con comida 300 mg qd
300 mg bid
150 mg bid
lucin oral 20 mg/ml
Comprimidos de 300 mg So-
lucin oral 10mg/ml
Comprimidos de 150 mg So-
Tenofovir
Abacavir
Lamivudina (3TC)
j. A. Prez Molina
201
202
ca, parestesias circumorales (10%). Aumento de transaminasas, triglicridos, CPK, GGT y cido rico. El aumento progre-
1, 400 mg das 2 y 3, 500 mg

bid da 5, y luego 600 mg bid
1.250 mg bid
vo para solucin 50 mg/g de
na y efavirenz hay que aumentar la dosis a 4 cpsulas bid. Molestias gastrointestinales, diarrea, pancreatitis, hipertrigliceridemia y aumento de transaminasas.
de lopinavir y 20 mg de ri-
tonavir
(100 mg bid) que ya viene incluido en la cpsula. Con nevirapi-
Se usa siempre en combinacin con dosis bajas de ritonavir
ritonavir Solucin con 80mg
ritonavir) bid
con ritonavir (100 mg bid) permite disminuir la dosis a 600
mg/da
mg de lopinavir y 100 mg de
tremidades. Aumento de enzimas hepticas. La combinacin
kg bid (solucin) max 2.800
750 mg bid.
Johnson en menos del 1%. Parestesias circumorales o en ex-
las) mx 2.400 mg/da 1,5 ml/
Con comida 400 mg (100 mg
testinal (30%), exantema (2025%) con Sndrome de Stevens
<50kg 20mg/kg bid (cpsu-
Cpsulas que contienen 133
de grasa ya que disminuye la absorcin. Intolerancia gastroin-
las) 1.400 mg bid (solucin)
lucin oral (15mg/ml)
Puede tomarse con comida pero evitando grandes cantidades
>50kg 1.200 mg bid (cpsu-
Cpsulas de 50 y 150 mg So-
polvo
Con las comidas: 750 mg tid
Comprimidos de 250 mg Pol-
Diarrea (30%) y aumento de transaminasas. Buena tolerancia.
recta, intolerancia gastrointestinal (1015%). Mareo y astenia.
puede darse con comida: 800

mg bid + ritonavir 100 mg bid
menos dos litros de agua al da, aumento de bilirrubina indi-
combinacin con ritonavir
mg
Litiasis renal (23%) que puede prevenirse con la ingesta de al
En ayunas: 800 mg tid En
Cpsulas de 200, 333 y 400
cia. Interacciones medicamentosas frecuentes.
sivo de la dosis al comienzo del tratamiento mejora la toleran-
como nuseas, vmitos, diarrea (2040%), mal sabor de bo-
menzar con 300 mg bid da
oral (7,5ml/100mg)
Efectos secundarios frecuentes. Molestias gastrointestinales
Dosis plena 600 mg bid Co-
Cpsulas de 100 mg Solucin
bid: dos veces al da; ND: no disponible; SNC: sistema nervioso central; qd: una vez al da; t.i.d.: tres veces al da.
Lopinavir
Amprenavir
Nelfinavir
Indinavir
Ritonavir
Captulo 24
j. A. Prez Molina
Tabla 4.
Interacciones farmacolgicas de los antirretrovirales.
Antirretroviral (A)
Otro frmaco (B)
Efecto
Zidovudina
Probenecid, metadona, fluco-
niveles de A. La metadona levemente.
nazol y atovacuona. Rifampici-
niveles de A. Ha demostrado antagonis-
na, rifabutina y nelfinavir. d4T
mo in vitro. Puede la actividad de A
Rivabirina
Didanosina
Zalcitabina
Alcohol, Ac. valproico y penta-
riesgo de pancreatitis. niveles de B
midina. Ketoconazol, itracona-
porque requieren pH cido para su absor-
zol, quinolonas, tetraciclinas,
cin. Administrarlos separados al menos
delavirdina, digoxina, proprano-
dos horas si se usan comprimidos de ddI.
lol, isoniacida y metronidazol.
niveles de A. niveles de A 41%. Consi-
Ganciclovir oral. Metadona
derar aumento de dosis
Alcohol, Ac. valproico, penta-
Evitar en lo posible por toxicidad aditiva
midina, d4T, isoniacida, metro-
sobre el pncreas, nervio perifrico o am-
nidazol, vincristina, dapsona y
bos. niveles de A.
etionamida. Cotrimoxazol
Estavudina
Dapsona, isoniacida, dDC Me-
Pueden el riesgo de neuropata. nive-
tadona
les de A 27%.
Lamivudina
Abacavir
Sin interacciones relevantes

Alcohol
Tenofovir
niveles de A hasta un 41%

No acta de sustrato para el Cit p450. Podra interaccionar con otros frmacos que
se eliminen principalmente por va renal.
Nevirapina
Delavirdina
Efavirenz
Anticonceptivos orales, indina-
niveles de B. Dentro de los IP el efecto
vir, ritonavir, saquinavir y nelfi-
ms marcado es con Indinavir (28%). ni-
navir. Rifampicina y rifabutina
veles de A. niveles de A hasta un 60%
Metadona
(puede producir sndrome de abstinencia).
Anticidos, dDI (comprimidos)
niveles de A administrados conjunta-
Rifampicina y rifabutina Benzo-
mente al interferir su absorcin. nive-
diacepinas, astemizol, terfena-
les de A. Posiblemente tambin lo hagan
dina, cisapride. Claritromicina,
la fenitona y el fenobarbital. niveles de
dapsona, warfarina, anticonvul-
B. Uso contraindicado. niveles de B ni-
sivantes, sildenafil. Indinavir, ri-
veles de B. Disminuir la dosis de indinavir
tonavir, saquinavir, nelfinavir.
(600 mg tid).
Astemizol, midazolam, triazo-
niveles de B. Contraindicados o usar
lam, cisaprida, ergotamnicos,
con precaucin niveles de A hasta un
terfenadina Metadona Rifam-
60% (puede producir sndrome de absti-
picina, rifabutina Indinavir, am-
nencia) niveles de A. Aumentar la do-
prenavir
sis de A. niveles de B. Aumentar las dosis B.
203
Captulo 24
Saquinavir
Rifampicina, rifabutina, fenito-
niveles de A. Rifampicina en un 84% y
na, carbamacepina, fenobarbi-
rifabutina en un 40%. niveles de A, es-
tal, cisaprida, dexametasona y
pecialmente el ritonavir (20 veces). No de-
nevirapina. Ketoconazol, itra-
ben usarse junto a saquinavir: simvastati-
conazol, claritromicina, eritro-
na, lovastatina, astemizol, terfenadina, ci-
micina, zumo de pomelo, rito-
saprida, midazolam, triazolam, ergota-
navir, indinavir, nelfinavir y de-
mnicos.
lavirdina.
Ritonavir
Analgsicos (tramadol, fentani-
los niveles de B. niveles de B nive-
lo), antiarrtmicos (lidocana, di-
les de A los niveles de A. No den usarse
sopiramida), anticomiciales (fe-
con ritonavir: amiodarona, ecainida, fle-
nitona, fenobarbital, carbama-
cainida, propafenona, quinidina, bepridil,
cepina, clonacepam), antide-
meperidina, piroxicam, simvastatina, lo-
presivos (tricclicos y no triccli-
vastatina, astemizol, terfenadina, cisapri-
cos), loratadina, astemizol, ter-
da, midazolam, triazolam, ergotamnicos,
fenadina, betabloqueantes, ci-
clozapina, pimozide.
saprida, bloqueantes de los canales de calcio, diacepam, midazolam, triazolam eritromicina y claritromicina, rifampicina,
rifabutina, warfarina, corticoides, indinavir y saquinavir. Codena, morfina, anticonceptivos orales, ciclosporina y teofilina. Nevirapina, Rifampicina, rifabutina, fenobarbital y fenitona. Delavirdina
Indinavir
Ketoconazol, eritromicina, cla-
niveles de A. niveles de A. niveles
ritromicina, quinidina, etiniles-
de B. No deben usarse junto a indinavir:
tradiol y noretindrona, ritonavir,
simvastatina, lovastatina, astemizol, terfe-
nelfinavir y delavirdina. Rifam-
nadina, rifampicina, cisaprida, midazolam,
picina, rifabutina, zumo de po-
triazolam, ergotamnicos.
melo, hiprico y nevirapina. Saquinavir, nelfinavir, rifampicina,

rifabutina, astemizol, cisaprida, triazolam, midazolam, ergotamnicos
Nelfinavir
Terfenadina, astemizol, cisapri-
niveles de B. niveles de B. niveles de
de, triazolam, midazolam, ri-
A. niveles de A. No deben usarse junto
fampicina, rifabutina y saquina-
a nelfinavir: simvastatina, lovastatina, as-
vir. Etinilestradiol. Ketoconazol,
temizol, terfenadina, rifampicina, cisapri-
saquinavir, indinavir y ritonavir.
da, midazolam, triazolam, ergotamnicos.
Rifampicina y rifabutina.
204
j. A. Prez Molina
Amprenavir
Rifampicina, rifabutina, saqui-
niveles de A. niveles de A. No deben
navir. Abacavir, ketoconazol,
usarse junto a amprenavi r: bepridil, si-
claritromicina e indinavir
mvastatina, lovastatina, astemizol, terfenadina, rifampicina, cisaprida, midazolam,

triazolam, ergotamnicos.
Lopinavir
Metadona Amprenavir, atorvas-
niveles de B. niveles de B. niveles
tatina, etinil estradiol, indinavir,
de A. No deben usarse junto a lopinavir/
nelfinavir, rifabutina, saquinavir
ritonavir: flecainida, propafenona, simvas-
y ketoconazol. Rifampicina, efa-
tatina, lovastatina, astemizol, terfenadina,
virenz y nevirapina
rifampicina, cisaprida, midazolam, triazolam, ergotamnicos.
Inhibidores de la transcriptasa inversa, anlogos de

nucletidos (ITIANt)
Son una nueva clase de antirretrovirales que tambin actan inhibiendo la transcriptasa inversa como terminadores de cadena. En principio los ITIANt, a diferencia de
los ITIAN, al estar monofosforilados sufriran una conversin mucho ms rpida a la
forma activa y mostraran mayor potencia antivrica, dado que el paso limitante en la
trifosforilacin de un nuclesido es tpicamente la adicin del primer fosfato.
Actualmente el nico frmaco disponible de este grupo es tenofovir. Este antirretrovrico presenta dos diferencias fundamentales con los ITIAN. La primera es que
es acclico, es decir carece del azcar cclico comn a todos los ITIAN, y la segunda
es que an siendo un nucletido no tiene un grupo fosfato sino fosfonato. A pesar de
presentar una estructura marcadamente diferente a la de los otros nuclesidos, tras su
conversin a tenofovir difosfato es utilizado por la TI como cualquier otro terminador
de cadena. Sus principales caractersticas se muestran en la tablas 24.
Inhibidores de la transcriptasa inversa, no anlogos de
nuclesidos (ITINAN)
Los ITINAN inhiben la transcriptasa inversa viral de forma no competitiva y altamente eficaz mediante su unin a un lugar diferente al sitio de unin del cido nucleico,
y prximo a la posicin Tyr 181. Producen una disminucin de la actividad cataltica
dependiente de Mg de la TI sin que se afecte la unin de nucletidos a la enzima. A
diferencia de los ITIAN, no requieren fosforilacin intracelular para ser activos, no
actan como terminadores de cadena en la sntesis de ADN y no son eficaces frente
al VIH2. Los distintos frmacos y sus caractersticas principales se muestran en las
tablas 14.
Como efecto adverso de clase ms frecuente, presentan la aparicin de exantema
cutneo, mucho ms frecuente con nevirapina que con efavirenz, el cual raramente
requiere su suspensin (< 8%).
205
Captulo 24
Inhibidores de la proteasa (IP)

Los inhibidores de la proteasa del VIH son un grupo de frmacos con actividad sobre
la aspartilproteasa codificada por el virus. Tienen una estructura tridimensional complementaria del sitio activo del enzima actuando como inhibidores competitivos de
la misma. Los principales problemas que han tenido que superar para incorporarse
al arsenal teraputico frente al VIH, han sido su baja biodisponibilidad (mala absorcin por va oral, rpida excrecin o ambas), las interacciones farmacocinticas y la
toxicidad.
Durante el proceso de replicacin del VIH, los precursores proteicos generados
a partir de los genes Gag y Pol son procesados para dar lugar a protenas funcionales
ms pequeas necesarias para la integridad estructural, maduracin e infectividad del
virus (como la transcriptasa inversa, proteasa, integrasa, RNAsa y las protenas de la
cpside y nucleocpside). Este procesamiento de las poliprotenas gag y pol lo lleva a
cabo la proteasa durante la gemacin del virus o una vez acabada esta, por lo que su
inhibicin da lugar a la formacin de viriones inmaduros, no infecciosos y que carecen de la densa estructura del core tpica del VIH.
Los distintos frmacos, sus caractersticas y uso clnico se muestran en las tablas
14. Entre los efectos adversos a largo plazo con esta clase de antirretrovricos se han
descrito alteraciones metablicas, redistribucin grasa, incremento de episodios de sangrado en los hemoflicos y osteonecrosis avascular. Las alteraciones metablicas consisten principalmente en el desarrollo de intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus,
as como hiperlipidemia con aumento en las cifras de colesterol y triglicridos. La redistribucin grasa, o sndrome de lipodistrofia, se solapa en algunos aspectos con la lipoatrofia atribuida a los ITIAN y posiblemente ambas forman parte de un mismo sndrome plurifactorial. Tpicamente se produce obesidad troncular con lipoatrofia perifrica, acompaada en ocasiones de acmulos grasos en el cuello (morrillo), lipomatosis, aumento en el tamao de las mamas y alteraciones metablicas.
Pautas teraputicas y control clnico del tratamiento
Objetivos del tratamiento y pautas teraputicas de inicio
La meta principal del tratamiento antirretroviral es prolongar la vida del paciente

mejorando su calidad de vida. Esto se consigue idealmente, a travs de distintos objetivos:
Reduccin de la carga vrica al nivel mnimo (< 2050 copias/ml) durante el mayor tiempo posible, para frenar la progresin de la enfermedad y prevenir la aparicin de resistencias.
Reconstitucin del sistema inmune cuantitativamente (incremento de linfocitos
CD4) y cualitativamente (recuperacin de la respuesta inmune especfica).
Uso adecuado de los frmacos en pautas que permitan la supresin vrica sin detrimento de opciones futuras de tratamiento, no presenten muchos efectos secundarios y favorezcan la adherencia.
Antes de iniciar el tratamiento es fundamental exponer al paciente las opciones
teraputicas, la forma correcta de tomar los frmacos y la trascendencia de la cumplimentacin del mismo. Esta comunicacin se hace incluso ms importante en aquellos individuos asintomticos, y en fases precoces de la infeccin, donde el seguimien206
j. A. Prez Molina
to de una pauta complicada y potencialmente txica se hace ms difcil. Una supresin insuficiente de la replicacin viral, derivada del uso de pautas teraputicas inadecuadas o de la mala cumplimentacin del tratamiento, acabar originando la aparicin de cepas resistentes. Estas ltimas constituyen la causa principal del fracaso de
la terapia antirretroviral.
Los frmacos antirretrovirales han demostrado indiscutiblemente su eficacia en
el control de la infeccin por el VIH, disminuyendo dramticamente la mortalidad
y la aparicin de enfermedades oportunistas. No obstante, cuando se decide comenzar un tratamiento hay que tener en cuenta la posible aparicin de efectos adversos a
corto y largo plazo, las alteraciones metablicas, las interacciones farmacolgicas, la
aparicin de resistencias y el impacto sobre la calidad de vida.
Se recomienda siempre comenzar tratamiento en aquellos pacientes que presenten
sntomas asociados a la infeccin por VIH (fiebre inexplicada, muguet oral, sndrome
constitucional, infecciones oportunistas, etc.), infeccin aguda o reciente (< 6 meses
tras la seroconversin, aunque en estos casos tambin puede retrasarse), en mujeres
embarazadas como profilaxis de la transmisin perinatal o si el recuento de linfocitos
CD4 es menor de 350/mm3. Si el recuento se sita entre 350 y 500/mm3 puede considerarse el comienzo de la terapia si el nivel replicativo del virus es intermedioalto (5.000 30.000 copias/ml), y finalmente cuando el recuento de CD4 es superior
a 500/mm3 la actitud es ms conservadora y generalmente no se ofrece tratamiento,
salvo en casos de carga vrica elevada (> 30.00050.000 copias/ml). Con respecto a
la indicacin en funcin de la carga vrica, si sta es > 30.000 copias/ml generalmente tambin se indica, independientemente de los CD4, aunque en estos casos el tratamiento puede retrasarse en funcin de caractersticas particulares (por ejemplo, elevado nmero de CD4, consumo activo de drogas o posible mala adherencia).
Entre las ventajas del tratamiento precoz podra citarse un control ms temprano
de la replicacin vrica, prevencin de la inmunodepresin progresiva, una mejor tolerancia a los frmacos, disminucin de la transmisin del virus, prevencin de las resistencias y retraso en la progresin de la enfermedad (SIDA y fallecimiento). No obstante, esto puede obtenerse a un alto precio al empeorar significativamente la calidad
de vida del paciente, adelantar la aparicin de resistencias, pudiendo favorecer la aparicin de efectos txicos a largo plazo y la transmisin de cepas resistentes.
Las pautas iniciales de tratamiento consisten habitualmente en la combinacin de
dos ITIAN con un IP o un INNTI (tabla 5). Tambin es posible el uso de tres ITIAN
(especialmente incluyendo ABC), aunque esta pauta puede ser menos eficaz con recuentos bajos de CD4 y carga vrica alta. Entre las ventajas de las pautas de inicio que
incluyen IP estn el que son tratamientos con una eficacia clnica y virolgica contrastada, son frmacos que requieren varias mutaciones para que se desarrolle resistencia, preservan los INNTI para el futuro y se acta sobre el virus en dos dianas distintas. Sin embargo, esta estrategia comporta una mayor dificultad en la adherencia,
ms interacciones farmacolgicas y una mayor incidencia de alteraciones metablicas
y posiblemente de lipodistrofia. Las pautas basadas en dos ITIAN y un INNTI son
ms fciles de realizar y tienen menos interacciones que las que incluyen IP, se toleran bien y reservan los IP para el futuro. Sin embargo, son frmacos frente a los que
se desarrolla resistencia de alto nivel con una o muy pocas mutaciones, y no se tiene
la misma experiencia que con los IP en poblaciones con enfermedad avanzada. Por
207
Captulo 24
ltimo, las pautas con tres ITIAN son fciles de realizar, no tienen interacciones significativas, reservan los IP y los INNTI para el futuro y el perfil de toxicidad es bastante bueno. En contra de su uso como primera opcin est su aparente menor eficacia a largo plazo en pacientes con carga vrica > 100.000 cop/ml, y la posible mayor
incidencia de toxicidad mitocondrial.
Monitorizacin del tratamiento. Cambios de pauta antirretroviral
La monitorizacin de la terapia antirretroviral tiene tres objetivos fundamentales:

evaluar la eficacia del tratamiento, la adherencia del paciente y detectar la aparicin
de efectos txicos.
En los pacientes estables desde el punto de vista clnico, inmunolgico y virolgico, suele ser suficiente una revisin cada tres o cuatro meses. En la misma, adems de
la correspondiente historia y exploracin clnica se realizar un hemograma, una bioqumica srica, una determinacin de linfocitos CD4 y carga viral que permitan evaluar la toxicidad y eficacia de la pauta prescrita. Es recomendable que la primera visita despus de comenzar el tratamiento no se retrase ms all de cuatro a seis semanas. De esta forma se podrn valorar las toxicidades precoces, as como la tolerancia,
eficacia y la cumplimentacin de la pauta antirretroviral. En los sujetos en fases ms
avanzadas de la enfermedad o inestables, el esquema de visitas se ajustar segn las
necesidades del paciente. Normalmente, las revisiones sern ms frecuentes y se requerirn exploraciones complementarias adicionales.
Los motivos para evaluar un cambio de la pauta teraputica son:
Fracaso del tratamiento.
Toxicidad o intolerancia.
Mala adherencia al tratamiento.
Cuando se plantee el cambio de una pauta antirretroviral por un incremento de
la replicacin vrica, hay que tener en cuenta que existen otros factores adems de la
aparicin de resistencias, que pueden producir aumentos de la misma y que debern
ser valorados antes de hacer un cambio en el tratamiento.
Las diferentes tcnicas de determinacin de carga viral presentan una variabilidad
intraensayo no superior a 0,2 Log10, mientras que la variabilidad de muestras biolgicas consecutivas en un paciente estable no es superior a 0,3 Log10. Por lo tanto, slo
los cambios superiores a 0,5 Log10 son considerados significativos en relacin a la replicacin vrica. Junto a la variabilidad de la determinacin, existen otras situaciones
en las que pueden aumentar la replicacin viral, como las vacunaciones, enfermedades intercurrentes o el seguimiento irregular de la pauta teraputica.
Una vez comenzado el tratamiento, la carga viral disminuye significativamente tras
46 semanas, negativizndose en unas 1216 semanas. En aquellos individuos con cifras pretratamiento muy elevadas, la supresin mxima suele tardar 24 semanas.
En los pacientes con cifras indetectables de carga viral se recomienda el cambio
de tratamiento si se confirma una positivizacin de la misma al menos en dos determinaciones separadas por un mes. No obstante, y dadas las limitadas pautas de combinacin existentes, el esquema teraputico podra mantenerse mientras no se superen cifras de 5.00010.000 copias/ml, el paciente est estable y no se deterioren los
CD4. Cuando no se ha conseguido la negativizacin con el tratamiento inicial (especialmente cuando se usa una pauta triple con IP), pero hay una disminucin signifi208
j. A. Prez Molina
cativa (23 Log10), una actitud razonable es mantener la pauta teraputica hasta que
se produzca un aumento significativo de la replicacin viral.
Otros motivos para el cambio del tratamiento son: la ausencia de respuesta virolgica inicial, una cada de al menos un 25% en las cifras de CD4, la progresin clnica y la toxicidad de los antirretrovirales. Cuando existe una buena respuesta en trminos de CD4, pero la carga viral retorna a los niveles pretratamiento, es recomendable un cambio de la pauta teraputica siempre que sea posible.
En los pacientes que estn recibiendo una pauta con dos ITIAN y tengan cifras
indetectables de carga viral, no est del todo claro el beneficio de aadir un tercer frmaco, aunque podra prolongar la eficacia del tratamiento en curso.
En el caso de presentarse efectos txicos, se interrumpir la administracin del
frmaco responsable, sustituyndolo por otro con un perfil de toxicidad diferente tan
pronto como sea posible. Si el efecto adverso no se relaciona claramente con ninguno
de los antirretrovirales, puede interrumpirse toda la pauta durante un breve perodo
de tiempo. Posteriormente y en funcin de la respuesta a la suspensin del tratamiento, la evaluacin de otras causas responsables y de las alternativas teraputicas, habr
que decidir si se cambia uno, dos o todos los frmacos. No se aconseja la reinstauracin secuencial de los frmacos (con semanas de diferencia), ni el uso de los IP a dosis reducidas, ya que se podran seleccionar cepas resistentes.
Cuando se vaya a realizar un cambio, habr que tener en cuenta los tratamientos previos, la posibilidad de resistencias cruzadas, patologa concomitante, interacciones medicamentosas y los antirretrovirales disponibles. Deben cambiarse al menos
dos de los frmacos (toda la pauta a la vez si es posible), evitando de esta forma una
pseudomonoterapia secuencial que acabara produciendo la aparicin de cepas multirresistentes. Para los pacientes en tratamiento, que an no han recibido IP, su inclusin en la nueva pauta es muy recomendable. En esta situacin, los INNTI son otra
opcin. En pacientes multitratados suelen utilizarse las combinaciones de dos IP con
ITIAN o INNTI. Cuando el motivo del cambio obedece a intolerancia, toxicidad o
mala cumplimentacin, y no hay evidencia de fracaso, la sustitucin de un nico frmaco puede ser suficiente.
Resistencia a los antirretrovirales
El genoma del VIH contiene aproximadamente 10.000 pares de bases, habindose

estimado que la tasa de error de la transcriptasa inversa es de cerca de un nucletido
por cada 10.000 copiados, por lo que en cada ciclo replicativo se producira una mutacin puntual. Teniendo en cuenta que diariamente se producen de 1091010 viriones,
esto significa que todas las mutaciones puntuales del genoma probablemente se generan cada da. La tasa de mutacin en el genoma del VIH es alta porque el mecanismo
de transcripcin del ARN vrico en ADN, mediado por la transcriptasa inversa, no
posee un mecanismo de correccin de errores. Esa ausencia de capacidad para verificar el correcto ajuste entre los pares de bases durante la sntesis de la cadena de ADN,
hace que un nucletido pueda ser aleatoriamente sustituido por otro, dando lugar a
una mutacin, las cuales a su vez pueden resultar en sustituciones de los aminocidos de las protenas virales para las que codifica ese gen. Lo ms frecuente es que un
aminocido sea sustituido por otro, pero tambin son posibles otro tipo de mutaciones, como delecciones o inserciones de nucletidos.
209
Captulo 24
Tabla 5.
Tratamiento antirretroviral inicial (escoger una opcin de la columna A y otra de la B)
Opciones preferidas
Columna A
Columna B
Lopinavir
ZDV+ddl
Indinavir
d4T+ddl
Nelfinavir
ZDV+3TC
Ritonavir/saquinavir
d4T+ddl
Efavirenz
Nevirapina
Alternativas
Abacavir
ddl+3TC
Amprenavir
ZDV+ddl
Delavirdina
Ritonavir
Saquinavir (Fortovase)
No recomendadas
Saquinavir (Invirase)
ddlC+ddl
ddC+d4T
ddC+3TC
ZDV+d4T
Cuando no existe presin selectiva por parte de los frmacos, una poblacin viral
est compuesta por diversas variantes genticas denominadas cuasiespecies.
Algunas de estas variantes pueden ser naturalmente resistentes a un determinado nivel frente a un frmaco, en particular sin necesidad de que el virus haya sido expuesto al mismo. Cada mutacin individual es un hecho raro para un virus determinado, pero su aparicin es segura cuando consideramos toda la poblacin vrica que
alberga un paciente. Las mutaciones particulares que confieren resistencia son cambios genticos que resultan en alteraciones de la estructura y funcin de protenas vricas clave, como la transcriptasa inversa o la proteasa, por lo que pueden afectar a
la capacidad de infectividad o replicacin del virus hacindole menos competitivo en
comparacin con el virus salvaje. Por esta razn, las variantes naturales resistentes
existen como una poblacin minoritaria.
La presencia de frmacos antirretrovricos altera la presin selectiva sobre la poblacin vrica. Aquellos virus mutantes que presenten algn grado de resistencia continuarn multiplicndose e incrementarn su poblacin con respecto a los ms sensibles. Con el tiempo esos mutantes que han escapado a la presin del sistema inmune
y de los frmacos acumularn mutaciones adicionales, las cuales incrementarn su resistencia y mejorarn su capacidad replicativa aun en presencia de los frmacos.
La frecuencia con la que aparecen mutantes resistentes no slo depende de factores propios del virus, como su alta tasa de replicacin, la elevada cantidad de virus
en el organismo o la facilidad con que aparecen mutaciones, sino tambin de las ca210
j. A. Prez Molina
ractersticas del tratamiento (tabla 6). Existen frmacos para los que una nica mutacin en el genoma del virus les hace perder toda actividad, denominndose de baja
barrera gentica (como los ITINAN actuales), mientras que otros necesitan de varias para que se afecte significativamente su efectividad. De igual manera cuando un
rgimen teraputico no suprime efectivamente la replicacin vrica (por potencia inadecuada o mala adherencia del paciente al tratamiento), se est favoreciendo la aparicin de mutantes resistentes. Estos mutantes adems pueden mostrar resistencia cruzada con otros antirretrovricos del mismo grupo aunque el paciente no los haya tomado nunca. Por lo tanto, un esquema eficaz de tratamiento debe incluir un nmero
suficiente de frmacos (generalmente tres) que hagan muy improbable la seleccin de
mutantes naturales (que deberan ser resistentes a todos los frmacos a la vez), y que
garantice una supresin de la replicacin vrica prcticamente completa, evitando la
seleccin de cepas resistentes de nueva aparicin.
Tabla 6.
Factores que en el contexto clnico promueven la aparicin de cepas resistentes
Factor
Tratamiento previo
Seleccin de variantes resistentes por los frmacos prescritos en el pasado

Determinadas mutaciones pueden permanecer silentes en
algunas clulas y reaparecer con tratamientos posteriores
Algunos frmacos pueden restaurar la sensibilidad a tratamientos previos (como con el 3TC y la ZDV)
Estadio de la enfermedad
En pacientes con enfermedad avanzada la proporcin de

fracasos teraputicos y desarrollo de resistencias es mayor
Potencia de los frmacos
En terapia de combinacin una potencia y duracin inadecuadas produce una supresin insuficiente y promueve la
aparicin de resistencias
La cintica del desarrollo de resistencias depende del nmero de mutaciones necesarias para que se exprese resistencia de alto nivel
Adherencia del paciente
Una mala adherencia promueve la existencia de perodos

de dosificacin subptima que contribuyen a la emergencia
ms rpida de resistencias
Niveles alcanzables del frmaco
Las variaciones individuales en el metabolismo y los parmetros farmacodinmicos afectan la concentracin intracelular y por lo tanto la tasa de aparicin de resistencias
Actualmente es posible obtener informacin acerca del patrn de mutaciones que

presenta la poblacin vrica en un paciente determinado, gracias a las pruebas de resistencia genotpicas y fenotpicas. Las pruebas genotpicas se basan en la secuenciacin o hibridacin del genoma vrico para identificar mutaciones puntuales que po211
Captulo 24
dran alterar la sensibilidad del virus a los frmacos, mientras que las fenotpicas miden la sensibilidad del virus a los antirretrovirales directamente en cultivos celulares.
Las pruebas genotpicas son ms rpidas, accesibles para los laboratorios y ms baratas que las fenotpicas. Sin embargo, slo proporcionan el patrn mutacional y no el
grado de resistencia asociado al mismo, por lo que requieren una interpretacin experta. Por el contrario, los mtodos fenotpicos dan informacin cuantitativa in vitro
del grado de resistencia del virus a los distintos frmacos. Sin embargo, son mtodos
ms lentos y caros, requiriendo laboratorios especializados. Adems, en ambos tipos
de pruebas no pueden detectarse poblaciones minoritarias del virus (que representen
menos de un 1015% de la poblacin total), por lo que podran dejar de identificarse virus altamente resistentes.
Por lo tanto, los resultados de estas pruebas deben de interpretarse en el contexto de la historia de tratamiento del paciente, la adherencia a las pautas teraputicas,
la tolerancia a las mismas, y la posible existencia de interacciones medicamentosas o
problemas de absorcin de los frmacos.
A pesar de sus limitaciones, estas pruebas han demostrado utilidad en la eleccin
de pautas teraputicas de rescate, mejorando las tasas de respuesta al tratamiento antirretrovrico cuando se usaron en el esquema de decisin de tratamiento. Entre sus
indicaciones podran citarse:
Infeccin primaria: permitira detectar la transmisin de cepas resistentes y optimizar el tratamiento para mantener la eficacia a largo plazo.
Primer fallo teraputico: documentar los frmacos a los que se ha desarrollado resistencia.
Mltiples fallos teraputicos: optimizar el nmero de frmacos activos en el nuevo rgimen, excluyendo aquellos con pocas probabilidades de respuesta.
Embarazo: optimizar el tratamiento materno y la profilaxis de la infeccin en el
neonato.
Tratamiento antirretrovrico en la mujer embarazada
El embarazo no debe evitar el uso de pautas ptimas de tratamiento con antirretrovirales, aunque hay que tener en cuenta algunas peculiaridades propias de la mujer gestante: a) cambios potenciales en las dosis como consecuencia de los cambios fisiolgicos asociados al embarazo, b) los posibles efectos de la medicacin en la mujer embarazada, c) el riesgo de transmisin perinatal del VIH, y d) los efectos potenciales sobre
el feto y el recin nacido a corto y largo plazo de los antirretrovricos.
En general la mujer embarazada debe recibir las mismas pautas de combinacin recomendadas para todos los pacientes con infeccin por VIH, siempre y cuando el tratamiento est indicado. No obstante, si su situacin clnica y el estado inmunitario lo
permiten, sera deseable retrasar el comienzo del tratamiento ms all del tercer trimestre para evitar el perodo de organognesis, que es cuando el embrin es ms susceptible al efecto teratognico de los medicamentos.
Adems del tratamiento para la madre es fundamental la prevencin de la infeccin del feto. Aunque el tratamiento antirretroviral durante el embarazo disminuye
la tasa de transmisin, existen varias pautas profilcticas especficas que han demostrado reducciones significativas en las tasas de infeccin del neonato y deben usarse
en toda mujer embarazada, siempre que sea posible. La ms recomendable es la que
212
j. A. Prez Molina
incluye ZDV en el tratamiento de la madre a partir del primer trimestre, y contina

con la administracin intravenosa durante el parto y al recin nacido en forma de jarabe durante las primeras 6 semanas de vida (Procolo ACTG 076). Tambin es muy
til por su simplicidad y aplicabilidad en pases con pocos recursos, la profilaxis consistente en la administracin de un comprimido de nevirapina a la madre en el comienzo del parto y luego al recin nacido (2 mg/kg va oral) a las 4872 horas (Protocolo HIVNET 012).
No existen muchos datos acerca de la seguridad de los antirretrovirales en el primer trimestre y sus posibles efectos a largo plazo en el recin nacido. Sin embargo,
no debe usarse efavirenz, que ha mostrado teratogenicidad en monos rhesus a dosis
similares a las usadas en humanos, e hidroxiurea que es un potente teratgeno para varias especies de animales. De igual forma es deseable no usar frmacos que por
su aparicin muy reciente, no disponen de unos mnimos datos sobre seguridad en el
embarazo. Finalmente, es muy recomendable el seguimiento a largo plazo de los nios nacidos de madres tratadas con antirretrovirales para poder detectar efectos adversos a largo plazo.
Tratamiento de la infeccin primaria
Aproximadamente de un 50%90% de los individuos que sufren la infeccin por el

VIH presentan algn tipo de sntoma sugerente de la primoinfeccin. Sin embargo,
debido a la inespecificidad del sndrome retroviral agudo muchos de ellos no se identifican en una fase tan precoz de la enfermedad. Aunque la informacin relacionada con
el tratamiento de la infeccin aguda es escasa, existen datos preliminares que sugieren que el tratamiento precoz tiene un efecto beneficioso en los marcadores analticos de progresin de la enfermedad, as como en la evolucin clnica de estos pacientes. Entre las ventajas tericas del tratamiento precoz estaran:
El control de la gran replicacin inicial del virus y la magnitud de la diseminacin
por todo el organismo.
Disminucin de la gravedad de la enfermedad aguda.
Disminuir el umbral de replicacin estable del virus una vez establecida la infeccin crnica.
Disminuir el riesgo de transmisin.
Conservar la funcin del sistema inmune.
No obstante, estas ventajas potenciales hay que verlas en el contexto de un tratamiento crnico, a menudo complicado y con toxicidades a corto y largo plazo que
pueden afectar seriamente la calidad de vida del paciente y sus opciones futuras de
tratamiento, si se desarrollan resistencias. Por ello, las decisiones teraputicas han de
ser individualizadas y si es posible en el seno de ensayos clnicos.
Bibliografa
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GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretrovrico en pacientes adultos
infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el ao 2000 (I). Enferm Infecc Microbiol
Clin 2000; 18: 329351.
2. Mir JM, Antela A, Arrizabalaga J, Clotet B, Gatell JM, Guerra L et al. Recomendaciones de
213
Captulo 24
GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretrovrico en pacientes adultos

infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el ao 2000 (II). Enferm Infecc Microbiol
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Therapy in Adults. Updated Recomendations of the International AIDS SocietyUSA Panel. JAMA
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Baltimore: William & Wilkins 1999.
7. Sande MA, Volberding PA, editors. The Medical Management of AIDS. Sixth edition. Philadelphia:
W.B. Saunders Company 1999.
214
Varicela y embarazo
A. Gonzlez Banfi
Captulo 25
Varicela y embarazo
Dra. Alicia Gonzlez Banfi
Epidemiologa
La varicela en el embarazo tiene una frecuencia relativamente baja, estimndose en
alrededor de 0,7 en 1000 embarazadas; sin embargo, esta infeccin es importante por
las posibles complicaciones maternofetales. El herpes zoster cursa sin complicaciones y sin riesgo de infeccin fetal.
Presentacin clnica
El virus varicela zoster (VZ) es muy contagioso. Se transmite por va area y tiene alta
transmisibilidad. Los pacientes infectados son contagiosos desde 2 das antes del inicio de las lesiones hasta que las lesiones son costras. Luego de un perodo de incubacin de 10 a 21 das, comienzan los sntomas que consisten en fiebre, malestar, cefaleas. A las 24 horas aparecen las mculas en cara y tronco, progresando a ppulas y
vesculas. La erupcin contina apareciendo por alrededor de 5 das, observndose
simultneamente lesiones en distintas etapas.
La complicacin ms frecuente de la varicela es la infeccin bacteriana de piel secundaria. La complicacin ms seria es la neumona, que ocurre entre el 5 al 10% de
los adultos. Suele presentarse unos das despus del inicio de la erupcin, presentndose con tos, disnea, dolor torcico, cianosis, observndose en la radiologa un infiltrado peribronquial nodular difuso. Si bien el adulto tiene mayor riesgo de complicacin por la neumona, este no es mayor en el embarazo. Otras complicaciones poco
frecuentes son: encefalitis, meningitis, miocarditis, glomerulonefritis.
El organismo combate la infeccin primaria con una respuesta de anticuerpos
mediados por clulas. Las IgG, IgM e IgA se producen dentro de los 5 das luego de
la infeccin, con un pico a los 15 das. La IgG atraviesa la placenta dando inmunidad pasiva al feto.
Diagnstico
El diagnstico de varicela y de herpes zoster suele ser clnico. En la embarazada con
contacto con varicela, lo que interesa es confirmar la inmunidad frente a la varicela.
215
Captulo 25
Para ello, existen distintas tcnicas: ELISA, anticuerpos fluorescentes, ltex.

Si bien una historia positiva previa de haber cursado varicela es un buen indicador
de inmunidad para la enfermedad, una historia negativa de la misma no hace presuponer la susceptibilidad a la enfermedad. Toda embarazada sin antecedentes de varicela debera realizarse un examen serolgico para la misma, si bien la mayora son inmunes por haberla cursado en forma asintomtica o paucisintomtica.
Riesgo fetal
El mecanismo de transmisin transplacentario del virus varicela no es bien conocido.
Se acepta que la viremia materna precede la infeccin placentaria con subsecuente
infeccin fetal. En la placenta ocurren granulomas y placentitis. El virus ADN puede
ser detectado en varios rganos fetales.
Los efectos de la varicela en el feto dependern de la edad gestacional. La infeccin en el primer trimestre parece no aumentar el riesgo de aborto, pero en ese perodo es capaz de causar malformaciones diversas. Se estima el riesgo de varicela congnita en un 2,5%.
La transmisin transplacentaria del virus entre la semana 8 y 20 de gestacin antes de la produccin de anticuerpos IgM por el feto, puede desarrollar mayor dao en
los tejidos nerviosos con graves alteraciones.
Hay autores que sugieren que en el feto se produce varicela con resolucin y consecuente infeccin en los ganglios dorsales. Esto resultara en destruccin celular del
tejido nervioso, producindose los cambios que se ven en el sndrome de varicela congnita. Higa et al. sugieren que las malformaciones congnitas relacionadas con el VZ
son consecuencia de reiterados herpes zoster en el feto. Esto explicara las anomalas
cutneas y esquelticas que siguen a un trayecto nervioso.
Mueren alrededor del 25% de los recin nacidos afectados de varicela congnita.
Tabla 1.
Anomalas asociadas con el sndrome de varicela congnita
Neural
Esqueltica
Ocular
Cutneo
Miscelneo
Microcefalia
Hipoplasia de
Corioretinitis. Ca-
Cicatrices; hipo-
Hidronefrosis. Pa-
miembros
taratas cong
pigmentacin
rlisis cuerdas vocales
Atrofia cortical; sndrome de Horner

(Tomado de CI Norteamrica, Mar. 1997)
Cuando la varicela materna se presenta en el periparto (cinco das antes a 48 horas despus) el recin nacido puede desarrollar una enfermedad grave con riesgo de
muerte de 30% si no recibe gammaglobulina especfica.

216
Varicela y embarazo
A. Gonzlez Banfi
Varicela y embarazo
Embarazo de menos de 20 semanas

ltimos 5 das antes del parto y 2 das

despus del parto
Riesgo de varicela congnita (2,5%)
Infeccin neonatal severa 30%
Diagnstico de varicela fetal
Se han propuesto diversas tcnicas para colaborar con el diagnstico de varicela en

el feto. Entre ellas la ecografa, la amniocentesis, biopsia de vellosidades corinicas,
cordocentesis. IgM especfica puede ser d etectada de la sangre fetal entre la semana
19 y 22 de gestacin y el virus puede ser detectado del lquido amnitico e identificado en tejido placentario. Pero la deteccin del anticuerpo no provee la informacin
de la gravedad de la infeccin fetal.
Los hallazgos ecogrficos incluyen: polihidramnios, hydrops fetalis, focos hipognicos hepticos, anomalas esquelticas
Varicela en el recin nacido
La adquisicin de anticuerpos maternos protegen al feto. Sin embargo, si un nio nace
luego de la viremia materna pero antes de que la madre hubiera desarrollado anticuerpos, el feto tiene altas posibilidades de una varicela neonatal. Los nios de riesgo
son aquellos que nacen de madres que tienen varicela 5 das antes del parto o 2 das
despus del mismo.
Tratamiento de la embarazada con varicela
Si bien el aciclovir est incluido en la categora C de drogas usadas en embarazo, existen estudios clnicos que avalan su uso en la embarazada con neumona varicelosa.
Tambin se considera su uso en la embarazada que est cursando varicela, aunque
no est complicada.
Dosis: aciclovir 800 mg cinco veces por da durante siete das; en casos de varicela complicada su uso es parenteral.
Prevencin
Las estrategias de prevencin en general son aciclovir, inmunoglobulina VZIG y
vacuna, que pueden ser administrados despus del contacto con varicela para prevenir la infeccin. VZIG puede prevenir la varicela grave si se administra dentro de las
96 horas posteriores al contacto.
Dosis: 125 U Kg, con un mximo de 625 unidades.
El contacto de una embarazada con un paciente con varicela exige conocer la sus217
Captulo 25
ceptibilidad de la embarazada a la infeccin. La embarazada que refiera no haber tenido varicela debe realizarse el estudio de IgG para varicela con el resultado antes de
las 96 horas. De ser negativo, debe recibir gammaglobulina especfica (si no est disponible, dar inmunoglobulina de pool).
Al recin nacido de madre con varicela entre 5 das antes y 2 das posteriores al
parto, se le indicar gammaglobulina en las primeras 72 horas de vida: esto previene la varicela grave, pero un porcentaje de neonatos pueden desarrollar la enfermedad atenuada.
218
Influenza: una enfermedad emergente

f. grill
Captulo 26

Dr. Fabio Grill
La gripe es una enfermedad aguda de las vas respiratorias causada por agentes virales
especficos, los virus influenza. Suele aparecer en forma epidmica o pandmica, generando una importante morbilidad y elevada mortalidad secundarias a otras afecciones
infecciosas sobreagregadas o a complicaciones de patologas crnicas existentes.
Biologa de la gripe
Se describen tres tipos de virus de la gripe, denominados influenza A, B, C, que pertenecen a la familia de los Orthomyxoviridae. Cuentan con un genoma de ARN segmentado que codifica ocho protenas. Existen virus que afectan a los animales y aves,
responsables de la gripe porcina, equina y aviar, que se encuentran relacionados con
el tipo A humano. Influenza A y B son los que causan la enfermedad humana epidmica.
Los virus de la gripe A se subdividen en subtipos en base a dos antgenos (Ag.)
de superficie: la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N). Estos Ag son los responsables de la respuesta inmunolgica del husped. Dos o ms cambios de aminocidos
en diferentes sitios de estas protenas de membrana son suficientes para dar lugar a
cambios antignicos significativos, lo que se denomina variacin antignica. Esto determina que los anticuerpos contra un tipo o subtipo del virus de la gripe provoquen
poca o nula proteccin contra otro tipo o subtipo diferente.
Otro mecanismo de variacin es el denominado rotacin antignica. Esta ocurre
cuando los virus que poseen nuevas mutaciones afectan seres humanos, lo que puede
darse por la introduccin directa por un vector animal (sobre todo aves acuticas).
Estos virus nuevos suelen ser muy virulentos y son los responsables de las epidemias
severas y mundiales, conocidas como pandemias.
El tipo A experimenta variacin antignica continua, en cambio en el tipo B la
variacin antignica es menos rpida y no se divide en subtipos.
Aparicin y reemergencia de la nueva gripe un virus en seres
humanos
La primera pandemia de gripe registrada fue la de 1889. La pandemia 19181919 (Gripe

Espaola) fue la ms grave conocida, caus ms de 20 millones de muertes y afect a
219
Captulo 26
ms de 200 millones de personas. Su origen fueron los reservorios en aves acuticas.

El primer virus humano de la gripe fue aislado en 1933, posteriormente se reconocieron nuevos subtipos del tipo A: H2N2 (gripe asitica), lo sustituy H1N1 en 1957, el
virus de Hong Kong (H3N2) apareci en 1968, y el virus H1N1 reapareci en 1977.
Cada uno de estos nuevos subtipos apareci primero en China, y las evidencias sugieren que las epidemias anteriores tambin tuvieron su origen en ese pas.
Tres subtipos humanos de la gripe tienen un ritmo cclico: virus H2 en 1889, H3
en 1900, H1 en 1918, H2 en 1957, H3 otra vez en 1968, y H1 otra vez en 1977.
La evidencia filogentica indica que un virus totalmente nuevo (H1N1) de origen aviar, podra haber aparecido en seres humanos o cerdos antes de la gripe 1918 y
sustituir a las variedades humanas anteriores.
No se sabe si fue introducido en seres humanos primero y en seguida transmitido a los cerdos, o viceversa.
El origen del virus H1N1/1977 de la gripe en Rusia, sigue siendo desconocido.
Influenza A: reservorio
Los pjaros acuticos son el principal reservorio de los 15 subtipos de los virus de la
gripe A. En los patos salvajes, colonizan las clulas intestinales sin causar enfermedad, excretndose en altas concentraciones por las heces. Han sido aislados en lagos,
lo que indica que las aves acuticas tienen una manera muy eficiente de transmitir
virus, contaminado las fuentes humanas de agua.
Puesto que una gran cantidad de patos jvenes susceptibles emigran cada ao a
travs del mundo, muchos pjaros son infectados por la presencia del virus en el agua.
Esto explicara la alta incidencia de la infeccin en los patos canadienses: hasta un
30% est infectado antes de la inmigracin.
La naturaleza avirulenta de la infeccin aviar se presume que es el resultado de la
adaptacin del virus durante muchos siglos, asegurando su perpetuacin.
Los estudios realizados en la ecologa viral han conducido a la hiptesis de que
todos los virus mamferos derivan del depsito aviar. Esta teora se basa en el anlisis
filogentico de las secuencias del cido nucleico de los virus de la gripe A y sus subtipos en una variedad de regiones geogrficas. Los anlisis del gen de la nucleoprotena
(NP) muestran que los virus aviares se han desarrollado en cinco perodos principal
especficos: equino antiguo, equino reciente; cerdos y ser humano.
Los virus humanos y de los cerdos tienen un lazo gentico de hermandad que
muestra que se desarrollaron de un origen comn. El antepasado del virus humano y
el de los cerdos parece haber sido un virus aviar intacto.
Los estudios en la NP y otros anclajes genticos en especies aviares muestran subtipos diferentes de la gripe en Eurasia y las Amricas, indicando que los pjaros migratorios que se mueven entre estos continentes (migracin latitudinal) tienen poco
o ningn papel en la transmisin de la enfermedad, mientras que los pjaros que emigran longitudinalmente parecen desempear un papel dominante en el proceso de
continuacin de la evolucin viral.
El anlisis filogentico de los cambios del aminocido muestra que los virus aviares tienen un perfil evolutivo bajo, es decir una fase estacionaria sin evidencia de evolucin neta en los ltimos 60 aos.
220

f. grill
El alto nivel de conservacin gentica sugiere que los virus aviares se estn acercando o hayan alcanzado un grado ptimo, en donde los cambios del nucletido no
proporcionan ninguna ventaja selectiva.
Esto significa que la fuente de los genes para los virus provocadores de pandemias
de la gripe han permanecido filogenticamente sin cambios en el reservorio acutico del pjaro.
La implicancia ms importante de estos estudios es que los virus ancestrales que
causaron la gripe espaola en 1918, as como los virus de las pandemias de Asia/1957
y de Hong Kong/1968, todava estn circulando en pjaros salvajes, con poco o ningn cambio mutacional.
Transmisin
Los virus aviares de la gripe tienen una transmisin fecaloral a travs del agua. Seguramente la transmisin inicial a los mamferos, incluyendo cerdos y caballos, probablemente ocurra por contaminacin fecal del agua.
Se ha postulado que el uso del material fecal de los patos en la piscicultura en Asia
puede contribuir en la transmisin a los cerdos. Otro mtodo directo de transmisin
es la alimentacin de cerdos con basura y desechos.
En los Estados Unidos, el virus de la gripe H5N2 fue aislado de los cerdos que compartan la misma granja junto a pollos, durante el brote en 1982. (Los cerdos y las aves
de corral se cran comnmente en las mismas granjas comerciales).
Despus de la transmisin a los cerdos, caballos, o los seres humanos, el mtodo de
extensin de la gripe es principalmente respiratorio. Esta transmisin por va area, en
la que el husped inhala el virus gripal, es el principal mecanismo de transmisin.
Epidemiologa
Debido a que todos los subtipos de influenza se encuentran en reservorios de aves
acuticas y silvestres se hace imposible su erradicacin, por ello la prevencin y control son las nicas metas realistas. Por lo tanto, si los humanos, cerdos y los pjaros
acuticos son los principales vectores asociados en la transferencia inter especies de
este virus y de la aparicin de nuevas pandemias humanas, la vigilancia de la gripe en
estas especies se impone. Gran parte de la epidemiologa de la influenza se explica en
el contexto de su genoma segmentado. Al incorporarse peridicamente hemaglutininas y neuroaminidasas proveniente de virus animales se producen nuevas glucoprotenas de superficie (variacin antignica) contra la cual la poblacin no tiene anticuerpos. Esta variacin es el origen de las pandemias.
El conocimiento de la nomenclatura de los virus de influenza permite una mejor comprensin de estos acontecimientos. La designacin de una cepa de influenza
A incluye el serotipo principal de la hemaglutinina y neuraminidasa, el lugar y el ao
del aislamiento, por ejemplo H3N3/Sydney/5/97.
Datos epidemiolgicos de Montevideo
Existe un relevamiento de aislamientos de cepas virales obtenida por hisopado nasal

en Montevideo durante el perodo 19951998.
221
Captulo 26
Tabla 1.
Ao
Pacientes
Infl. A
Infl. B
VSR
VAD
1995
101
11
1616%
1996
86
1020%
1997
138
10
15
1998
83
13
Total
408
40
Rhino
Enter
2
11
11
Total
3425%
1518%
7518%
En 1995, el virus aislado correspondi H3N2 A/Johannesburg/33/94, en 1996

H3N2 A/Wuhan/359/95 adems de B/Harbin/7/94, en 1997 H1N1 A/Singapore/7/
86, en 1998 H3N2 A/Sidney/H3N2/5/97.
La composicin de la vacuna en ese perodo no comprendi estos aislamientos.
Pero en 1998 y 1999, la variedad antignica H3N3 A/Sidney/5/97 estuvo presente en
Argentina, Brasil y en Uruguay, al igual que en el hemisferio norte y es la que compuso la vacuna aplicada en 2001.
Ya no basta con conocer la incidencia de gripe y recomendar el tratamiento a destiempo, es necesario jerarquizar los grupos de vigilancia epidemiolgica que funcionan
en red para adelantarse en cada estacin de gripe con una vacuna 100% efectiva.
Caracterizacin antignica de aislamientos virales: marzo de 2000
El CDC analiz antignicamente 433 virus de la gripe recibidos de diferentes laboratorios de los EE.UU., encontrando que 407 correspondieron a influenza A(H3N2), de
los cuales 386 (95%) eran similares a la variedad A/Sydney/05/97.
Los 4 influenza B aislados eran antignicamente similares a B/Beijing/184/93, que
est presente en la formulacin de la vacuna usada en el ao 2001 por B/Yamanashi/
166/98.
De los 22 virus de la gripe A(H1N1) analizados, 1 era similar a A/Beijing/262/95,
(el componente H1N1 de la vacuna del 2001), 8 eran similares a A/Bayern/07/95, y
13 fueron relacionados ms de cerca con la variante antignica de A/New Caledonia/
20/99. Los virus de A/Bayern/07/95like son antignicamente distintos de los A/
Beijing/262/95like; sin embargo, la composicin actual de la vacuna con A/Beijing/
262/95 produjo altos ttulos de anticuerpo que poseen reaccin cruzada con los virus
A/Bayern/07/95like.
La mayora de los nios y de los adultos jvenes vacunados desarrollan altos ttulos de anticuerpo post vacunacin. Estos ttulos de anticuerpo son protectores contra
la enfermedad causada por las variedades antignicas contenidas en la vacuna.
Las personas mayores y las personas con ciertas enfermedades crnicas pueden
desarrollar ttulos ms bajos de anticuerpo que los adultos jvenes sanos, pero pueden
seguir siendo susceptibles a la infeccin por influenza. Sin embargo, entre tales personas la vacuna puede ser eficaz para la prevencin de complicaciones secundarias y
la reduccin del riesgo de hospitalizacin y muerte.
Durante la estacin de influenza en el hemisferio Norte en el 2001, del porcentaje
total de muestras respiratorias, 33% correspondieron a influenza. Durante los 3 aos
222

f. grill
anteriores (199697, 199798, y 199899), los porcentajes mximos de los aislamientos positivos fueron entre de 28% a 34%.
Composicin de la vacuna de la gripe planificada para la estacin 2000
2001
La vacuna trivalente de la gripe que se prepar para la estacin 20002001 incluy A/

Moscow/10/99 (H3N2)like, A/New Caledonia/20/99 (los antgenos de H1N1)like, y
de B/Beijing/184/93like. Para el A/Moscow/10/99 (el antgeno de H3N2)like, fabricantes de los EE.UU. utilizaron el virus antignicamente equivalente A/Panama/2007/
99 (H3N2) y para el antgeno de B/Beijing/184/93like, utilizarn el virus antignicamente equivalente B/Yamanashi/166/98. Estos fueron incluidos debido a sus caractersticas de crecimiento y porque son representantes de los virus en ese momento circulantes de influenza A (H3N2) y B.
Clnica
La gripe se caracteriza por el inicio brusco de sntomas constitucionales y respiratorios
tales como: fiebre, mialgia, cefalea, malestar general, odinofagia, rinitis y tos no productiva. La enfermedad se resuelve tpicamente despus de varios das para la mayora
de las personas, aunque la tos y la adinamia pueden persistir por dos o ms semanas.
En algunas personas, la gripe puede exacerbar enfermedades crnicas subyacentes
(enfermedad pulmonar o cardaca) y/o conducir a neumona bacteriana secundaria o
a neumona viral primaria. Sin embargo, con el trmino de gripe se incluyen numerosos cuadros clnicos respiratorios asociados e incluso gastrointestinales.
El CDC (Centro de Control y Prevencin de Enfermedades, EE.UU.) diferencia
entre gripe y enfermedad influenzalike, o cuadro de impregnacin viral constituido
por tos, odinofagia y fiebre. Esta diferenciacin tiene importancia desde el punto de
vista epidemiolgico, ya que de esta manera se puede determinar el inicio de un brote aislado o de una epidemia.
Hospitalizacin y muerte
Los riesgos de complicaciones, hospitalizacin y muerte por gripe son ms altos entre
personas mayores de 65 aos y personas de cualquier edad con antecedentes de enfermedades crnicas. Los ndices estimados de hospitalizaciones asociadas a la gripe han
variado sustancialmente entre las diferentes epidemias:
Entre los nios de 04 aos, la tasa estimada es de aproximadamente 500 por
100.000 habitantes para aquellos con riesgo elevado y de 100 por 100.000 habitantes para aquellos sin condiciones de riesgo elevado.
Entre los nios de 514 aos, la tasa estimada es aproximadamente 200 por 100.000
habitantes para aquellos con condiciones de riesgo elevado, y de 20 por 100.000
habitantes para aquellos sin condiciones de riesgo elevado.
Entre las personas de 1544 aos, la tasa es aproximadamente 40 a 60 por 100.000
habitantes para aquellos con factores comrbidos, y aproximadamente 20 a 30 por
100.000 habitantes para aquellos que no los presentan.
Entre las personas de 4564 aos, la tasa es de aproximadamente 80 a 400 por
223
Captulo 26
100.000 habitantes para aquellos con condiciones mdicas de riesgo elevado, y de

aproximadamente 20 a 40 por 100.000 habitantes para aquellos sin condiciones
de riesgo elevado.
Entre personas mayores o igual a 65 aos, las tasas son aproximadamente de 200
a 1000 por 100.000 habitantes.
En los EE.UU. el porcentaje de visitas mdicas relacionadas con influenza signific un 6% durante el ao 2000. Durante los 3 aos anteriores, los porcentajes mximos para tales visitas fueron 5% y 7%. El porcentaje de muertes atribuidas por neumona y gripe signific un 11,2%. Durante los 3 aos anteriores, los niveles de la mortalidad por estas causas se situaron entre 8,8% y 9,1%. Las muertes atribuibles a la gripe y sus complicaciones durante los aos de pandemias son las ms dramticas asociadas al virus influenza.
Muertes atribuidas a neumona
Gripe espaola
H1N1 1918
500.000
Gripe asitica
H2N2 1957
70.000
Gripe de Hong Kong
H3N2 1968
34.000
Durante las epidemias de 19691970 a 19931994, el nmero estimado de hospitalizaciones en los EE.UU. fue de aproximadamente 20.000 a 300.000 por epidemia, con un promedio de aproximadamente 110.000 hospitalizaciones por ao relacionadas con la gripe.
Desde el virus 1968 de la gripe A (H3N2), los nmeros ms grandes de hospitalizaciones asociadas a la misma han ocurrido durante las epidemias causadas por los
virus del tipo A(H3N2), con un promedio estimado de 148.000 hospitalizaciones cada ao.
Durante epidemias, el nmero de muertes aumenta fundamentalmente en relacin con la neumona, as como a exacerbaciones de condiciones cardiopulmonares y
de otras enfermedades crnicas.
En los estudios de las epidemias que ocurrieron en 19721973 a 19941995, la muerte atribuible tuvo una tasa de 25 a 150 por 100.000 habitantes entre las personas mayores de 65 aos. El 90% de estas muertes se relacionaron a neumonas y gripe.
Impacto econmico
Los nios pequeos tienen los ndices ms altos de atencin durante las epidemias de
gripe, mientras que los ndices ms altos de hospitalizacin y muerte ocurren en personas mayores a 65 aos. A menudo, el primer indicio de afeccin por gripe lo constituyen el ausentismo escolar por enfermedad febril, as como el ausentismo laboral.
ntre 5% a 40% de la poblacin en general padece gripe, dependiendo de la severidad de la estacin.
En Uruguay el inicio de la estacin corresponde a la semana 22 (1 de junio) y se
extiende hasta la semana 35 (31 de agosto), aproximadamente. Pero desde varias semanas previas se acompaa de cuadros influenzalike aumentando el nmero de consultas, lo que se prolonga hasta el inicio de la primavera.
Debido al ausentismo laboral y otros efectos indirectos de la gripe, se estima que la
224

f. grill
carga econmica total en los Estados Unidos puede ser tan alta como U$S 12 mil millones: un 80% corresponden a costos indirectos y el resto a atencin mdica y diagnstico. En el Uruguay durante el pico de mayor de mayor consulta existi un ausentismo laboral estimado en 4560% en diferentes empresas, en una evaluacin efectuada en junio de 1999.
Diagnstico
Hay varias razones por las que el diagnstico rpido es altamente deseable. Primero,
conocer la incidencia y emergencia real de gripe; en segundo lugar, las complicaciones secundarias se podran anticipar o prevenir en pacientes de riesgo; y la prevencin primaria con profilaxis a travs de antivirales evitara la enfermedad en los contactos ntimos de estos pacientes.
Finalmente, un diagnstico adecuado contribuira a tener un modelo epidemiolgico de la regin, reduciendo de esta manera el uso de antibiticos y otras drogas innecesarias al conocer la enfermedad en curso y lo ms importante, el conocimiento de
cepas circulantes que optimizara la composicin de vacunas para mayor efectividad
en la regin. (En la estacin de influenza pasada, en los EE.UU. se indicaba antibioticoterapia en el 40% de los pacientes que cursaban gripe en su primera visita).
Tcnicas de laboratorio
El patrn oro en el diagnstico es el cultivo viral. Sin embargo, se requiere el acceso

a un laboratorio especializado, costoso, y no proporciona generalmente un resultado
por varios das, limitando as su uso. (Tabla 2).
Tabla 2.
Pruebas rpidas de laboratorio para el diagnstico de influenza
Nombre
Mtodo
Directigen Flu A
Monoclonal anticuerpo/
Tiempo (min.)
Costo U$S
Sensibilidad %
20
19
6796
15
16
7590
18
62
enzymeimmunosorbente
Biostar
Monoclonal anticuerpo/
optical readout
Zstat Flu
Colorimtrico
El immunoanlisis ptico de Biostar (GRIPE OIA) utiliza anticuerpos monoclonales para detectar el antgeno viral en la muestra. Los datos disponibles sobre esta
prueba son limitados, pero los ndices de sensibilidad son 75% a 90%. Detecta la gripe A y B pero no distingue entre los dos.
El tiempo de la prueba es aproximadamente 15 minutos, y el costo es alrededor
U$S 16. La prueba de la gripe Zstat es un anlisis colorimtrico de la actividad viral
de la neuraminidasa, determinando la presencia del virus. Esta prueba detecta la gripe
A y B con una sensibilidad cercana a 62%, con un precio entre U$S 17 a U$S 18.
225
Captulo 26
Prevencin
Si bien la gripe durante aos se consider como una enfermedad relativamente benigna,
por lo analizado anteriormente referente al impacto en la morbimortalidad y econmico
directo e indirecto, se ha desarrollado el concepto de prevencin en esta enfermedad.
No basta solamente con tratar los sntomas constitucionales, y la vacunacin debe ser
el pilar del tratamiento preventivo, al igual que los nuevos agentes antivirales, entendindolos siempre como tratamiento adyuvante y no sustitutivo a la vacunacin.
Vacuna antigripal
La vacuna de la gripe actualmente disponible es segura y eficaz. Un metaanlisis

reciente concluy que la eficacia en la prevencin de enfermedad respiratoria es 56%
para neumona; 53% para la prevencin de la hospitalizacin; 50% para la prevencin de muerte debida a la gripe. Otro hecho demostrado es que la vacunacin en
personas sin riesgo, laboralmente activas, determina un ventaja econmica efectiva
secundaria al prevenir los altos costos sociales por el ausentismo laboral, a causa de
la enfermedad respiratoria febril. Se estima que la vacunacin estara asociada a U$S
5 en ahorros de costos mdicos directos y en U$S 40 en ahorros de costos indirectos
por persona vacunada.
La eficacia de la vacuna depende, sobre todo, de la edad y del grado de semejanza
entre las variedades de virus presentes en la vacuna y las cepas en circulacin. Cuando
el emparejamiento antignico es cercano, la vacuna previene la enfermedad en aproximadamente 70%90% de los casos. Pero en trminos generales, segn expertos de la
OMS dado el emparejamiento antignico actual entre vacuna trivalente y cepas circulantes se puede decir que la efectividad de la vacunacin es la siguiente:
< 65 aos, 7090%.
> 65 aos, 3070%.
> 65 aos en geritricos: 3040%.
Reduce 5060% de hospitalizaciones.
Reduce 80% la mortalidad.
Conceptualmente, la vacuna no previene la gripe excepto que el emparejamiento inmunognico sea similar, sino que su objetivo es la reduccin de las complicaciones (lo que ha sido demostrado), as como tambin disminuir las caractersticas clnicas de los sntomas de la enfermedad misma.
Recomendaciones para el uso de la vacuna antigripal
Las siguientes recomendaciones son las aceptadas en EE.UU. y Europa por los diferentes comits de inmunizacin. La vacuna de la gripe se recomienda:
Para toda persona mayor a 50 aos.
Residentes de Instituciones de cuidados del adulto mayor Casas de Salud.
Adultos y nios que tienen trastornos crnicos de los sistemas pulmonar o cardiovascular, incluyendo asma.
Adultos y nios que han requerido hospitalizacin durante el ao anterior debido
a enfermedades metablicas crnicas (diabetes, hemoglobinopatas o estados inmunodepresivos).
Nios y adolescentes (6 meses a 18 aos) que recibien terapia a largo plazo con
AAS y por tanto con riesgo de desarrollar el s. de Reye despus de la gripe.
226

f. grill
Mujeres que estarn en el segundo o tercer trimestre del embarazo durante la estacin de la gripe.
Personas infectadas con VIH. La informacin es limitada con respecto a la frecuencia y severidad de la gripe o las ventajas de la vacunacin entre personas con
infeccin por el VIH. Sin embargo, un estudio retrospectivo reciente en mujeres
jvenes y de mediana edad encontr que el riesgo atribuible de hospitalizaciones
por patologa cardiopulmonar entre los pacientes VIH+, era ms alto durante estaciones de gripe que en los perodos perigripe. La vacuna de la gripe produce
ttulos de anticuerpos en infectados por VIH.
Lactancia: la vacuna no afecta la seguridad de las madres que estn en lactancia,
por lo tanto no constituye una contraindicacin.
Personal de salud que tiene atencin directa en la comunidad.
En un intento simplificador, el CDC define en el ao 2001 tres grupos de personas a quienes debe vacunarse. En la prctica, estos grupos incluyen a los anteriormente mencionados:
a. Personas de 65 aos de edad o mayores, o menores de esta edad con alto riesgo
por patologas medicas asociadas.
b. Personas de 50 a 64 aos con alta prevalencia de enfermedades mdicas crnicas.
c. Contacto de personas de alto riesgo: trabajadores de la salud y de casas de internacin.
Efectos secundarios de la vacunacin
El efecto secundario ms frecuente es dolor en el sitio de la vacunacin (afecta 10%
64% de pacientes). Estas reacciones locales son generalmente leves y rara vez interfieren con la capacidad de realizar actividades diarias comunes.
La fiebre, adinamia, mialgias y otros sntomas sistmicos pueden ocurrir en personas que no han tenido ninguna exposicin previa a los antgenos del virus de la gripe. Comienzan alrededor de 612 horas despus de la vacunacin y pueden persistir
por 12 das. Las reacciones alrgicas inmediatas (angioedema, asma alrgico y anafilaxia) ocurren raramente despus de la vacunacin. Resultan probablemente de hipersensibilidad a un componente de la vacuna causadas en su mayora por la protena residual del huevo.
Sndrome de GuillainBarr
La vacuna 1976 de la gripe de los cerdos se asoci a una frecuencia creciente de sndrome de GuillainBarr (SGB). Entre las personas que recibieron la vacuna de la
gripe de procedencia porcina en 1976, el ndice de SGB fue de 10 casos por milln
de personas vacunadas. La evidencia de existencia de un lazo causal entre SGB y las
vacunas subsecuentes preparadas de otras variedades de virus est menos clara. La
obtencin de evidencia epidemiolgica para determinar un posible riesgo post vacuna
es difcil, ya que el SGB tiene una incidencia anual de solamente 1020 casos por
milln de adultos.
En un estudio de las estaciones 19921993 y 19931994, el riesgo relativo total
para SGB fue 1,7 (intervalo de la confianza 95% = 1,02,8; p = 0,04) durante las 6
227
Captulo 26
semanas que siguen la vacunacin, representando un caso adicional de SGB por milln de personas vacunadas.
Las investigaciones hasta la fecha no sugieren ningn aumento importante en SGB
asociado a la vacuna antigripal (con excepcin de la de los cerdos en 1976), por lo si
es que la vacunacin plantea un riesgo, es probablemente pequeo: levemente ms de
un caso adicional por milln de personas vacunadas.
Se han observado casos de SGB secundarios a infeccin por influenza, pero ningn estudio epidemiolgico ha documentado tal asociacin en forma fehaciente. Existen evidencias acerca de que varias enfermedades infecciosas debidas a Campylobacter jejunii, as como otras infecciones del tracto respiratorio superior en general, estn asociadas a SGB .
Durante las epidemias que ocurrieron entre 1972 a 1981, los ndices estimados de
hospitalizacin por gripe fueron aproximadamente 200 a 300 hospitalizaciones por milln de habitantes para las personas previamente sanas entre 544, aos y de 2.000 a
ms de 10.000 hospitalizaciones por milln de habitantes de 65 aos y ms.
Varios autores sostienen que las ventajas potenciales de la vacunacin antigripal
en la prevencin de enfermedad, hospitalizacin y muerte, compensan los riesgos posibles de padecer SGB asociado a vacuna.
La relacin de transformacin media de casofatalidad para SGB es 6%, y aumenta
con la edad. Sin embargo, ninguna evidencia indica que la relacin de transformacin
de casofatalidad para SGB sea diferente entre personas vacunadas y no vacunadas.
La incidencia de SGB en la poblacin en general es muy baja, pero las personas con
historia de SGB tienen una probabilidad sustancialmente mayor de desarrollar SGB
nuevamente, que las personas sin ella. As, se espera que la probabilidad coincidente
de desarrollar SGB despus de la vacunacin sea mayor entre personas con historia de
SGB que entre personas sin historia de este sndrome. Se desconoce si la vacunacin
antigripal pudo aumentar especficamente el riesgo para la repeticin de SGB, por lo
tanto, parecera prudente evitar la vacunacin de las personas que no estn en el alto
riesgo de complicaciones severas por gripe y que se conoce que tienen riesgo de SGB
en un plazo de 6 semanas antes de la vacunacin de la gripe.
Nuevas vacunas potenciales
Las vacunas a virus atenuados de la gripe de administracin intranasal (LAIVs) se
estn utilizando en Rusia y han estado en el desarrollo en los Estados Unidos desde
los aos 1960). Los virus en estas vacunas se replican en el tracto respiratorio superior y desarrollan una respuesta inmune protectora especfica.
LAIVs se han estudiado como formulaciones monovalentes, bivalentes, y trivalentes. Consisten en las variedades de virus atenuados que inducen sntomas mnimos, no afectando las zonas bajas del tracto respiratorio dadas sus caractersticas de
termo sensibilidad.
Las ventajas potenciales de LAIVs son: su capacidad de inducir una amplia respuesta inmune mucosa y sistmica, su facilidad de la administracin y la aceptabilidad de una ruta de administracin intranasal, si se las compara con las vacunas inyectables.
En un estudio reciente en nios entre 1571 meses, la administracin de una LAIV
228

f. grill
trivalente intranasal fue 93% eficaz en la prevencin de la gripe por aislamiento de

cultivospositivos por influenza A (H3N2) y las infecciones por influenza B, redujo
un 30% la incidencia de otitis media entre los nios vacunados, con una disminucin
del 35% de uso de antibiticos.
En un estudio complementario durante la estacin 19971998, la LAIV trivalente era 86% eficaz en la prevencin de gripe con cultivospositivos en nios, a pesar
de un pobre emparejamiento imunogentico entre el componente de la vacuna y el
virus predominante de la gripe que circulaba A (H3N2).
Tratamiento
Agentes antivirales
Cuatro son los antivirales aprobados para el uso en gripe: clorhidrato de amantadina, clorhidrato de rimantadina y los inhibidores de la neuroaminidasa: zanamivir
y oseltamivir.
La amantadina fue aprobada en 1976 para el tratamiento y la profilaxis de las infecciones del virus de tipo A de la gripe en adultos y nios > a 1 ao.
La rimantadina fue aprobada en 1993 para el tratamiento y la profilaxis de la infeccin en adultos. Aunque la rimantadina fue aprobada solamente para la profilaxis
de la infeccin en nios, muchos expertos la consideran apropiada para el tratamiento en nios.
Cuando se administran en el plazo de 2 das del inicio de la enfermedad en adultos, la amantadina y la rimantadina pueden reducir la duracin de la enfermedad de
tipo A solamente.
Probablemente el aporte de ms valor en el tratamiento de la gripe es la reciente incorporacin de los frmacos inhibidores de la neuroaminidasa, destacndose zanamivir y oseltamivir, siendo ambos los que cuentan actualmente con mayor importancia teraputica y los que mayor expectativas estn generando en nuestro medio.
Ambos pueden reducir la duracin de la gripe sin complicaciones, tanto A como B,
en aproximadamente 1 da.
No se ha demostrado que ninguno de los cuatro agentes antivirales puedan ser
eficaces en la prevencin de las complicaciones ms graves (ej.: neumona o exacerbacin bacteriana o viral de enfermedades crnicas).
La evidencia para la eficacia de estas cuatro drogas antivirales se basa principalmente en estudios de pacientes con gripe no complicada.
Los datos son limitados y poco concluyentes referentes a la eficacia de la amantadina, rimantadina y del zanamivir en el tratamiento de la gripe con el objetivo de
prevenir complicaciones en personas con alto riesgo, y no hay informacin disponible referida a la eficacia del oseltamivir para el tratamiento de la gripe en este grupo de pacientes.
Los estudios de la eficacia de cualquiera de las cuatro drogas para el tratamiento en nios, son limitados.
Para reducir la aparicin de virus resistente a estos agentes, la terapia con amantadina o rimantadina debe ser continuada por 35 das, o por un plazo de 2448 horas despus de la desaparicin de sntomas.
La duracin recomendada del tratamiento con el zanamivir o el oseltamivir es 5
229
Captulo 26
das. Estudios limitados tambin sugieren que el embarazo puede aumentar el riesgo
para las complicaciones mdicas serias de la gripe como resultado de aumentos en ritmo cardaco, volumen minuto y el consumo de oxgeno; disminucin de la capacidad
pulmonar y cambios en la funcin inmunolgica.
Un estudio del impacto de la gripe durante 17 estaciones interpandmicas demostr que el riesgo relativo de hospitalizacin por patologa cardiorrespiratoria entre mujeres embarazadas tuvo un ritmo creciente de 1,4 a partir de las semanas 1420 de gestacin, a 4,7 durante las semanas 3742, en comparacin con las mujeres 16 meses
de postparto. Se hospitalizaron en el tercer trimestre del embarazo con una tasa de
250 por 100.000 mujeres embarazadas, comparable con mujeres noembarazadas con
condiciones mdicas de riesgo elevado.
Profilaxis
Estas drogas no son un sustituto de la vacunacin. La amantadina y rimantadina se
indican para la profilaxis de la infeccin de la gripe A, pero no son eficaces contra la
gripe B. Ambas drogas son aproximadamente 70%90% eficaces en prevenir la infeccin de la gripe A. Cuando se utilizan como profilaxis, estos agentes antivirales pueden generar el desarrollo de anticuerpos protectores contra el virus de la gripe circulante; por tanto, algunas personas desarrollarn respuesta inmune protectora a los
virus circulantes. La amantadina y rimantadina no interfieren con la respuesta anticuerpo de la vacunacin.
Zanamivir y oseltamivir no haban sido aprobadas para profilaxis. Estudios recientes sugieren que ambas drogas son eficaces en la prevencin de la fiebre. En el caso de
enfermedad confirmada por laboratorio, la eficacia de zanamivir fue de 84% y la de
oseltamivir 82%. La experiencia con el uso profilctico de estos agentes en pacientes
institucionalizados o entre pacientes con condiciones mdicas crnicas es limitada.
A inicios de 2001 se aprueba el uso de oseltamivir con criterio profilctico en personas mayores de 13 aos, mientras que zanamivir an slo se indica con criterio teraputico. Cuando se decide instituir un tratamiento antiviral con estas drogas se deben considerar los costos y los efectos secundarios.
Control de los brotes de la gripe en instituciones
Cuando estn confirmados o se sospechan brotes de gripe A, la quimioprofilaxis debe

ser comenzada en las personas de riesgo para reducir la propagacin del virus. En esta
situacin, la quimioprofilaxis se debe administrar a todos los residentes sin importar
si recibieron vacunacin o no, y se debe continuar por lo menos 2 semanas o hasta
1 semana despus de finalizado el brote. La dosificacin se debe determinar individualmente. La quimioprofilaxis tambin se puede ofrecer al personal sin vacunar que
proporciona cuidado a las personas con el alto riesgo, o si el brote es causado por una
cepa de la gripe A que no est incluida en la vacuna administrada.
Dosis
Nios
Amantadina
El uso del amantadina entre los nios menores de 1 ao no ha sido evaluado adecua230

f. grill
damente. Para los nios entre 19 aos es 48 mg/kg/da, no excediendo los 150 mg/
da. Para los nios mayores de 10 aos es de 200 mg/da; sin embargo, para los nios
que pesan menos de 40 kg, se recomienda 5 mg/kg/da.
Rimantadina
El uso del rimantadina entre los nios menores de 1 ao no se ha evaluado adecuadamente. Para los mayores de 10 aos, la dosis es 200 mg/da, pero si el nio pesa menos
de 40 Kg se deben administrar 5 mg/kg/da.
Personas con funcin renal deteriorada
Amantadina
Se debe reducir la dosis cuando el clearence de creatinina es menor o igual a 50 mL/
min/1,73m2. La amantadina se dializa en un mnimo porcentaje.
Rimantadina.
Una reduccin en la dosificacin a 100 mg/da se recomienda para las personas con
clearence de creatinina menor o igual a 10 mL/min. Debido a su potencial de acumulacin (y el de sus metabolitos), los pacientes con cualquier grado de alteracin en la
funcin renal, incluyendo personas mayores, deben ser vigilados para detectar efectos
secundarios, y en ellos la dosificacin debe ser reducida
Personas con enfermedad heptica
Amantadina
No se ha observado ningn aumento en las reacciones adversas a la amantadina entre
personas con enfermedad heptica. Se han sealado casos de elevacin reversible de
las enzimas hepticas en pacientes que reciban amantadina, sin embargo no se ha
establecido una relacin directa.
Rimantadina
Una reduccin de la dosificacin a 100 mg/da se recomienda para las personas con la
disfuncin heptica severa. Amantadina y rimantadina pueden causar alteraciones del
SNC (ansiedad, dificultad en la concentracin, mareos) y efectos secundarios gastrointestinales (nuseas, anorexia) cuando se administran dosis de 200 mg/da.
Existe una mayor incidencia de los efectos secundarios en el SNC entre las personas que toman amantadina.
En un estudio de 6 semanas entre adultos sanos, 6% de los participantes que tomaban 200 mg/da de rimantadina, experiment por lo menos un sntoma del SNC,
comparado con el 13% de esos que tomaban la misma dosificacin de amantadina y
4% de los que tomaron placebo.
Los efectos secundarios gastrointestinales ocurren en un 1%3% de personas que
toman cualquiera de las dos drogas, comparado con 1% de las personas que reciben
el placebo.
Los efectos secundarios asociados a ambas drogas son generalmente leves y cesan pronto despus de descontinuar la droga. Sin embargo, se han observado efectos
secundarios severos (ej., delirio, alucinaciones, agitacin y trastornos del comportamiento importantes).
231
Captulo 26
Estos efectos secundarios se han asociado a altas concentraciones de la droga plasmtica, sobre todo en aquellos pacientes con disfuncin renal o con antecedentes de
enfermedad psiquitrica.
Finalmente, los efectos secundarios y los realmente pobres resultados en la prevencin de la gripe de estas drogas, motiv el desuso en la prctica asistencial y al desarrollo de agentes ms especficos, como los inhibidores de la neuroaminidasa.
Los inhibidores del neuraminidasa (zanamivir [Relenza] y oseltamivir [Tamiflu]) son la nueva clase de drogas que he mencionado y que mostraron eficacia contra la gripe A y B.
Zanamivir, como inhalador, es aprobado para el uso en personas que han tenido
sntomas de gripe por no ms de 2 das. No se absorbe en el tracto gastrointestinal; la
dosificacin es dos inhalaciones, dos veces al da por 5 das. Los pacientes portadores de EPOC y enfermedad broncoobstructiva pueden experimentar broncoespasmo.
Otro efecto secundario es la lesin en el tabique nasal.
Los estudios se realizaron durante una estacin de gripe a virus A predominantemente, as que la aprobacin de la droga fue basada sobre todo en los datos para la
gripe A. No est aprobado para el uso en los nios menores de 12 aos.
La dosificacin recomendada del zanamivir para el tratamiento de la gripe en las
personas mayores a 12 aos, son dos inhalaciones (5 mg por inhalacin para una dosis total de 10 mg) dos veces al da (cada 12 horas) por 5 das. Los datos disponibles
de la seguridad y la eficacia del zanamivir para los pacientes con funcin renal deteriorada son limitados. Sin embargo, segn estudios experimentales no se recomienda
ningn ajuste de la dosis para el zanamivir inhalado en el tratamiento de cinco das
en aquellos pacientes con disfuncin renal. No existen datos en pacientes con disfuncin heptica.
Oseltamivir se presenta en cpsulas de 75mg que se administran dos veces al da
por 5 das. Se elimina a nivel renal, as que en pacientes con alteraciones de la funcin renal se requiere disminuir la dosificacin. En personas con clearance de creatinina < 30 mL/min, la dosis es 75 mg da. En aquellos con un clearance < 10 mL/
min, su uso debe estar balanceado entre la ventaja y el beneficio potencial. Se indica para los pacientes que son sintomticos por no ms de 2 das. No tiene metabolismo heptico, por lo que no tiene interaccin con otras drogas. Los efectos secundarios ms comunes son nuseas y vmitos. Como el zanamivir, se indica para los tipos
A y B de gripe, aunque la mayora de los estudios han implicado a personas infectadas con el tipo A.
Para determinar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antiviral del oseltamivir, Frederick G. Hayden et al de la Universidad de las Ciencias de la Salud de Virginia, inocul a 117 voluntarios adultos sanos con el virus de la gripe A/Texas/36/91
(H1N1). Un brazo del estudio se desarroll en base a la profilaxis; los voluntarios recibieron placebo u oseltamivir v.o. 100 mg/da, o dos veces al da, comenzando 26 horas antes de la inoculacin y continuando por 5 das despus de la inoculacin. Comunica en JAMA (JAMA 1999; 282:12401246) sus resultados.
El trabajo seala que 67% de los tratados con placebo se infect con la gripe comparado con 38% de los que recibieron oseltamivir. Un tercio de los pacientes tratados
con placebo desarroll una infeccin respiratoria secundaria, lo que no ocurri con
ninguno de los tratados con oseltamivir.
232

f. grill
Farmacocintica
Zanamivir
En estudios de voluntarios sanos, aproximadamente 7%21% de la dosis oral inhalada

del zanamivir alcanza los pulmones y 70%87% qued depositado en la orofaringe.
Aproximadamente 4%17% del zanamivir inhalado se absorbe en forma sistmica.
Tiene una vida media de 2,55,0 horas y se excreta sin modificar en la orina.
Oseltamivir
Aproximadamente el 80% del oseltamivir administrado va oral se absorbe. Es metabolizado por las estearasas hepticas en carboxilato de oseltamivir, el inhibidor activo
de la neuraminidasa. El carboxilato de oseltamivir tiene una vida media de 610 horas
Tabla 3.
Agentes antivirales
Clase
Residencia
Nombre
Inhibidor Neuraminidasa
No conocido
Zanamivir, oseltamivir
M2 inhibidores
Comn
Amantadina, rimantadina
Prevencin de la transmisin intrafamiliar con zanamivir

Recomendaciones de dosificacin de amantadina y rimantadina para tratamiento y profilaxis
Grupo de edades
19 aos
1013
1464
65
Tratamiento
5 mg/kg/da seguido
150 mg + en dos dosis
100 mg dos
veces/da
100 mg dos
veces/da
100 mg/da
Profilaxis
5 mg/kg/da seguido
150 mg + en dos dosis
100 mg dos
veces/da
100 mg dos
veces/da
100 mg/da
NO
NO
100 mg dos
veces/da
100 o
200**mg/da
5 mg/kg/da seguido
150 mg en dos dosis
100 mg dos
veces/da***
100 mg dos
veces/da
100 o
200**mg/da
Agente antiviral
Amantadina*
Rimantadina*
Tratamiento
Profilaxis
*Se debe ajustar las dosis en personas con alteraciones de la funcin renal en base al clearance de creatinina.
***Nios 10 aos o con peso < 40 kg se debe administrar amantadina o rimantadina en dosis de 5 mg/kg/da
? Una reduccin en la dosis de 100 mg/da de rimantadina es recomendada para personas que tienen disfuncin
heptica severa o con clearance de creatinina 10 mL/min. En aquellas personas con disfuncin no grave
hepatoctica o renal, se administran 100 mg/da de rimantadina.
**Los residentes de casa de salud se deben administrar solamente 100 mg/da de rimantadina.
Una reduccin en la dosificacin a 100 mg/da se debe considerar para todos quienes experimentan efectos
secundarios al tomar 200 mg/da.
UN = No utilizados.
233
Captulo 26
y es excretado en la orina por filtracin glomerular y secrecin tubular. El oseltamivir

no metabolizado tambin es excretado en la orina por el mismo mecanismo.
Efectos secundarios
Zanamivir
En estudios realizados en personas con EPOC o asma que recibieron zanamivir y placebo, se demostr que el grupo zanamivir experiment una declinacin del 20% en
el volumen espiratorio forzado en 1 seg. Se observaron episodios de broncoespasmo;
tambin en pacientes asmticos que recibieron zanamivir sin cursar gripe.
Si se decide indicar zanamivir en pacientes con enfermedad respiratoria crnica
subyacente, se deben considerar riesgos y ventajas potenciales y debe utilizarse con
precaucin bajo condiciones de vigilancia. Por lo tanto, se aconseja a estos pacientes
que utilizan zanamivir: a) disponibilidad de un broncodilatador de dosis medida y b)
suspensin del zanamivir y consulta a su mdico si desarrolla dificultad respiratoria.
No hay evidencia disponible acerca de la seguridad del zanamivir en personas con
enfermedad respiratoria o cardaca subyacente, o en aquellos con una gripe complicada. Otros efectos encontrados son: diarrea, nuseas, tos, cefaleas y vrtigos, que se
presentan en menos del 5% del total de los pacientes tratados.
Oseltamivir
Nuseas y vmitos son los ms hallados entre las personas que reciban oseltamivir (nuseas 10%; vmitos 9%); entre las personas que reciban placebo: nuseas 6%, vmitos,
3%. Estos efectos se minimizan si se administra oseltamivir junto con alimentos.
Embarazo
No hay estudios clnicos que evalen la seguridad o la eficacia durante el embarazo

de la amantadina, rimantadina, zanamivir u oseltamivir (existen solamente dos casos
del uso de amantadina en una embarazada con gripe complicada durante el tercer trimestre). Experimentalmente, amantadina y rimantadina han mostrado efectos teratognicos y embriotxicos cuando se administran en altas dosis.
Debido a los efectos desconocidos de estas drogas antivirales, se deben utilizar en
mujeres embarazadas que cursan gripe si el efecto benfico potencial es mayor que
los efectos txicos.
Interacciones medicamentosas
Se debe realizar una observacin cuidadosa cuando se administra amantadina en conjunto con drogas especficas para el SNC, especialmente estimulantes. La administracin concomitante de antihistamnicos o de anticolinrgicos puede aumentar la incidencia de las reacciones adversas del SNC.
No se ha identificado ninguna interaccin significativa entre rimantadina y otras
drogas.
Los datos clnicos son limitados con respecto a interacciones de zanamivir, sin
embargo no se han sealado interacciones importantes con otras drogas en base a datos in vitro y estudios en ratas.
Con respecto a oseltamivir, en el momento slo se le conoce interaccin con el
probenecid.
234

f. grill
Bibliografa
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September 1999.
235
Captulo 26
236
Inmunizaciones
c. carbone
Captulo 27
Inmunizaciones
Dra. Claudia Carbone
Las medidas ms eficaces para prevenir enfermedades infecciosas y sus complicaciones son la inmunizacin y el saneamiento. Desde que Edward Jenner realiz la primera
inmunizacin contra la viruela en Inglaterra, el 14 de mayo de 1796, ningn otro elemento, ni siquiera los antibiticos, han tenido un efecto mayor sobre la reduccin de
la mortalidad y el crecimiento poblacional.
En Uruguay, ya Jos Gervasio Artigas demostr una tradicin vacunadora, cal dirigirse al Cabildo de Montevideo en 1816: Ser benfica ciertamente la multiplicacin
de la vacuna tanto en nuestra Provincia como en Entre Ros, Corrientes y Misiones, donde las viruelas hacen estragos fatales.
El impacto de la vacunacin sobre la salud de la poblacin se pone en evidencia
con ejemplos concretos:
El ltimo caso de viruela se produjo en marzo de 1977 en Asia.
El nmero de casos de difteria, sarampin, paperas, infeccin por B. pertussis y ttanos han declinado en ms del 97%.
El ltimo caso de polio ocurri en Per en 1991 y la OMS entreg en 1994 la certificacin de erradicacin para pases de nuestro continente.
Los programas de vacunacin tienen por objetivo la prevencin de una determinada
enfermedad y sus complicaciones, llegando, si es posible, a erradicar la enfermedad.
La inmunizacin es el acto de inducir inmunidad artificial o de proveer proteccin para la enfermedad y puede ser activa o pasiva:
La inmunizacin activa estimula el sistema inmune de una persona a que desarrolle defensas inmunolgicas contra una exposicin natural futura, se realiza usualmente por administracin de vacunas o toxoides que favorecen la produccin de
anticuerpos o estimulan la inmunidad celular o ambas.
La inmunizacin pasiva, consiste en la administracin de anticuerpos humanos
o animales preformados, a una persona expuesta o a punto de exponerse a ciertos
agentes infecciosos; as como la transferencia transplacentaria de anticuerpos.
Ademsdelantgenodeterminantedelarespuestainmune,lasvacunaspuedencontener: fluido de suspensin, preservantes, estabilizantes, antibiticos, adyuvantes.
Todos estos pueden determinar alergia y debe interrogarse particularmente sobre
alergia a las protenas del huevo antes de administrar una vacuna.
Cada vacuna tiene requerimientos especficos de conservacin y transporte que
237
Captulo 27
deben respetarse estrictamente para que la vacuna no pierda su potencia (cadena de

fro). As mismo, cada una de ellas tiene una va de administracin especfica, pero
en trminos generales aquellas que tienen adyuvantes inmunoestimulantes deben administrarse por va intramuscular para evitar reacciones locales.
En cuanto a grupos poblacionales especficos, debe mencionarse la embarazada
en quien no se recomienda la administracin de vacunas a virus vivos, por la posible teratogenicidad.
Los avances tecnolgicos permiten aventurar el desarrollo de vacunas de ADN,
administradas por aerosol o producidas por vegetales transgnicos.
Vacunas obligatorias y recomendables
Vacunacin en el adulto
Las vacunas obligatorias en el territorio nacional son:

a) En la poblacin infantil la BCG, la antipoliomieltica, la triple viral (sarampin,
rubola y paperas), la vacuna contra la varicela que se da junto con la triple viral
al ao de vida y la pentavalente que es el conjunto de la triple bacteriana (difteria, ttanos y tos convulsa) con la Haemophylus B y hepatitis B.
Las vacunas contra hepatitis A, meningococo AC y BC son recomendables pero
no son obligatorias, ni estn a disposicin en forma gratuita como las anteriores.
b) En la poblacin adulta, es de uso universal la vacuna antitetnica, utilizndose
adems en la poblacin de riesgo la vacuna de la hepatitis B y en los viajeros la de
la fiebre amarilla.
Otras vacunas escapan a las obligaciones legales. Sin embargo, al aumentar la expectativa de vida, al haber mayor nmero de personas en riesgo de estar expuestas a
enfermedades infecciosas (ya sea por edad o por enfermedades concomitantes), debe
reconsiderarse las indicaciones de vacunacin en el adulto.
Inmunizacin recomendada para adultos
Vacuna
Recomendacin
Ttanosdifteria
Cada 10 aos, luego de primera serie de 3 dosis
Neumoccica
Mayores de 65 aos, o alto riesgo, cada 5 o 6 aos en alto riesgo.
Influenza
Mayores de 65 aos o alto riesgo o residentes de nursery o Personal de salud
Sarampin, pape-
Adultos nacidos despus de 1956 sin inmunizacin o historia previa de sa-
ras, rubola (MMR
rampin, sin historia de paperas, o de rubola (particularmente mujeres), o
Vaccine)
sin evidencia de laboratorio de inmunidad.
Varicela
Adultos sin historia de varicela, o aquellos seronegativos
Hepatitis B
Alto riesgo
Hepatitis A
Trabajadoras de reas endmicas, homosexuales, UDIV, hepatopatas crnicas
Tomado de: Clinical Infectious Diseases 1997;25:782:6
238
Inmunizaciones
c. carbone
Vacuna antigripal
La gripe es una enfermedad respiratoria infecciosa aguda causada por los serotipos
A,B,C, del virus influenza, de importancia decreciente, siendo el A y el B los responsables de infecciones ms severas, y el C de infecciones benignas de vas respiratorias superiores. Se caracteriza por su gran contagiosidad, su neto recrudecimiento en
estaciones invernales y la importante repercusin econmica que provoca y que est
ligada a la magnitud de algunas epidemias.
En la estacin invernal afecta entre el 5% y el 20% de la poblacin.
La gran facilidad de mutacin del virus influenza (sobre todo del tipo A) y su potencial de pasar de reservorio animal a humano, genera la aparicin de virus totalmente nuevos todos los aos, lo que lleva a que los individuos estn poco protegidos
y sean vulnerables a la infeccin. Esto determina que la gripe no pueda ser erradicada y obliga a que exista una vigilancia mundial a fin de establecer medidas de control inmunolgico. Como ejemplo de esto, hace 3 aos se encontr en Amrica del
Sur una cepa nueva, lo que oblig a la OMS a trabajar aceleradamente a fin de adecuar la vacuna.
En el ao 1999 hubo en Uruguay un aumento significativo en el nmero de casos
de gripe y de sus complicaciones, que en los meses de junio y julio satur los servicios
de emergencia y de internacin En el pasado diciembre, Europa vivi una de las mayores epidemias de gripe de los ltimos aos.
La vacunacin es el mtodo ms efectivo para reducir el impacto de las epidemias y
est ampliamente justificada desde el punto de vista sanitario y econmico. La vacuna
debe ser administrada anualmente durante el otoo en reas de clima templado. Se administra en una sola dosis por va intramuscular. La composicin de la vacuna incluye
usualmente a antgenos del virus A (H1N2 y H3N2) y un antgeno del virus B.
La vacunacin logra un nivel de anticuerpos adecuado aproximadamente a los 15
das de realizada. En Uruguay la vacunacin del ao 2001, se inici el 3 de abril y se
administraron 300.000 dosis, a un costo de 2 dlares cada una. Hubo una reduccin
significativa de los casos de gripe notificados con respecto a aos anteriores, no pudindose obtener conclusiones acerca de si se debi a un mayor nmero de vacunados
(ya que los datos no estn procesados en el MSP), o a que la cepa del virus circulante coincidi con la de la vacuna.
Recomendaciones
El primer grupo de vacunacin incluye:
personas mayores de 65 aos;

adultos o nios con enfermedades cardiovasculares o pulmonares crnicas;
residentes de nursery o centros de cuidados de enfermedades crnicas;
adultos o nios con desrdenes metablicos (incluido diabetes mellitus), disfuncin
renal, hemoglobinopatas o inmunodeprimidos (incluidos infectados por VIH);
nios y adolescentes que reciben por largo plazo aspirina, dado que tienen posibilidad de desarrollar enfermedad de Reye ante un cuadro gripal;
mujeres en el segundo y tercer trimestre de gestacin durante la epidemia estacional de gripe.
Segundo grupo; personas que pueden transmitir influenza a grupos de alto riesgo:
trabajadores de la salud;
239
Captulo 27
empleados de nursery o de otros centros asistenciales de cuidados de enfermedades crnicas o de residencias para personas de alto riesgo.
Tercer grupo.
Cualquiera que desee reducir probabilidad de enfermarse de influenza.
Personas que proveen servicios esenciales a la comunidad.
Estudiantes.
Viajeros dependiendo del destino y de la poca del ao.
Eficacia de la vacunacin
Se puede considerar en diferentes trminos:

Eficacia en la prevencin de la enfermedad: diversos estudios en adultos jvenes,
reclutas militares, trabajadores sanos y trabajadores de salud, establecen una eficacia de la vacuna en la prevencin de la enfermedad y en la confirmacin por laboratorio de alrededor de un 70% a 80%, sobre todo en los aos donde es buena
la relacin de antgenos de la vacuna con respecto al virus circulante. En el anciano la eficacia de la vacuna en prevenir la enfermedad es de alrededor de 30 a
40% y de 60% en reducir la confirmacin por laboratorio de influenza.
Prevencin de hospitalizacin por neumona y muerte: la vacuna es 30% a 70%
efectiva en prevenir hospitalizacin por neumona en los ancianos que viven en
residencias. En personas que viven en residencias de cuidados para enfermedades
crnicas, la vacuna previene 50% a 60% de las hospitalizaciones por neumona y
80% de las muertes.
Otras situaciones: numerosos estudios han demostrado que la vacunacin reduce
el ausentismo laboral entre 20% y 70%, los episodios de enfermedad respiratoria
alta en 25% y las visitas mdicas por enfermedad respiratoria en 44%.
Efectos adversos
Existen diversos estudios que indican que la vacunacin est contraindicada en las
personas con alergia comprobada a las protenas del huevo o con enfermedad infecciosa aguda en curso. La vacuna antigripal carece de efectos adversos de importancia
Los efectos secundarios ms frecuentes son locales y usualmente se resuelven en 48
horas. Las reacciones sistmicas como fiebre, mialgias y malestar general, son menos
frecuentes y comienzan 6 a 12 horas despus de la vacunacin. El sndrome de Guillain Barr vinculado a la vacunacin es excepcional y se estima en 1 a 2 casos por
milln de vacunados.
Otras medidas para la prevencin de influenza
Las drogas antivirales comunes, como la amantadina, pueden usarse contra infecciones de influenza A, donde brindan una proteccin del 70 a 90% pero no cubren las
cepas tipo B. Debido a sus efectos secundarios (cefaleas, insomnio, alteraciones de
carcter) y a que induce rpidamente formacin de mutantes resistentes, su indicacin se ve limitada.
Los inhibidores de la neuraminidasa bloquean el sitio de accin de las neuraminidasas, impidiendo la replicacin viral independientemente de la modificacin que
sufre el virus. Son efectivos en el tratamiento de influenza en el adulto si se administran en las primeras 36 horas de iniciados los sntomas, reduciendo en 30% la dura240
Inmunizaciones
c. carbone
cin de la enfermedad y en 40% la severidad de la misma. Sera tambin eficaz en la

profilaxis de la enfermedad. (JAMA oct.6,1999).
Vacuna antineumoccica
La enfermedad neumoccica es uno de los mayores problemas de salud pblica en todo

el mundo. El agente etiolgico Streptococcus pneumoniae est rodeado por una cpsula
de polisacridos. La diferencia en la composicin de esta cpsula permite identificar
90 serotipos capsulares; algunos de estos se asocian frecuentemente con enfermedad
neumoccica y otros, muy raramente.
La infeccin neumoccica invasiva incluye neumona, meningitis y bacteriemia febril y las manifestaciones ms comunes no invasivas son otitis media, sinusitis y bronquitis. Al menos un milln de nios muere de enfermedad neumoccica cada ao, la
mayora adolescentes, en pases subdesarrollados. En los pases desarrollados los ancianos son los ms afectados.
Las infecciones neumoccicas se mantienen como una de las principales causas de
muerte, sobre todo en los casos de bacteriemia, donde la mortalidad alcanza al 25%
en las neumonas y al 30% en las meningitis. La incidencia global de la enfermedad,
comparado con la era preantibitica, se mantiene ms alta de lo esperado por diferentes causas: resistencia a antibiticos, aumento de la expectativa de vida, diferencias socio econmicas.
El abandono del tabaco es el mtodo ms efectivo para prevenir enfermedades respiratorias en el adulto y le sigue, sin duda, la vacunacin contra influenza y neumococo. La prevencin de la infeccin neumoccica se realiza a travs de la vacuna compuesta por polisacridos capsulares purificados de 23 serotipos de neumococo.
Indicaciones de la vacuna
Pacientes inmunocompetentes
Mayores de 65 aos.
Persona con enfermedad cardaca pulmonar, alcoholismo, cirrosis o escape de LCR
por fstula de derivacin.
Adulto o nio antes de ser sometido a esplenectoma de eleccin. Pacientes inmunocomprometidos.
Pacientes con disfuncin esplnica, asplenia anatmica, enfermedad de Hodking,
linfoma, mieloma, leucemia linfoctica, diabetes mellitus, sndrome nefrtico, disfuncin renal, drepanocitosis, talasemia, tombocitopenia.
Pacientes receptores de trasplante de rganos.
Pacientes que recibirn PQT o inmunoterapia por neoplasias.
Pacientes que presenten deficiencias de inmunoglobulinas.
Pacientes con infeccin por el VIH, adulto o nio mayor de 2 aos, con o sin sntomas.
La profilaxis contra infecciones neumoccicas viene siendo recomendada desde hace casi 20 aos en pacientes esplenectomizados, sin embargo el uso de la vacuna an sigue siendo menor de lo deseado. La frecuencia de sepsis postesplenectoma
vara entre 2% y 7%. La mayora de la infecciones invasivas neumoccicas ocurren
2 aos despus de la esplenectoma y aproximadamente un tercio ocurre entre 5 y 20
aos o ms despus de la esplenectoma.
241
Captulo 27
La vacunacin debe realizarse por lo menos 2 semanas antes de una esplenectoma

electiva. Las mismas consideraciones deben tenerse en los pacientes que sern sometidos a quimioterapia, tratamiento inmunosupresor o a trasplante de rganos.
En la enfermedad de Hodking la vacunacin determina una seroconversin similar a las personas sanas, porque la inmunidad humoral no est generalmente alterada; debe realizarse siempre antes de todo tratamiento radiante, quimioterapia o esplenectoma. En otros procesos neoplsicos la vacunacin se dirige a aquellos pacientes con enfermedad estabilizada, con remisin o curada.
La vacunacin en ancianos en general escapa a las obligaciones legales, pero es
recomendable la vacunacin en los mayores de 65 aos, an en ausencia de otras enfermedades crnicas.
En las mujeres embarazadas no se recomienda la vacuna neumoccica, si bien no ha
existido hasta el momento ninguna informacin sobre malformacin fetal o aborto en
aquellas que se han vacunado sin conocimiento de su estado. En la mujer con alto riesgo de infeccin neumoccica sera prudente la vacunacin antes de embarazarse.
Eficacia de la vacunacin
La eficacia protectora de la vacuna oscila entre 60% y 70%. Los nios menores de 2
aos y las personas con estados variables de inmunodeficiencia, por ej. VIH, no desarrollan consistentemente inmunidad luego de la vacunacin. En la poblacin adulta
mayor la vacuna provee proteccin eficiente con 50 a 80% de efectividad.
Revacunacin
La proteccin inducida por la vacuna declina luego de 3 a 5 aos. La revacunacin

debe realizarse despus de los 5 aos, dado que algunos estudios demostraron que la
revacunacin en los dos aos posteriores a la primera dosis se asociaba a reacciones
locales severas (tipo Arthus), que no se observaban en la vacunacin inicial.
No se recomienda la revacunacin de rutina para las personas inmunocompetentes, sin embargo s se recomienda para los mayores de 2 aos que pertenezcan al grupo de ms alto riesgo de infeccin neumoccica seria (asplenia, infeccin por VIH,
enfermedades malignas, o trasplantados). Debern haber transcurrido por lo menos
5 aos desde la primera dosis.
Vacuna anti hepatitis A
Uruguay forma parte de las regiones de alta endemicidad para hepatitis A, dentro de
las que se incluyen: frica, Asia excepto Japn, la cuenca del Mediterrneo, Europa
del Este, Medio Oriente, Mxico, Amrica Central y Sudamrica. La vacunacin de
rutina en los nios que viven en regiones de alto riesgo es la medida ms efectiva para
proteger contra la enfermedad y reducir la incidencia de la misma.
Las campaas de educacin son la herramienta econmica ms eficaz, pero por s
sola insuficiente en la prevencin de esta enfermedad infecciosa. El costo econmico
de la vacunacin justifica analizar mediante estudios observacionales si la misma debiera apuntar tan slo hacia determinados grupos de riesgo o hacia la poblacin general. Aunque los datos epidemiolgicos no sustentan una vacunacin de rutina, la
prevencin en adultos de alto riesgo tambin debe ser considerada, teniendo en cuenta adems que la severidad de la enfermedad aumenta con la edad.
242
Inmunizaciones
c. carbone
Si bien en las regiones endmicas muchos adultos presentan anticuerpos contra el

VHA la prevalencia de estos es variable. Desde 1982 a 1986 la prevalencia global del
virus de la hepatitis A (VHA) en nuestro pas se ha mantenido estable (77,5 a 86%,
respectivamente). Sin embargo, analizando los resultados por franjas de edades se observ que haba existido un descenso significativo en personas menores de 40 aos:
90% en 1982 y 55,8% en 1996. Diversos estudios epidemiolgicos han demostrado una
disminucin de la prevalencia de la infeccin por el VHA en relacin con las mejoras
sanitarias. Surge as la paradoja de que a mejores condiciones sanitarias mayor riesgo
de infeccin por el VHA en edades adultas, con el consecuente aumento de su morbimortalidad y con perjuicio econmico obvio.
La vacuna para la hepatitis A es una vacuna a virus inactivados. Es altamente inmunognica. La dosis de adulto es 4 veces la usada para nios y adolescentes. El 80 a
90% de adultos que reciben una dosis simple tienen despus de 15 das niveles de proteccin de anticuerpos y ms de 96% seroconvierten a los 30 das. Cuando se realiza
una dosis de refuerzo a los 6 meses, 100% de los receptores desarrollan niveles de anticuerpos elevados. La proteccin dura aproximada mente 10 aos.
Recomendaciones de uso para adultos previo a la exposicin
Personas (incluyendo personal militar) viajando o trabajando en ciudades de riesgo endmico.

Hombres homosexuales.
Consumidores de drogas inyectables ilcitas.
Hemoflicos y otros receptores de hemoderivados.
Personas con hepatopata crnica.
Personas con riesgo ocupacional de infeccin: laboratoristas que manipulan virus
vivos de HA, personas que trabajan con primates que pueden estar incubando el
VHA.
En otros grupos poblacionales, las recomendaciones son permisivas en: trabajadores de guardera; manipuladores de alimentos.
La inmunizacin debe realizarse por lo menos 2 semanas antes de la supuesta exposicin, y a las personas que necesitan una proteccin prolongada se les aplica una
dosis de refuerzo a los 6 a 12 meses.
Las personas que requieren una proteccin a corto plazo, por ejemplo viajeros que
planean una visita simple a un rea endmica, se pueden proteger slo con inmunoglobulina, que resulta ms econmica que la vacunacin.
Las personas que requieran proteccin inmediata y a largo plazo se les aplica inmunoglobulina en forma conjunta con la vacuna a los efectos de proveer una inmunizacin pasiva durante 2 a 4 semanas antes de la inmunidad activa que induce la
vacunacin.
Vacuna anti hepatitis B
La hepatitis B es una de las enfermedades infecciosas ms comunes del mundo. Se

estima en 4 millones el nmero de infecciones agudas por el virus de la hepatitis B
(VHB) cada ao y en 350 millones el nmero de portadores crnicos en el mundo, de
los cuales 25% desarrollarn una cirrosis o un cncer primitivo de hgado, enfermedades que matan ms de un milln de personas por ao. El plazo en la aparicin de
243
Captulo 27
estas complicaciones se mide en decenas de aos, de donde surge el inters de evitar

la infeccin en los jvenes.
La OMS ha pedido a todos los pases poner en funcionamiento la vacunacin sistemtica en los programas nacionales. Desde octubre de 1997 el ACIP (Advisory Committee on Inmunization Practices) aconseja ampliar las recomendaciones de la vacuna
de HB incluyendo a todos los nios no vacunados entre 0 y 18 aos.
En los adultos est indicada la vacunacin en grupos de riesgo: promiscuidad sexual
en hetrosexuales; hombre homosexual o bisexual; personal de salud; uso de drogas
intravenosas; contacto sexual o convivencia con portadores de HbsAg; grupo de pacientes especiales: hemodializados o hemoflicos.
La vacunacin se realiza con vacunas recombinantes de subunidades de HbcAg.
Se administra en 3 dosis por va intramuscular meses 016. Se describen reacciones
adversas, siendo las ms comunes la inflamacin en el sitio de inyeccin que se ve en
15 a 20% de los casos. Se seala adems la vinculacin entre la VHB y la esclerosis
mltiple, hecho que no se ha podido confirmar ni descartar.
Vacuna anti varicela
Aunque la varicela es principalmente una infeccin infantil, el 10% de los adultos en

EE.UU. son susceptibles a ella. Las complicaciones en la varicela se producen en funcin de la edad y del grado de inmunocompetencia. Los adultos tiene un riesgo mayor
de complicaciones que se estima en 8%, predominando las infecciones pulmonares y
del SNC, con un riesgo de muerte 25 veces superior que en nios entre 1 y 14 aos.
En los menores de 1 ao la mortalidad es 4 veces superior que en los nios mayores.
El embarazo y los estados de inmunodepresin estn asociados con un aumento de la
severidad de la enfermedad; en los pacientes inmunocomprometidos las complicaciones alcanzan al 32% de los infectados, con una mortalidad del 7 al 20%.
El objetivo primario de la vacuna son los nios y bebs, pero est aprobado su
uso en adolescentes y adultos susceptibles. En algunos pases se realiza una vacunacin rutinaria en nios entre 12 y 18 meses junto con la triple viral, y en los nios
menores de 13 aos sin antecedentes claros de varicela previa, en la visitas habituales al pediatra.
La infeccin primaria por el virus del Herpes zoster parece conferir inmunidad
vitalicia contra varicelas posteriores, pero el virus se mantiene latente en el ganglio
nervioso sensorial. Las personas con una historia fiable de varicela, por lo tanto, pueden considerarse inmunes, pero an un 75% o ms de adultos sin una historia fiable
de varicela pueden ser inmunes en test de aglutinacin del ltex, por lo que se recomienda la realizacin de los mismos en este grupo previo a la vacuna. Sin embargo, la
vacunacin en personas inmunes no resulta perjudicial.
Recomendaciones de vacunacin para adolescentes y adultos
Trabajadores de la salud. Personas inmunocomprometidas con contacto domstico. Personal que trabaja en medios con alto riesgo para la transmisin del virus
como escuelas o guarderas. Adultos jvenes en poblaciones cerradas o semicerradas, como colegios de estudiantes y personal militar. Mujeres no embarazadas
en edad de tener hijos (para reducir riesgo de varicela perinatal). Viajeros internacionales que estn en estrecho contacto con las poblaciones locales.
244
Inmunizaciones
c. carbone
Eficacia de la vacuna
La vacuna es altamente inmunognica; tras su aplicacin se origina inmunidad humoral y celular tan rpida que puede evitar la enfermedad si se aplica tras un contacto
con un paciente infectado. En nios sanos la inmunogenicidad de la vacuna alcanza
a ms del 95% de los vacunados.
Los adultos y adolescentes vacunados registran una tasa de seroconversin menor,
as como los inmunocomprometidos, 79 a 82% despus de una dosis y 94% luego de la
segunda. La eficacia se estima en 95% a los 7 aos de la vacunacin. Los adultos deberan recibir 2 dosis subcutnea, la segunda 4 a 8 semanas despus de la primera.
Inmunizacin pasiva o seroterapia
Consiste en la administracin de anticuerpos preformados a un receptor.

Indicaciones
En individuos con deficiencia en la sntesis de anticuerpos con dficit congnito
o adquirido de LB; en personas susceptibles a una enfermedad y expuestas a ella;
en teraputica: para suprimir efectos de una toxina (ttanos, botulismo etc.), para suprimir la respuesta inflamatoria.
Productos
Inmunoglobulina: se obtiene de pool de plasma de adultos por medio de un procedi-
miento de fraccionamiento con alcohol, consiste principalmente en IgG (95%) y

cantidades mnimas de IgA e IgM. Se utiliza para el lote de producto final desde
1000 a 5000 donantes. Es de uso intramuscular. as concentraciones pico de anticuerpos se logran 48 a 72 horas despus de la administracin intramuscular. La
vida media en suero es de 3 a 4 semanas.
Inmunoglobulinas especficas: Ig hiperinmunes de uso intravenoso. Se diferencian de
los otros grupos en la seleccin de los donantes cuyo plasma se incluye en el pool a
partir del cual se prepara el producto. Se seleccionan los donantes que poseen ttulos elevados del anticuerpo deseado por adquisicin natural o por inmunizacin.
Las inmunoglobulinas especficas que se utilizan en profilaxis de enfermedades
infecciosa incluyen IG contra la hepatitis B (HBIG), IG antirrbica (RIG), inmunoglobulina antitetnica (TIG), inmunoglobulina anti varicela zoster (VZIG), inmunoglobulina anti citomegalovirus (CMVIGIV) y la inmunoglobulina contra
el virus sindical respiratorio (RSVIGIV).
Anticuerpos de origen animal (antisueros animales)
Derivan del suero de caballo y se obtienen concentrando la fraccin de globulina del

suero con sulfato de amonio y algunos productos se someten a un proceso de digestin enzimtica para intentar disminuir la reaccin a protenas extraas. Comprenden:
antitoxina botulnica tipo A, B, E; antitoxina diftrica; antitoxina tetnica, globulina
equina antirrbica. El empleo de estos productos se limita estrictamente a ciertas indicaciones para las que no se dispone de globulinas especficas de origen humano, por
ejemplo difteria y botulismo, dado el riesgo que implica el uso de los mismos (sobre
todo reacciones alrgicas).
245
Captulo 27
Bibiliografa
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246
Conceptos generales para el tratamiento de las heridas

j. m. Garca LechuzMoya
Captulo 28
Conceptos generales para el tratamiento

de las heridas
Dr. Juan M. GarcaLechuz Moya
Procesos de cicatrizacin de las heridas

1 parte. Infeccin de heridas. Diagnstico
A. Cando est infectada una herida?

B. Aspectos diferenciales segn los distintos tipos de heridas.
C. Cmo podemos saber si una herida est infectada o no? Diferenciacin entre colonizacin e infeccin. Agentes microbianos ms frecuentes.
2 parte. Tratamiento de las heridas
A. Nociones generales sobre el tratamiento de las heridas.

B. Cal es el arsenal teraputico disponible en nuestro hospital para el tratamiento
tpico de las heridas?
C. Cundo una herida infectada debe recibir tratamiento antibitico? Antispticos frente a antibiticos.
Fisiologa de la cicatrizacin
El proceso de cicatrizacin de lceras y heridas persigue la restitucin del tejido lesionado hasta conseguir su normalidad funcional. Es un proceso fisiolgicamente muy
complejo que puede ser agrupado en dos fases o fenmenos bsicos:35
Cicatrizacin
Es el desarrollo en profundidad de un nuevo tejido conectivo y vascular. Consta de

cuatro fases: 1. catablica o exudativa; 2. anablica o proliferativa; 3. reparativa; 4.
de contraccin.
1. Fase catablica o exudativa
Dura aproximadamente 72 horas.23 Para su mejor comprensin, vamos a dividirla a su

vez en dos fases clnicas sucesivas:
247
Captulo 28
Activacin del sistema de coagulacin sangunea

Cuando se produce una herida o lcera los vasos de la dermis resultan daados y se
extravasa la sangre contenida en ellos. Lo prioritario en este momento es contener la
hemorragia, por lo que se activa el sistema de la coagulacin para formar un cogulo.
La sangre extravasada contiene plaquetas y otras clulas y sustancias mediadoras, lo
que provoca tres sucesos:
1) La formacin de un cogulo que mantiene unidos los bordes de la piel y que en la
parte en contacto con el exterior, por desecacin, se convierte en costra.
2) Liberacin de los mediadores que contienen las plaquetas
Efectos de las plaquetas en la reparacin de heridas: hemostasis; agregacin y coagulacin.
Secrecin de componentes biolgicamente activos: mediadores vasoactivos, factores quimiotcticos, factores de crecimiento.
3) Llegada a la lesin de elementos celulares: macrfagos, leucocitos, polimorfonucleares, linfocitos, etc.
La coagulacin sangunea es un proceso complejo. Al final de la misma se produce el factor XIIIa que estabiliza la fibrina, lo que constituir una matriz para la
migracin posterior de los fibroblastos en el interior de la lesin.23 De esta manera, dicho factor constituye el nexo de unin entre la coagulacin y el proceso celular que adquirir protagonismo en las fases posteriores. Para mantener el proceso de la coagulacin y la agregacin de las plaquetas dentro de un rango fisiolgico, el endotelio produce factores reguladores.
Prostaciclina: inhibe la agregacin de las plaquetas.
Protena C: inactiva los factores V y VIII de la coagulacin y el inhibidor del plasmingeno.
Activador del plasmingeno: activa la fibrinlisis.
Inflamacin
Despus de las primeras 24 horas, se produce una gran inmigracin de clulas inflamatorias (fundamentalmente granulocitos y monocitos) y, tras 32 horas, tambin de
fibroblastos, atrados todos por sustancias quimiotcticas. Estas sustancias quimiotcticas son factores del complemento, productos derivados de las bacterias, citokinas y
productos derivados de la degradacin del colgeno.13 Durante las primeras 6 horas
llegan y actan los granulocitos, cuya funcin consiste en desbridar los bordes de la
herida y como defensa frente a las bacterias. Para ello, se sirven de sus grnulos que
contienen enzimas proteolticas: elastasa, hidrolasas cidas, lactoferrina y lisozima.
Cuando mueren, junto con otras sustancias de la herida, forman pus. Si la herida no
se infecta, la infiltracin granuloctica termina en 2 o 3 das, pero si se infecta, esta
fase se prolonga. Entonces el principal cometido de los granulocitos se convierte en
luchar contra las bacterias que infectan la herida lo que realizan mediante dos mecanismos: opsonizacin y fagocitosis.
Opsonizacin: recubrimiento de la superficie bacteriana por inmunoglobulinas y
por el complemento C3b, lo que favorece la fagocitois de la bacteria por los granulocitos.
Fagocitosis: los granulocitos incluyen en su interior la bacteria y la eliminan por
un mecanismo oxigenodependiente.
248

Al mismo tiempo que los granulocitos llegan los monocitos, que son necesarios
para el desbridamiento de la herida y para la estimulacin y regulacin de l a secuencia de reparacin de sta, por lo que se detectan en ella hasta semanas despus de
producirse.
Los monocitos se activan y se convierten en macrfagos por mediadores locales
(interfern alfa, beta, gamma), por la presencia de endotoxinas bacterianas y tambin
por los productos de degradacin del colgeno.29,30 Despus de su activacin producen
sustancias proteolticas (colagenasa, elastasa, activador de la plasmina) que realizan
su accin tanto intracelular como extracelularmente y que a su vez producen mayor
atraccin de monocitos que llegan desde la sangre. Los macrfagos producen tambin
mediadores como la interleukina1, que aumenta la sntesis de linfocitos y linfoblastos y desencadena la formacin de colgeno y el factor alfa de necrosis tumoral, que
hace que se expansionen los capilares y vayan introducindose en el rea de la herida. La no proliferacin de capilares dentro de la herida impide el gradiente de oxgeno necesario para la fagocitosis.
Otras sustancias producidas por los macrfagos son los factores de crecimiento,
que tienen receptores especficos en sus clulas diana.
Factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF): hace que las clulas endoteliales se
dividan y se estimule la multiplicacin de fibroblastos.
Factor de crecimiento epidrmico (EGF) hace que migren y proliferen los queratinocitos; PDGF es quimiotctico y mitognico para los fibroblastos.
TGFB quimiotctico para monocitos y macrfagos, inhibe la proliferacin de fibroblastos, linfocitos B y C y queratinocitos de manera reversible.
Es un proceso inflamatorio, caracterizado clnicamente en general por rubor, calor, tumor y dolor. Est encaminado a dejar limpio de detritus y de bacterias el lecho
de la herida, lo que es condicin indispensable para la formacin del tejido de granulacin y posterior cicatrizacin de la herida. Los detritus son expulsados al exterior
o bien reabsorbidos a travs del drenaje venoso o linftico. Esta fase puede verse retardada por la carencia de monocitos en la sangre, bien sea una carencia intrnseca o
bien producida por tratamientos con esteroides o inmunosupresores.
2. Fase anablica o proliferativa
Mientras la inflamacin contina, comienza la fase proliferativa a partir de los fibroblastos que han llegado a la zona el tercer o cuarto da. Consta de:
a) Neoformacin vascular
Las clulas del endotelio venoso son las primeras en responder a los estmulos angiognicos y empezar a migrar, lo que provoca la proliferacin endotelial. Este estmulo
se provoca en las zonas de la herida limpias de detritus y tiene como resultado la neoformacin de vasos sanguneos que sern los encargados de llevar el oxgeno necesario para la sntesis tisular.
b) Crecimiento de fibroblastos en la herida
Se producen tras la neoformacin vascular y sern responsables de sintetizar el colgeno y la sustancia fundamental que formarn el nuevo tejido conectivo.
249
Captulo 28
c) Formacin del tejido de granulacin

Llamamos as al tejido necesario para que se produzca la reparacin de la herida y que
est formado por tejido limpio de detritus, altamente vascularizado, donde existen leucocitos, histiocitos, fibrocitos, fibroblastos, clulas plasmticas, mastocitos, angioblastos y miofibroblastos. Tiene un aspecto rojo vivo.
3. Fase reparativa
Como consecuencia de la fase de neoformacin vascular, comienza a producirse el

nuevo tejido conjuntivo, sintetizado fundamentalmente por los fibroblastos. El tejido
conjuntivo est formado por clulas y fibras extracelulares incluidas en una matriz o
sustancia fundamental parecida a un gel,18 que va formando un lecho en la herida por
el que siguen penetrando los vasos sanguneos, de forma que la reparacin comienza
desde el interior de la piel hacia el exterior gradualmente.
En esta fase se produce tambin la reorientacin y organizacin ms correcta de
las fibras de colgeno, para que el nuevo tejido alcance mayor solidez. De predominar el colgeno tipo III, debe pasar a predominar el colgeno tipo V: en este proceso juega un papel muy importante la colagenasa, que se ocupa de degradar las fibras
de colgeno inadecuadas.
Clulas
El tejido conjuntivo de la piel est formado principalmente por fibroblastos que constituyen las clulas fijas. Elaboran los elementos precursores de la matriz extracelular y
se encuentran situados entre los haces de fibras colgenas. Otras clulas son: macrfagos, linfocitos, clulas cebadas, eosinfilos, etc., que constituyen las llamadas clulas libres.18
Fibras extracelulares
Las fibras del tejido conjuntivo son responsables de la resistencia y elasticidad de ste
y forman un entramado sobre el que estn desplegados los fibroblastos. Las ms abundantes e importantes son las fibras de colgeno.
Sntesis de colgeno
Los fibroblastos producen en su interior fibras de colgeno molecular a partir de aminocidos y sufren diversos procesos hasta que se convierten en procolgeno: tres cadenas
polipeptdicas enlazadas entre s y retorcidas en una disposicin helicoidal. Por exocitosis el procolgeno es expulsado a la sustancia fundamental donde se escinde por colagenasas constituyendo el tropocolgeno, que luego se polimeriza y forma colgeno.
Hay varios tipos de colgeno; se han descrito hasta 7 tipos, con diferentes secuencias en las cadenas de aminocidos. Las llamadas fibras reticulares son, en realidad,
fibras de colgeno de tipo III.
Sustancia fundamental
Se compone principalmente de glucoprotenas procedentes del plasma extravasado y
de mucopolisacridos sintetizados por los fibroblastos.33 Es el medio a travs del cual
todas las sustancias nutritivas y los productos de desecho deben pasar en trnsito hacia
la sangre y las clulas.
250

Colagenasa
La colagenasa endgena forma parte de un grupo de enzimas llamadas (metaloproteinasas) que estn en el tejido intersticial o conjuntivo. Son protenas activadas despus de su formacin y secrecin y su actividad enzimtica est regulada por inhibidores tisulares.
No es una sola enzima sino que se conocen tres colagenasas. La colagenasa endgena proviene tanto de los fibroblastos como de los macrfagos: ambos producen
un mismo tipo de colagenasa (MMP1) dirigida al colgeno intersticial tipo IIII y V.
Los macrfagos producen tambin otro tipo de colagenasa (MMP13).14 En el proceso de reparacin de heridas se ha asumido que se producen en fibroblastos, macrfagos y otras clulas que componen el tejido de granulacin43, pero ms recientemente se ha demostrado que se producen tambin de forma muy importante en los queratinocitos de la lmina basal, sobre todo en los que intervienen en la epitelizacin
de la herida.39
La colagenasa es la principal enzima que degrada las fibras de colgeno nativo y juega un papel muy importante en varios estadios del proceso de reparacin cutnea.39
La colagenasa intersticial o MMP1, cataliza el paso inicial en la degradacin de
las fibras de colgeno tipo I y III. Se ha demostrado tambin que los productos de degradacin del colgeno tienen efectos quimiotcticos sobre diferentes clulas: fibroblastos y clulas sanguneas.2, 29,30
Por tanto, la colagenasa es muy importante para el buen desarrollo de todas las fases de la reparacin de las heridas ya que:44
Ayuda a la catabolizacin y remodelacin del tejido conjuntivo.
Acta como factor quimiotctico y activador de macrfagos.
Ayuda en la reepitelizacin de la herida, porque se va destruyendo el tejido conjuntivo cercano para ayudar a la migracin de los queratinocitos y a la reepitelizacin de la herida.
4. Fase de contraccin
Los miofibroblastos son los responsables de que la superficie de la herida vaya disminuyendo, ya que contienen fibras contrctiles. De esta forma, los bordes de la herida
se van acercando a razn de uno o dos milmetros por da.
5. Fase de epitelizacin
Consiste en el desarrollo de un nuevo epitelio que recubra lo ms pronto posible la

herida. Comienza desde el primer momento en que se produce la herida.
Tiene tres fases:
a) Migracin de las clulas del estrato basal o queratinocitos.
Cuando todas las capas de la epidermis han sido destruidas, la fase de epitelizacin
comienza a partir de los bordes de la herida, ya que la prdida de contacto entre
las clulas del estrato basal las estimula a moverse para unirse de nuevo. Sus desmosomas se despegan y comienza un movimiento ameboide por encima de la lmina basal, o bien, si sta ha sido destruida, por encima de una lmina temporal
formada por fibronectina, colgeno tipo V y fibrina.
Esta lmina temporal es producida por los propios queratinocitos del estrato basal.
251
Captulo 28
b) Mitosis de las clulas del estrato basal.

Al perder el contacto con las clulas que van migrando por la superficie de la herida, se producen nuevas mitosis en la capa de clulas del estrato basal que tienden
a rellenar el hueco dejado por las clulas anteriores, hasta que consiguen unirse unas con otras sin solucin de continuidad. Hay varios factores que se producen en la herida que estimulan tambin las mitosis: factores de crecimiento producidos por macrfagos, la interleukina 1, etc.
c) Maduracin de las nuevas clulas epiteliales.
Una vez unidas las clulas del estrato basal, empiezan a madurar y van ascendiendo por los diferentes estratos de la epidermis, regenerando sta. Los desmosomas
fijan unas clulas a otras firmemente de nuevo.
Tipos de cicatrizacin
Se considera que existen dos tipos de cicatrizacin segn el perodo necesario para la
reparacin de la piel. A continuacin, los resumir brevemente.
Primaria, o por primera intencin
Ocurre en heridas limpias, con escasa prdida de sustancia, de bordes limpios y poco
evolucionada en el tiempo. La cicatrizacin ocurre en un breve perodo (das) y el
resultado esttico y funcional suele ser bueno.
Secundaria, o por segunda intencin
En este tipo de cicatrizacin se produce un cierre tardo de la herida, debido a que sta
est infectada, es compleja o ha tenido una evolucin larga en tiempo. Dejan cicatriz de mayor tamao y un recubrimiento epitelial ms frgil y sensible. Ejemplos de
cierre por segunda intencin son las heridas por mordeduras de animales, las heridas por asta de toro, las complicadas en su evolucin (por dehiscencia de sutura, por
ejemplo), etc.
Problemas para la cicatrizacin de lceras y heridas
No siempre se produce una cicatrizacin adecuada en tiempo y calidad de las lceras

y heridas. Hay muchos factores que pueden dificultarla, ya sean locales o generales de
la persona que las sufre. Ocurre cuando la herida no sigue la evolucin esperada hacia
la reparacin tisular, sino que parece estancarse y no curar. A continuacin revisaremos cules son los factores que pueden dificultar la cicatrizacin.
Caractersticas clnicas de una reparacin deficiente
Cierre de la herida retardado. Presencia de detritus o pus. Problemas de vascularizacin de la herida. Sntomas de infeccin. Problemas locales y generales.
1 Parte.
Diagnstico de la infeccin de herida
Evaluacin de la herida.
1. Etiologa (arterial, diabtica, decbito, venosa, traumtica).
2. Infeccin vs. contaminacin.
252

3. Descubrir trayectos fistulosos.

4. Cantidad y calidad del exudado.
5. Afectacin de estructuras subyacentes.
6. Fase de cicatrizacin (catablica, anablica, reparativa).
7. Cronicidad.
8. Respuesta a tratamientos previos.
9. Indicacin quirrgica. NO HEALING.
N
O
H
E
A
L
I
N
G
(necrotic): tejido necrosado presente.

(osteomielitis).
(hidden): presencia de tneles o fstulas encubiertas.
(eschar): scara no desbridable por ciruga menor ni enzimas.
(abscess): abscesos o insuficiencia arterial.
(large defects): grandes prdidas de sustancia (no 2 intencin).
(isquemia).
(non healing): no cicatrizacin tras 30 45 das de tratamiento intenso.
(graft): lecho de la herida con exposicin de injerto, tendn, hueso.
En general, sospecha de infeccin si existen: signos de inflamacin presentes, infiltracin de tejidos subyacentes, supuracin intensa por la herida, sntomas acompaantes sistmicos (fiebre, escalofros, sudoracin).
Clasificacin segn tipos de herida

A. lceras de decbito
Se clasifican en cuatro estadios segn el espesor y profundidad afectadas:

Estadio I: eritema que no blanquea a la presin, sobre piel intacta.
Estadio II: prdida parcial del grosor afecta epidermis y dermis.
Estadio III: prdida completa, afecta hasta subcutnei pero no fascia.
Estadio IV: prdida completa del espesor afectando tejido, hueso, msculo.
Tener presente las peculiaridades del paciente en la cura de este tipo de heridas.
Escala de Braden. Escala de Norton. Localizaciones ms frecuentes.
B. lceras arteriales
Se producen por isquemia en relacin a la presencia de enfermedad vascular obstructiva. Se agravan con la elevacin del miembro. Ms frecuentes en miembros
inferiores.
Se clasifican segn: a. Prdida parcial del espesor de la piel. b. Prdida completa
del espesor de la piel sin afectacin de tendones, hueso. c. Prdida completa del
espesor de la piel afectando tendones, msculo, hueso.
C. lceras venosas
Producidas por edema y otras secuelas derivadas del deficiente retorno venoso. Ms
frecuente (ms de 40% en MMII medial y tobillo. Son superficiales, hiperpigmentadas, con exudacin moderada, se asocia a dermatitis. Se aplican los mismos 3 criterios que el anterior.
D. Quemaduras
Se clasifican en:
253
Captulo 28
1 grado superficial (epidermidis) con eritema, hiperemia, dolor, inflamacin.

2 grado prdida parcial superficial o profunda, con ampollas, edema, brillo.
3 grado total despegamiento, color rojo, negro, expuesta grasa subcutnea.
E. lceras diabticas
Causadas por traumatismos o presin secundaria aneuropata o arteriopata en relacin con la diabetes. Se clasifican segn la clasificacin de Maggit de 1976, popularizada por Wagner en 1981, en 5 estadios:
Grado 0: piel intacta (lesin preulcerosa, o lcera cicatricial o deformidad sea).
Grado 1: lcera superficial sin afectacin del subcutneo.
Grado 2: lcera subcutnea que expone tendones, hueso, cavidad articular.
Grado 3: lcera con presencia de ostetis, absceso u osteomielitis.
Grado 4: gangrena de los dedos.
Grado 5: gangrena del pie que requiere amputacin o desarticulacin.
En esta clasificacin no se incluye ni la infeccin (salvo en grado 3) ni vasculopata, es por ello que en 1997, Lavery y cols. de la Universidad de Texas han propuesto una nueva clasificacin.
F. Herida quirrgica
Es aquella producida tras intervencin quirrgica que tuviera un origen traumtico previo o quirrgico per se (herida incisional). Adems de la clasificacin segn el tipo de
ciruga (limpia, limpiacontaminada, contaminada, suciainfectada), debemos recordar las nuevas definiciones de IHQ:
1. IHQ incisional superficial: ocurre dentro de los 30 das despus de la operacin e
involucra slo a piel o tejido subcutneo y al menos otro criterio. Excluir: abscesos de sutura, infeccin de episiotoma o circuncisin en RN, quemadura infectada, IHQ incisional profunda.
2. IHQ incisional profunda: ocurre dentro de los 30 das despus de la operacin si
no se deja un implante, o dentro de 1 ao si se deja y la infeccin aparece relacionada con la operacin y envuelve tejidos profundos fascia y msculo y al menos
otro criterio.
3 . IHQ rgano/espacio: ocurre dentro de los 30 das despus de la operacin sino se
deja un implante o dentro de 1 ao si se deja y la infeccin aparece relacionada
con la operacin y envuelve parte de la anatoma (rganos o espacios) distintos
de la incisin que fue abierta y manipulada durante la operacin y al menos otro
criterio.
G. Clasificacin de las heridas segn el color.
Se correlaciona en parte con las fases de cicatrizacin de la herida y en la prctica se

puede aplicar el tratamiento segn ello.
Cmo podemos saber si una herida est infectada o no?
Metodologa de examen y descripcin de las heridas
1. Localizacin.
2. Dimetros transversales, longitudinales y profundidad (afectacin de estructuras
subyacentes) Con hisopo. No siempre. Dedo enguantado mejor.
254

3. Color del lecho o base de herida.

4. Exudado (color, olor, cantidad).
5. Material necrtico presente.
6. Estado de los tejidos circundantes.
7. Presencia de fstulas (exploracin con hisopo, reloj).
8. Signos clnicos de infeccin.
Contaminacin vs. infeccin
Presencia de m.o. en la Invasin del tejido por m.o. superficie de la herida y activacin
de una respuesta inflamatoria frente a ellos.
Equilibrio entre los factores de resistencia del husped y las acciones bacterianas.
Ej. Riesgo de IHQ= Dosis de contaminacin bacteriana x Virulencia

Resistencia del husped a la infeccin
Indicadores de contaminacin: no son especficos, pueden estar presentes en una
herida infectada (eritema alrededor, inflamacin, exudado no purulento, mal olor
previo a la limpieza, mltiples m.o. presentes en un cultivo de un hisopo).
Signos establecidos de infeccin: fiebre, celulitis, crepitacin, exudado purulento o
presencia localizada de pus, gangrena hmeda, osteomielitis subyacente, otros (dolor, tumor, calor) y, la presencia de > 105 bacterias por gramo de tejido de biopsia de la lesin (cuantitativo), o presencia de estreptococos betahemolticos en la
misma (cualitativo).
Hay que tener en cuenta que la flora bacteriana puede variar segn:
La fase de cicatrizacin de la herida (sobre todo en lceras). Incluso en el lugar de recogida (bordes o base).
El tipo de herida.
En el mecanismo de produccin de la herida; ejemplos:
En la IHQ incisional, sabemos que la infeccin se produce a partir de fuente
endgena primaria (traslocacin desde el interior hacia los bordes de la herida 35 horas) o secundaria va hematgena o linftica desde otro foco infeccioso. En la herida traumtica aguda, la infeccin se puede producir por ambas vas, exgena y endgena. El cultivo cuantitativo es importante indicador
de infeccin. El tiempo desde que se produce el trauma es un factor importante de prediccin diferencial entre contaminacin e infeccin:
Recuentos < 102 perodo de 2,2 horas. Recuentos 102105 perodo
de 3 horas. Recuentos >105 perodo de 5,17 horas. Tiempo de 6 horas: P
de gracia o de oro, se puedan cerrar las heridas o no sin miedo a infeccin.
En la herida crnica, hay ms dificultad para discernir entre infeccin y contaminacin.
La presencia de bacterias en la herida es buena. Se debe buscar un equilibrio
entre los distintos factores.
Cultivos cuantitativos de herida
Revisin histrica
1918. 1 Guerra Mundial. Cirujanos del Ejrcito francs.
1956. Elek et al. 7,6 x 106 ufc STF con pstulas en piel normal.
255
Captulo 28
1957. Kass et al. Recuentos bacterianos e ITU > 100.000 colonias.

1964. Bendy et al. > 106 ufc no cicatrizan lceras de decbito. Instituto IQ de las
Fuerzas Armadas USA >105 ufc, infeccin de las quemaduras.

1967. Krizek et al. 94% supervivencia de injertos cutneos si recuento menor o igual
a 105 ufc 19% si recuento >106 ufc.
1968. Robson et al. Cierre diferido sin complicaciones con recuentos menor o igual
a 105 ufc.
Desde entonces, se han publicado ms de 50 trabajos con distinta metodologa, la
mayora reafirmando el punto de corte de recuentos > 105 bacterias/gramo de tejido
de biopsia. En otros se ha intentado recuentos ms bajos y estudios comparativos con
otros mtodos de obtencin de muestra que a continuacin resumo.
Tcnicas de obtencin de muestras de herida
Sea cual sea el mtodo, recordar que el transporte en medios adecuados y rpido es
fundamental a la hora de evaluar los resultados.
1. Hisopo o torunda
Humedecido previamente en solucin estril. De la base de la herida, no de los

bordes ni del pus ni del tejido necrtico. Escobillar una superficie de 1 cm2, aunque algunos autores prefieren escobillar durante 30 segundos en 10 puntos distintos de la herida.
Variante, tcnica de Brentano: con gasa de 2x2 estril, empapada en 15 cc de suero salino estril, en la superficie de la herida 5 minutos. Retirar e introducir en 40
cc de BHI.
2. Aspiracin con aguja y jeringa
Indicado en abscesos, heridas cerradas, lceras de decbito.

Podemos inocular suero estril si no hay pus franco que aspirar.
Es preferible no inocular anestsicos locales (propiedades antibacterianas).
Dibujo.
3. Biopsia de tejido inflamatorio
Mediante Punch 3 4 mm de zonas infiltradas. No recoger exudado, pus, ni scaras necrticas ni tejido fibroso.
Procesamiento de la muestra (algunos autores prefieren recoger dos muestras una
para cultivo y otras para tinciones rpidas).
La visin de un solo m.o. en la tincin de Gram de la alcuota de 0,02 ml de la
suspensin previa a las diluciones de cultivo cuantitativo, se correlaciona con recuentos >105 bacterias/gramo de tejido.
Cultivos cualitativos. Inocular a medios de procesamiento para anaerobios.
Cumplimentacin del volante de la muestra (datos de Ab previos, localizacin).
Cultivar o no cultivar?
La infeccin de la herida es la tercera causa de infeccin nosocomial.

Puede producir bacteriemia y sepsis hasta en 15% de casos y tener una mortalidad del 50% de estos casos.
256

A pesar de algunas discrepancias en los resultados de los cultivos (heridas infectadas con cultivos estriles de material purulentodetritus, bacterias muertas; heridas con recuentos cuantitativos positivos pero sin pus), es necesario realizar alguna modalidad de cultivo:
Tomando a la biopsia como estndar de oro:
Aspirado con aguja respecto a la biopsia tiene: 100% S y 85% E; respecto al
hisopo tiene: 93,3% S y 87,5% E.
Hisopo tiene respecto a biopsia: 95,4% S y 94,2% E.
Tratamiento. Nociones bsicas

1 Retirada del apsito de la cura anterior (recordar lavarse las manos y cambio de
guantes tras quitar ese material).
2 Limpieza. Con agua y jabn o con irrigaciones suero salino 0,9%. Lo ideal con jeringa de 35 50 cc, con angiocath del 19, una presin media. Los riegos con alta
presin se realizan en casos de mucho esfacelo y exudacin, con suero hipertnico.
3 Desbridamiento. Uno o varios mtodos.
a. Quirrgico. El ms rpido y eficiente.
* Tijeras, bistur, lser. No arrancar.
* En quirfano cundo? Quin?
* CI en caso de insuficiencia arterial. Cuidado con la coagulacin.
b. Mecnico. Frotando o con cura oclusiva hmeda a seca. Muy cruento y doloroso. No selectivo.
c. Enzimtico. Indicado en pacientes que no toleren el Qx, o en centros de crnicos o en casa.
* Proteoltico, fibrinoltico: son superficiales.
* Colagenasa: desbridar escaras en fase inicial, humedecer la cura favorece su
accin. Tambin es til en el proceso reparador (clostridiopeptidasa A protege el nuevo colgeno).
d. Autoltico: mediante curas hmedas oclusivas (tambin larvas de mosca). Es
lento pero muy eficaz. Las propias enzimas del cuerpo digieren el tejido desvitalizado.
* Se dejan 4872 horas y es posible que tras ellas se observe extensin de la herida, mal olor de la misma y aspecto infectado. Es normal.
* Excepto los hidrogeles estn CI en heridas infectadas, o con fisuras profundas.
Son: filtros transparentes, hidrocoloides, hidrogeles, poliuretanos, alginatos,
gasas hmedas mojadas.
En cualquier caso, la eleccin del mtodo de cura depender del paciente, del
estadio de la lcera o herida, de la fase de cicatrizacin en que se encuentre y
de la existencia o no de infeccin.
Pomadas enzimticas
a) Pomada de colagenasa.
En las heridas y lceras la colagenasa endgena acta no slo como un agente des257
Captulo 28
bridante, sino tambin como un estmulo para la granulacin y la remodelacin de la

matriz intercelular.24 Varios trabajos44,45,26 han demostrado que la colagenasa exgena
(clostridiopeptidasa A) aplicada a las heridas tiene tambin estas propiedades. Por ello,
su utilizacin da ventajas en ambas fases de la cicatrizacin de las heridas.
Est indicada en todo tipo de lceras y heridas; no se conocen contraindicaciones y, en general, se trata de un producto muy bien tolerado. Como efectos secundarios pueden presentarse a veces ardor, dolor o irritacin de la herida, que ceden tras
suspender la aplicacin del preparado.
Debe aplicarse directamente en contacto con la herida y cuando sta tenga costras o necrosis; la pomada debe aplicarse con una aguja por debajo de ellas y tambin
por encima para facilitar el desbridamiento. No debe emplearse combinada con otros
preparados enzimticos ni con soluciones limpiadoras como alcohol, mercurocromo,
yodo, etc., porque pueden inhibir su efecto.
b) Pomada de fibrinolisina y desoxirribonucleasa
Est indicada en gran variedad de lceras. No se conocen incompatibilidades. Est contraindicada en pacientes que tengan hipersensibilidad a alguno de sus componentes.
Apsitos
La tcnica de curacin de heridas en ambiente hmedo ha demostrado una mayor eficacia clnica y una mejor relacin coste/beneficio que la cura tradicional.21 Por ello,
actualmente en la mayora de las heridas, tras la limpieza y desbridamiento, se utilizan
apsitos que mantengan la herida en este ambiente. Los apsitos utilizados favorecen,
adems, la reepitelizacin y estimulan la formacin de tejido de granulacin.
Un apsito ideal debe ser biocompatible, proteger la herida de agresiones externas
fsicas qumicas y bacterianas, mantener el lecho de la lcera continuamente hmedo y la piel que la rodea seca, eliminar exudados y tejido necrtico mediante su absorcin, dejar la mnima cantidad de residuos en la lesin, ser adaptable a localizaciones
difciles y ser de fcil aplicacin y retirada.
La seleccin de un apsito de cura en ambiente hmedo debe realizarse atendiendo a las siguientes variables: localizacin de la lesin, estadio, severidad de la lcera,
cantidad de exudado, presencia o no de tunelizaciones, estado de la piel perilesional,
signos de infeccin, estado general del paciente, nivel asistencial y disponibilidad de
recursos, costoefectividad y facilidad de aplicacin.
Para evitar que se formen abscesos o se cierre en falso la lesin, ser necesario rellenar parcialmente las cavidades y tunelizaciones con productos basados en el principio de la cura hmeda.
La frecuencia de cambio de cada apsito vendr determinada por las caractersticas especficas del producto seleccionado. Cuando exista riesgo de infeccin de la lesin no deben usarse apsitos oclusivos.
Apsitos basados en cura hmeda
Apsitos semipermeables
Son permeables al oxgeno, vapor y otros gases. No son permeables al agua y a las bacterias. Estn compuestos por poliuretano. Puede acumularse secrecin en la herida
porque no la absorben.
258

Indicaciones: lcera de decbito, lcera crural, quemaduras de primer y segundo grado, abrasiones y laceraciones, trasplantes de piel.
Contraindicaciones: heridas profundas con msculo, tendones o hueso al descubierto, vasculitis, isquemia arterial e infeccin sistmica.
Pueden ser en film o pelcula, hidroflicos o espumas, o hidrocelulares en placa.
Apsitos de hidrogel
Tienen gran capacidad para absorber la secrecin y exudado de la herida debido a su
estructura formada por redes tridimensionales de polmeros hidroflicos. Pueden ser
en placa, en estructura amorfa o geles.
Apsitos hidrocoloides
Sonunacombinacindehidrogelespolimricosconcomponentesadhesivos,queabsorben la secrecin y exudado de la herida cuando estn en contacto con sta. Luego se
retiran de forma mecnica. Pueden ser en placa, en grnulos, en pasta o en fibra.
Alginatos
Tienen gran capacidad para absorber exudados y fluidos, siendo en placa o en cinta.
Otros
Apsitos hidrocelulares para cavidad, espumas de polmero, gel de espuma de poliuretano.
Mtodo de cura de las lceras o heridas
Hay dos mtodos diferentes en la tcnica de las curas de heridas y lceras:
a) Mtodo tradicional. Se basa en que la herida debe permanecer limpia y seca para
prevenir las infecciones, aunque la cicatrizacin se retrase. Para ello, los medios
que utiliza son apsitos secos y exposicin de la herida al sol y al aire.
b) Mtodo basado en ambiente hmedo. Este mtodo se basa en la hiptesis de que
la herida con un ambiente similar al fisiolgico (hmedo y caliente), tendr favorecida la reepitelizacin y las clulas no se daarn al retirar el apsito. Para ello,
utiliza apsitos de cura hmeda.
Consejos prcticos
1. Preferible curas hmedas y calientes.
2. Curas oclusivas o semioclusivas.
3. Cando retirar el apsito antes de tiempo? Por excesiva supuracin que rebasa la
capacidad de absorcin. Por mal olor penetrante. Por cambio clnico del paciente
(fiebre).
4. Estimulacin del tejido de granulacin. Miel (contiene germicida, inhibina y ac.
frmico); azcar.
5. Uso de antispticos tpicos.
En la tabla 1 se expone las caractersticas de los antispticos de ms uso en nuestro hospital.
259
Captulo 28
Tabla 1.
Alcohol etlico 60-90%
Clorhexidina 0,1-2%
acuosa
Povidona yodada 10%
Mecanismo de accin
Desnat. proteica, destruye membranas celulares
Rotura de pared y m.
celulares, prdida de
prot. citoplasma. Coagula citoplasma
Oxida grupos de protenas, nucletidos, impide sntesis de ADN y

colgeno.
Actividad antimicrobiana
Excelente G+ y G- Buena frente a M.tbc, hongos, virus No esporicidas*
Excelente G+ (RSA,
SE, eflujo, glicocalix)
Buena G- (Ps.) Pobre
M.tbc, discreta para
hongos y virus (no rota, ni VHA ni polio)
Excelente G+ (incluido
SAMR, tolera no R y
enterococo) Buena G(Ps.), M. tbc, hongos y
virus. Esporicida.
Rapidez/duracin
1 minuto/escasa
Intermedia (gluconato
en 20)/excelente hasta 6 horas
> 2 minutos/discreta*
(lip 3 h)
Potencia con otros
SI
NO
NO
Inact. materia orgnica
SI
si, pH dependiente
SI, almidn
Efectos adversos
Sequedad, irritacin piel
Poco frecuentes y especficas (ojos, odos)
Dermatitis de contacto, sensibilizacin
Precauciones
Lesiona el tejido epitelizando, induce cogulos,

voltil, inflamable
Enjuagar piel y mucosas antes. Superior a

povidona en la preparacin de piel pero no
en HQ
CI RN, embarazo ni
enf. tiroideas. No mezclar con deriv. Hg Toxicidad renal, acidosis
metablica
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262
Estudios bacteriolgicos CHLAEP

C. Rivas
informe
Estudios bacteriolgicos CHLA-EP

Dr. Carlos Rivas
Los estudios bacteriolgicos constituyen uno de los pilares bsicos en la estrategia para
el combate de la tuberculosis (TB). La Comisin Honoraria para la Lucha Antituberculosa
y Enfermedades Prevalentes (CHLAEP) es la institucin pblica no estatal, con autonoma
financiera, que tiene a su cargo el control total de los programas de lucha contra esta enfermedad. Se cuenta con un Departamento de Laboratorio centralizado que procesa gratuitamente muestras enviadas de todo el pas en cumplimiento de los Programas Nacionales.
Designado en 1998 por el Ministerio de Salud Pblica, como Centro de Referencia Nacional
para Micobacterias (CERNAMY), realiza una labor considerada nica en el mundo. Posee
actividad a nivel I, II y III de complejidad realizando desde la microscopa bsica hasta los
estudios de identificacin y sensibilidad a los frmacos antituberculosos. Produce sus propios reactivos y fabrica sus medios de cultivo.
Se estudian anualmente unas 30.000 muestras clnicas de todo tipo, lo cual se traduce
en la realizacin de unos 30.000 estudios microscpicos y 20.000 cultivos. En todos los
pacientes nuevos que resultan positivos y en controles de tratamiento se realizan las pruebas para establecer la resistencia a los frmacos estndar y de alternativa, lo cual significa
unas 400 pruebas anuales.
El CERNAMY se relaciona con Centros de Referencia de Bacteriologa supranacionales
(OMS/OPS) de Argentina y Canad, con los cuales realiza proyectos conjuntos y efecta consultas cientficas. Participa del programa Mundial de Vigilancia de la Resistencia en Tuberculosis de la OMS desde el ao 1999.
El incremento de la TB y otras microbacterias emparentadas en enfermos con SIDA ha
planteado, desde 1998, la necesidad de acelerar los tiempos de deteccin por cultivos y de
pruebas de resistencia; asimismo, gener la necesidad de incorporar nuevos estudios tales
como la investigacin de estos grmenes en la sangre (hemocultivos). En este aspecto, se
cuenta con el sistema de cultivos rpidos MB-BACT (Organon, Technika) el cual permite
mediante el desarrollo de un procedimiento original creado en nuestro Laboratorio poder
detectar el germen, realizar una identificacin preliminar y conocer la sensibilidad a dos antibiticos bsicos para el tratamiento (isoniacidarifampicina).
263
informe
Direcciones
Comisin Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes. Avda. 18 de Julio 2175. Montevideo. 11200. Uruguay.
Tel/Phone: (598 2) 400 1444.
Comisin Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes
Dpto. de Laboratorio Centro Referencia Nacional para Mycobacterias
Avda 18 de Julio 2175. 6to. Piso. CP 11200, Montevideo, Uruguay.
Tel/Phone/ Fax: 598 2 403 1975
E-mail : homechr@adinet.com.uy
Equipo de laboratorio
Jefe: Carlos Ma. Rivas Chetto
Tcnicos:
Royes JC, Brandes E, Carvajales S, Corbo M, Cotelo H, Dafond V, Romero M, Coitinho C.
Personal de preparacin y apoyo:

Echeverra J, Salinas M, Pardias M, Lemos L, Fauci A, Adroher C, Lavin F, Cristino M.
Informtica, Archivos, Administracin: Scaltritti H, Ceballos S.
Tareas realizadas durante el ao 1999

1. Muestras.
Total de muestras enviadas: 28.955
Procesadas: 28.314
No procesadas: 641(*)
(*) La causa ms comn fue Pote vaco (529).
Muestras discriminadas por tipo de material:
Expectoracin
25.629
Orina
870
Secr.bronquiales por FBC
612
Lavado gstrico
163
Pus adenop.BCG
80
Lquido pleural
Cep. bronquial
71
Biopsia pleura
84
Biopsia pulmn
23
L. C. R.
89
Biopsia ganglio
25
Otras biopsias
33
264

C. Rivas
Liq. de puncin
55
Biopsia pulmn
23
Pus de abscesos
15
Asp. traqueal
Hemocultivos
245
Materias fecales
20
Mielocultivos
18
Otros
33
Estudios realizados
Directos
Total directos realizados: 27.926
Negativos: 26.435
Positivos: 1493 - 5,35%
Cultivos
Total cultivos realizados: 20.440
Negativos: 18.064
Positivos: 1.151 - 5,63%
Contaminados: 1.221 - 5,97%
Pruebas de sensibilidad
Total de pruebas realizadas: 544
Promedios
Muestras diarias procesadas: 118 muestras/da (240 das).
Muestras por sujeto estudiado: 2,99.
Rapidez de procesamiento e informacin.
Demora en el procesamiento de Estudios Directos.
Total de muestras evaluadas: 27.926
Promedio demora INGRESO -> LECTURA DE FROTIS: 1 da hbil
Promedio demora LECTURA -> INFORME PRIMARIO DE POSITIVO VIA FAX A LA PERIFERIA: 0 da
Incorporacin de nuevos estudios.

Sistema de cultivos rpidos _MB BACT
Se realizaron 245 hemocultivos y 18 mielocultivos utilizando el sistema de hemocultivos
rpidos MB-Bact.
Los resultados son realmente alentadores ya que se ha observado un 9,5% de positividad
en muestras y un 12,5 % en pacientes.
265
informe
Tabla comparativa del volumen de trabajo en los aos 1997, 1998 y 1999
Ao
Directos
Cultivos
1997
28.703
1998
30.046
1999
27.926
266
Hemocultivo
P. de sens.
20.554
19
566
20.424
305
503
20.440
245
544
CONTENIDO
Contenido
NDICE DE AUTORES
Captulo 1
Infecciones severas de partes blandas. Antibioticoterapia inicial: cul y porqu?

Dr. Gabriel Levy Hara
Captulo 2
17
Relevancia de Staphylococcus aureus en la infeccin intrahospitalaria

Dra. Rosario Palacio
Captulo 3
21
Actividad in vitro de moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina y rifampicina frente a Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMAR), en cepas aisladas en el Instituto
Nacional de Ortopedia y Traumatologa
Dr. Marcelo lvez, Lic. Lab. Marisa Ximnez
Captulo 4
27

Dra. Alicia Cardozo
Captulo 5
31

Dra. Emilia Cercenado Mansilla
Captulo 6
Linezolid
43
Dra. Alicia Cardozo
Captulo 7
Meningitis aguda
49
Dr. Jorge Facal
Captulo 8
63
Importancia de la fiebre en pacientes internados en la UCI*

Dr. Fabio Grill Daz
Captulo 9
73

Dr. William Manzanares y Dr. Gustavo Grecco
Captulo 10
Brucelosis
89
Dra. Susana Cabrera
Captulo 11
Artritis infecciosa
99
Dr. Jorge Lorenzo
Captulo 12
Toxoplasmosis
105
Dr. Anbal Dutra
Captulo 13
Leptospirosis
113
Dra. Susana Pereira
Captulo 14
117
Bioterrorismo y situaciones sanitarias urgentes

Dr. Eduardo Savio y Dr. Mario Vilar
267
CONTENIDO
Captulo 15
Armas biolgicas
119
Dra. Alicia Cardozo
Captulo 16
125
Anthrax (carbunco)
Dra. Alicia Cardozo y Dr. Eduardo Savio
Captulo 17
133

Dr. Eduardo Savio
Captulo 18
139

Dra. Pilar Serra y Dr. Eduardo Savio
Captulo 19
143

Dr. Fernando Gonzlez
Captulo 20
Hepatitis B
153
Dra. Mariela Vacarezza
Captulo 21
161

Dr. Jorge Facal
Captulo 22
171
Trombocitopenia en infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

Dr. Juan Zunino y Dr. Mario Torales
Captulo 23
187

Dr. Jorge Lorenzo
Captulo 24
195
Dr. Jos A. Prez Molina
Captulo 25
215
Varicela y embarazo
Dra. Alicia Gonzlez Banfi
Captulo 26
219

Dr. Fabio Grill
Captulo 27
Inmunizaciones
237
Dra. Claudia Carbone
Captulo 28
247

Dr. Juan M. GarcaLechuz Moya
Informe 263

Dr. Carlos Rivas
268

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ARENA. Montevideo, octubre 2003.

Prez Molina, Jos A.

EDUARDO SAVIO FABIO GRILL

Infecciones severas de partes blandas

Infecciones severas de partes blandas.

Existen, en la prctica cotidiana, diferentes entidades infecciosas que involucran a la

Es fundamental, mediante la evaluacin clnica del cuadro local y general, intentar

Entonces, cundo debe sospecharse el compromiso profundo?

En realidad, poco. Histricamente se ha intentado distinguir los diferentes cuadros

Infecciones severas de partes blandas

taxima, ceftizoxima, piperacilina (nuevas quinolonas?)

tazidima, ceftriaxona, cefotaxima

Infecciones severas de partes blandas

S. aureus (85%). Es-

ltico A (15%). Enterobacterias (< 5%)

Mixtas: aerobios (en-

lizaciones (cuello, tron-

co, ingles, perin, raz

Anaerobios (peptostrepto., B. fragilis, Prevotella, Pophyromonas, Clostridium)

Mixtas 70%. Anae-

robios 20%. Aero-

los (-) no fermentado-

La siguiente es una breve gua para el manejo apropiado de estas situaciones:

Infecciones severas de partes blandas

Relevancia de S. aureus en la infeccin intrahospitalaria

Relevancia de Staphylococcus aureus en

Staphylococcus aureus es actualmente una de las bacterias que ms preocupa a los

Relevancia de S. aureus en la infeccin intrahospitalaria

nes in Latin America,1996-1998. Microbial Drug Resistance 2000; 6:189.

Actividad in vitro de moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina y rifampicina frente a SAMAR...

Actividad in vitro de moxifloxacina,

Las infecciones intrahospitalarias (IIH) continan an hoy siendo un problema de salud

Actividad in vitro de moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina y rifampicina frente a SAMAR...

Efecto postantibitico o EPA

Se entiende como EPA a la supresin continua del crecimiento bacteriano despus de

Tanto en Staphylococcus aureus como en Streptococcus pneumoniae2223, tres o cuatro

Actividad in vitro de moxifloxacina, vancomicina, teicoplanina y rifampicina frente a SAMAR...

Poltica de uso de antibiticos

Poltica de uso de antibiticos

Con la introduccin de los antibiticos (ATB) en el arsenal teraputico mdico se crey

Poltica de uso de antibiticos

Resistencia a los antimicrobianos

Resistencia a los antimicrobianos

Resistencia intrnseca y resistencia adquirida

Resistencia a los antimicrobianos

Mecanismos bioqumicos de resistencia a

b) Expulsin del antimicrobiano. La eliminacin del antimicrobiano antes de que

pueda acceder a su diana de accin es un mecanismo de resistencia dependiente

Resistencia a los antimicrobianos

tn algunas cepas de Enterococcus dependientes de vancomicina o de M. tuberculosis dependientes de estreptomicina.

Resistencia a los antimicrobianos

Resistencia a los antimicrobianos

Mecanismos de resistencia a tetraciclinas

Resistencia a los antimicrobianos

Quintiliani Jr. R, Courvalin P. Mechanisms of resistance to antimicrobial agents. En: Manual

El rgimen estndar es de 600 o 400 mg cada 12 horas por un perodo de 10 a 28 das,

1. Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs 2000;59(4):815-827.

Se entiende por meningitis al proceso inflamatorio de las leptomeninges (piamadre

sepsis y desarrollo de meningitis en pocas horas. Esta forma rpidamente progresiva

Los elementos clnicos de sospecha de meningitis bacteriana estn dados por la

a las 8 a 12 horas para determinar si existe un cambio de la pleocitosis de linfoctica

Directivas teraputicas en la meningitis