Prueba de la Ruta de Apoyo Nutricional Temprano en adultos

gravemente enfermos
Sheila E. Harvey, Ph.D., Francesca Parrott, M.Sci., David A. Harrison, Ph.D., Danielle E. Bear, M.Res., Ella Segaran,
M.Sc., Richard Beale, MB , BS, Geoff Bellingan, MD, Richard Leonard, MB, B.Chir., Michael G. Mythen, MD, y
Kathryn M. Rowan, Ph.D. para los investigadores del ensayo CALORAS
N Engl J Med 2014; 371: 1673-1684 30 de octubre 2014 DOI: 10.1056 / NEJMoa1409860

Comentarios abiertas a travs 05 de noviembre 2014

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El soporte nutricional es estndar para pacientes en estado crtico y requiere un complejo

clculo de la oportunidad, va de administracin, y la cantidad y tipo de nutrientes que se
administr - todo lo cual puede afectar los resultados del paciente. La interpretacin de los
publicados meta-anlisis de ensayos que comparaban el apoyo nutricional a travs de la
va parenteral en comparacin con la va enteral en pacientes crticamente enfermos 1-3 se
complica por los pequeos tamaos de muestra, calidad variable, el sesgo de seleccin, la
falta de definiciones estandarizadas y las intervenciones que combinan mltiples
elementos de soporte nutricional (por ejemplo, el calendario y ruta). Actualmente, la va
enteral es el pilar, en gran parte por motivos de justificacin fisiolgica y la evidencia
modesta que sugiere una asociacin con un menor nmero de infecciones, 2,4,5 , sin
embargo, tambin puede estar asociada con la intolerancia gastrointestinal y
subalimentacin. 6,7La va parenteral, aunque ms invasiva, ms a menudo asegura la
entrega de la nutricin destinado6 , pero se ha asociado con un mayor riesgo y las tasas de
complicaciones. 1-3 mejoras Sin embargo, estos estudios no han considerado en la
entrega, la formulacin y el seguimiento de la nutricin parenteral. 8,9
Aunque estudios recientes han evaluado la nutricin parenteral suplementaria, 10,11 la va
ms efectiva para el soporte nutricional precoz en pacientes crticamente enfermos se
desconoce. En el ensayo CALORAS, hemos probado la hiptesis de que la va parenteral
es superior a la va enteral para la prestacin de apoyo nutricional temprano en los adultos
que tena una admisin no planificada a una unidad de cuidados intensivos (UCI) y que
podra ser alimentado a travs de cualquiera de las rutas.

MTODOS
Diseo del estudio y Supervisin

Nuestro estudio fue un estudio multicntrico, de grupos paralelos, el juicio pragmtico,

abierto, aleatorizado, controlado. El Comit de tica de Investigacin London North West
aprob el estudiode protocolo , que est disponible con el texto completo de este artculo
en NEJM.org. El Instituto Nacional del Reino Unido para la Investigacin de la Salud
financi el estudio y convoc a un comit de direccin y datos de prueba independientes y
comit de vigilancia de la seguridad. La Unidad de Ensayos Clnicos en el Reino Unido de
Cuidados Intensivos Nacional de Auditora y Centro de Investigacin (ICNARC) logr el
estudio (para ms detalles, vase el anexo complementario , disponible en NEJM.org).
Sitios y pacientes
El estudio se realiz en la UCI general de 33 adultos en Inglaterra participar en la auditora
clnica nacional para adultos cuidados crticos coordinado por ICNARC. 12 pacientes que
tenan al menos 18 aos de edad fueron elegibles si se esperaba que requieren apoyo
nutricional durante al menos 2 das , segn lo determinado por un mdico dentro de 36
horas despus de un ingreso en la UCI no planificados que se espera que dure por lo
menos 3 das. Los pacientes fueron excluidos si no podan ser alimentados a travs de
cualquiera de la parenteral o va enteral, haba recibido el apoyo nutricional en los ltimos 7
das, tena una gastrostoma o yeyunostoma in situ, fueron embarazada, o no se espera
que sea en el Reino Unido por los prximos 6 meses. (Una lista detallada de los criterios
de inclusin y exclusin se proporciona en el anexo complementario ). Todos los pacientes
o sus partes consultadas por escrito el consentimiento informado o acuerdo de acuerdo
con las disposiciones de la Ley de Capacidad Mental Reino Unido de 2005.
El uso de un sistema de asignacin al azar telefnica 24 horas, asignamos los pacientes
en una proporcin de 1: 1 para recibir apoyo nutricional temprana a travs de la va
parenteral o la va enteral. Se utiliz un algoritmo de minimizacin computarizado con un
componente aleatorio de equilibrar los pacientes de acuerdo a la UCI, la edad (<65 aos
65 aos), estado quirrgica (ciruga <24 horas antes de su ingreso en la UCI o sin ciruga
<24 horas antes del ingreso en la UCI), y la presencia o ausencia de la malnutricin grave.
Intervenciones de estudio
El soporte nutricional se inici tan pronto como sea posible despus de la aleatorizacin
(dentro de las 36 horas despus del ingreso) y se utiliza exclusivamente para 5 das (120
horas) o hasta que la transicin a la alimentacin exclusiva oral, alta de la UCI, o la muerte
(denominado el perodo de intervencin). Alimentacin por va oral podra iniciarse si est
clnicamente indicado durante el perodo de intervencin. Los pacientes en el grupo
parenteral recibieron nutricin a travs de un catter venoso central con un lumen dedicada
posicionado en conformidad con las directrices del Servicio Nacional de
Salud. 13 pacientes en el grupo enteral recibieron nutricin a travs de una sonda
nasogstrica o nasoyeyunal posicionado en conformidad con las directrices del Reino
Unido.14,15

Objetivos de energa se fijaron en 25 kcal por kilogramo de peso corporal real por da, con
una meta de alcanzar el objetivo dentro de 48 a 72 horas. Objetivos de protenas o
aminocidos se establecen de acuerdo con las prcticas locales. Control de la glucemia se
mantiene de acuerdo con las directrices internacionales (con un nivel objetivo para la
glucosa srica de <180 mg por decilitro [10 mmol por litro]). 16 caloras de fuentes no
alimenticias (por ejemplo, propofol) se incluyeron en los clculos del total caloras. Todos
los otros tratamientos y apoyo nutricional fueron proporcionados segn las guas de
prctica locales ya criterio de los clnicos. (Los detalles sobre las intervenciones del estudio
se proporcionan en el anexo complementario ).
Medidas De Resultado
Se presenta la evaluacin de la efectividad clnica, incluyendo el resultado primario a los 30
das y todas las medidas de resultado secundarias dentro de los 90 das despus de la
aleatorizacin. El resultado primario fue la mortalidad por cualquier causa a los 30
das. Los resultados secundarios fueron la duracin de la asistencia de rganos, tratada
complicaciones infecciosas y no infecciosas, duracin de la estancia en la UCI y en el
hospital, la duracin de la supervivencia y la mortalidad en el momento del alta de la UCI y
en el hospital, a los 90 das y en 1 ao. Los eventos adversos fueron monitoreados durante
30 das. (Definiciones para todos los resultados se proporcionan en el anexo
complementario ).
Anlisis Estadstico
Asumimos una lnea de base mortalidad a los 30 das del 32% para los pacientes que
reciben nutricin por va enteral. Sobre la base de nuestro meta-anlisis actualizado,
hemos estimado que los pacientes en el grupo parenteral, en comparacin con los del
grupo enteral, tendran un potencial de reduccin del riesgo relativo de aproximadamente
20% en el resultado primario (Figura S1 en el suplementario Apndice ). Sobre la base de
estas estimaciones, se determin que una matrcula de 2.400 pacientes tendra una
potencia de 90% para detectar una reduccin del 20% del riesgo relativo (reduccin del
riesgo absoluto, 6,4 puntos porcentuales) en el grupo parenteral con un nivel alfa de dos
caras de 0,05, en el supuesto de que el 2% de los pacientes sera cruzar al otro grupo o
tener una violacin del protocolo y que el 2% de los pacientes se perdieron durante el
seguimiento o retirarse del estudio. 17
Se realiz un nico anlisis intermedio, planificado y fue revisado por el comit de
monitoreo de datos y seguridad en el momento en que los resultados de 30 das para los
primeros 1.200 pacientes estaban disponibles. Una regla parar Haybittle-Peto (P <0,001)
se utiliz para guiar las recomendaciones para la terminacin anticipada. 18
Hemos realizado todos los anlisis estadsticos utilizando el principio de intencin de tratar
sobre la base de un plan de anlisis estadstico especificado de antemano. 19 Un valor de
p de 0,05 fue considerado estadsticamente significativo. Todas las pruebas fueron de dos
caras, y no haba ningn ajuste por mltiples variables. Las variables continuas se

presentan como medias y desviaciones estndar o como mediana y rango

intercuartlico. Las variables categricas se presentan como proporciones. El tiempo para
el inicio de la alimentacin oral exclusiva se analiz como el tiempo hasta el evento, con la
censura de los datos de todos los pacientes que fallecieron mientras reciban soporte
nutricional.
Se utiliz la prueba exacta de Fisher para comparar las diferencias entre grupos en el
resultado primario. Riesgos absolutos y relativos se reportan con un 95% intervalos de
confianza sin ajuste.Reportado como un anlisis secundario es la razn de probabilidad
ajustada de regresin logstica multinivel despus del ajuste por edad, Score ICNARC
Fisiologa, 20 estado quirrgico, grado de desnutricin, y un efecto aleatorio a nivel de
sitio. Un enfoque sensibilidad fue tomada para los datos que falta con respecto a la medida
de resultado primaria suponiendo que todos los pacientes con resultados faltantes
sobrevivieron en el grupo enteral y murieron en el grupo parenteral, con los anlisis
repetidos entonces con los supuestos opuestos. Faltan datos de referencia fueron
imputados en los anlisis ajustados con el uso de la imputacin multivariante por medio de
ecuaciones encadenadas. 21
Para los resultados secundarios, se utiliz la prueba exacta de Fisher para analizar
binarios resultados, t-test para analizar el nmero de complicaciones infecciosas y la
duracin de la asistencia de rganos (con reinicializacin por anticipado no normalidad en
el segundo 22 ), y Wilcoxon pruebas rango de suma a analizar la duracin de la estancia,
estratificados de acuerdo a la supervivencia. Riesgos relativos no ajustados y ajustados
odds ratios se informaron para todos los resultados de mortalidad. Se utiliz la prueba de
log-rank para comparar las curvas de Kaplan-Meier durante 90 das con ningn ajuste y
riesgos proporcionales de Cox modelo para comparar la supervivencia con el ajuste.
Se utiliz la prueba de razn de verosimilitud para evaluar las interacciones entre los
grupos y subgrupos pre-especificados en los modelos de regresin logstica multinivel
ajustados. Subgrupos se definieron segn los cuartiles de la edad, la presencia o ausencia
de malnutricin, cuartiles del riesgo predicho de muerte, 20,23 la presencia o ausencia de la
ventilacin mecnica, la presencia o ausencia de cncer, y el tiempo de admisin en la UCI
a la iniciacin de apoyo nutricional (<24 horas o 24 horas).
Hemos repetido el anlisis primario despus del ajuste para la adhesin mediante un
modelo de media estructural 24 con una variable instrumental para el grupo de estudio,
asumiendo una relacin lineal entre el grado de adherencia (proporcin del perodo de
intervencin que se utiliz la ruta asignada) y el efecto del tratamiento para estimar la
eficacia de apoyo nutricional temprano entregado a travs de la ruta parenteral, en
comparacin con la ruta enteral. 25 Todos los anlisis se realizaron con el uso de software
Stata / SE, versin 13.0.

RESULTADOS

Pacientes
Desde el 22 de junio de 2011 al 2 de marzo de 2014, que exhibi 11.108 pacientes en 33
sitios en Inglaterra (Tabla S1 en el anexo complementario ). De estos pacientes, 2.400
estaban matriculados, incluyendo 12 pacientes que posteriormente se retiraron del estudio
(Tabla S2 en elanexo complementario ), lo que result en una poblacin por intencin de
tratar de 2.388 pacientes (1.191 en el grupo parenteral y enteral en el 1197 grupo) ( Figura
1 FIGURA 1
Screening, aleatorizacin, y seguimiento.). Las caractersticas basales de
los pacientes fueron similares en los dos grupos de estudio ( Tabla 1 TABLA 1

Caractersticas de los pacientes al inicio del estudio., y en la Tabla S3 en el anexo

complementario ).
Adherencia y Apoyo Nutricional
En general, el 97% de los pacientes recibieron apoyo nutricional temprana a travs de la
ruta asignada, y las tasas de no adherencia al protocolo fueron similares en los dos
grupos ( Tabla 2 TABLA 2
La falta de adherencia, de Gestin Clnica, y efectos adversos

graves.). Iniciacin se retras por 37 pacientes (3,1%) en el grupo parenteral y 41 (3,4%) en

el grupo enteral.Crossover ocurri en 81 pacientes (6,8%) en el grupo parenteral y 18

pacientes (1,5%) en el grupo enteral durante el perodo de intervencin; la mayor parte del
cruce se produjo hacia el final de las 120 horas. Los pacientes en el grupo enteral eran
ms propensos que aquellos en el grupo parenteral tener das completos sin la nutricin
(Tabla S4 y S2 Figura en elanexo complementario ).
El soporte nutricional se inici temprano y se resume en la Tabla 2 y en las Tablas S5 y S6
en el anexo complementario . En el grupo enteral, el volumen residual gstrico media (253
ml por 24 horas, con volmenes de corte de 200 a 500 ml en los protocolos locales) era
ms alta y ms pacientes recibieron agentes procinticos que en el grupo parenteral. Las
puntuaciones en el secuencial fallo Evaluacin (SOFA) 26 y las cantidades de caloras y
protenas o aminocidos se proporcionan en la Figura 2 FIGURA 2
Daily puntuacin

SOFA y protenas y la ingesta calrica de los das 1 a 6.. El valor nutricional objetivo de 25 kcal por

kilogramo por da no se logr para la mayora de los pacientes de los dos grupos de
estudio, aunque la ingesta calrica fue similar en los dos grupos.
Eventos Adversos
Se reportaron uno o ms eventos adversos graves en 58 pacientes (4,9%) en el grupo
parenteral y 58 pacientes (4,8%) en el grupo enteral (p = 1,00) (Tabla 2 , y Tabla S7 en
el anexo complementario ). Haba cinco eventos adversos graves e inesperadas que se
consideraban por el investigador del centro para ser potencialmente relacionadas con el
tratamiento del estudio en 4 pacientes (1 con isquemia intestinal y la hipoglucemia y 1 cada

uno con hemorragia digestiva alta y el infarto de miocardio anterolateral en el grupo

parenteral y 1 con hemorragia digestiva baja en el grupo enteral).
Resultado primaria
Por 30 das, 393 de 1.188 pacientes (33,1%) en el grupo parenteral y 409 de 1195
pacientes (34,2%) en el grupo enteral haban muerto, sin diferencia significativa entre los
grupos, incluso despus de ajustar por variables iniciales (riesgo relativo en el grupo
parenteral, 0,97; 95% intervalo de confianza [IC], 0,86-1,08; reduccin del riesgo absoluto,
1,15; IC del 95%, -2,65 a 4,94; p = 0,57) ( Tabla 3 TABLA 3
. Primaria y Resultados

secundarios). Los resultados fueron similares despus de la inclusin de los 5 pacientes con

datos faltantes para el resultado de 30 das (riesgo relativo, 0,96 y 0,97 despus de la
aplicacin de los supuestos extremos).
Resultados secundarios
Hubo reducciones significativas en el grupo parenteral, en comparacin con el grupo
enteral, en las tasas de hipoglucemia (44 pacientes [3,7%] vs. 74 pacientes [6,2%];
reduccin del riesgo absoluto, 2,5 puntos porcentuales; IC del 95%, 0,8 a 4,2; p = 0,006) y
vmitos (100 pacientes [8,4%] frente a 194 pacientes [16,2%]; reduccin del riesgo
absoluto, 7,8 puntos porcentuales; IC del 95%, 05.02 a 10.04;. P <0,001) Sin embargo, no
existan diferencias significativas entre el grupo parenteral y el grupo enteral para las otras
16 resultados secundarios, incluyendo el nmero medio de las complicaciones infecciosas
(0,22 vs 0,21; diferencia, 0,01; IC del 95%, -0,04 a 0,06; P = 0,72) y 90- la mortalidad das
(442 de 1.184 pacientes [37,3%] frente a 464 de los 1.188 pacientes [39,1%]; riesgo
relativo, 0,96; 95% CI, 0,86 a 1,06; p = 0,40) ( Tabla 3 y la Tabla S8 en el anexo
complementario .) No hubo diferencias significativas en la duracin de la supervivencia de
hasta 90 das (P = 0,98 por la prueba de log-rank; razn de riesgo ajustada, 0,94; 95% CI,
0,82 a 1,07; p = 0,33) (Figura S3 en el anexo complementario ).
Subgrupos y Secundaria anlisis
No hubo interacciones significativas entre el grupo de estudio y cualquier subgrupo
especificado previamente con respecto a la mortalidad a 30 das (P = 0,15 y P = 0,83)
(Figura S4 en el anexo complementario ). Los resultados fueron similares despus de
ajustar por la falta de adherencia (riesgo relativo de muerte a los 30 das, 0,96; IC del 95%,
0,85-1,09; p = 0,55).

DISCUSIN
Nuestro estudio demostr que entre los adultos con un ingreso en la UCI no planificado
para los cuales el apoyo nutricional temprana podra proporcionarse a travs de ya sea la
parenteral o la ruta enteral, no hubo diferencia significativa en la mortalidad a los 30 das
de acuerdo con la va de administracin. Adems, no se ninguna interaccin significativa
sobre la base de la edad, el grado de desnutricin existente, la gravedad de la enfermedad,
o el momento de la iniciacin de apoyo nutricional. La va enteral se asoci con

significativamente ms episodios de hipoglucemia y vmitos, pero no hubo significativa

entre -Grupo diferencias en la duracin de la asistencia de rganos, el nmero de
complicaciones infecciosas, la duracin de la estancia en la UCI o total de la estancia
hospitalaria o la duracin de la supervivencia de hasta 90 das. La entrega blanco de 25
kcal por kilogramo por da no fue alcanzado en la mayora de los pacientes en cada grupo
de estudio.
Existe un debate acerca tanto de la va de administracin y la dosis de la nutricin
suministrada clnicamente, y el objetivo de nuestro estudio era abordar nicamente la
cuestin de la ruta.Situado en un contexto del mundo real, nuestro estudio tena dos
conclusiones principales. En primer lugar, no hubo diferencia significativa en el resultado
entre los dos grupos de estudio.Aunque hubo una tendencia hacia efectos secundarios
gastrointestinales ms con la ruta enteral, no se observ el aumento reportado en las
complicaciones infecciosas que se han asociado con la ruta parenteral. Razones
contributivas posibles son las mejoras en la gestin actual de acceso vascular 27 y la
prevencin de la neumona asociada a la ventilacin, 28 as como la evolucin en la
tecnologa de la alimentacin. En segundo lugar, no hubo diferencia significativa en la
entrega nutricional eficaz, ya que los pacientes en los dos grupos no recibieron los
objetivos calricos.Aunque estos resultados son consistentes con los de estudios previos
que evaluaron la va enteral en pacientes crticamente enfermos, 6,7 la presuncin es que
la va parenteral es ms fiable para garantizar la entrega. 10,11 Posibles razones
contributivas de por qu la va parenteral no lo hizo cumplir su objetivo de caloras incluir la
falta de disponibilidad de producto nutricional, el contenido (el uso de la disponible en el
mercado en lugar de producto ajustada individualmente), entrega (retrasos o interrupciones
en la prestacin de los procedimientos, las transferencias, los factores del paciente, etc.), y
la preferencia clnica. Sin embargo, la cantidad de nutricin que se entreg fue consistente
con las cantidades en los estudios anteriores en los que la entrega tambin cay por
debajo del objetivo en esta poblacin, lo que sugiere que existen impedimentos prcticos y
organizativos sustanciales para ambas vas de administracin, al menos durante una inicial
5 periodo -da. Sin embargo, el consumo de caloras similares entre grupos refuerza el
diseo de nuestro estudio para centrarse en la evaluacin de la ruta parto sin
complicaciones por dosis.
Nuestro estudio se llev a cabo en las UCI en Inglaterra que tena, protocolos establecidos
preexistentes para la administracin de nutricin parenteral y enteral, la prevencin de
infecciones del torrente sanguneo y neumona asociada a la ventilacin y control de la
glucemia. Fue diseado como un estudio de la eficacia pragmtica y representa la realidad
de la prctica de cuidados crticos actual en el Servicio Nacional de Salud Ingls. Aunque
el estudio tena una gran inscripcin, los resultados son generalizables slo a la poblacin
especfica que hemos estudiado.Se llev a cabo con rigor, con los grupos de estudio bien

equilibrados en la iniciacin temprana de la lnea de base y el soporte nutricional, segn lo

previsto. El cegamiento se consider ser poco prctico y, si bien el resultado primario fue
objetiva, algunos de los resultados secundarios, aunque definido y evaluado objetivamente,
podran haber sido ms vulnerables a sesgo del observador.Hemos seleccionado un
objetivo, documentamos definicin clnica de una nueva infeccin - que era confirmado por
laboratorio o para los que no haba conviccin suficientes para tratar al paciente.Aunque la
medicin del volumen gstrico residual recientemente ha sido cuestionada, 29 el
rendimiento global de alimentacin a travs de la va enteral en nuestro estudio fue similar
a sus hallazgos, y las tasas de vmitos y complicaciones infecciosas en nuestro estudio
fueron menores.
Cmo se comparan nuestros resultados con los de otros estudios recientes sobre el
soporte nutricional en el paciente crtico? En la temprana Nutricin Parenteral Completando
Nutricin Enteral en adultos pacientes crticamente enfermos (EPaNIC) juicio, 10 que se
realiz en dos hospitales (siete unidades) pacientes de reclutamiento que requirieron
nutricin parenteral y se usa el control estricto de la glucemia, los investigadores
encontraron una asociacin entre la nutricin parenteral suplementaria entregada dentro de
las 48 horas despus de la presentacin y un mayor nmero de episodios infecciosos y
das de ventilacin mecnica, menos hipoglucemia, y no hay diferencia en la mortalidad a
los 90 das. Se encontr que estas diferencias en los subgrupos de pacientes quirrgicos
cardacos y otros pacientes en estado crtico. Los anlisis post hoc sugiri una relacin
dosis-respuesta entre una mayor cantidad de nutricin parenteral y una mayor tasa de
episodios infecciosos. 30 A pesar de las diferencias importantes entre nuestro estudio y el
ensayo EPaNIC y entre los dos grupos de estudio en EPaNIC, nuestros resultados
potencialmente apoyan su hiptesis que entre los pacientes que reciben nutricin
parenteral temprana suplementario, la dosis est ms asociada con dao que es la ruta de
entrega. En un estudio llevado a cabo en dos sitios, Heidegger et al. 11 no encontr
diferencias en la tasa de infeccin entre el da 8 y el da 28 en los pacientes que
comenzaron recibiendo nutricin parenteral optimizado individualmente para complementar
la ingesta enteral inadecuada en el da 4 y los pacientes que recibieron slo la nutricin
enteral . 11 En un ensayo realizado en 31 sitios que incluyeron pacientes con
contraindicaciones relativas a la nutricin enteral, Doig et al. 31 no encontr diferencias en
la mortalidad de 60 das y el nmero de episodios infecciosos, pero menos das de
ventilacin mecnica en pacientes que reciben nutricin parenteral temprana, en
comparacin con la atencin estndar. Sin embargo, en el grupo de atencin estndar, el
27% de los pacientes recibieron nutricin parenteral temprana y el 41% no recibi apoyo
nutricional. 31 En la elaboracin de cualquier comparacin, hay que sealar que en nuestro
estudio, hemos pedido una pregunta de investigacin diferente en una poblacin diferente
pacientes de estado crtico.

Nuestro estudio deja sin respuesta la cuestin de la dosis nutricional y la determinacin de

las necesidades de protenas o aminocidos energa y para los pacientes crticamente
enfermos. En especial, no comparar un rgimen individualizado de alimentacin enteral
(que permite una mayor cantidad de pacientes que pueden tolerar la alimentacin enteral)
con su equivalente parenteral (con seguimiento individualizado del metabolismo y el
balance de protena). Sin embargo, nuestros resultados sugieren que el apoyo nutricional
temprana a travs de la va parenteral, ya que se administra normalmente, no es ni ms
perjudiciales ni ms beneficioso que ese apoyo a travs de la va entera