Epigentica.

Biol. Edgar Ivan Torres Corioriles

En general todas las clulas somticas de un organismo comparten la misma

informacin gentica, sin embargo los diferentes tipos celulares expresan
protenas diferentes de acuerdo a su funcin, agregando tambin que
fenotpicamente son diferentes. En resumen la misma informacin gentica puede
ser empleada de diferente manera para generar estas variantes. Existen distintos
niveles de regulacin de expresin gnica dentro de los cuales se destacan los
siguientes:

El primario se da a nivel de la transcripcin es decir en la sntesis de cido

ribonucleico (ARN) a partir de cido desoxirribonucleico (ADN).
La siguiente etapa de regulacin se genera a nivel postranscripcional
conocido como corte y empalme (splicing).
Otro punto de regulacin es efectuado a nivel de la traduccin que hace
referencia a la sntesis de protenas a partir de un ARN mensajero).
Finalmente las modificaciones post-traduccionales que sufren las protenas.

En los ltimos aos ha tomado una gran importancia otro mecanismo de

regulacin gnica en la que se toma en consideracin fuertemente la relacin
entre los genes y el medio ambiente y esta regulacin est determinada por los
mecanismos epigenticos.
El significado etimolgico del termino epigentica (del griego: epi -sobre-y
gentica-el que genera). El trmino de epigentica fue acuado por Waddington
en 1939, quien la defini como el estudio de todos los eventos que llevan al
desenvolvimiento del programa gentico del desarrollo o el complejo proceso de
desarrollo que media entre genotipo y fenotipo, sin embargo otros autores lo
definen como un cambio heredable en el patrn de la expresin gnica que est
regulada por distintos mecanismos en donde no se altera la secuencia primaria de
nucletidos de un gen (Joo Mi Yi, Tae Oh Kim 2015). Del conocimiento actual
epigentica se puede definir como el estudio de los cambios en la funcin de los
genes que son heredables, que no entraan una modificacin en la secuencia del
DNA y que pueden ser reversibles.
Se han identificado diversos mecanismos de regulacin epigentica que tienen
una gran relevancia en la regulacin de la transcripcin y por lo tanto en la
expresin de los genes. El principal blanco de estos mecanismos de regulacin

son los componentes principales de la cromatina el ADN y las protenas histonas.

Dentro de la regulacin epigentica se pueden destacar:

Metilacin del ADN.- El ADN est sujeto a la marcacin de la metilacin que

se refiere a la adicin de un grupo metilo, (-CH3) y la hidroxi-metilacin que
es la adicin de un grupo (OH-CH3), y estas marcas ocurren en el mismo
nucletido en citosina. El proceso de metilacin del ADN est regulado por
las enzimas ADN metiltransferasas que son responsables del
establecimiento del patrn de metilacin del ADN durante el desarrollo
embrionario y tambin de la transmisin de este patrn a las clulas hijas
tras el proceso de replicacin. Los estados de hipermetilacin del ADN se
han relacionado con una inhibicin de la transcripcin o de la expresin
gnica y los estados de hipometilacin con inestabilidad cromosomal y
abundancia de mutaciones.

Modificacin de Histonas.- Las histonas son protenas y por lo tanto todos

los aminocidos que las componen pueden estar sujetos a la marcacin.
Hasta ahora se ha descrito que los aminocidos susceptibles de marcacin
son: lisina (K), arginina (R), serina (S) y treonina (T). A ellos pueden unirse
distintos grupos qumicos en procesos como, la fosforilacin que se refiere
a la adicin de un grupo fosfato PO4), la metilacin en donde se adiciona
un grupo metilo (-CH3), la ubiquitinacin es la adicin de una molcula de
ubiquitina), la acetilacin en la que se adiciona un grupo acetilo, (-COCH3)
La acetilacin es realizada por las acetiltransferasas (HATs). Se ha
demostrado que cuando las histonas estn hiperacetiladas se relaja el
nucleosoma y activan la expresin del gen y las desacetilasas de histonas
(HDACs) desacetilan las lisinas de las histonas, condensan el nucleosoma
y se interrumpe la expresin del gen. Todos estos cambios qumicos tienen
una incidencia importante en la estructura de la cromatina y la funcin
gentica.

microRNAs.- Los microARN son pequeos ARN (18-25 nucletidos)

endgenos, no codificadores de protenas, que impiden la expresin de un
determinado gen. Esto lo logran bloqueando la traduccin o regulando la
degradacin de ARN mensajeros especficos o aquellos poseedores de una
secuencia complementaria al microARN.

Estos mecanismos de regulacin de la expresin son algunos de los ms

relevantes y es importante destacar que todos estos pueden estar mediados por la
capacidad de las clulas y los organismos de responder a los estmulos

ambientales y estos provocar la alteracin del epigenoma estas alteraciones

pueden alcanzar a las clulas germinales de manera que estas pueden heredarse
a las generaciones siguientes en procesos conocidos como efectos epigenticos
transgeneracionales. Se ha evidenciado que exposiciones tempranas a agentes
modificadores o exposiciones transgeneracionales pueden ser factores relevantes,
incluso para patologas que se desarrollan en la etapa adulta.

Epigentica y cncer.
El cncer es una enfermedad en la que predominan anormalidades genticas, los
estudios moleculares han demostrado que alteraciones epigenticas comparten un
papel protagnico en su desarrollo. Se ha observado que una metilacin anormal
en sitios de transcripcin gnica puede dar como resultado un silenciamiento
epigentico de los genes cuya funcin, en circunstancias normales, es la de
protegernos contra la formacin de tumores o reparar el ADN. En las clulas
cancerosas se pierde el patrn de metilacin normal de algunos genes muestran
un patrn de metilacin inusualmente elevado en las regiones promotoras, pero no
en las regiones fuera de estas. Estas modificaciones interactan con factores que
modifican la estructura de la cromatina, dando como resultado el silenciamiento
del gen. El silenciamiento transcripcional de genes que tienen actividad
antitumoral puede resultar en la generacin del fenotipo celular tumoral. Por ello,
el silenciamiento epigentico de los genes es otro mecanismo mediante el cual se
altera la produccin efectiva de genes supresores de tumores.
En estudios recientes se ha encontrado una lista creciente de genes relacionados
con el desarrollo del cncer en los cuales se ha identificado un patrn de
metilacin del ADN que conlleva al silenciamiento de los mismos. Los genes
afectados pueden controlar procesos como migracin celular, diferenciacin
celular y el balance entre divisin celular y apoptosis. En algunas formas
espordicas de cncer de colon, mama y renal, los genes STK11, BRCA1 y VHL,
respectivamente, se encuentran silenciados epigenticamente. El silenciamiento
epigentico puede ocurrir en lesiones premalignas involucrando genes de
reparacin del ADN y por lo tanto predisponiendo a alteraciones en la secuencia
del ADN.
Muy en contraste con las mutaciones genticas, el silenciamiento epigentico es
potencialmente reversible. La evidencia experimental sugiere que es posible
reactivar genes silenciados epigenticamente. Algunas drogas que inducen la
desmetilacin del ADN como la 5-aza-2-deoxicitidina, pueden conducir a la
expresin de algunos genes silenciados, recuperndose as su funcin.

Se conoce que la inactivacin de genes supresores de tumores est ampliamente

involucrado en el desarrollo del cncer, los cuales, en condiciones normales
trabajaran evitando que las clulas acumulen alteraciones pudiendo as mantener
la homeostasis en el organismo, las evidencias apuntan a que en gran medida la
inactivacin de estos genes se da mediante un proceso complejo de
silenciamiento epigentico. En el que, participan la metilacin de nucletidos CpG
en regiones promotoras acompaadas de acetilacin y metilacin de residuos de
amino cidos especficos de ciertas protenas histonas. Resulta interesante
descubrir que algunos novedosos agentes teraputicos son dirigidos
especficamente contra estos procesos anormales de silenciamiento epigentico y
podran generar y aumentar el nmero de los posibles tratamientos oncolgicos

Bibliografa.

Davila-Velderrain J, Martinez-Garcia JC, Alvarez-Buylla ER. (2015)

Modeling the epigenetic attractors landscape: toward a post-genomic
mechanistic understanding of development. Front Genet. 2015 Apr
23;6:160. doi: 10.3389/fgene.2015.00160. eCollection 2015
Lezzi S, Fanciulli M. (2015) Discovering Che-1/AATF: a new attractive target
for cancer therapy. Front Genet. 2015 Apr 10;6:141. doi:
10.3389/fgene.2015.00141. eCollection 2015.
Jennifer Blaze, Arun Asok, Tania L. Roth (2015) The long-term impact of
adverse caregiving environments on epigenetic modifications and
telomeres, Front. Behav. Neurosci. 9:79.doi: 10.3389/fnbeh.2015.0007
Joo Mi Yi, Tae Oh Kim (2015) Epigenetic Alterations in Inflammatory Bowel
Disease and Cancer, Intest Res 2015;13(2):112-121
Malik K, Brown KW. (2000) Epigenetic gene deregulation in cancer. Br J
Cancer. 2000 Dec;83(12):1583-8.
Michael K. Skinner (2015) Environmental Epigenetics and a Unified Theory
of the Molecular Aspects of Evolution: A Neo-Lamarckian Concept that
Facilitates Neo-Darwinian Evolution, Genome Biology and Evolution
Advance doi:10.1093/gbe/evv073
Shenker NS, Flower KJ, Wilhelm-Benartzi CS, Dai W, Bell E, Gore E, El
Bahrawy M, Weaver G, Brown R, Flanagan JM (2015) Transcriptional
implications of intragenic DNA methylation in the oestrogen receptor alpha
gene in breast cancer cells and tissues. BMC Cancer. 2015 May
1;15(1):337.
Zingg JM, Jones PA. (1997) Genetic and epigenetic aspects of DNA
methylation on genome expression, evolution, mutation and carcinogenesis.
Carcinogenesis. 1997 May;18(5):869-82.