Farmacintica: la amfotericina puede ser administrada oralmente, por inhalacin y por

va intravenosa. Por va oral sin embargo, se absorbe bastante mal y de forma irregular
produciendo concentraciones plasmticas inconsistentes. Por ejemplo, despus de la
administracin oral de 100 mg de amfotericina B en suspensin 4 veces al da se
detectaron niveles plasmticos de menos de 0.05 mg/ml frente las concentraciones de
1 mg/ml observadas despus de 30 mg i.v.. Las concentraciones mximas algunas horas
despus de la administracin i.v. de 50 mg alcanzan los 2 mg/ml. No hay evidencias de
acumulacin.
La amfotericina B se une extensamente a las liprotenas (90-95%).
La amfotericina B no puede ser administrada por va intramuscular.
Se obtienen concentraciones bajas de amfotericina B en el humor acuoso, pleural,
pericardial, peritoneal y sinovial. Dado que las concentraciones del antibitico en el lquido
cefalorraqudeo son el 3% de las obtenidas en el suero, la amfotericina B se debe
administrar por va intratecal en el caso de infecciones del sistema nervioso central.
Despus de la inhalacin de una dosis de 4 mg de amfotericina B marcada
radioactivamente se detect entre el 3.5 y el 4% de la radioactividad en los pulmones.
No se conoce el metabolismo de la amfotericina B. Pequeas cantidades del frmaco se
excretan en la bilis. Entre el 2 y 5% de eliminan por va renal de forma muy lenta. La semivida de eliminacin en el adulto con la funcin renal normal es de 24 horas, pero despus
de un tratamiento crnico, la semi-vida de eliminacin puede alargarse hasta los 15 das.
La semi-vida de eliminacin de la amfotericina B es muy variable en neonatos y en
pacientes peditricos. Se detecta la amfoterina B en la sangre 4 semanas despus de la
interrupcin del tratamiento y en la orina hasta 8 semanas despus.
Interacciones farmacoIgicas. La administracin con otros medicamentos nefrotxicos
como ciplastino, pentamidina, aminoglucsidos y ciclosporina los cuales pueden aumentar
el potencial nefrotxico. Los corticoesteroides y la corticotropina (ACTH) pueden potenciar
la hipocalemia inducida por la Amfotericina B. Los digitlicos, los relajantes
musculoesqueleticos y agentes antiarritmicos pueden aumentar su efecto o toxicidad con
la hipocalcema. Por otro lado, la Flucitosina puede disminuir o alterar la eliminacin renal
de laAmfotericina B.
Interacciones Medicamentosas: Anfotericina B es potencialmente nefrotxica, por lo
tanto se debe monitorear de cerca la funcin renal en pacientes que reciban
concomitantemente
otras
drogas
nefrotxicas
tales
como
antibacteriales,
inmunosupresoras, pentamidina parenteral. Si es posible, amfotericina B no debe ser
dada a pacientes que reciban antineoplsicos. Los diurticos generalmente deben ser
evitados en pacientes que toman amfotericina B. Si un diurtico ha sido dado, entonces el
volumen y el agotamiento electroltico debe ser monitoreado cuidadosamente. El efecto
de agotamiento de potasio puede aumentar el efecto de drogas bloqueantes
neuromusculares y pueden aumentar la toxicidad de glucsidos digitlicos. Los
corticoesteroides pueden aumentar el agotamiento de potasio y su efecto inmunosupresor

puede ser perjudicial en pacientes con infecciones fngicas severas. Los anestsicos
locales tales como hidrocloruro de procana e hidrocloruro de lidocana pueden causar la
precipitacin de Amfotericina B. La Amfotericina B es tambin incompatible con
hidrocloruro de ramitidina. Amfotericina B es incompatible con antihistamnicos y
vitaminas.

CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS Y FARMACODINAMICAS

La absorcin oral es mnima (5%), por lo que la va de administracin de eleccin para el
tratamiento de IFI es la va intravenosa (iv). Se unen ampliamente a lipoprotenas del
plasma (90-95%). El volumen de distribucin (Vd) es elevado 4l/kg. Alcanza altas
concentraciones en hgado, bazo, pulmn y riones. En lquido pleural, peritoneal, sinovial
y humor acuosos las concentraciones alcanzadas del frmaco son el 50-60% de la
concentracin plasmtica mnima. Penetra mal en lquido cefalorraqudeo (LCR) (2- 4%)
aumentando en casos de inflamacin menngea. Atraviesa bien la placenta. No se
disponen de ensayos clnicos que determinen la eliminacin por leche humana ni la
seguridad en la utilizacin en embarazadas.
Es metabolizada parcialmente en hgado y eliminada por bilis (<15%) y por orina en
escasa proporcin (4- 5%). La vida media de eliminacin inicial es de 24 h seguida de una
eliminacin terminal ms lenta de unos 15 das. Debido a la escasa eliminacin renal no
es necesario ajustar la posologa en caso de insuficiencia renal (IR), ni en hemodilisis
(HD) ni dilisis peritoneal (DP). Tampoco es necesario ajustar posologa en casos de
insuficiencia heptica (IH).
INTERACCIONES
Puede darse un efecto aditivo nefrotxico si se administra amfotericina B con otros
frmacos potencialmente nefrotxicos como son los aminoglucsidos (e.g., gentamicina,
tobramicina, o amikacina), el cidofovir, ciclosporina, pentamidina, tacrolimus, o
vancomicina. Puede ser necesaria una reduccin en la dosis de amfotericina B si se
produce un deterioro renal.

Zidovudina: Se han observado mielotoxicidad y nefrotoxicidad incrementadas al

administrar amfotericina B concomitantemente con la zidovudina. Debe prestarse
especial atencin a los pacientes que, concomitantemente con amfotericina B,
reciben zidovudina.

Ciclosporina: Datos preliminares demuestran un aumento de la creatinina srica

en los pacientes en los que se ha administrado amfotericina B junto con dosis altas
de ciclosporina. Los datos tambin sugieren que dicho aumento es debido a la
ciclosporina, y no al amfotericina B.

Puede producirse una hipokaliemia inducida por amfotericina B mediante interacciones

con otros frmacos. La utilizacin concomitante de amfotecina B con diurticos de asa
(por ej., furosemida, bumetanida, o cido etacrnico) corticosteroides o corticotropina,
ACTH y cisplatino puede reducir las concentraciones plasmticas de potasio. Los
inhibidores de la anhidrasa carbnica pueden ocasionar una hipokaliemia aditiva que
puede potenciar la cardiotoxicidad de los glucsidos cardacos. Igualmente, la
hipokaliemia puede aumentar el efecto curariforme de los bloqueantes neuromusculares
(p.ej., tubocurarina).
Los antifngicos tipo imidazol inhiben la sntesis del ergosterol, mientras que la accin
terapetica de la amfotericina B se debe a una unin del frmaco a esta molcula.
Tericamente, los antifngicos imidazlicos pueden interferir con la accin de la
amfotericina B al reducir los puntos en los que el antibitico se puede unir. Sin embargo
no existen datos en el hombre dado que es muy poco frecuente que se utilicen dos
antifngicos simultneamente. Un estudio en ratones infectados de Aspergillus mostr
que el orden de administracin de los antifngicos es importante, no debiendose
administrar nunca un imidazol antes que la amfotericina B debido al posible riesgo de
fracaso terapetico.
La amfotericina B puede aumentar la toxicidad de la fluocitosina al incrementar la
captacin celular de este frmaco o reducir su excrecin renal. Sin embargo, la
fluocitosina puede actuar sinrgicamente con la amfotericina B y, de hecho, ambos
frmacos se utilizan conjuntamente muy a menudo. Debe tenerse en cuenta que puede
haber un aumento de la toxicidad de sobre la mdula sea.
La amfotericina B puede reducir la resistencia celular a la daunorubicina y a la
doxorubicina, exaltando de esta manera su actividad. Eso se debe a las modificaciones
que el antibitico polinico produce sobre las membranas celulares. Se desconoce si este
efecto puede interferir con las formulaciones en liposomas de los antineoplsicos.
La combinacin de la amfotericina B con cidofovir est contraindicada. El antibitico debe
ser discontinuado 7 das antes de iniciar el tratamiento con cidofovir.
Algunos surfactantes antiinfecciosos (por ejemplo el beractant, calfactant, poractant alfa,
colfoscerilo, alcohol cetlico y tiloxapol) no se deben mezclar con antibiticos que se
administran por inhalacin como los aminoglucsidos, amfotericina B, ceftazidima,
pentamidina o vancomicina.

LA RESISTENCIA A POLIENOS (ANFOTERICINA B)

Se ha descrito en levaduras y hongos filamentosos, pero los mecanismos que subyacen a

la misma estn por elucidar. En levaduras, la mutacin de la enzima C-5, 6 esterol
desaturasa (producto del gen ERG3) implicada en la sntesis del ergosterol, confiere
resistencia moderada a la anfotericina B. Sin embargo, esta mutacin siempre se ha
acompaado de mutaciones de gen ERG11, lo que implica la existencia de resistencia
cruzada a la anfotericina B y a los azoles. En Aspergillus la situacin es ms complicada
ya que, a pesar de detectarse numerosos fallos teraputicos, no existe ninguna
metodologa que sea capaz de relacionar dichos fallos con la resistencia fenotpica a la
anfotericina B mediante la deteccin de concentraciones inhibitorias mnimas (CIM)
elevadas. En el laboratorio tampoco se han conseguido avances que posibiliten el estudio
de las cepas resistentes. As, no se han podido seleccionar mutantes espontneos de A.
fumigatus resistentes a anfotericina B. Slo ha sido posible conseguir mutantes, con
diferentes niveles de resistencia a este antifngico, irradiando esporas con luz ultravioleta.
Esta resistencia parece ser especfica para polienos, ya que los mutantes no presentaban
resistencia cruzada con azoles ni equinocandinas. En A. flavus tambin se ha descrito el
aislamiento de una cepa resistente a anfotericina B (y otros polienos) mediante pases con
concentraciones crecientes de anfotericina B. Se ha postulado que el escaso nmero de
cepas con resistencia a los polienos est relacionado con dos factores:
a) la toxicidad de estos frmacos, que obligan a utilizarlos en tratamientos cortos
b) la asociacin de la resistencia con la deficiencia en ergosterol, lo que supondra una
desventaja evolutiva y por tanto con menos posibilidades de seleccionarse in vivo.

RESISTENCIA A LOS POLIENOS

La resistencia a anfotericina B es poco frecuente, aunque se ha detectado cepas de
levaduras y de hongos filamentosos con mecanismos de resistencia. Estos mecanismos
son poco conocidos, aunque la mayor parte de ellos estn relacionados con un descenso
en la cantidad de ergosterol de la membrana o un aumento de los fosfolpidos que reduce
la interaccin del frmaco con los esteroles. Estas alteraciones se han asociado con
mutaciones en los genes ERG2 ERG3, que codifican enzimas que participan en la va
de sntesis del ergosterol. En los ltimos aos, se han propuesto otros mecanismos de
resistencia a anfotericina B relacionados con el efecto oxidativo que presenta el polieno
en el interior celular. A. terreus y otros hongos filamentosos que muestran resistencia a
anfotericina B tienen un aumento en la actividad de su catalasa, lo que podra colaborar a
reducir el dao oxidativo originado por este antifngico.

Dato:
En general, las cepas aisladas resistentes a polienos tienen menor cantidad de ergosterol.
Este fenmeno se ha visto en algunas cepas de Candida albicans, Saccharomyces
cerevisiae, Aspergillus spp. y en Neurospora crassa. Sin embargo, en algunos mutantes

aumentan la cantidad de ergosterol y son resistentes, como se ha visto con cepas de

Candida albicans y C. neoformans; o sea, no existe una norma que determine si el cambio
en el contenido de ergosterol va a generar resistencia.
ANFOTERICINAS ASOCIADAS A LPIDOS
Ventajas
Las formulaciones de anfotericina B asociadas a lpidos permiten un aumento de la dosis
y tienen mejor distribucin en el sistema reticuloendotelial,1,5,29.30 en general tienen
menores efectos adversos asociados a la infusin y, en teora, menor toxicidad renal que
la anfotericina B,1,3,5,7,12,20,29,30 A pesar de estas ventajas que permitiran un ndice
teraputico ms alto, no est claro an si alguna formulacin es mejor que las otras, cul
es la indicacin de comenzar el tratamiento con alguna de ellas y si los parmetros
farmacoeconmicos justifican su uso en lugar de la anfotericina B.29
ANfOTERICINAS EN fORMULACIN LPIDA
Anfotericina B liposomal
Es una formulacin liofilizada de anfotericina B incorporada dentro de un pequeo
liposoma unilamelar.
Espectro: Tiene muy buena actividad contra la mayora de Candida spp, Aspergillus spp y
otros hongos filamentosos.7
Esta forma farmacutica es ms efectiva que la anfotericina B para infecciones como
histoplasmosis sistmica en pacientes adultos con sida. La dosis es 3-5 mg/kg/da y la
dosis mxima es 250 mg/da. (Tabla 1).
Efectos adversos: Blyth en base a estudios de Walsh, describe que pacientes peditricos
tratados con anfotericina liposomal tenan menos efectos relacionados con la infusin que
los tratados con anfotericina B.2 No hallaron diferencia en cuanto a nefrotoxicidad.2
Anfotericina B complejo lipdico
Es una suspensin de anfotericina B que forma complejos con 2 fosfolpidos en una
proporcin molar frmaco: lpido 1:1.
Espectro: Es ms efectiva contra candidiasis, aspergilosis, criptococosis, fusariosis,
coccidioidomicosis, zigomicosis y blastomicosis.29 La dosis recomendada en pediatra es
3-5 mg/kg/da.31 La velocidad de infusin es 2,5 mg/kg/h. (Tabla 1).
Anfotericina B de dispersin coloidal
Es una dispersin coloidal de un complejo estable de anfotericina B y colesteril sulfato
sdico, que forman micropartculas uniformes discoides.32
El espectro antifngico in vitro es similar al de la anfotericina B contra Blastomyces,
Coccidioides, Histoplasma, Paracoccidiodes, Candida albicans y Cryptococcus, pero
tiende a ser menos eficaz contra Candida glabrata y Aspergillus fumigatus y A.
flavus. Adems, tiene mayores efectos asociados a la infusin que la anfotericina B.33 En
pediatra, la dosis es de 3-4 mg/kg/da.34,35 (Tabla 1).