DOI: 10.1590/1413-81232014199.

01532013

Vaccines as an agent for immunization against HPV

Geisa Picksius Zardo 1

Flvia Peixoto Farah 1
Fernanda Gabriela Mendes 1
Camila Ament Giuliani dos Santos Franco 1
Giseli Vieira Machado Molina 1
Gislaine Nochetti de Melo 1
Solena Ziemer Kusma 1

Abstract Considered a highly prevalent infection

throughout the world, the human papillomavirus
(HPV) is a DNA virus that infects the genital mucosa and has high carcinogenic potential, being
related to an increased risk of lower genital tract
lesions, such as cervical cancer. This cancer is responsible for the deaths of about 231,000 women
per year worldwide, which means that HPV is a
major problem for public health. Knowing that
the most effective and cost-effective way to control
an infectious disease is the development of vaccines, two prophylactic vaccines have been developed and approved in Brazil, one of which is bivalent and the other is tetravalent. This review of the
literature seeks to present the characteristics of the
HPV virus, types of vaccines available on the market, their indications and contraindications, their
adverse effects, their effectiveness, their geometric
mean titer (GMT) and their cost-effectiveness.
Key words Human papillomavirus, HPV vaccination, Public health

1
Reitoria, Pontifcia
Universidade Catlica
do Paran. R. Imaculada
Conceio, Prado Velho.
80.215-901 Curitiba PR
Brasil.
geisapzardo@yahoo.com.br

Resumo Considerada uma infeco de alta prevalncia em todo o mundo, o papiloma vrus humano (HPV) um DNA vrus que infecta a mucosa genital e possui grande potencial oncognico,
sendo relacionado ao risco aumentado de leses do
trato genital inferior, como o cncer cervical. Este
cncer responsvel pela morte de cerca de 231
mil mulheres por ano no mundo, o que torna o
HPV um grande problema para a sade pblica.
Sabendo que a maneira mais eficaz e com melhor
custo-benefcio para controlar uma doena infecciosa o desenvolvimento de vacinas, duas profilticas foram desenvolvidas e aprovadas no Brasil,
uma bivalente e outra quadrivalente. Essa reviso
de literatura se prope a apresentar as caractersticas do vrus HPV, os tipos de vacinas presentes no
mercado, suas indicaes e contraindicaes, seus
efeitos adversos, sua eficcia, seus ttulos de anticorpos (GMT) e seu custo-efetividade.
Palavras-chave Papiloma vrus humano, Vacina
HPV, Sade pblica

reviso review

Vacina como agente de imunizao contra o HPV

3799

Zardo GP et al.

3800

Introduo
A infeco pelo papiloma vrus humano (HPV)
considerada atualmente a doena sexualmente
transmissvel com maior prevalncia em todo o
mundo1. O HPV est associado ao cncer cervical, um importante problema de sade pblica,
que depois do cncer de mama, um dos principais responsveis pelas mortes do sexo feminino2.
De acordo com dados da Organizao Mundial da Sade (OMS), uma em cada dez pessoas
esto infectadas pelo HPV sendo detectados 500
mil novos casos de cncer cervical por ano. Aproximadamente 70% destes novos casos so observados em pases subdesenvolvidos ou em desenvolvimento, sendo que cerca de 231 mil mulheres
acabaro evoluindo para morte em decorrncia
de cncer cervical invasivo2-4. Mulheres acima de
50 anos apresentam grandes chances de portar
o vrus, e dessa forma possibilitar o desenvolvimento de uma neoplasia relacionada ao HPV.
Somado a isso, dados mostram que aps os 56
anos, as mulheres apresentam maior predisposio para desenvolver leses de alto risco (NIC 3),
quando comparadas s mais jovens5-7.
Alm do cncer cervical, as verrugas genitais
e as leses pr-cancerosas do trato anogenital
masculino e feminino tambm esto associados
ao HPV, bem como os cnceres de cabea e pescoo. Cerca de 32 milhes de casos novos de verrugas genitais so descritos ao ano mundialmente, no Brasil esses nmeros chegam em torno de
1,9 milhes de casos relatados2,8. As demais neoplasias ligadas ao HPV, como a de vagina, vulva
e nus, tambm tm seu risco aumentado com a
idade em mulheres previamente infectadas pelo
vrus, principalmente se a mulher j possuir um
histrico de leso de alto grau (NIC 3) em colo
de tero7.
A populao masculina a principal responsvel pela transmisso da infeco ao sexo feminino, que ocorre de forma sexual. Isso ocorre
porque, diferente de outras Doenas Sexualmente Transmissveis (DST), o HPV transmitido
mais facilmente do homem para a mulher do que
da mulher para o homem. Alm disso, os homens
tambm so atingidos por cerca de 10.000 casos
de carcinomas relacionados ao HPV (pnis, nus,
laringe, orofaringe e cavidade oral). Em algumas regies especficas do Brasil (Nordeste, por
exemplo), a incidncia de cncer anal e peniano
a maior do mundo2,8.
No Brasil, menos de 15% da populao feminina est envolvida em algum programa de preveno do cncer de colo de tero, o que pode

explicar em parte a alta taxa de incidncia dessa

patologia no pas4. Sabe-se que a vacinao um
mtodo eficaz e de relevante custo-benefcio para
se combater uma doena de etiologia infecciosa5.
Assim, em 2006, a Food and Drug Administration
(FDA), aprovou a vacina quadrivalente como
agente imunizador contra o HPV9. Nesse mesmo
ano a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
do Brasil (Anvisa) regulamentou a comercializao dessa vacina2.
O objetivo desta pesquisa apresentar uma
reviso da literatura da vacina como agente de
imunizao contra o papiloma vrus humano
(HPV) como contribuio para formulao de
polticas pblicas na rea de preveno da doena em questo.

Mtodos
O desenvolvimento desta reviso de literatura foi
realizado por meio de busca em bases de dados
eletrnicas, tais como: Bireme, Cochrane, Lilacs,
Scielo, PubMed e portal da CAPES. Considerando os perodos de janeiro de 2006 a dezembro de
2012, incluindo os idiomas portugus e ingls. Os
descritores utilizados para a busca das pesquisas
foram HPV, papiloma vrus humano, infeces
pelo HPV, vacina do HPV, vacina do HPV em
grvidas e custo-efetividade da vacina do HPV.
Para a seleo dos artigos, foram utilizados
os seguintes critrios de incluso: resultados de
pesquisa de acordo com a relevncia relacionada ao ttulo e aos objetivos da reviso, baseados
na leitura dos seus respectivos resumos, restringindo-se ao uso das vacinas bivalente e quadrivalente. Realizou-se uma leitura crtica de cada
artigo selecionado e em seguida foram realizadas
comparaes das informaes de cada um deles.
Para anlise foram selecionados 27 artigos,
sendo 15 provenientes de pases da Amrica do
Norte e Europa e 12 nacionais. Tambm foram
considerados artigos no extrados das bases
citadas, mas pertinentes ao objetivo da reviso
porque atendem a um dos critrios de incluso
acima citados: Junior10; Parellada e Campaner11;
e Fedrizzi12.
A apresentao e discusso dos resultados
encontrados so feitas sob sete perspectivas analticas: as caractersticas do vrus HPV, os tipos de
vacinas presentes no mercado, suas indicaes e
contraindicaes, seus efeitos adversos, sua eficcia, seus ttulos de anticorpos (GMT) e seu custo-efetividade.

3801

HPV
O HPV um vrus de DNA, com aproximadamente 8.000 pares de base, que tem como caracterstica ser epiteliotrfico. O genoma do HPV
dividido em 3 regies: Early (E), Long Control
Region (LCR) ou Upstream Regulatory Region
(URR) e Late (L). A regio Early assim denominada porque expressa precocemente as suas protenas no ciclo viral, sendo as protenas E6 e E7
as mais importantes. O grau de expresso de E6 e
E7 est diretamente relacionado ao grau de leso
cervical. Em leses de baixo grau o DNA do HPV
encontrado de forma epissomal, enquanto que
em leses de alto grau o DNA HPV se integra ao
DNA da clula13.
So descritos hoje aproximadamente 130 gentipos de HPV, dos quais 40 infectam a mucosa
genital, classificados como alto ou baixo risco em
relao ao seu potencial oncogentico13,14. Os 12
tipos de HPV considerados carcinognicos atravs de evidncias em estudos so os HPV 16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 597. Os tipos 16
e 18 so responsveis juntos por cerca de 70% de
todos os casos biopsiados de pacientes com cncer cervical, 50% das leses pr-cancerosas consideradas de alto risco e 25% das leses de baixo
risco1,3-5,15.
A evoluo da infeco pelo HPV no organismo humano caracterizada na grande maioria
dos casos como autolimitada e ocorrendo sua eliminao espontnea em aproximadamente dois
anos, sem causar leses e sintomas, pois sabe-se
que somente a infeco pelo vrus no suficiente para desenvolver o carcinoma7,14,16. Entretanto,
sua persistncia no organismo est intimamente
relacionada ao risco aumentado de leses do trato genital inferior, incluindo o cncer1,7. Entre a
infeco pelo vrus e o desenvolvimento de leses
pr-malignas ou malignas existe um perodo de
latncia, sugerindo que existam outros fatores que
poderiam atuar como cofatores na carcinognese
cervical, entre eles esto: iniciao sexual precoce, multiplicidade de parceiros sexuais, paridade,
predisposio gentica, status imunolgico, baixa
ingesto de vitaminas, tabagismo, uso de contraceptivos orais, nvel socioeconmico e coinfeces por Chlamydia trachomatis e HIV1,3,5,7,8,14,16.
Estudos mostraram que a histria natural da
infeco por HPV no epitlio cervical no pode
ser detectada a no ser que esta esteja em processo de replicao viral. Isso acontece de forma
mais pronunciada em mulheres ps-pberes, o

que explicaria o fato de a maior parte das infeces por HPV serem diagnosticadas nessa faixa
etria3,5,7.
Vacina
Em pases desenvolvidos, a utilizao de programas de preveno de cncer cervical baseados
em exames de colpocitologia onctica ou Papanicolaou realizados regularmente e tratamento
adequado de leses pr-cancerosas, mostram-se
eficazes em reduzir a incidncia de doenas e sua
mortalidade desde a dcada de 1970. Entretanto,
esta abordagem cara e pode ser difcil de implementar e manter em locais de recursos escassos17.
Outros estudos demostram ainda que os testes de
screening usando o DNA viral do HPV testado de
forma isolada teria uma confiabilidade comparvel ou at mesmo superior ao uso do exame de
Papanicolaou como screening. O exame de DNA
do HPV apresentou um alto valor preditivo negativo, o que permite que este exame seja realizado em intervalos de 3 a 5 anos, e que se estas
medidas fossem implementadas, a eficincia da
triagem poderia aumentar com um mnimo impacto sobre o risco de cncer16.
Visando o combate da disseminao do vrus
e o controle das leses HPV induzidas, foram desenvolvidos dois tipos de vacinas contra o HPV,
a profiltica e a teraputica, porm esta ltima
ainda se mostra com baixa eficcia1.
A vacina profiltica estimula a resposta humoral, baseada no contato com partculas semelhantes ao vrus ou virus-like particles (VLP),
que se caracterizam com morfologia semelhante
ao vrus sem, contudo, conter o DNA viral, responsvel pelos danos da infeco por esse agente.
O capsdeo dos papilomavrus contm duas protenas, a L1 e a L2. A expresso dessas protenas
gera os VLP, que so a principal fonte de antgenos empregadas em ensaios clnicos para o desenvolvimento de vacinas profilticas. Esses anticorpos induzidos pela vacina so liberados na
mucosa genital, impedindo o quadro infeccioso
precocemente1,4,14.
J a vacina teraputica produzida a partir
de outras protenas que tm sido propostas como
antgenos vacinais, principalmente E6 e E7. Estas protenas esto envolvidas no descontrole da
proliferao e transformao celulares, induzindo a resposta celular do sistema imune, sensibilizando clulas imunocompetentes para combater
infeco viral1,4.
No Brasil foram aprovadas duas vacinas
profilticas contra o HPV, sendo elas a bivalen-

Cincia & Sade Coletiva, 19(9):3799-3808, 2014

Reviso da literatura

Zardo GP et al.

3802

te da GlaxoSmithKline (2009) e a quadrivalente

da Merck Sharp e Dohme (2006). Essas vacinas
contm a protena L1 do capsdeo viral e so
produzidas por tecnologia recombinante com o
objetivo de obter partculas anlogas virais dos
dois tipos mais comuns presentes nas neoplasias
cervicais, o HPV16 e o HPV18, responsveis por
70% dos casos desse tipo de neoplasia2,3,7,9,15.
Alm do tipo 16 e 18, a vacina quadrivalente
tambm previne infeces pelos tipos 6 e 11, responsveis por 90% das verrugas na regio genital
e leses em colo uterino de baixo risco. Ela ainda
mostrou-se eficiente contra metade das infeces
pelo HPV 31. A vacina bivalente apresentou eficcia adicional contra quase todas as infeces
por HPV 31, 33 e 454,5,7,9.
Supe-se que ambas as vacinas para o HPV
previnem alm do cncer cervical, outros tipos
de cnceres relacionados ao HPV, com eficcia
moderada para alta8. estimado que se houver
vacinao completa da populao, os casos de
cncer cervical podem ser reduzidos em dois teros9. Deve-se levar em conta que o Brasil possui
uma boa experincia em cobertura vacinal com
a realizao de programas nacionais, mostrando

com isso sua capacidade de realizar uma vacinao eficiente contra os tipos de HPV oncognicos
na populao alvo18.
Uma forma de desenvolver uma ampla cobertura realizar uma vacina multivalente, fato
j visto em outras vacinas licenciadas. Dessa forma, tem sido sugerida a formulao de uma vacina contendo os oito tipos de HPV mais comuns,
com potencial de atingir uma proteo maior
que 90% contra o cncer cervical. Porm, para a
sua realizao seria necessrio aumentar a complexidade da preparao e o custo da vacina14.
A Tabela 1 elucida as caractersticas da vacina
anti-HPV quadrivalente e bivalente, abordando
aspectos de sua composio, posologia, indicao,
imunogenicidade, segurana e proteo cruzada.
Indicaes e contraindicaes
para o uso da vacina
Embora a infeco pelo HPV possa ocorrer
em mulheres sexualmente ativas em qualquer
idade, sabe-se que seu pico de incidncia ocorre
logo aps o incio da vida sexual, antes dos 25
anos de idade. Apesar da taxa diminuir a partir

Tabela 1. Caractersticas da vacinas anti-HPV.

Caracterstica
Composio
Tipo
Concentrao
Adjuvante
Tecnologia recombinante
Nome comercial
Posologia
Indicao (Brasil)
Imunogenicidade
Soroconverso
Resposta amnstica
Segurana
Geral
Gravidez
Lactao
Proteo cruzada

Quadrivalente

Bivalente

VLP L1 HPV 6,11,16,18

20 g HPV 6 e 18/ 40 g HPV 11 e 16
225 g sulfato de hidroxifosfato amorfo
de alumnio (AAHS)
Expresso em levedura (Saccharomyces
cerevisae)
Vacina Quadrivalente Recombinante
contra Papilomavrus Humano (Brasil)
0,5 mL IM 0, 2 e 6 meses
Homens e mulheres de 9 a 26 anos

VLP L1 HPV 16,18

20 g HPV 16 e 18
500 g hidrxido de alumnio + 50 g
de monofosforil lipdio-a (ASO4)
Expresso com baculovrus em clulas
de inseto (Trichoplusnia ni)
Vacina contra HPV oncognico (16 e
18 Recombinante com ASO4) (Brasil)
0,5 mL IM 0, 1 e 6 meses
Mulheres de 10 a 25 anos

100% para os quatro tipos de HPV

Evidente e robusta

100% para os dois tipos de HPV

Evidente e robusta

Geralmente segura e bem tolerada

Geralmente segura e bem tolerada
No h dados
Categoria B / no associada a
malformao ou m evoluo obsttrica
Segura e bem tolerada
Segura e bem tolerada

Eficcia (NIC 2/3 ou AIS)

62% (95% IC 10-85)
HPV 31/45
43% (95% IC 07-66)
HPV 31/33/45/52/58
HPV 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59 38% (95% IC 06-60)
Fonte: Giraldo et al.2

Eficcia (infeco persistente)

60% (97,9% IC 28-79)
41% (97,9% IC 20-56)

3803

to no foi possvel estabelecer um relao entre

a exposio vacina e problemas fetais na gravidez, entretanto a quantidade de exposies no
foi suficiente para enfatizar o baixo risco da vacina nessas condies.
Outra fonte de dados acerca desse assunto
uma anlise realizada por Garland et al.21 de
5 ensaios clnicos randomizados de fase III que
incluram 3620 mulheres que engravidaram durante ou logo aps a aplicao das doses da vacinas quadrivalente ou placebo. Nesta anlise no
foram encontradas diferenas significativas entre
os fetos nascidos vivos, morte fetal ou aborto espontneo. Foram encontrados 40 casos de malformao neonatal entre as grvidas que receberam a vacina, no diferindo do encontrado entre
a populao geral10,21.
Assim, apesar dos estudos realizados no
mostrarem aumento de defeitos congnitos, at o
momento no existem estudos e dados suficientes para recomendar a vacina em mulheres grvidas. O mais indicado seria esperar o trmino da
gestao para aplicar a vacina. Caso ocorra a gestao durante o perodo da vacinao, esta deve
ser interrompida e completada aps o parto, sem
diminuio de sua resposta imunolgica6,10,22.
Segurana efeitos adversos
Antes de ser aprovada, em 2006, pela FDA, a
vacina quadrivalente passou por inmeros ensaios clnicos com mais de 21 mil mulheres com
idade entre 9 e 26 anos. Os ensaios clnicos de
fase I demonstram a eficcia da administrao
das vacinas profilticas contra HPV tipo 11 e tipo
16 por via subcutnea ou intramuscular, no havendo nenhum tipo de reao adversa durante
estes estudos. As doses variaram entre 10 e 100
microgramas de VLP purificadas, manipuladas
puras ou combinadas com hidrxido de alumnio. Foram realizadas duas a trs doses de reforo
com intervalos de 4 a 6 semanas4,9.
Em 2008 foram distribudas 23 milhes de
doses da vacina nos Estados Unidos, sendo que
menos de 1% das doses distribudas apresentaram efeitos adversos relatados. Dentre esses efeitos adversos 94% foram considerados como no
graves, incluindo cefaleia, nuseas e vmitos; 6%
foram considerados graves, incluindo Sndrome
de Guillain-Barr, choque anafiltico, dano ao
sistema nervoso central e morte. Em nenhuma
das mortes relatadas foi evidenciada relao com
a vacina9.

Cincia & Sade Coletiva, 19(9):3799-3808, 2014

desta idade, mulheres com idade superior a 25

anos tambm esto susceptveis a infeco pelo
vrus. possvel cogitar inclusive um segundo
pico para a infeco entre a quarta e quinta dcadas de vida. No h consenso sobre a causa dessas
novas infeces, especulam-se vrias teorias: reativao viral, enfraquecimento da imunidade ou
outro mecanismo5-7,16,19.
Por se tratar de uma infeco de transmisso vertical, o ideal seria a vacinao profiltica
em idade anterior primeira relao sexual. Isto
implicaria em vacinar crianas e adolescentes de
ambos os sexos. Contudo, ainda so necessrios
estudos de acompanhamento da imunogenicidade e de custos-efetividade para a incorporao
em toda a rede de ateno primria3,4,14. As vacinas atualmente disponveis esto indicadas para
mulheres de 10 a 25 anos, a bivalente, e de 9 a 26
anos, a quadrivalente, sendo esta ltima tambm
autorizada para meninos2,19.
O FDA orienta que as duas vacinas disponveis contra o HPV sejam aplicadas por via intramuscular em 3 doses, sendo a quadrivalente aplicada nos meses 0, 2 e 6 e a bivalente aplicada nos
meses 0, 1 e 6, respeitando um intervalo mnimo
de 4 semanas entre a primeira e a segunda dose,
12 semanas entre a segunda e a terceira dose e 24
semanas entre a primeira e a terceira dose7,9.
Apesar de preconizar avaliaes das imunizaes realizadas h mais de 10 anos para a verificao da eficcia, segurana e o tempo de validade
da vacina profiltica contra o HPV, os resultados
encontrados at o momento sugerem no haver
necessidade de reforo vacinal, minimizando
maiores custos da necessidade de aplicao de
doses de reforo2. Porm, pelo pouco tempo da
vacina, no se sabe ainda por quanto tempo essa
imunizao perdurar e se sero necessrias doses de reforo6.
As vacinas podem ser aplicadas tanto em pacientes imunodeprimidos quanto em mulheres
que esto amamentando, pois composta de partculas semelhantes ao vrus, e no propriamente
pelo vrus6.
Em grvidas a vacina do HPV classificada
como categoria B pela FDA, no sendo recomendada durante a gestao. Em estudo realizado
por Dana et al.20, com 787 grvidas em estudo
prospectivo e 76 grvidas em estudo retrospectivo, que engravidaram inadvertidamente antes
ou logo aps o uso da vacina quadrivalente, foram analisados a quantidade de nascidos vivos, a
morte fetal, os abortos espontneos e os defeitos
congnitos. Aps dois anos de acompanhamen-

Zardo GP et al.

3804

Eficcia
A vacina bivalente mostrou boa eficcia em
pacientes com NIC 2 causados por HPV 16 ou 18
em mulheres previamente soropositivas, porm
DNA negativo no momento de incio do esquema vacinal. Esta vacina tambm demonstrou ser
eficaz contra as verrugas genitais causadas pelo
HPV 6 e 11 atravs de reaes cruzadas7.
Com relao eficcia da vacina quadrivalente (vrus 6, 11, 16 e 18), foram analisados dois
ensaios clnicos de fase III: o Females United to
Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease I
(FUTURE I) e o Females United to Unilaterally
Reduce Endo/Ectocervical Disease II (FUTURE
II). Ambos so ensaios clnicos multicntricos,
randomizados, duplo cegos e controlados por
placebo, utilizando mulheres no grvidas na faixa etria de 15 a 26 anos1,9,15,23,24.
Em FUTURE I foram randomizadas 5455
mulheres, utilizando como critrios de incluso
ausncia de histria prvia de verruga genital ou
citologia cervical anormal e um mximo de 4 parceiros sexuais durante a vida. As mulheres foram
divididas em dois grupos, sendo que um grupo
recebeu a vacina e o outro o placebo, e acompanhadas durante 3 anos aps a vacinao9. Nesse
estudo registrou-se 100% de eficcia da vacina,
na anlise por protocolo, para o desenvolvimento
de leses intraepiteliais de baixo grau, alto grau e
adenocarcinoma. Quando avaliada a eficcia por
inteno de tratar a taxa diminui para 62% (IC =
46-74) para leses intraepiteliais de baixo grau,
no se mostrando significativa nas leses de alto
grau e adenocarcinoma1,24.
Em relao aos subtipos dos vrus, a vacina
quadrivalente revelou 100% de eficcia contra os
vrus 6, 11, 16 e 18, com o intervalo de confiana
para o vrus 11 insignificante. Quando analisada
por inteno de tratar a taxa diminui para 46%
(IC = 21-61) contra o vrus 16 e 76% (IC = 2161) contra o vrus 181,24.
Em FUTURE II, foram randomizadas 12167
mulheres, sem antecedentes de alteraes citolgicas e com um mximo de 4 parceiros sexuais.
Observou-se a eficcia da vacina para aparecimento de leses de alto grau de 100% para NIC
II (IC = 86-100) e 97% para NIC III (IC = 79100), no sendo significativos os valores pela anlise por protocolo de adenocarcinoma. Quando
avaliada por inteno de tratar a taxa de eficcia
vai para 57% para NIC II (IC = 38-71), 42% para
NIC III (IC = 23-61) e 28% (IC < 0-82) para adenocarcinoma. Nesse mesmo estudo foi avaliada
a eficcia contra os vrus de alto risco (16 e 18),

registrando 97% (IC = 84-100) e 100% (IC =

61-100), respectivamente. Por inteno de tratar
registraram-se taxas de eficcia de 42% (IC = 2286) para o vrus 16 e 79% (IC = 49-93) para o
vrus 181,15,23.
As mulheres com infeco ausente para os 4
tipos de vrus presentes na vacina antes da vacinao se beneficiam plenamente da imunizao,
adquirindo proteo contra a doena causada
pelos 4 tipos de HPV da vacina. J as mulheres
infectadas com um ou mais tipos presentes na
vacina antes da vacinao se beneficiam parcialmente, imunizando-se apenas contra aqueles vrus que no contactuaram19.
Em uma pesquisa realizada por Giuliano et
al.25, em 2007, que comparou seis estudos de fase
II e III, constatou que a vacina profiltica obteve
eficcia de 100% contra neoplasia cervical intraepitelial ou adenocarcinoma in situ, causadas pelo
HPV-16 e HPV-189,25.
O Quadro 1 apresenta de maneira resumida
as caractersticas dos estudos FUTURE I e FUTURE II.
Ttulos de anticorpos
Em ensaios clnicos de fase I concludos at
2006, ocorreu um aumento da soropositividade
aos antgenos virais, indicando a imunogenicidade da vacina4.
Ensaios clnicos de fase II mostram que as
vacinas so diferentes quanto s respostas de anticorpos que induzem. A vacina bivalente induz
a ttulos altos e sustentados de anticorpos anti-HPV 16 e 18 durante cerca de 5 anos e meio,
j a vacina quadrivalente mostra ttulos altos de
anticorpos no incio contra o HPV18, que vo
decaindo progressivamente aps 3 anos3.
Em estudo realizado em diferentes pases
(Colmbia, Frana, Alemanha, Filipinas, Espanha, Tailndia e Estados Unidos) entre junho de
2004 e abril de 2005, 3819 mulheres com idade
entre 28 e 40 anos foram includas e randomizadas para receber vacina ou placebo. Destas, 3692
receberam 3 doses da vacina. Um tero dessas
mulheres foram positivas para HPV 6, 11, 16 ou
18 no incio do estudo, confirmados por sorologia ou teste de DNA. Entretanto, a maioria das
mulheres foi negativa ou positiva para apenas 1
dos 4 tipos de HPV presentes na vacina19.
Constatou-se ento que os ttulos de anticorpos relacionados vacina atingiram um
pico mximo no 7 ms, diminuindo at a estabilidade relativa entre 24 e 48 meses. Entre as
mulheres previamente HPV-negativo as taxas

3805

FUTURE II

FUTURE I
Faixa etria dos participantes

16-24

15-26

Nmero de parceiros sexuais

Critrios de excluso

Gravidez, histria prvia de papanicolau

anormal ou verrugas genitais

Gravidez e histria prvia de

papanicolau anormal

Componentes da vacina

VLP contra o HPV 6, 11, 16 e 18

VLP contra o HPV 6, 11, 16 e 18

Administrao das doses

meses 0, 2 e 6

meses 0, 2 e 6

Frequncia do exame citolgico

a cada 6 meses

a cada 12 meses

Metas primrias

Avaliar a incidncia do HPV 6, 11, 16 e

18 associados a verrugas genitais, NIC
1-3, NIV 1-3, NIVA 1-3, AIS e cncer
cervical, vulvar ou vaginal

Avaliar a associao do HPV 16 e 18

com o cncer cervical, NIC 2-3 e AIS

Eficcia por anlise de protocolo 100% para o desenvolvimento de leses

intraepiteliais de baixo grau, alto grau e
referente s leses
adenocarcinoma
Eficcia por inteno de tratar
referente s leses

62% para leses intraepiteliais de baixo

grau, no se mostrando significativa nas
leses de alto grau e adenocarcinoma

Eficcia por anlise de protocolo 100% contra os vrus 6,11,16 e 18

referente aos tipos virais
Eficcia por inteno de tratar
referente aos tipos virais

46% contra o vrus 16 e 76% contra o

vrus 18

100% para NIC II e 97% para NIC

III, no sendo significativos os
valores para adenocarcinoma
57% para NIC II, 42% para NIC III
e 28% para adenocarcinoma

97% contra o vrus 16 e 100%

contra o vrus 18
42% contra o vrus 16 e 79% contra
o vrus 18

Fonte: Lu et al.15; Future II23; Garland et al.24

de soroconverso no ms 7 foram 98,4% para

o HPV 6, 98,1% para o HPV 11, 98,8% para o
HPV 16e 97,3% para o HPV 18. No 48o ms,
91,5%,92%,97,4%,e 47,9% das mulheresimunizadas foramconsideradas ainda soropositivas
paraHPV 6,11, 16 e18, respectivamente, conforme demonstra o Grfico 1. Embora se observe
que a soropositividade para o HPV 18 diminui
mais rapidamente do que os outros tipos de HPV
presentes na vacina, no foram relatados nenhum caso de doena ou infeco relacionada a
esse tipo entre as mulheres vacinadas. Em relao
s mulheres que eram soropositivas para algum
dos vrus presentes na vacina antes da imunizao, observou-se aps a vacinao ttulos de anticorpos mais elevados para esse tipo de HPV se
comparadas as mulheres soronegativas19.
Giuliano et al.25 analisaram as bases de dados de seis estudos de fase II e III, que envolviam

12343 pacientes, para determinar a existncia de

efeitos entre as caractersticas intrnsecas e reaes imunolgicas da vacina entre as pacientes
participantes da pesquisa. No ms 7 os ttulos de
anticorpos (GMT) diminuram em mdia 2% a
6% a medida que o tempo da vacinao aumentou, para os quatro tipos de vrus. Nenhum fator
previu qual seria o decrscimo no ms 7, pois
cada tipo de HPV foi influenciado por caractersticas de cada base de dados dos trabalhos, como
raa, regio geogrfica, ndice de massa corporal,
uso de contraceptivos e lactao9,25.
Custo-efetividade
A maneira mais consistente de se comprovar
o custo-efetividade de uma determinada teraputica a anlise direta de dados reais j existentes. A vacina contra o HPV pode ser analisada

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Quadro 1. Caractersticas dos estudos FUTURE I e FUTURE II.

Zardo GP et al.

3806

120%

100%

80%

60%

Ms 7
Ms 48

40%

20%

0%
HPV 6

HPV 11

HPV 16

HPV 18

Grfico 1. Taxas de soroconverso da vacina contra o HPV.

Fonte: Bragagnolo et al.19

desta forma, pois mais de 35 pases j incluram

a vacina no calendrio vacinal de imunizao,
entre os quais podemos citar Austrlia, Canad,
Mxico, Estados Unidos, Panam, Blgica, Portugal, Alemanha, Holanda, Dinamarca, Espanha,
Sua, Sucia, Frana e Reino Unido11.
Entre eles, a Austrlia foi um dos primeiros
pases a implementar a vacina contra o HPV de
forma gratuita para a populao feminina. A
imunizao com a vacina quadrivalente comeou
a ser realizada a partir de abril de 2007 nas escolas para meninas de 12 a 18 anos e julho de 2007
em centros de sade e clnicas para mulheres de
18 a 26 anos, sendo realizada at o final de 2009.
A partir de 2010 a vacina passou a ser realizada
apenas para meninas de 12 a 13 anos. O custo foi
estimado em 463 milhes de dlares australianos
e mais de 100 milhes para sua implementao12.
Aps 4 anos da introduo da vacina, notouse reduo de 90% das taxas de verrugas genitais
em mulheres e homens heterossexuais abaixo dos
21 anos, com menores taxas de reduo na faixa
etria de 21 a 29 anos. Acredita-se que a reduo
das taxas em homens ocorreu devido chamada
imunidade de rebanho, ou seja, mesmo que este
grupo no tenha sido vacinado, eles se beneficiaram com a reduo da circulao dos tipos de
HPV que causam a verruga genital por meio da
vacinao das mulheres. No houve reduo das

verrugas genitais em homens e mulheres heterossexuais acima dos 30 anos e no grupo de homens
homossexuais, sendo estes grupos no elegveis
para receber a vacina11,12.
Registrou-se tambm, uma diminuio na
incidncia de NIC 2, NIC 3 e adenocarcinoma
in situ, na colpocitologia onctica, em 47,5% nas
mulheres abaixo de 18 anos quando comparados
dados de 2003-2007, antes da implementao da
vacina, com dados de 2007-2009, de acordo com
o Registro de Citologia Cervical de Victoria, um
dos centros de registro deste exame na Austrlia12.
Consideraes finais
Atualmente so descritos 40 gentipos de
HPV que infectam a mucosa genital, entre os
quais 12 so considerados carcinognicos. Em
sua fase inicial de infeco, o vrus no causa danos ao organismo, no podendo ser detectado.
Entretanto, sua persistncia no organismo, aliada
a outros fatores, est relacionada com leses no
trato genital inferior, incluindo o cncer.
Os programas de preveno de cncer cervical podem ser eficazes em reduzir a incidncia de
doenas e sua mortalidade quando o diagnstico
feito nos estgios iniciais da doena, porm estas medidas so de difcil implementao em locais com recursos escassos. Com isso, as vacinas

3807

25 anos, pois estas possuem maior risco de adquirirem novas infeces por HPV.
O Sistema de Sade do Brasil possui uma boa
experincia em cobertura vacinal com a realizao de programas nacionais, possibilitando uma
promoo eficiente de vacinao contra os tipos
de HPV oncognicos na populao alvo. Vale ressaltar a necessidade de que estudos voltados ao
custo-efetividade da ao sejam realizados no
contexto nacional.
Assim, a promoo de medidas profilticas ao
HPV cria grandes perspectivas na comunidade
mdica, alm de trazer considervel benefcio na
qualidade de vida da populao.

Colaboradores
GP Zardo, FP Farah, FG Mendes, SZ Kusma,
GVM Molina, GN Melo e CAGS Franco participaram igualmente de todas as etapas de elaborao do artigo.

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profilticas ganham espao na luta contra o HPV,

principalmente por terem sua eficcia comprovada nos pases que j a implementaram em seu
calendrio vacinal, nos quais obteve-se reduo
das manifestaes do vrus em at 90%.
Dessa forma comprovado com evidncia
cientfica que a aplicao da vacina, em homens
e mulheres, contendo os quatro tipos virais mais
importantes resultar na diminuio do ndice
de infectados e, consequentemente, na reduo
de gastos com tratamentos. De acordo com os
estudos analisados, torna-se relevante o papel da
vacinao em mulheres, devendo ser dada ateno especial quelas sexualmente ativas com at

Zardo GP et al.

3808

Referncias
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Artigo apresentado em 20/03/2013

Aprovado em 12/04/2013
Verso final apresentada em 15/04/2013