4. Construccin modelo algortmico.

En esta seccin se discute la forma de obtener modelos de sistemas biolgicos de

manera algortmica, en lugar de a mano, y en concreto a explorar los desafos
particulares asociados con la construccin de modelos multiescala. Los seres
humanos tienen grandes fortalezas en el desarrollo de modelos conceptuales,
dando sentido a los modelos y relacionarlos con el comportamiento de los
sistemas biolgicos conocidos. La ventaja de un enfoque automatizado que facilita
la exploracin del espacio modelo, lo que permite el descubrimiento de los
modelos de los sistemas naturales que son inesperados o por conocer, por
ejemplo, dos organismos en una relacin mutualista o parasitaria, o de los que no
existe la naturaleza , lo que podra servir como modelo para el diseo y
construccin de nuevos biosistemas sintticos. Manual de construccin es un
enfoque muy limitante en la que, por ejemplo, es muy difcil de realizar
manualmente la optimizacin multiparamtrica o para crear todas las topologas
posibles Aven de un pequeo modelo.
El reto en general en la construccin algortmica es el problema inverso - derivada
de la informacin, a menudo un modelo, sobre un sistema de observaciones
vaivn de su comportamiento. Hay un gran cuerpo de trabajo con respecto a la
construccin de modelos de sistemas bioqumicos de datos. Los datos se pueden
derivar de muchos experimentos individuales de pequea escala (inferior
upapproach) o de grandes conjuntos de datos de alto rendimiento ('top down').
5. MODELO DE CHEQUEO SOBRE MODELOS DE MULTIESCALA
El modelo de chequeo es la tcnica mejor establecida aplicada para modelo de
unidades a escala y han sido usados como modelos de validacin, modelos de
conduccin, construccin y para generar predicciones de otros modelos.
Adicionalmente podemos usar el modelo de ejecucin comparada y el modelo de
bsqueda (Heiner y Gilbert, 2011). En esta seccin discutiremos los cambios
encontrados cuando el modelo extendido de chequeo para multiplicar escalas,
cuando el espacio y la organizacin involucrada. A pesar que hay muchas tcnicas
de modelos de anlisis, todos los que tienen que ser desarrollados para modelos
multiescala, aqu nos enfocamos en modelos de chequeo porque est relacionado
con el comportamiento observado o comportamiento anhelado del sistema objetivo
para el comportamiento de los modelos. Esto es en esencia el primer paso, porque
los modelos necesitan ser validados antes del modelo ejecutado basado en
predicciones del comportamiento de perturbaciones potenciales en el sistema
biolgico. (Ver seccin 1).
El modelo de chequeo es un tcnica en la ciencia de los computadores la cual es
usada para chequeo automticamente s un modelo de un sistema cumple una

determinada especificacin, y ha sido principalmente aplicado para sistemas

hardware o software. En orden para resolver el problema algoritmeticamente,
ambos modelos y especificaciones son formulados con descripciones matemticas
precisas; si hay una determinacin en lgica cuando la tarea es para verificar que
una determinada formula lgica es satisfecha para una determinada estructura.
Debido a la orden temporal inherente a las relaciones de causalidad en el
comportamiento de los sistemas existentes, las especificaciones son la frecuente
determinacin en la forma de la lgica temporal.
El modelo analtico de chequeo es subjetivo para el estado exploracin espacial,
especialmente cuando se utiliza explcitamente la exploracin espacial. Sin
embargo, el estado espacial de modelos de sistemas biolgicos puede ser tan
grandes o incluso infinito, que el nico mtodo eficaz es usar la simulacin del
modelo de chequeo para chequear si una descripcin lgica temporal de la
especificacin es satisfecha por el comportamiento generado desde el modelo de
simulacin. La simulacin aproximada puede ser off-line, donde el modelo es
simulado por algunos tiempos predefinidos y a continuacin el comportamiento es
chequeado, o in-line donde la simulacin y chequeo son ms fuertemente
acoplados. Ambos enfoques son inexactos debido a la interrupcin, sin embargo
una de las ventajas del enfoque en lnea es que la simulacin puede ser terminada
tan pronto como la frmula que es comprobada. La simulacin del modelo de
chequeo puede ser adaptado para controlar el comportamiento del sistema
biolgico de que se trate, en el supuesto de que suficientes datos de series de
tiempo pueden ser generados por los procedimientos experimentales. Determinar
la variabilidad inherente en datos experimentales debido a errores experimentales
as como
tambin la posible hiptesis natural del sistema biolgico, tal
comportamiento se realiza mejor con una descripcin probabilstica de lgica
temporal.
En el modelo multiescala de chequeo, tenemos que tratar con diferentes tipos de
discontinuidades. Esta discontinuidad incluye en el nivel de comportamiento
cuales pueden ser observados en el modelo y el nivel cuales pueden ser
observados en el laboratorio hmedo c.g. en ala de la mosca, el modelo de
chequeo considera la protena la serie del curso del tiempo, mientras la
observacin del laboratorio hmedo es orientada a los puntos de tiempo individual
y discontinuadamente en resolucin de los cursos de tiempo: los cursos de
tiempo contra los puntos de tiempo individual. Agrupar los datos del curso de
tiempo en un contexto de multiescala puede requerir densidad-base aproximada y
la funcin de reduccin, ver e.g (Maccagnola et al 2012) que tambin han
desarrollado una minera de patrones aproximadamente por generacin de alto
nivel las descripciones clasificatorias del comportamiento de los grupos en lgica

temporal. Los cambios elevados por modelos multiescala incluyen la introduccin

de una nueva categora de propiedades las cuales no han sido tradicionalmente
consideradas en un modelo de chequeo de nica escala. Estos incluyen formas y
patrones en diferentes geometras; color, densidad, ubicacin y distancia en el
espacio, todo en 1,2 o 3 dimensiones; ver seccin 6 para casos de estudio.
De esta manera, necesitamos lenguajes apropiados para expresar estos tipos de
propiedades, y proponer el desarrollo de lgicas temporales sobre geometra y
descripciones espaciales, y relaciones entre ellos incluyendo simuladores,
equitativos e inequitativos.
6. CASO DE ESTUDIO
Una encuesta reciente (Baldan et al 2010) fue mostrada como el mtodo Petri
puede ser aplicado para transcripcin, sealizar y trabajos metablicos, o
combinaciones de ellos, ilustrando esto como un conjunto completo de estudios de
casos. La mayora de los casos de estudio publicados se centran en el (escala
nica) nivel molecular, sin embargo los ejemplos del nivel multi-celular incluyen las
seales de respuesta del comportamiento de un organismo (Marwan et al 2005), y
para el desarrollo de procesos multi-celular patrones de formacin. (Bonzanni et al
2009. Chen et al 2009. Liu 2012).
Nosotros vamos un paso adelante y discusiones como en computacin (Petri net)
arman necesidades para ser extendidas por permitir adecuar soportes de
multiescala publicados. En el siguiente encontramos brevemente resumidas
algunas lecciones para dos casos de estudio abordados con este proyecto con
enfoques en aspectos de multiescala espacial. En nuestro actual modelo de
enfoque somos discretos y en modelos continuos desratizacin parcial de
ecuaciones diferenciales.
Variacin de fase en el crecimiento de colonia bacteriana
Un mecanismo estocstico microbiano comn es una fase de variacin en la cual
la expresin gen es contralada por una mutacin gentica reversible,
reorganizacin o modificacin. La fase de variacin ha sido tradicionalmente
considerada en el contexto de genes de contingencia en la cual una
subpoblacion es generada continuamente la cual es pre adaptada para
transiciones ambientalmente repetidas, a menudo para cambio selectivos
inmunes. Sin embargo recientes reconsideraciones sugieren un importante rol
potencial en especializaciones y diferenciaciones bacterianas, y la generacin de
la popular estructura bacteriana. La diversificacin de la fase de variacin de
mutacin mediada es un contexto independiente, por lo tanto los procesos pueden
ser observados y estudiados en la cultura condicionada in-vitro y se produce

dentro de las colonias bacterianas. Esta es la cultura condicionada ms simple y

puede ser usada para las propiedad de acceso bsico de los procesos
estocsticos, como la tasa de variacin (tasa de mutacin) o consideraciones de
diferente condicin fsica. Esto tambin ayuda a establecer el marco subyacente
para el futuro ms complejo modelando y determinando la sub-estructura de la
poblacin local. El modelo de desafo aqu es disear un modelo espacial genrico
para la fase de variacin de colonias bacterianas las cuales permiten ampliar
sustancialmente los mtodos desarrollados para predecir computacionalmente las
tasas de fase de variacin. Anteriormente, la variacin de fase se ha caracterizado
por modelos deterministas, que describen el crecimiento sncrona en las colonias
de clulas sin reflejar cmo una colonia se desarrolla en el espacio. Nuestras
redes de Petri adoptan un enfoque de modelo asncrono para que las clulas se
dividen de forma individual, y consideran explcitamente la difusin en el espacio.
Hemos desarrollado modelos de SPA que tengan en cuenta:
- Variacin de fase entre dos genotipos.
- El desplazamiento de clulas en el espacio, sin la divisin celular, donde la
superficie del medio de crecimiento se modela por una rejilla rectangular.
- El desplazamiento de las clulas en divisin, donde el padre permanece in situ, y
la descendencia puede desplazar a una posicin en la parrilla o permanecer en su
ubicacin actual de acuerdo con la densidad celular local.
- Espesor y la velocidad de propagacin de la colonia controlada.
Asumimos que la colonia 3D est representado por una cuadrcula 2D con una
capacidad finita en cada posicin en la parrilla, y hay una altura mxima igual
durante toda la colonia de clulas (es decir, todas las posiciones en la parrilla
tienen la misma capacidad). Este modelo podra ser fcilmente extendido para
incorporar la muerte de las bacterias, que es diferente a la actividad cero
(quiescencia).
Los parmetros del modelo son: cuadrcula, tamao, tasas de mutacin, la aptitud,
la preferencia de un hijo para quedarse con su padre, un nmero total de clulas
(tamao de la colonia). Todos los experimentos computacionales se hacen en las
redes de Petri desdobla automticamente. Despliegue nuestro color red de Petri
para una cuadrcula de 100 x 100 produce una red de Petri llano con unos 30.000
lugares y 360.000 transiciones.
El anlisis considera el desarrollo en el tiempo de la proporcin del genotipo en la
poblacin total, y el patrn en segmentos caractersticos. Para ello es necesario
convertir las simulaciones estocsticas representaciones 2D, vase la figura 8, y el

modelo de la realizacin de la comprobacin sobre formas 2D. El modelo permite

la prediccin de las tasas de mutacin y la aptitud contando y midiendo los
segmentos de mutacin.
En la actualidad, nuestro modelo predice un comportamiento que no se ha medido
hasta ahora en el laboratorio a la modelo genera una descripcin de series de
tiempo de la evolucin de los patrones en la colonia de clulas (indicado en la
figura 8), mientras que los datos de laboratorio hmedo acaba de dar una
instantnea del estado final.
Las cuestiones destacadas por este ejemplo son:
- Mltiples escalas: a nivel individual (representacin muy abstracta de variacin
de fase, la mutacin con la divisin celular / replicacin de componentes) a nivel
de colonia.
- Movilidad de los componentes
- Estados de los componentes
- La formacin de patrones 2D, caracterizado por tamao y la forma
Polaridad planar celular en el ala de Drosophila (Gao et al .., 2012).
La polaridad celular planar (PCP) se refiere a la orientacin de las clulas dentro
del plano del epitelio, ortogonal a la polaridad apical-basal de las clulas. Se
requiere esta polarizacin para muchos eventos de desarrollo, tanto en los
vertebrados y no vertebrados. Los defectos en la PCP en los vertebrados son
responsables de anomalas del desarrollo en mltiples tejidos, incluyendo el tubo
neural, el rin y el odo interno (revisado en (Simons y Mlodzik 2008)).

Mosca de la fruta Drosophila melanogaster se ha utilizado ampliamente como un

modelo para estudiar los mecanismos de sealizacin que subyacen PCP. El ala
de Drosophila adulta comprende alrededor de 30.000 clulas hexagonales cada
uno de los cuales contiene un solo pelo apuntando en una direccin distal
invariante. Este pelo comprende haces de actina y se extruye a partir de la
membrana en el borde distal de la clula durante el desarrollo pupal, en la
conclusin de la sealizacin de PCP. Precediendo a esta manifestacin ltima de
la PCP, la sealizacin se produce de tal manera que las protenas adoptan una
localizacin asimtrica dentro de cada clula. Al inicio de la PCP sealizacin Fmi,
Fz, DSH, Vang un Pk son todos los presentes de forma simtrica en la membrana
celular. A la conclusin de PCP sealizacin Fmi se encuentra tanto en los

extremos proximal y distal de la membrana celular, Fz y DSH se encuentran

exclusivamente en la membrana celular proximal. El mecanismo causal para PCP
an no se ha identificado positivamente, pero podra ser debido a un desconocido
y an no-identificado seal de morfgeno secretado a la que las protenas PCP
responden, o un mecanismo de transporte parcial dentro de las clulas.
Hemos creado un modelo multiescala de PCP (Gao et al .., 2011, Gao et al ..,
2012), basado en la descripcin de la va de sealizacin intracelular en las
clulas, formacin de complejos de protenas entre las clulas a travs del espacio
intercelular conduce a la comunicacin intracelular y los patrones de comunicacin
entre el epitelio hexagonal.

Planar cell polarity in Drosophila wing (Gao et al.., 2012).

Planar cell polarity (PCP) refers to the orientation of cells within the plane of the
epithelium, orthogonal to the apical-basal polarity of the cells. This polarisation is
required for many developmental events in both vertebrates and non-vertebrates.
Defects in PCP in vertebrates are responsible for developmental abnormalities in
multiple tissues including the neural tube, the kidney and the inner ear (reviewed in
(Simons and Mlodzik 2008)).