Pancreatite Cronica Alcoolica - Da Fisiopatologia Ao Diagnostico

Dissertao Artigo de Reviso Bibliogrfica
Mestrado Integrado em Medicina 2011/2012
Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos
Orientador:
Professor Doutor F. Castro Poas
Mdico, Assistente Hospitalar Graduado de Gastroenterologia do Centro Hospitalar do Porto /
Hospital de Santo Antnio. Responsvel pelo Sector de Ultra-Sons do Servio de
Gastroenterologia do CHP / HSA. Professor Auxiliar Convidado do Instituto de Cincias
Biomdicas Abel Salazar, Universidade do Porto.
Afiliao: Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar Universidade do Porto
Endereo: Largo Prof. Abel Salazar 2, 4099-003 Porto.
PORTO, JULHO 2012
Artigo de Reviso Bibliogrfica
Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico.

Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos1
Aluna do 6 Ano Profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina

Endereo: Rua S. Joo de Deus, edf. Foral n51, 4760-162, V.N. de Famalico
E-mail: alejos.vanessa@hotmail.com
Afiliao: Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar Universidade do Porto
Endereo: Largo Prof. Abel Salazar 2, 4099-003 Porto.
PORTO, JULHO 2012
Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico
ndice
Resumo/Abstract
Introduo
Reviso
Mecanismos Fisiopatolgicos
Evento Sentinela/Suscetibilidade Individual
Histologia
14
Diagnstico
16
Concluses
31
Bibliografia
34
Resumo
A pancreatite crnica uma patologia pautada por dano progressivo e irreversvel
do pncreas, cuja degradao compromete permanentemente as funes endcrina e
excrina. Com o aumento do consumo de lcool per capita em todo o mundo e sendo
este agente a principal causa etiolgica da pancreatite crnica sabe-se que a
incidncia e morbilidade, bem como os custos relacionados com a doena, tm vindo
a aumentar de forma significativa. Tendo em conta a importncia crescente desta
patologia na sociedade actual so objectivos deste trabalho a reviso e compreenso
dos mecanismos fisiopatolgicos envolvidos, bem como os avanos diagnsticos
disponveis.
Palavras Chave: Pancreatite Crnica, lcool, Fibrose Pancretica, Suscetibilidade

Individual, Diagnstico, Ecoendoscopia, Testes Funcionais.
Abstract
Chronic pancreatitis is a disease ruled by progressive and irreversible damage of
the pancreas whose deterioration causes impairment of both exocrine and endocrine
functions of the organ. Increased alcohol consumption all over the world which is the
main etiology of chronic pancreatitis has raised the incidence of this condition as well
as associated morbidity and mortality. Also the costs directly and indirectly related with
this pathology have being increasing accordingly and represent a significant amount to
the society. Due to the great importance of chronic pancreatitis at the present time the
main goals of this review are: comprehension of the underlying mechanisms of the
disease and to get close with recent developments on diagnostic modalities.
Keywords: Chronic Pancreatitis, Alcohol, Pancreatic Fibrosis, Individual

Susceptibility, Diagnosis, Endoscopic Ultrasound, Functional Tests.
Vanessa Susana da Cunha Alves da Silva Alejos Instituto de Cincias Biomdicas Abel Salazar

Introduo
A pancreatite crnica uma doena inflamatria que atinge o pncreas e causa
alteraes estruturais irreversveis havendo substituio do parnquima por tecido
fibrtico. Esta destruio da normal constituio e organizao do tecido pancretico
leva ao comprometimento permanente das funes a seu cargo.
As formas de apresentao clnica variam amplamente. Vo desde a elevao das
enzimas hepticas at mal nutrio e esteatorreia. No entanto, a dor abdominal o
sintoma dominante na maioria dos doentes, ocorrendo como manifestao inicial em
at 80% dos casos de pancreatite crnica de etiologia alcolica1. Desta forma a
histria natural da doena caracterizada por perda progressiva, normalmente da
funo excrina seguida da funo endcrina e aparecimento de dor crnica, de forma
intermitente ou constante, com incio no epigastro mas que irradia em banda at
regio dorsal infraescapular2, 3. A dor piora com a ingesto de alimentos e de tal
forma intensa que se torna incapacitante e leva os doentes dependncia de
analgsicos opiides2, 4.
Atualmente ainda no se encontra definida com exatido qual a prevalncia ou
incidncia desta doena, pois no existem grandes estudos epidemiolgicos
direcionados nesse sentido4. No entanto, pela comparao de alguns dados
disponveis, podemos afirmar que tanto a prevalncia como a incidncia tm vindo a
aumentar globalmente e de forma significativa ao longo dos ltimos 30 anos3-5. Na
Europa estima-se uma incidncia aproximada que varia de 6 a 10 por cada 100.000
habitantes e valores de prevalncia entre 26 e 30 por cada 100.000 habitantes2, 3, 6-8.
Tambm nos Estados Unidos e no Japo em estudos realizados por OSullivan e
Otsuki respetivamente, se verifica esta tendncia9, 10.
A forte associao entre a pancreatite crnica e o consumo excessivo de lcool j
conhecida desde 1878 quando Friedrich a catalogou como drunkards pancreas11. O
lcool estabelece-se como o principal fator de risco e etiologia mais provvel em at
80% dos casos de pancreatite crnica12, 13. Assim, talvez o aumento no consumo de
bebidas alcolicas a nvel mundial possa parcialmente explicar os valores em
ascenso da incidncia e prevalncia da pancreatite crnica. Mas outra parte deste
aumento pode tambm ser explicada com base nos recentes avanos tecnolgicos na
rea do diagnstico permitindo uma deteo mais apurada da doena5.

A pancreatite crnica alcolica diagnosticada em mdia na faixa etria dos 40
anos, principalmente em doentes do sexo masculino12. A grande incapacidade fsica
que esta patologia implica em cidados previamente ativos na sociedade e diminuio
significativa na sua esperana mdia de vida com uma mortalidade que alcana os
50% aos 25 anos de evoluo da doena, bem como os custos para a sade com ela
consumidos (analgesia, suplementos vitamnicos, insulinoterapia, aumento do nmero
e durao das hospitalizaes) produzem um grande impacto socioeconmico nas
populaes4,
14
. Estes valores no esto ainda traduzidos em nmeros, no entanto
devem ser direcionados esforos na tentativa de quantificar o impacto desta patologia.

Deve tambm ser desenvolvida uma forte preveno primria evitando as drsticas
consequncias associadas a esta doena15.
Mecanismos Fisiopatolgicos:
Mesmo tratando-se do fator de risco mais bem reconhecido em associao com a
pancreatite crnica, os mecanismos exatos pelos quais o lcool causa leses
irreversveis ao nvel do tecido pancretico so, ainda hoje, mal compreendidos 2, 12.
As primeiras teorias desenvolvidas para explicar a toxicidade do lcool atribuam
maior importncia aos seus efeitos ao nvel dos grandes ductos pancreticos e s
alteraes da motilidade do esfncter de Oddi
16
. Resultados contraditrios foram
encontrados nestas investigaes. Contudo, atualmente estudos em modelos animais

parecem sustentar a ideia de que o lcool exerce um efeito espasmognico no
esfncter de Oddi
17,18
. Seguidamente postulou-se que os mecanismos responsveis
pelo desenvolvimento desta patologia so devidos aos efeitos do lcool sobre duas
enzimas do suco pancretico, a litostatina e a glicoprotena GP2, cujas alteraes
promovem
aumento
da
viscosidade
das
secrees
pancreticas
19
consequentemente a obstruo dos pequenos ductos .
Figura 1. Teoria da obstruo ductal. Fluidos litognicos levam formao de agregados

proticos, formao de clculos pancreticos com consequente ulcerao e inflamao. A
inflamao epitelial e destruio celular promovem a atrofia celular e fibrose do rgo.
Adaptado de: Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G. Pathogenesis of Chronic Pancreatitis: An Evidence-Based Review of Past Theories and
Recent Developments. Am J Gastroenterol 2004;99:22562270

No est comprovado que estas alteraes no sejam consequncia em vez da
causa de pancreatite crnica alcolica.
Tendo em conta as respostas imperfeitas deixadas pelas primeiras hipteses, nos
ltimos anos os esforos na investigao deixaram de estar focalizados nas clulas
ductais para se concentrarem nos efeitos do lcool ao nvel da prpria clula acinar
17,
20, 21
. Assim, esta clula, responsvel pela produo de diversas proenzimas digestivas
e lisossomais, adquiriu um papel muito relevante nos mecanismos moleculares da

pancreatite crnica alcolica16.
Capaz de metabolizar o lcool atravs de duas vias distintas, oxidativa e no
19
oxidativa
, a clula acinar sofre durante este processo alteraes estruturais
importantes que em ltima instncia cursam com: instabilidade membranar dos

organelos
celulares,
acmulo
citoplasmtico
do
contedo
enzimtico
consequentemente com contacto inapropriado entre enzimas digestivas e lisossomais.

Estes acontecimentos patolgicos resultam em ativao precoce das proenzimas
digestivas no interior do parnquima e autodigesto do rgo20.
Os metabolitos txicos so os principais responsveis pelos danos resultantes da
degradao pancretica do lcool
16
. Da via oxidativa derivam as espcies reactivas
de oxignio e o acetaldedo, e da via no oxidativa derivam os cidos gordos de

etilster
22, 23
. Est comprovado que a via oxidativa a via predominante no
metabolismo heptico do lcool contudo a menor produo de cidos gordos de

etilster no pode ser desvalorizada uma vez que esta pequena quantidade
suficiente para causar leso celular 24.
O acetaldedo tem capacidade de diminuir a secreo enzimtica (por exocitose
apical), de duas formas distintas: dificulta a ligao do secretagogo colcistocinina aos
seus receptores na clula e altera a estrutura microtubular citoplasmtica condutora
das vesiculas 25.
As espcies reativas de oxignio atuam a nvel membranar provocando a
desestabilizao dos organelos. Encontra-se tambm em investigao o seu papel nas
vias do clcio e da colcistocinina 21, 26, 27.
O aumento do clcio intracelular, um segundo mensageiro importante para a clula,
motivado pela produo de espcies reativas de oxignio bem como a sua
acumulao no citoplasma atingindo concentraes elevadas durante perodos

significativos de tempo culminam no dano mitoncndrial e apoptose celular bem como
na activao intracelular das protases pancreticas e necrose dos tecidos 27-30.
Diversos estudos em modelos animais comprovaram os efeitos deletrios dos
cidos gordos de etilster nas clulas acinares
31, 32
. No est definido um nico
mecanismo essencial pelo qual estes metabolitos causem dano celular. Talvez no um
mas sim um conjunto de mecanismos que tm vindo a ser comprovados recentemente
respondam pelos efeitos dos cidos gordos de etilster: interao direta com a
membrana, desestabilizao dos lisossomas por ao dos colesterilsteres, ativao
de fatores de transcrio e produo de citocinas inflamatrias, leso das mitocndrias
e alterao da homeostasia do clcio.
Outro componente de importncia crescente na fisiopatologia da pancreatite crnica
a clula estelar, que semelhana da clula estelar do fgado, se encontra
diretamente implicada no desenvolvimento de fibrose 33.
A clula estelar pancretica fisiologicamente existe na sua forma inativa, com
presena de agregados de vitamina A e lpidos no seu interior
34
. Quando ativada
perde as suas reservas de vitamina A e torna-se produtora de protenas da matriz

extracelular (colagnio, fibronectina e laminina) bem como enzimas capazes de
degradar esta matriz 35.
A ativao das clulas estelares mediada por diversas vias que implicam
diretamente o lcool e seus metabolitos ou resultam indiretamente dos efeitos destes
componentes por causarem necrose e inflamao do pncreas com libertao de
diversas citocinas 21.
O stress oxidativo resultante da degradao do lcool, pela aldedodesidrogenase,
em acetaldedo e espcies reativas de oxignio uma das principais vias de ativao
conhecidas, tanto que estudos em modelos animais mostraram o efeito protetor do
antioxidante vitamina E na preveno da ativao da clula estelar
36-38
. Tambm
algumas citocinas proinflamatrias libertadas durante a leso heptica pelo lcool (IL8,
IL1, IL6, fator de crescimento do tecido conjuntivo, factor de necrose tumoral , fator
de crescimento derivado das plaquetas, protena quimiottica dos moncitos e TGF-)
so capazes de ativao celular e promover fibrose no pncreas 22, 39, 40.

De particular interesse nesta rea o facto da prpria clula estelar produzir, aps
ativao, citocinas inflamatrias, que, de forma autcrina, perpetuam a ativao celular
para alm do dano imediato 41, 42.
Outra linha de pensamento prende-se com a perda do efeito inibitrio da activao
celular por degradao das reservas de vitamina A (caracterstica essencial das clula
quiescente). semelhana do que acontece no fgado com a mesma enzima,
acredita-se que a aldedodesidrogenase, estimulada pela presena do lcool, seja
capaz de degradar quer o prprio etanol quer a vitamina A e desta forma promover a
ativao da clula 43.
A hiperestimulao das clulas estelares promove um desequilbrio entre a
produo e degradao da matriz extracelular, com ganho para a produo e
consequente aparecimento de fibrose pancretica. Como resultado deste processo
inicia-se um ciclo vicioso em que mais fibrose causa isquemia de novas clulas
acinares com perpetuao da inflamao e nova resposta fibrtica anti-inflamatria.
Citocinas
Clula Acinar
Necrose
Activao Clulas
Estelares
Stress
Oxidativo
Citocinas
GP2
Ca2+
Despolarizao
Mitocondrial
Stress
Oxidativo
CE eFAEE
Ac
NF-B
AP-1
ALCOL
mRNA
Figura 2. Conceito atual da

patognese na pancreatite
crnica alcolica .
Na figura esto representados os
efeitos diretos e indiretos do
lcool nas clulas pancreticas e
o resultado destes efeitos nos
mecanismos celulares.
Adaptado de: Apte MV, Pirola RC, Wilson JS.
Mechanisms of alcoholic pancreatitis. J
Gastroenterol Hepatol 2010;25:1816-26.
Posto isto, podemos afirmar que existem duas grandes linhas de pensamento. A
primeira baseada no estudo histolgico do pncreas defendendo que os efeitos
adversos do lcool advm do depsito aumentado de protenas nos ductos com
consequentes estenoses, obstrues, fibrose e calcificaes. A segunda, mais dirigida
para as alteraes moleculares e efeitos txicos do lcool e seus metabolitos ao nvel
das clulas acinares, defende que a depleo de ATP, a perda de regulao das vias
do clcio, a superproduo de mediadores inflamatrios e a libertao de espcies

reactivas de oxignio levam activao prematura das enzimas pancreticas,
destruio do rgo e finalmente resposta fibrtica compensatria.
Qualquer um destes modelos explicativos desenvolve premissas que no so
mutuamente exclusivas, mas que por vezes se tornam contraditrias. Ao mesmo
tempo, nenhuma destas hipteses desenvolvidas capaz, por si s, de explicar
inteiramente os efeitos e manifestaes to diversos desta patologia. Por isso
podemos concluir que no apenas um mas sim diversos mecanismos se encontram na
base da pancreatite crnica alcolica. Difcil afirmar qual se declara como evento
inicial.
Hoje em dia, tendo em conta os diferentes mecanismos acima explicados, acreditase que um evento inicial ou o acontecimento de episdios repetidos de inflamao e
necrose promovem a infiltrao permanente de clulas inflamatrias, a ativao das
clulas pancreticas estelares e a formao de fibrose. Esta a hiptese de necrosefibrose.
Figura 3. Teoria da necrose-fibrose. Episdios agudos de pancreatite provocam

inflamao e infiltrados celulares nas reas peri-ductais, a fase aguda do processo de cura
envolve deposio de fibras de colagnio. A compresso extrnseca pelas fibras de
colagnio obstrui o complexo acinar. Esta obstruo causa novo ciclo inflamatrio e atrofia
celular com formao de novas fibras de colagnio.
Retirado de: Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G. Pathogenesis of Chronic Pancreatitis: An Evidence-Based Review of Past Theories
and Recent Developments. Am J Gastroenterol 2004; 99:22562270

De acordo com a hiptese fibrose-necrose est a noo atual de que a pancreatite
aguda e crnica no so entidades completamente distintas (muitas das suas
caractersticas coincidem) estas, pelo contrrio, podem ser consideradas diferentes
espectros da mesma doena.
Figura 4. Modelo da Hiptese Necrose-Fibrose. O diagrama ilustra a evoluo temporal

de um doente com pancreatite segundo a teoria de necrose-fibrose. A pancreatite alcolica
inicia episdios de necro-inflamao que com ataques agudos recorrentes levam a
acumulao de danos residuais e eventuais mudanas irreversveis.
Adaptado de: Apte MV, Wilson JS. Alcohol induced pancreatic injury. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2003;17:593-612.
Evento sentinela/Suscetibilidade Individual:

Comprovadamente o lcool e seus metabolitos tm efeitos nocivos diretos e
indiretos no pncreas, mas paradoxalmente apenas cerca de 10% dos alcolicos
pesados desenvolvem pancreatite crnica. Este facto indica que o lcool isoladamente
no o responsvel mximo pelo desenvolvimento da pancreatite crnica alcolica
33,
44
. Por este motivo, os ltimos esforos tm sido direcionados na procura de um fator
coadjuvante ou predisponente que potencie os efeitos deste txico e explique a

discrepncia entre a percentagem de alcolicos pesados e a percentagem de
alcolicos pesados com pancreatite crnica ou mesmo o facto de nem todos os
alcolicos pesados sofrerem de pancreatite crnica 12.

Tm sido vrios os candidatos a factores predisponentes propostos para estudo,
como se pode verificar na tabela 1.
Tabela 1 Susceptibilidade individual pancreatite alcolica

Factor
Associao
Referncia
Padro de consumo de lcool

Tipo de Bebida
No
No
Sim
Wilson et al, 1985

Wilson et al, 1985
Nakamura et al, 2002
Dieta
Tabagismo
No
Sim
Wilson et al, 1984

Lowenfels et al,1987
Obesidade
No
Sim
Sim
Haber et al, 1993

Law et al, 2010
Ammann et al, 2010
No
Sim
No
No
No
No
Sim
Wilson et al, 1984

Obiol et al, 2001
Haber et al, 1993
Norton et al, 1994
Frenzer et al, 2002
Frenzer et al, 2002
Witt et al, 2006
Sim
No
Witt et al, 2001

Schneider et al,2002
No
Sim
Sim
Frenzer et al, 2002

Ockenga et al, 2003
Miyasaka et al, 2005
Factores Genticos:
HLA
Deficincia 1-anti-tripsina
Gentipo da Fibrose Cstica
Polimorfismos do gene P4502E1
Gentipo ADH
Mutaes do Tripsinognio
Mutaes SPINK
Mutaes das enzimas
Glutationa-S-Transferase
UDP-glucoronil Transferase
Polimorfismos enzima ester
colesteril lpase
Adaptado de: Apte MV, Wilson JS. Alcohol-induced pancreatic injury. Best Pract Res Clin Gastroenterol
2003;17:593-612.
Alguns estudos sugeriam que uma dieta rica em gorduras e protenas poderiam
favorecer a leso das clulas acinares45. Sabe-se hoje, que ao contrrio do que se
pensava, os estados de mal nutrio que se verificam frequentemente nos doentes
alcolicos (essencialmente deficincias de macro e micro nutrientes como zinco e
selnio), esses sim favorecem o dano pancretico, isto porque vrias metaloprotenas
(superxido dismutase, catlase e glutationa peroxidase) so de extrema importncia
na destoxificao do pncreas aquando da produo de radicais livres45. No entanto
nenhuma relao direta foi encontrada entre uma dieta especfica e o desenvolvimento
de pancreatite crnica45.
10

Outro fator que tem adquirido cada vez mais importncia o tabaco. O consumo de
tabaco est geralmente associado ao consumo de lcool por este motivo tem sido
difcil identificar o primeiro como fator independente no desenvolvimento de
pancreatite crnica. No entanto h um estudo recente que defende esta premissa46 e
vrios outros estudos que demonstraram os efeitos do tabaco como facilitador da
progresso da doena (inibe a secreo pancretica, altas doses de nicotina
aumentam a produo enzimtica ao nvel das clulas acinares, fumadores
desenvolvem mais rapidamente clculos pancreticos)47.
Em investigao encontra-se ainda o papel das infees bacterianas como fator
despoletante ou sensibilizador para o surgimento de pancreatite tambm por ativao
das clulas estelares. Estudos recentes mostram que os lipopolissacardeos da parede
de algumas bactrias tm capacidade de ativar as clulas estelares e inibir os seus
mecanismos de apoptose e atuam de forma sinrgica com o lcool28, 41, 42. Encontra-se
bem estabelecido que por aumento da permeabilidade no trato gastrointestinal h
translocao de bactrias gram negativas (nomeadamente E.coli) nos alcolicos. Esta
translocao bacteriana juntamente com a menor atividade das clulas de Kupffer no
fgado promove uma endotoxemia elevada nos doentes com consumos excessivos de
lcool. J existem modelos animais que demonstram como o aumento de LPS no
sangue pode provocar dano acinar e progresso para doena crnica com
aparecimento de fibrose42.
Para alm dos co-fatores ambientais tambm tm sido muito estudados possveis
co-fatores genticos que atribuam uma sensibilidade individual e facilitem os
mecanismos lesionais do lcool.
Dentro dos fatores genticos aqueles mais estudados esto associadas aos
seguintes genes: gene inibidor pancretico da secreo de tripsina (SPINK I), gene do
tripsinognio catinico (PRSS), gene regulador da condutncia transmembranar da
fibrose cstica (CFTR), genes que codificam enzimas responsveis pela metabolizao
do lcool (lcool desidrogenase - ADH, aldedo desidrogenase - ALDH e citocromo
P450E1 CYP2E1) e antignios do locus HLA12, 19, 20, 25.
O gene SPINK I codifica uma protena inibidora da atividade da tripsina. Produzida
nas clulas acinares capaz de reverter cerca de 20% da atividade da tripsina
prematuramente ativada e por este motivo representa uma das principais linhas de
defesa do pncreas autodigesto. Vrios investigadores tm dedicado os seus
esforos no sentido de identificar mutaes deste gene claramente associadas ao
11

desenvolvimento de pancreatite crnica48-51. A mutao N34S no exo 3 deste gene
ocorre com uma frequncia superior nos alcolicos com pancreatite crnica do que a
que se verifica nos grupos controlo e recentemente uma meta-anlise realizada por
Aoun confirma que esta mutao se encontra fortemente relacionada com o
aparecimento de pancreatite crnica idioptica, tropical e alcolica50. No entanto, o
papel exacto desta mutao na patofisiologia da doena no se encontra bem
estabelecido at porque a percentagem de alcolicos com pancreatite crnica que se
apresenta com esta mutao baixa. Outras mutaes deste gene (P55S, M1T, L14P)
tambm foram alvo de estudo, sem resultados significativos52. Assim as variaes no
gene SPINK I, apesar de necessrios mais estudos com amostras de maiores
dimenses, no parecem ter um papel preponderante no desenvolvimento da
patologia apesar de poderem alterar o seu curso natural favorecendo um
aparecimento antecipado em idades mais jovens12.
O gene do tripsinognio catinico foi alvo de interesse e estudo no mbito da
pancreatite crnica alcolica pois pensava-se, que semelhana do seu papel no
aparecimento da pancreatite hereditria, pudesse ser um fator predisponente no
desenvolvimento da pancreatite alcolica (tendo ambas um background comum), o
que no se veio a verificar12.
O bom funcionamento do CFTR fundamental para a manuteno do pH alcalino
nos ductos pancreticos e normal esvaziamento dos mesmos para o duodeno. Esta
protena que se encontra na superfcie epitelial dos ductos funciona como um canal de
cloro e tambm como responsvel pela secreo de bicarbonato do suco pancretico.
Tendo em conta a funo fisiolgica que resulta da expresso deste gene, foi colocada
a hiptese de que mutaes neste gene pudessem ser responsveis pelo
desenvolvimento de pancreatite crnica, uma vez que o mau funcionamento desta
protena poderia provocar alteraes na secreo do suco pancretico, torna-lo mais
espesso e favorecer a ativao precoce das enzimas pancreticas no interior do
rgo. Vrios estudos tentaram comprovar a associao entre uma mutao deste
gene e a doena mas em nenhum se verificou esta hiptese53-56, excluindo a hiptese
de que este seria o mecanismo facilitador do desenvolvimento da doena.
Pelo seu papel bem estabelecido, legtimo questionar se fentipos das enzimas
ADH, ALDH e CYP2E1 com aumento ou diminuio das suas atividades e
consequentemente influenciando o metabolismo do etanol possam, em contexto de
pancreatite, promover suscetibilidade ao dano induzido nas clulas acinares pelo
lcool.
12

Apesar de algumas tendncias encontradas em estudos de diferentes autores
quanto aos polimorfismos na ADH a maioria dos estudos so inconclusivos57 (devido a
amostras pequenas no significativas) ou contraditrios (Kimura no Japo e Frenzer
na Australia no encontraram nenhuma correlao entre os polimorfismos da ADH258,
59
e pancreatite alcolica j Maruyama tambm no Japo afirma existir risco acrescido
de pancreatite crnica alcolica em fentipos de ADH260.

No que se refere aos polimorfismos da ALDH um estudo em doentes chineses
encontrou uma frequncia significativamente mais elevada do tipo ALDH2*1 em
doentes alcolicos do que em doentes no alcolicos, no entanto esta relao no se
associa a qualquer diferena quanto existncia de pancreatite crnica alcolica25.
Tambm no que respeita aos polimorfismos do CYP2E no foi encontrada uma
relao clara entre os diferentes polimorfismos e o desenvolvimento de pancreatite
crnica alcolica.
Mais recentemente novos candidatos continuam em investigao. De grande
interesse atual so os polimorfismos no gene da enzima carboxil ester lpase (CEL),
responsvel pela produo de cidos gordos de etil ster. Um estudo desenvolvido por
Miyasaka confirmou uma associao promissora entre o risco de desenvolvimento de
pancreatite crnica alcolica e um polimorfismo da CEL (polimorfismo VNTR)61. A
traduo fisiopatolgica deste polimorfismo ainda no se encontra completamente
esclarecida, mas acredita-se que tenha influncia na estabilizao enzimtica e
secreo pancretica promovendo desta forma o desenvolvimento da patologia61.
Outro candidato recente o gene para o recetor sensitivo do clcio (CASR). Sabese que a hipercalcemia est associada ao desenvolvimento de pancreatite crnica
alcolica atravs da ativao do tripsinognio e estabilizao da tripsina62. O gene
CASR tem um papel importante na homeostasia do clcio tendo sido identificado tanto
nas clulas acinares como nas clulas ductais63. Foi identificada uma relao entre o
polimorfismo deste gene (R990G) e doena pancretica em doentes com consumos
excessivos de lcool, mas estudos mais aprofundados so precisos para esclarecer o
papel destas mutaes no desenvolvimento de pancreatite crnica alcolica 64.
Por ltimo as enzimas com propriedades antioxidantes como a glutationa-Stransferase, UDP glucoronil transferase e a superxido dismutase conferem proteo
contra os efeitos dos radicais livres e por este motivo tambm mutaes destas
enzimas podem conferir suscetibilidade aos danos resultantes do metabolismo do
13

lcool e favorecer o desenvolvimento de pancreatite crnica alcolica. Contudo,
tambm para estas enzimas so necessrias mais investigaes para obter
concluses claras acerca do seu papel na doena65-67.
Histologia:
Apesar das diferentes etiologias causadoras de pancreatite crnica as alteraes
histolgicas do rgo que traduzem a presena de doena so similares.
Como j foi referido anteriormente, hoje em dia acredita-se que a pancreatite
crnica resulte de episdios repetidos de inflamao ligeira a moderada com
substituio progressiva do parnquima por tecido fibroso. Assim sendo, o diagnstico
preciso e definitivo desta patologia s pode ser feito atravs da bipsia ou aps
exciso cirrgica. Todavia, devido aos riscos e complicaes da bipsia (que ser
abordada na seco seguinte) controversa e na maioria das vezes desencorajada a
sua realizao.
Na pancreatite crnica o pncreas transformado num rgo densamente fibrtico
com extensa atrofia das glndulas excrinas. Infiltrados inflamatrios crnicos em
redor dos lbulos e ductos encontram-se normalmente presentes e tambm so
visveis agregados proteicos no interior dos ductos que muitas vezes calcificam e
provocam a obstruo dos mesmos (figura 6a e 6b). De uma forma geral a glndula
torna-se endurecida com mltiplas dilataes dos ductos.
Figura 5. Pancreatite crnica alcolica histologia. Na imagem (a) so visveis aglomerados

de protenas no interior do ducto, na imagem (b) est presente fibrose peri-ductal com
infiltrado inflamatrio ligeiro.
Retirado de: Beger HG. The pancreas : an integrated textbook of basic science, medicine, and surgery. Malden, Mass.; Oxford:
Blackwell Pub., 2008.
14

Em fases precoces (figura 6) a fibrose focal e vai-se tornando difusa ou generalizada
com o progredir da doena (figura 7). Assim que as clulas acinares vo sendo
destrudas pela inflamao e substitudas pela fibrose comea tambm a disfuno
excrina e os sintomas a ela associados. Por outro lado as ilhotas de Langerhans so
geralmente poupadas at fases muito avanadas da doena.
Figura 6. Pancreatite
Crnica
alcolica precoce. A imagem mostra
tecido pancretico com reas de
necrose gorda resultante da autodigesto enzimtica (lado esquerdo) e
reas de fibrose peri-lobular.
Retirado de: Beger HG. The pancreas : an integrated
textbook of basic science, medicine, and surgery.
Malden, Mass.; Oxford: Blackwell Pub., 2008.
Figura 7. Pancreatite crnica em

estado
avanado.
Na
imagem
identifica-se extensa fibrose peri e
intralobular substituindo a maior parte
do tecido pancretico normal.
Retirado de: Beger HG. The pancreas : an integrated
textbook of basic science, medicine, and surgery.
Malden, Mass.; Oxford: Blackwell Pub., 2008.
Nas reas de fibrose so identificveis as clulas de estelares (responsveis pela

deposio de colagnio), linfcitos, plasmcitos e macrfagos. Podem tambm estar
presentes zonas de necrose gorda por auto-digesto do rgo bem como
pseudocistos (reas liquefeitas de necrose envoltas por tecido fibrtico e no por um
verdadeiro epitlio).
A principal distino entre pancreatite aguda e crnica se o rgo se encontrava
previamente saudvel ou cronicamente deteriorado antes do episdio em questo68.
15

Diagnstico:
Nas ltimas dcadas tm surgido avanos tecnolgicos significativos ao nvel dos
meios auxiliares de diagnstico, permitindo uma deteo mais precoce e apurada
desta patologia. No entanto no existe, dentro de todas as hipteses ao dispor dos
clnicos, um nico teste suficientemente preciso que seja capaz de substituir os
restantes em qualquer fase de progresso da doena.
A muitos destes novos testes faltam estudos confiveis que determinem os seus
valores de sensibilidade e especificidade. Para poder determinar os referidos valores
necessrio a existncia de um teste diagnstico gold standard com o qual seja
possvel comparar os novos resultados obtidos. O gold standard deve ser um teste,
que com alto grau de certeza, permita identificar a presena ou no da doena. Para a
pancreatite crnica esse teste a prpria bipsia com histologia. Os riscos inerentes
bipsia pancretica so muito elevados .Por outro lado como as alteraes associadas
pancreatite crnica no se distribuem uniformemente pelo rgo a bipsia pode no
ser representativa e para alm destes fatores tambm a constatao de que em
alguns casos as alteraes degenerativas da idade podem no se distinguir das
alteraes precoces na pancreatite crnica levam a que a realizao da mesma seja
desencorajada.
Como no existe um gold standard e as tcnicas mais avanadas continuam em
desenvolvimento, o diagnstico da pancreatite crnica precoce torna-se um grande
desafio dependente das manifestaes clnicas e aplicao de um conjunto de
diversos procedimentos disgnsticos.
Dentro destes procedimentos disponveis encontram-se os exames estruturais ou
de imagem e os testes de funo pancretica (excrina e endcrina).
Os testes de funo excrina, que podem ser de dois tipos (diretos e indiretos),
avaliam a capacidade que o pncreas mantem para produzir nveis suficientes de
enzimas digestivas e bicarbonato 69.
A avaliao direta ou invasiva implica entubao duodenal, uma vez que a medio
das enzimas pancreticas e do bicarbonato produzidos, requer amostras do suco que
libertado no duodeno. Para esta avaliao utilizado o teste de estimulao com as
hormonas entricas secretina e colcistocinina que apresenta valores aceitveis de
sensibilidade e especificidade (75% a 95%)
70
. Apesar dos bons resultados obtidos
16

com este teste as desvantagens que se lhe encontram associadas so significativas.
Trata-se de um teste invasivo, mal tolerado pelo doente, dispendioso, demorado e que
pela sua complexidade s se encontra disponvel em alguns centros especializados de
gastroenterologia 69.
Os testes indiretos ou no invasivos consistem na avaliao da capacidade
digestiva da glndula ou na medio das enzimas eliminadas nas fezes. So testes
facilmente tolerados pelos doentes e de execuo tcnica simples, por este motivo
tambm se encontram mais disponveis nas unidades de sade
21
. Contudo, estes
meios auxiliares de diagnstico apresentam valores muito baixos quer para a

sensibilidade quer para a especificidade, sendo confiveis apenas em fases muito
avanadas da doena 71.
A quantificao da gordura fecal um bom exame para detetar a mal
digesto/absoro de gorduras, no entanto no tem especificidade para a pancreatite
crnica, podendo ser positivo tambm em outras doenas do aparelho digestivo (como
por exemplo doena celaca e doena de Crohn).
O teste da atividade fecal da quimiotripsina um teste em que os falsos positivos
so muito comuns e por esse motivo no deve ser considerada para determinar
rotineiramente a funo excrina do pncreas
72
. Por outro lado a sua aplicabilidade
pode ser interessante na avaliao da resposta teraputica enzimtica de

substituio 73.
A medio da concentrao da elastase fecal pode ser obtida apenas com uma
simples amostra de fezes com a tcnica de ELISA, ao contrrio dos testes
anteriormente referidos que requerem grande colaborao por parte dos doentes na
obteno da amostra para anlise
69
. Sendo um teste de fcil aplicao na rotina
clnica pode ser utilizado como primeiro passo na avaliao de doentes com alta
suspeita de pancreatite, mas a sua sensibilidade continua baixa em casos de doena
em estado precoce.
Existem
tambm
testes
respiratrios
(com
administrao
de
substratos
radiomarcados) e testes serolgicos. Os primeiros so usados essencialmente em

investigao e ainda no tm um papel definido no diagnstico quer pelo seu custo,
quer pela sua falta de estandardizao
70
. Os segundos, como so os valores de
amlase e lpase sricas, no tm qualquer aplicao no diagnstico ou
17

acompanhamento da pancreatite crnica
74
. Os valores elevados de lpase ou amlase
no sangue apenas so teis para deteo de ataques agudos de pancreatite 70.

A incidncia de disfuno endcrina em casos de pancreatite crnica tambm
aumenta ao longo do tempo. Cerca de 20% dos doentes com pancreatite crnica
alcolica sofrem de diabetes ao fim de 6 anos de progresso da doena, nmero que
aumenta para 50% quando o nmero de anos sobe para 10
75-77
. Tendo em conta
estes dados necessrio, no tanto para diagnstico mas sim para seguimento e
controlo, avaliar a funo endcrina do pncreas atravs dos valores de glicemia,
hemoglobina glicosilada e tolerncia oral glicose 62, 78.
Pelas prprias dificuldades inerentes aos testes e em grande parte pela otimizao
e desenvolvimento de novas tcnicas de imagem com resultados to bons ou
melhores, os testes de funo excrina do pncreas possuem uma aplicabilidade
diagnstica limitada na atualidade 70, 79.
Assim vrias tcnicas de imagem tm sido propostas para deteo precoce da
pancreatite crnica: raio-X, ultrassonografia abdominal, tomografia computorizada
(TC),
ultrassonografia
endoscpica
(USE),
colangiopancreatografia
retrgrada
endoscpica (CPRE), ressonncia magntica (RM) e colangiopancreatografia por

ressonncia (CPRM). Para alm do diagnstico os exames imagiolgicos podem
detetar complicaes da doena e ajudar a determinar o seu grau de gravidade.
As tcnicas de raio-X, ultrassonografia abdominal e a tomografia computorizada
standard so muito pouco sensveis, capazes de detetar apenas os estados mais
avanados da doena e por isso pouco utilizadas para o diagnstico precoce da
pancreatite crnica.
Figura 7. Raio-X abdominal em doente

com pancreatite crnica. Verificam-se
inmeras
calcificaes
pancreticas
multifocais.
Retirado de: Babu V. Chronic Calcific Pancreatitis. New
England Journal of Medicine 2007;356:e24.
18

Uma TC normal muitas vezes encontrada em doentes com pancreatite crnica
ligeira a moderada. No entanto, o aprimoramento da tcnica (TC em espiral com
mltiplos detetores de scanner e injeo de contraste com captao de imagens na
fase venosa e arterial) faz com que este mtodo de imagem seja til na deteo das
complicaes da pancreatite crnica
80
(cistos, pseudocistos, pseudoaneurismas
arteriais, trombose da veia esplnica e obstruo ou dilatao biliar)

distino entre esta patologia e o carcinoma do pncreas
81
bem como na
82
. As desvantagens
inerentes a esta tcnica so as seguintes: radiao ionizante, nefropatia induzida por

contraste e impossibilidade de ser realizada em doentes com alergia ao contraste 83.
Figura 9. Tomografia computarizada com multidetectores. A imagem mostra

calcificaes num pncreas atrfico (seta grande) juntamente com um pseudocisto
volumoso (seta pequena).
Retirado de: Braganza JM, Lee SH, McCloy RF, et al. Chronic pancreatitis. Lancet 2011;377:1184-97.
A CPRE, tcnica que combina a endoscopia com a fluoroscopia, um exame

auxiliar de diagnstico considerado durante muito tempo como sendo o mais eficaz no
diagnstico da pancreatite crnica
83,
84
. Consiste na cateterizao do ducto
pancretico principal com a posterior injeo de contraste. Atravs deste procedimento

possvel visualizar alteraes morfolgicas do ducto pancretico principal e seus
ramos potencialmente relacionadas com a pancreatite crnica
85
, nomeadamente:
dilataes, estenoses, irregularidades no contorno dos ductos, cistos e cavidades.

Para alm do diagnstico tambm pode ser feita uma classificao de gravidade tendo
por base a classificao de Cambridge (tabela 2)86.
19
Tabela 2 Critrios de Cambridge para Pancreatite Crnica

Estdio
Achados tpicos na CPRE
Cambridge 1
(Normal)
Visualizao de todo o sistema ductal com

preenchimento uniforme das ramificaes
sem opacificao acinar, com ducto normal
e ramificaes normais.
Cambridge 2
(Equivoco)
Ducto principal normal

1-3 ramificaes anormais
Cambridge 3
(Ligeira)
Ducto principal normal

>3 ramificaes anormais
Cambridge 4
(Moderado)
Ducto principal dilatado e irregular

>3 ramificaes anormais
Quistos pequenos (<10 mm)
Cambridge 5
(Severo)
Quistos com tamanho >10 mm

Ducto principal grosseiramente irregular
Clculos intraductais
Estenoses
Obstruo com dilatao severa
Adaptado: Hernandez LV, Catalano MF. EUS in the diagnosis of early-stage chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 24(2010)243e249
Vrios estudos demonstraram altos valores de sensibilidade e especificidade para a

CPRE (sensibilidade 70% a 90% e especificidade 80 a 100%)
62
. De facto, at h
poucos anos, a CPRE constitua a principal alternativa para o diagnstico desta

patologia sendo o mtodo mais validado. Por outro lado no se trata de um mtodo
incuo e tem complicaes importantes, tais como hemorragia, perfurao, infeo,
problemas cardiopulmonares e pancreatite aguda podem ocorrer numa taxa de at
10%83,
85, 87
. A ocorrncia destas complicaes pode culminar na morte de at 0,5%
83
dos casos . Para alm dos acontecimentos adversos significativos a CPRE um

exame que requer grande experincia por parte do executante, dispendioso e que
apresenta grande variabilidade e algum grau de subjetividade entre os executantes da
tcnica
83
. Por estes motivos a CPRE tem sido suplantada progressivamente por
novos mtodos menos invasivos, como a ultrassonografia endoscpica e a

colangioressonncia, no diagnstico e o seu papel neste momento se encontra mais
direcionado para as intervenes teraputicas 21, 70.
20
Figura 10. Imagens obtidas por CPRE. As imagens mostram doentes com pancreatite
crnica em diferentes graus na classificao de Cambridge. Imagem A doente classe II de
Cambridge com ducto principal normal e menos de 3 ramificaes suspeitas. Imagem B
doente classe III de Cambridge com ducto principal de contornos ligeiramente irregulares e
mais de 3 ramificaes sugestivas de anormalidade. Imagem C doente classe IV de
Cambridge com ducto pancretico principal dilatado e inmeras ramificaes irregulares.
Imagem D, doente classe V de Cambridge com ducto principal dilatado, estenoses marcadas e
saculaes.
Retirado de: Mullady DK, Early D. Endoscopic methods for the diagnosis of chronic pancreatitis. Techniques in Gastrointestinal
Endoscopy 2009;11:19-25.
Como j referido anteriormente, a ultrassonografia abdominal tem pouco valor

diagnstico devido sua baixa sensibilidade e impedimentos anatmicos, pois o
pncreas um rgo retroperitoneal e a interposio de ansas intestinais com gs no
seu interior dificulta a visualizao completa do mesmo. Por este motivo, foi
desenvolvida a ultrassonografia endoscpica, que permite a visualizao de todo o
parnquima e dos ductos pancreticos 88, 89.
Os critrios disgnsticos ecoendoscpicos assentam nas alteraes morfolgicas
que podem ser encontradas quer a nvel dos ductos pancreticos quer a nvel do
parnquima. Vrias propostas tm surgido no sentido de especificar quais e quantas
destas alteraes devem estar presentes para afirmar com segurana a presena da
doena. Contudo no se chegou ainda a um acordo.
21

Mantm-se algumas dificuldades em estabelecer um algoritmo diagnstico com
critrios bem definidos e aceites por todos os grupos de investigao. Os estudos
comparativos da sensibilidade e especificidade com a CPRE, para demonstrar a
validade da ecoendoscopia, no ajudam a dissipar estas dificuldades porque a CPRE
no permite avaliar alteraes do parnquima, logo tambm no permita atravs da
comparao estabelecer critrios adequados ao parnquima. Por outro lado os
diferentes investigadores tambm atriburam distintos graus de importncia aos
achados encontrados o que dificulta a comparao dos resultados apresentados.
Outras desvantagens deste exame so a grande variabilidade inter-operador e
intra-operador verificadas e a necessidade de formao especializada na tcnica, com
uma curva de aprendizagem importante por parte do profissional de sade90-92.
O ltimo consenso relativo aos critrios necessrios para estabelecer o diagnstico
foi designado de classificao de Rosemont93. Esta classificao baseou-se na
experincia de autoridades na matria e na evidncia encontrada at ento. No
entanto carece de validao e so necessrios estudos que confirmem estas
recomendaes.
Segundo a classificao de Rosemont as alteraes patolgicas associados aos
ductos so: clculos no ducto pancretico principal, contorno irregular do ducto
pancretico principal, ramos secundrios do ducto pancretico principal dilatados,
dilatao do ducto pancretico principal e hiperecogenicidade das margens do ducto
pancretico principal. Destes critrio major A a existncia de clculos no ducto
pancretico principal e os restantes so critrios minor93.
Figura
12.
Imagem
de
ecoendoscopia,
visvel
ducto
pancretico dilatado e com marcada
irregularidade nos seus contornos.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUSbased criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the
Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy
2009;69:1251-1261.
22
Figura
13.
ecoendoscopia,
pancretico dilatado
respectivo cone de
interior.
Imagem
de
visvel
ducto
com clculo e
sombra no seu
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUSbased criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis:
the Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy
2009;69:1251-1261.
Relativamente ao parnquima so alteraes patolgicas as seguintes: focos de

hiperecogenicidade com sombra, focos de hiperecogenicidade sem sombra,
lobularidade em favos de mel, lobularidade simples e pseudocistos. Focos de
hiperecogenicidade com sombra critrio major A, lobularidade em favos de mel
critrio major B e os restantes so considerados critrios minor 93.
Figura
14.
Imagem
de
ecoendoscopia, vivvel pseudocisto
pancretico comunicante com o
ducto pancretico principal.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al.
EUS-based criteria for the diagnosis of chronic
pancreatitis: the Rosemont classification.
Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:1251-1261.
Figura
15.
Imagem
de
ecoendoscopia, visveis alteraes
do parnquima em padro de favo
de mel.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al.
EUS-based criteria for the diagnosis of chronic
pancreatitis: the Rosemont classification.
Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:1251-1261.
23
Figura 16. Imagem de ecoendoscopia,

visveis extensas calcificaes do
parnquima pancretico.
Retirado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUSbased criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the
Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy
2009;69:1251-1261.
Assim a conjugao dos diferentes critrios explicados permite classificar os

achados em determinado doente conforme ilustrado na tabela 3.
Tabela 3 Classificao de Rosemont
I. Consistente com Pancreatite Crnica

A. 1 critrio major A + 3 critrios minor
B. 1 critrio major A + 1 critrio major B
C. 2 critrios major A
II. Sugestivo de Pancreatite Crnica
A. 1 critrio major A + <3 critrios minor
B. 1 critrio major B + 3 critrios minor
C. 5 critrios minor
III. Indeterminado para Pancreatite Crnica
A. 3 a 4 critrios minor, sem critrios major
B. critrios major B + <3 critrios minor
IV. Normal
<2 critrios minor, sem critrios major
Adaptado de: Catalano MF, Sahai A, Levy M, et al. EUS-based criteria for the diagnosis of chronic
pancreatitis: the Rosemont classification. Gastrointestinal Endoscopy 2009;69:1251-1261.
Ainda dentro desta tcnica existe uma nova modalidade que se encontra em estudo
para aplicao ao diagnstico da pancreatite crnica, trata-se da anlise digital da
imagem (ADI). Atravs de operaes matemticas o objetivo desta modalidade , por
extrao de dados quantitativos de imagens digitais melhorar a imagem corrigindo
defeitos de adquisio ou realando detalhes de interesse e desta forma facilitar a
visualizao da imagem. De uma forma geral a ADI permite retirar das imagens
24

digitais informaes com significado patolgico de forma sistemtica e por
computador.
O grande objetivo ser criar um programa baseado na capacidade de interpretao
do crtex visual humano que permita avaliar com preciso, atravs dos algoritmos
matemticos, grandes quantidades de dados (pixis) nas imagens digitais da
ecoendoscopia (escala de cinzentos) e seja capaz de caracterizar o tecido em questo
distinguindo um pncreas normal dos casos de pancreatite crnica focal e de uma
leso tumoral (muitas vezes em associao com leses de pancreatite). Esta
modalidade nestes moldes vai possibilitar eliminar a variabilidade inter e intraobservador e quantificar pequenas pequenas alteraes de uma forma mais sitemtica
e segura
94
. Um programa simples, altamente reprodutvel e validado no foi ainda
desenvolvido para esta aplicao mas quando isto for feito a EUS com anlise digital
ser certamente uma grande arma diagnstica para esta patologia.
Assim a ultrassonografia endoscpica cada vez mais reconhecida como sendo
um mtodo minimamente invasivo que produz imagens de boa resoluo no
diagnstico da pancreatite crnica com menor risco de morbilidade e mortalidade que
a CPRE, com a possibilidade de avaliar de uma forma fivel o parnquima.
A elastografia ecoendoscpica uma nova aplicao na rea da ecoendoscopia
que parece ser capaz de diferenciar tecido normal de tecido fibroso e de tecido
maligno.
Esta capacidade da elastografia baseia-se nas diferentes propriedades de
deformao dos tecidos consoante a sua composio e consequente rigidez. Para tal
a elastografia obtida por ultrassonografia com aplicao de ligeiras presses sobre o
tecido em questo e subsequente avaliao de imagens antes e depois da aplicao
destas foras.
No entanto, as reas onde sero exercidas estas presses (reas de interesse)
devero ser cuidadosamente escolhidas pelo operador e devem incluir a leso e tecido
circundante de caractersticas aparentemente normais em quantidade suficiente, pois
o sistema calcula os diferentes graus de elasticidade tendo como referncia a mdia
de resilincia dos tecidos dentro da rea escolhida. Aps estes clculos so
construdas imagens em que a diferentes graus de elasticidade so atribudas cores
tambm diferentes.
25

Geralmente a rigidez aumentada e heterognea correlaciona-se melhor com
malignidade enquanto leses com elasticidade muito homognea normalmente
representam benignidade.
O pncreas normal assume nas imagens de elastografia uma cor verde
uniformemente distribuda o que representa rigidez intermdia.
Um padro em favo de mel na elastografia sugere com um grau significativo de
segurana presena de pancreatite crnica95. Contudo, em alguns casos de
pancreatite crnica os tecidos apresentam uma rigidez aumentada difcil de distinguir
da rigidez apresentada por certos tumores, provavelmente devido sua semelhante
composio fibrtica96.
Figura
16.
Elastografia
pancretica. Na imagem
detectada alguma rigidez
anormal do tecido pancretico
representada pela cor azul
dispersa (devido fibrose em
doente
com
pancreatite
crnica)
Retirado de: Saftoiu A, Cazacu SM.
Gastroenterology Department, University of
Medicine and Pharmacy Craiova, Romnia.
EUS Atlas- endoscopic ultrasound atlas.
[ltima actualizao Outubro 2011; citado
Junho 2012].
Dsponvel em:
http://www.eusatlas.ro/page148~Pancreas_Chronic+pancreatitis.html
Por outro lado as principais lacunas desta tcnica so: a impossibilidade de

controlar rigorosamente as presses exercidas sobre os tecidos (que devem ser
ligeiras), a impossibilidade actual de eliminar completamente os artefactos exercidos
pelos movimentos respiratrios, cardacos e peristalse, a presena de estruturas
vizinhas com graus de elasticidade muito diferentes daquele dos tecidos em estudo
(que muitas vezes no se podem manter fora da rea de interesse) e a variabilidade
inter-operador baseada essencialmente nas diferentes escolhas das reas de
interesse97.
Desta forma a elastografia apresenta-se como uma tcnica promissora na avaliao
diagnstica e no fornecimento de informao adicional ecoendoscopia minimizando
26

em alguns casos a necessidade de realizar aspirao com agulha fina (muitas vezes
inconclusivas). No entanto, esta tcnica aplicada ao diagnstico de pancreatite crnica
carece de estudos randomizados e estatisticamente significativos que melhor possam
definir a sua aplicabilidade e ajudem a estabelecer critrios universalmente aceites.
Uma das tcnicas que tambm tem evoludo no diagnstico de pancreatite crnica
a ressonncia magntica
83
. O investimento nesta tcnica justifica-se pelo facto de
possibilitar a avaliao simultnea do parnquima e ductos pancreticos de forma no

invasiva e sem a utilizao de contrastes ou radiao ionizante. Os artefactos
causados pela peristalse intestinal, movimentos respiratrios e batimentos cardacos
so agora minimizados pelo menor tempo de adquisio e rudo nas imagens 83.
As principais alteraes do parnquima pancretico so visveis com maior
acurcia na ponderao T1 devido riqueza do rgo em contedo enzimtico. As
imagens com supresso de gordura tambm so preferidas pois assim suprime-se a
gordura retroperitoneal e coloca-se a glndula em evidncia
98
. Desta forma um
pncreas sem alteraes apresenta um sinal elevado em T199.

Tambm pode ser utilizado, se necessrio, produto de contraste (gadolnio) com o
objectivo de melhor identificar as alteraes do parnquima. No pncreas saudvel a
acentuao provocada pelo contraste ocorre em pico na fase arterial e diminui
linearmente na fase venosa. Em doentes com pancreatite crnica, devido presena
de fibrose, o pico de contraste conseguido na fase venosa com posterior eliminao
gradual 100.
Figura 17. Imagens obtidas por Ressonncia magntica. Para a obteno destas imagens foi
utilizada a ponderao T1 com supresso de gordura. Na sequncia a verifica-se um pncreas
atrfico com baixa fora de sinal. Na sequncia b avalia-se a ausncia de reforo do sinal na
fase venosa comparativamente com o seu aumento na fase arterial na sequncia c.
Retirado de: Balci C.MRI assessement of chronic pancreatitis. Diagn Interv Radiol 2011; 17:249254
Retirado
de: Balci
C.MRI Alves
assessement
of chronic
Diagn
Interv Radiol
2011; 17:249254
Vanessa
Susana
da Cunha
da Silva
Alejos pancreatitis.
Instituto de
Cincias
Biomdicas
Abel Salazar
27

Nesta mesma ponderao a ressonncia magntica tambm permite, com valores
de acurcia de cerca de 90%, proceder ao diagnstico de adenocarcinoma do
pncreas bem como identificar a presena de metstases hepticas
83
. O
adenocarcinoma aparece como uma formao de baixo sinal rodeada por um

parnquima de caractersticas normais 83.
Como as estruturas ricas em contedo lquido so brilhantes na ponderao T2 as
alteraes dos ductos pancreticos, ricos em suco pancretico, so melhor avaliadas
nesta ponderao. Assim com a ponderao em T2 e imagens com supresso de
gordura possvel realizar uma colangiopancreatografia por ressonncia, tcnica que
adquiriu grande evidncia atualmente 98.
possvel atravs desta tcnica visualizar dilataes, estenoses, irregularidades,
saculaes e ectasias dos ductos pancreticos sem riscos de causar episdios de
pancreatite aguda por injeo intraductal de contraste, tambm no se utiliza radiao
ionizante nem necessria medicao prvia ao procedimento 79.
So especialmente bem caracterizveis por colangioressonncia as pores dos
ductos distais aos locais de estenose e os pseudocistos no comunicantes, alteraes
no avaliadas por CPRE 98.
A classificao utilizada para avaliar as alteraes presentes na MRCP a
classificao de Cambridge adaptada para MRI resultando numa distribuio conforme
a tabela 4
98
. Assim podemos classificar os doentes desde os que apresentam um
pncreas normal at os que sofrem de pancreatite crnica grave.

Apesar das vantagens j enumeradas seguindo a classificao de Cambridge a
MRCP tem boa eficcia no diagnstico da pancreatite crnica moderada a grave, mas
a sua sensibilidade e especificidade diminuem muito quando se trata de pancreatite
crnica em fase precoce e com alteraes mnimas
98
. Isto ocorre porque as
alteraes nesta fase de evoluo da doena so muito subtis e ocorrem nos ductos
pancreticos secundrios muitas vezes com dimetro inferior a 1mm que no so
facilmente visveis na MRCP.
No sentido de minimizar esta limitao nova tecnologia foi aplicada a este mtodo
de imagem: MRCP com estimulao pela secretina e MRCP por difuso.
28

A estimulao com secretina intravenosa previamente realizao da tcnica
aumenta a quantidade de suco pancretico nos ductos leva sua dilatao e
consequentemente melhor visualizao daqueles com calibre reduzido. Com a
estrutura dos ductos melhor delimitada e um aumento na intensidade de sinal a
deteo da pancreatite crnica em fase inicial muito mais eficaz, de tal forma que a
sensibilidade global aumenta de 77% para 89% e o valor preditivo negativo de 84%
para 98% 79.
Para alm desta vantagem a estimulao com secretina permite obter uma
avaliao da funo excrina do pncreas, capacidade que no partilhada com a
CPRE
79
. Tal avaliao feita utilizando o volume de preenchimento duodenal como
medida quantitativa101.
Tendo em conta que o seguimento de doentes com alteraes da funo excrina
pancretica e CPRE sem alteraes mostra na maioria das vezes evoluo para
pancreatite crnica claramente vantajoso a existncia de um exame que conjugue a
possibilidade de avaliar quer as alteraes estruturais quer as alteraes funcionais.
No entanto a sensibilidade da RMCP para avaliao da funo excrina do pncreas
continua a ser significativamente mais baixa do que a sensibilidade apresentada pelo
teste da secretina propriamente dito 98.
Pode ainda ser utilizada a ressonncia magntica por difuso com estimulao por
secretina. Esta nova modalidade de ressonncia magntica permite avaliar a funo
pancretica baseada em ligeiras alteraes focais na capacidade de difuso das
molculas, essencialmente da gua, ao nvel do parnquima 98.
A capacidade de difuso das molculas nos tecidos no livre, refletindo as
interaes com diversos obstculos (macromolculas, fibrose, membranas, etc.).
Assim as molculas de gua e sua capacidade de difuso em determinado momento
funcionam como uma forma de inferir pormenores estruturais dos tecidos quer em
casos fisiolgicos quer em casos patolgicos. Ao demonstrar o movimento das
molculas de gua tambm possvel avaliar o fluxo sanguneo na rede capilar.
Quando realizamos uma RM por difuso com estimulao por secretina calculado
o coeficiente de difuso (velocidade de difuso)
102
. Em casos normais este valor
aumenta com a administrao de secretina e atinge o seu mximo aos dois minutos
102
29

Em doentes com pancreatite crnica o coeficiente de difuso no parnquima
encontra-se diminudo e o seu valor mximo retardado, em casos de doena avanada
o seu pico muitas vezes impossvel de determinar. Isto justifica-se pela restrio
difuso das molculas pela fibrose e restantes alteraes estruturais. Tambm
possvel avaliar a funo excrina, quando a excreo do suco pancretico se
encontra retardada e existe congesto nos ductos pancreticos o coeficiente de
difuso nessa regio tambm se encontra retardado (pico superior a 2 minutos). Em
casos de pancreatite grave (doena muito avanada) o prprio coeficiente de difuso
basal se encontra diminudo 103.
Figura 19. Imagens de RM do pncreas obtidas por difuso. Em A observa-se

pncreas normal e respectivo padro CDA. Em B, imagem obtida de doente com
diagnstico de pancreatite crnica com consequente diminuio global dos valores de
CDA traduzindo-se numa variao de cores.
Retirado de: Balci C.MRI assessement of chronic pancreatitis. Diagn Interv Radiol 2011; 17:249254
So necessrios mais estudos de forma a validar esta tcnica e estabelecer valores

de cut-off para os coeficientes de difuso que com boa sensibilidade e especificidade
indiquem a presena de pancreatite crnica e a distingam por exemplo do carcinoma
do pncreas.
30

Concluses
O pncreas, apesar de ser um dos rgos com maior protagonismo no nosso
organismo, continua envolto numa sombra de grande mistrio quanto fisiopatologia
de diversas doenas que o acometem.
Vrios so os motivos que tornam esta glndula um verdadeiro desafio para os
mdicos na sua prtica clnica. A sua localizao retroperitoneal (de difcil acesso), a
sua importncia em inmeras reaes fundamentais do nosso metabolismo, a grande
quantidade de enzimas por ele produzidas, a complexidade e etiologia multifatorial das
patologias a ele associadas e as dvidas diagnsticas so apenas alguns desses
motivos.
Por se tratar de um tema to vasto, onde os consensos so to poucos mas a
pertinncia grande, devido elevada prevalncia na populao e no mundo desta
patologia, escolhi a pancreatite crnica alcolica como objeto de interesse com vista
ao desenvolvimento da minha tese de mestrado.
A principal etiologia da pancreatite crnica o consumo excessivo de lcool. Ao
longo dos anos, tm sido descritos os diversos efeitos diretos e indiretos deste txico,
quer nas clulas ductais e acinares, quer nas clulas estelares.
medida que os conhecimentos foram evoluindo, tambm as teorias explicativas
para o desenvolvimento da pancreatite crnica se foram alterando, desde a teoria do
esfncter de Oddi e obstruo ductal at teoria da necrose-fibrose. precisamente
esta ltima a que, luz dos conhecimentos atuais, melhor integra, no mesmo modelo,
as caractersticas agudas e crnicas que podem coexistir na doena e consequentes
achados microscpicos, bem como as diferentes manifestaes clnicas decorrentes
da perda gradual das funes do rgo.
De uma forma geral, a teoria da necrose-fibrose defende que a pancreatite crnica
e a pancreatite aguda no so doenas completamente distintas, mas, sim, espectros
da mesma doena.
No entanto, como j referido, a pancreatite uma doena complexa e multifatorial
que se manifesta mais rpida e intensamente conforme a suscetibilidade individual de
cada doente. Os efeitos do lcool, por si s, no se mostram suficientes para
promover o desenvolvimento da doena. Neste sentido, acredita-se que diversos
fatores ambientais e genticos tenham a sua influncia como fatores de risco
31

independentes ou como promotores do desenvolvimento desta patologia. Todavia, de
todos os fatores estudados, apenas o tabaco inequivocamente aceite como fator de
risco independente na pancreatite crnica alcolica.
Muitos outros fatores, como o gene da enzima CEL, o gene do CASR e
polimorfismos nas enzimas antioxidantes, continuam em estudo e so possveis
candidatos implicados no desenvolvimento e progresso da doena.
O diagnstico da doena relativamente simples quando as manifestaes clnicas
so exuberantes e muito tpicas, ou quando as alteraes a nvel estrutural so de tal
forma evidentes (dilataes grosseiras, calcificaes, pseudocistos e extensa fibrose)
que com uma simples ecografia transabdominal se pode afirmar o diagnstico.
Por outro lado, o diagnstico da pancreatite crnica precoce representa uma grande
dificuldade. O desconhecimento relativamente ao desenvolvimento da doena e ao
estabelecimento de uma linha que separe os doentes com percurso benigno daqueles
que iro padecer gravemente da doena tambm implica problemas diagnsticos
importantes. Estes assumem particular relevncia quando h suspeita clnica mas as
alteraes estruturais so difceis de demonstrar.
Assim sendo, a escolha do mtodo baseia-se essencialmente em quatro critrios:
experincia do operador, experincia do hospital que acolhe o doente, facilidade de
acesso ao exame e relao custo beneficio.
Atualmente, os testes funcionais clssicos tm vindo a ser abandonados, uma vez
que os exames estruturais alcanam valores de sensibilidade e especificidade iguais
ou superiores, com menor desconforto para os doentes e menores custos.
Relativamente aos exames estruturais, apesar de todos os progressos verificados,
no podemos afirmar que um deles se sobreponha categoricamente aos outros e,
como j referido, a escolha depende da conjugao de vrios fatores em determinado
momento. No entanto, os dois que aparentam possuir maior potencial futuro (pela sua
versatilidade e qualidade de imagens, permitindo avaliar ductos e parnquima em
simultneo) so a ressonncia magntica e a ecoendoscopia. Possuindo a
ecoendoscopia a melhor resoluo de imagem e tendo um grau de invaso similar ao
de uma endoscopia digestiva alta, defendida por muitos como sendo o novo gold
standard para o diagnstico precoce desta patologia.
32

Grandes tm sido os avanos alcanados nas ltimas dcadas no que respeita
compreenso da fisiopatologia da pancreatite crnica alcolica, mas um longo
caminho h ainda a percorrer. Reunindo esforos na tentativa de esclarecer as
dvidas que ainda existem, melhores sero as capacidades diagnsticas e certamente
seremos capazes de alterar positivamente a qualidade de vida e o prognstico dos
nossos doentes.
33

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Pancreatite Cronica Alcoolica - Da Fisiopatologia Ao Diagnostico

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Dissertao Artigo de Reviso Bibliogrfica

Mestrado Integrado em Medicina 2011/2012

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico.

PORTO, JULHO 2012

Artigo de Reviso Bibliogrfica

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico.

Aluna do 6 Ano Profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina

PORTO, JULHO 2012

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Evento Sentinela/Suscetibilidade Individual

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Palavras Chave: Pancreatite Crnica, lcool, Fibrose Pancretica, Suscetibilidade

Keywords: Chronic Pancreatitis, Alcohol, Pancreatic Fibrosis, Individual

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

. Estes valores no esto ainda traduzidos em nmeros, no entanto

devem ser direcionados esforos na tentativa de quantificar o impacto desta patologia.

. Resultados contraditrios foram

encontrados nestas investigaes. Contudo, atualmente estudos em modelos animais

. Seguidamente postulou-se que os mecanismos responsveis

consequentemente a obstruo dos pequenos ductos .

Figura 1. Teoria da obstruo ductal. Fluidos litognicos levam formao de agregados

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

. Assim, esta clula, responsvel pela produo de diversas proenzimas digestivas

e lisossomais, adquiriu um papel muito relevante nos mecanismos moleculares da

, a clula acinar sofre durante este processo alteraes estruturais

importantes que em ltima instncia cursam com: instabilidade membranar dos

consequentemente com contacto inapropriado entre enzimas digestivas e lisossomais.

. Da via oxidativa derivam as espcies reactivas

de oxignio e o acetaldedo, e da via no oxidativa derivam os cidos gordos de

. Est comprovado que a via oxidativa a via predominante no

metabolismo heptico do lcool contudo a menor produo de cidos gordos de

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

. No est definido um nico

perde as suas reservas de vitamina A e torna-se produtora de protenas da matriz

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Figura 2. Conceito atual da

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Figura 3. Teoria da necrose-fibrose. Episdios agudos de pancreatite provocam

Pancreatite Crnica Alcolica da Fisiopatologia ao Diagnstico

Figura 4. Modelo da Hiptese Necrose-Fibrose. O diagrama ilustra a evoluo temporal

Evento sentinela/Suscetibilidade Individual:

. Por este motivo, os ltimos esforos tm sido direcionados na procura de um fator

coadjuvante ou predisponente que potencie os efeitos deste txico e explique a

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Tabela 1 Susceptibilidade individual pancreatite alcolica

Padro de consumo de lcool

Wilson et al, 1985

Wilson et al, 1984

Haber et al, 1993

Wilson et al, 1984

Witt et al, 2001

Frenzer et al, 2002

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e pancreatite alcolica j Maruyama tambm no Japo afirma existir risco acrescido

de pancreatite crnica alcolica em fentipos de ADH260.

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Figura 5. Pancreatite crnica alcolica histologia. Na imagem (a) so visveis aglomerados

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Figura 7. Pancreatite crnica em

Nas reas de fibrose so identificveis as clulas de estelares (responsveis pela

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