A epigentica como nova hiptese etiolgica

no campo psiquitrico contemporneo

| 1 Luna Rodrigues Freitas-Silva, 2 Francisco Javier Guerrero Ortega |

Resumo: Nas ltimas dcadas, as teorias

neurocientficas passaram a ser adotadas como explicao
primordial para a etiologia dos transtornos mentais.
Com o objetivo de encontrar os fundamentos dos
transtornos, as investigaes priorizaram a carga gentica
e o funcionamento cerebral. A partir da valorizao da
determinao biolgica das doenas e do surgimento de
variadas tecnologias de pesquisa mdica, aventou-se a
possibilidade de que as causas dos transtornos fossem,
finalmente, compreendidas. No entanto, diversas
dificuldades e desafios marcam o projeto neurocientfico
de fundamentao biolgica da etiologia das doenas. A
introduo recente da noo de epigentica no campo
psiquitrico vem sendo considerada fundamental para
renovar a esperana de compreenso da etiologia dos
transtornos. A partir da anlise de artigos de reviso,
o presente trabalho tem como objetivos examinar
a apropriao da noo de epigentica pelo campo
psiquitrico contemporneo, identificando suas origens e
descrevendo suas principais caractersticas, e refletir sobre
as consequncias de sua adoo. Alm de contribuir para
a redefinio das teses etiolgicas no campo psiquitrico,
a noo de epigentica impe uma reconfigurao do
conhecimento gentico e, em certa medida, do prprio
projeto determinista e reducionista de fundamentao
biolgica dos transtornos mentais, permitindo
interpretaes mais nuanadas sobre as neurocincias e a
psiquiatria contempornea.
Palavras-chave: Psiquiatria biolgica; neurocincias; etiologia.

DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S0103-73312014000300006

Departamento de Psicologia,
Universidade Federal Rural do
Rio de Janeiro. Seropdica-RJ,
Brasil. Endereo eletrnico:
lunarodrigues@yahoo.com.br

Instituto de Medicina Social,

Universidade do Estado do Rio
de Janeiro. Rio de Janeiro-RJ,
Brasil. Endereo eletrnico:
fjortega2@gmail.com

Recebido em: 30/11/2013

Aprovado em: 29/07/2014

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Introduo
As teorias neurocientficas construdas nas ltimas dcadas vm se destacando
como explicao primordial para a formao da patologia mental, ocupando lugar
central no campo psiquitrico e motivando macios investimentos financeiros e
intelectuais. Neste contexto, chamado por Shorter (1997) de segunda psiquiatria
biolgica, predominam a busca pelos substratos biolgicos da doena, especialmente
por meio da valorizao de uma abordagem cientfica, objetiva e reducionista das
patologias mentais, e a valorizao das intervenes medicamentosas, consideradas
as aes psiquitricas propriamente ditas (SHORTER, 1997; HEALY, 2002;
HOROWITZ, 2002; EHRENBERG, 2004; MAYES; HOWITZ, 2005; ABIRACHED; ROSE, 2010; ROSE; ABI-RACHED, 2013).
Do ponto de vista histrico, pode-se afirmar que o surgimento das neurocincias,
por volta dos anos 1960,1 e a reorientao da psiquiatria em direo busca pelos
determinantes fsicos e objetivos das doenas, nos anos 70 e 80, inauguraram um
perodo de predominncia das hipteses biolgicas sobre a formao patolgica
(SHORTER, 1997; EHRENBERG, 2004; MAYES; HORWITZ, 2005). Com
a chamada remedicalizao da psiquiatria, os transtornos mentais passaram a ser
entendidos como resultado de fenmenos biolgicos determinados e acessveis por
meio das estratgias reducionistas de investigao cientfica, em contraposio s
explicaes psicolgicas e ambientalistas e respectiva valorizao de discursos
e prticas que tomavam o indivduo como ponto de partida, que vigoraram
durante algumas dcadas no campo psiquitrico.
Dois componentes se destacam nas pesquisas neurocientficas recentes: o
gentico e o cerebral. Com o objetivo de encontrar os fundamentos biolgicos
das patologias mentais, as investigaes das ltimas dcadas tomaram como
alvos a carga gentica e o funcionamento cerebral dos indivduos, considerados
elementos-chave para a compreenso da psicopatologia. Com o surgimento
de diversas tecnologias mdicas, as pesquisas genticas e cerebrais avanaram,
inaugurando a possibilidade de investigao de mecanismos moleculares
nfimos, e passaram a gerar um acentuado otimismo. A partir da valorizao
da determinao biolgica das doenas e do surgimento de variadas tecnologias
de pesquisa mdica, aventou-se a possibilidade de que as causas dos transtornos
mentais fossem, finalmente, compreendidas (INSEL; QUIRION, 2005).

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A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

Se os avanos conquistados por tais pesquisas no que se refere ao entendimento

de mecanismos genticos especficos e de caractersticas fundamentais da
morfologia e da fisiologia cerebral so inegveis, no que diz respeito compreenso
da emergncia dos transtornos mentais, diversas dvidas e dificuldades
permanecem mobilizando o campo. Afinal, como se formam os transtornos
mentais? Quais so suas principais causas? De que modo a determinao
gentica produz o funcionamento cerebral anormal? Quais so, efetivamente,
os processos cerebrais subjacentes a cada transtorno? Como um determinado
funcionamento cerebral produz as experincias subjetivas que entendemos como
sintomas? Como trat-los? Como preveni-los? Tais questes, longe de terem sido
respondidas, permanecem em cena, motivando pesquisas e gerando discusso.
Diante dos desafios que envolvem a compreenso da etiologia dos transtornos
mentais no mbito das pesquisas neurocientficas, novos operadores conceituais
vo sendo construdos como estratgia para fazer avanar o projeto psiquitrico
de fundamentao biolgica das patologias mentais. Ao analisarmos as
produes da psiquiatria contempornea, identificamos o destaque de
determinadas formulaes conceituais e a emergncia de alguns temas de
pesquisa, que parecem estar contribuindo para a formao de um novo modelo
etiolgico das patologias mentais. Neste contexto, a introduo recente da noo
de epigentica no campo psiquitrico vem sendo considerada fundamental
para explicar o funcionamento cerebral e, consequentemente, a etiologia dos
transtornos. No entanto, se a noo de epigentica fornece novo flego s
pesquisas neurocientficas, ela tambm gera consequncias inesperadas, como o
redirecionamento dos principais alvos da investigao, o redimensionamento da
determinao gentica e a reconfigurao das relaes entre biologia e ambiente
(SINGH, 2012; ROSE; ABI-RACHED, 2013; ROSE, 2013).
A partir da anlise de artigos de reviso, o presente artigo tem como
objetivos analisar a apropriao da noo de epigentica pelo campo psiquitrico
contemporneo, buscando identificar suas origens e descrever suas principais
caractersticas, e refletir sobre as consequncias dessa apropriao para a
emergncia de novas hipteses etiolgicas dos transtornos mentais. Para tanto,
foi realizada uma pesquisa de artigos na base de dados Pubmed, utilizando como
critrio os termos epigenetics e psychiatry, e data de publicao entre 2000 e
2011. Inicialmente foram selecionados os artigos de reviso, que apresentam uma

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compilao dos resultados encontrados nos artigos originais de pesquisa. A partir

do contedo destes artigos, novas referncias foram incorporadas anlise.

A origem da hiptese epigentica

Os mecanismos epigenticos vm sendo considerados uma das principais apostas
da pesquisa atual em psiquiatria, pois representariam um modelo de explicao da
doena fundamentalmente biolgico e, mais especificamente, capaz de descrever
a etiologia dos transtornos a partir do nvel molecular. O modelo considera a
interao entre a herana gentica do indivduo e os fatores ambientais, analisando
esse processo como alteraes intracelulares na expresso do material gentico
do organismo, que culminam na determinao das caractersticas exibidas pelo
indivduo. Os mecanismos epigenticos dizem respeito, fundamentalmente, aos
meios e processos pelos quais a determinao biolgica do organismo atualizada
e expressada ao longo de seu desenvolvimento (HAIG, 2004; GOTTESMAN;
HANSON, 2005; HOLLIDAY, 2006; RUTTER; MOFFITT; CASPI, 2006;
JIRTLE; SKINNER, 2007; BORRELLI et al., 2008; TSANKOVA et al.,
2007; GWAS, 2009; NESTLER, 2009; SWEATT, 2009; DICK; RILEY;
KENDLER, 2010; DUDLEY et al., 2011; MURGATROYD; SPENGLER,
2011; ROTH; SWEATT, 2011).
O conceito de epigentica surgiu nos anos 1940, com o bilogo Conrad
Waddington, para descrever a interao entre genes e ambiente que permite
o surgimento dos fentipos. Em artigo publicado em 1942, Waddington
demonstrava interesse pelos processos que permitem que o gentipo, a carga
gentica do organismo, conduza ao aparecimento de efeitos fenotpicos, as
caractersticas expressas do organismo. Tratava-se de investigar um tema que
inquietava os geneticistas da poca e que relacionava o estudo gentico ao processo
de desenvolvimento. Segundo Waddington (1942), para compreender a relao
entre a herana gentica e os processos de desenvolvimento, seria necessrio adotar
duas medidas: a primeira, mais simples, consistiria na descrio dos processos
de desenvolvimento observveis; a segunda, mais importante, consistiria
na investigao dos mecanismos causais em funcionamento nos processos
observados, relacionando-os, sempre que possvel, s descobertas reveladas pela
embriologia experimental. Para essa segunda esfera de investigao, Waddington
sugeria o termo epigentica.

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A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

Nesta primeira proposio, o estudo dos mecanismos epigenticos surgia

para suprir uma lacuna no entendimento da forma pela qual a carga gentica
conduziria formao dos fentipos ao longo do processo de desenvolvimento.
No referido momento, sabia-se muito pouco sobre as propriedades da epignese,
e a suposio de Waddington era de que mecanismos especficos e complexos
de desenvolvimento determinassem essa transposio, conectando o material
gentico s caractersticas do organismo. A intuio do autor era que o processo
seria constitudo por diversos mecanismos concatenados, articulados em rede, de
modo que qualquer alterao em um estgio inicial poderia causar modificaes
graduais, mas contnuas, nos estgios seguintes, alcanando maior nmero
de tecidos e rgos e formando anormalidades no desenvolvimento. Portanto,
Waddington apostava na regulao e no controle das diversas etapas do
desenvolvimento embrionrio pela carga gentica do organismo.
Apesar de citar exemplos de fenmenos observados na formao das asas da
Drosophila que sugeriam a intuio apresentada nesse artigo, Waddington no
dispunha de evidncias experimentais acerca dos mecanismos epigenticos. De
fato, essa primeira hiptese era uma suposio terica, pois no havia qualquer
experimento ou evidncia cientfica que pudesse demonstr-la. Segundo Holliday
(2006), at a metade do sculo XX, a biologia do desenvolvimento e a gentica
eram dois domnios de pesquisa separados, com pouco contato entre si. Nesse
contexto, a hiptese de Waddington tinha como objetivo construir uma ponte,
indita at ento, entre os fenmenos observados no desenvolvimento de um
organismo e sua constituio gentica, aproximando os dois campos da biologia,
aumentando a complexidade da explicao acerca da determinao gentica dos
organismos e atrelando-a aos processos de desenvolvimento, especialmente os
caractersticos da fase embrionria.
Esta primeira intuio continuou sendo discutida por alguns poucos
pesquisadores, sendo sempre utilizada para denominar fenmenos biolgicos que,
ao serem observados, no eram facilmente entendidos a partir do conhecimento
gentico disponvel, mas que indicavam conter em seu funcionamento algum
componente hereditrio (HAIG, 2004; HOLLIDAY, 2006). Essas discusses
pontuais sobre supostos mecanismos epigenticos apareceram, por exemplo, nas
pesquisas sobre cncer de Huxley (1956) e em revises sobre hereditariedade e
mecanismos de controle celular de Nanney (1958). Segundo Haig (2004), ao

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longo da dcada de 60, alguns estudos sobre cncer e cultura de clulas parecem
ter utilizado ou derivado algumas de suas suposies da noo de epigentica, mas
sempre de forma implcita ou indireta. Naquele momento, nenhum mecanismo
mais especfico havia sido proposto para descrever e qualificar a hiptese epigentica.
Posteriormente, nos anos 70, a primeira suposio foi elaborada e redescrita,
pela primeira vez, como um fenmeno biolgico especfico: a epigentica seria uma
alterao qumica do DNA, mais chamada de metilao.2 A primeira sugesto de
que a metilao do DNA poderia ter um papel biolgico importante, fornecendo
a base para a formao da memria de longo prazo no crebro, apareceu no
artigo de Griffith e Mahler (1969). Em seguida, Riggs (1975) e Holliday e Pugh
(1975) publicaram artigos que sugeriam um modelo molecular para a ativao
da carga gentica, englobando tambm a transmisso hereditria da atividade e
inatividade de determinados genes. Em ambos os casos, a metilao do DNA
era considerada um mecanismo potencialmente importante para variaes na
expresso gentica, podendo explicar especificamente a ativao ou inativao de
determinados genes durante o processo de desenvolvimento do organismo.
O artigo de Holliday de 1987 considerado paradigmtico no campo.
Nele, o autor revisa o uso do termo epigntica por Waddington e o utiliza
para caracterizar fenmenos nos quais uma alterao na metilao do DNA
acarreta alteraes na ativao da carga gentica, discutindo sua importncia
para o entendimento de fenmenos como o cncer e o envelhecimento. Para
Haig (2004), esse artigo, publicado na revista Science, estimulou o interesse pelos
fenmenos epigenticos, contribuiu para a retomada do termo e inaugurou um
movimento de alto investimento em pesquisas destinadas sua investigao. O
conceito de epigentica passa ento a ser definido como o estudo de mudanas
na expresso gentica que ocorrem no em funo de mudanas na estrutura
do DNA, mas de alteraes especficas na expresso de alguns genes, ou seja,
nas substncias que so produzidas a partir das informaes de determinado
gene (JIRTLE; SKINNER, 2007; BORELLI et al., 2008; SWEATT, 2009;
TSANKOVA et al., 2007). Finalmente, em 1990, alm de adquirir o vocabulrio
molecular que a caracteriza atualmente, a hiptese epigentica passa a ser
sustentada por evidncias experimentais surgidas em diversas pesquisas, que
comeam a proliferar, principalmente nos campos dos estudos genticos sobre o
cncer e da biologia do desenvolvimento.

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A complexidade gentica dos transtornos mentais

No que se refere pesquisa gentica, apesar do alto investimento e da elevada
esperana de encontrar marcadores biolgicos no caso, os genes que
determinariam as doenas para os transtornos mentais, os resultados so, at o
momento, decepcionantes. Um artigo de reviso do Psychiatric GWAS Consortium
Coordinating Committee3 (2009) analisa os resultados de pesquisas genticas
realizadas no mbito do projeto de mapeamento do genoma humano referentes
aos transtornos mentais. Trata-se de um consrcio internacional que se reuniu
para analisar de forma integrada as primeiras informaes disponveis, resultantes
de cerca de 50 pesquisas, sobre a gentica dos transtornos psiquitricos.4 Por meio
de uma estratgia colaborativa, reunindo dezenas de grupos de pesquisa, pretendese ampliar o nmero de indivduos acessados e aumentar o poder analtico e
estatstico dos resultados alcanados. Com a combinao de resultados de dezenas
de estudos, a amostra analisada adquire uma magnitude nunca antes alcanada nos
estudos em gentica humana por exemplo, 10.000 casos comparados a 10.000
casos-controle (GWAS, 2009; SULLIVAN, 2010; VISSCHER et al., 2012).
A primeira considerao que se destaca nesse estudo diz respeito complexidade
gentica suposta para as patologias mentais, nas quais o risco hereditrio seria
resultado da interao de variaes genticas combinadas, cada qual com um
impacto relativo limitado sobre o risco total. De fato, as primeiras pesquisas
genticas dos transtornos psiquitricos analisavam amostras pequenas de sujeitos
da mesma famlia com o objetivo de encontrar mecanismos genticos simples.

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A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

No entanto, podemos observar que a revoluo genmica que pode significar

a descoberta e o entendimento de mecanismos epigenticos representa, no caso
especfico das patologias mentais, no apenas avanos no conhecimento molecular
e gentico, mas tambm e, principalmente, a construo de solues interessantes
e de argumentos estratgicos para a dificuldade de se explicar a origem dos
transtornos mentais. Nesse sentido, a apropriao do conceito de epigentica pelo
conhecimento psiquitrico aparece como recurso explicativo diante da decepo
com a identificao de marcadores biolgicos diretos nas pesquisas genticas e
de antigos resultados inconclusivos nos estudos epidemiolgicos com transtornos
mentais (MUNAF, 2006; OH; PETRONIS, 2008; OS; RUTTEN;
POULTON, 2008; NESTLER, 2009; RUTTEN; MILL, 2009).

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O desenho desses primeiros estudos, que apresentaram resultados conclusivos

para centenas de outras doenas, foram pouco frteis para a compreenso e
no geraram informao relevante acerca da fisiologia patolgica de doenas
complexas e multifatoriais, incluindo os transtornos mentais.
Novas pesquisas foram elaboradas, reunindo amostras maiores (centenas de
famlias), mas os achados continuaram sendo pouco significativos ou difceis
de serem confirmados em novas pesquisas. Segundo a reviso do artigo do
GWAS (2009), os resultados desses estudos so controversos, uma vez que
algumas associaes estatisticamente significativas entre um determinado gene
e um transtorno foram encontradas, mas no foram confirmadas em pesquisas
subsequentes. Ou seja, os resultados no puderam ser replicados e, portanto,
confirmados por novas pesquisas genticas.
A principal interpretao dos pesquisadores sobre esses primeiros resultados
que a impossibilidade de confirmao em novas pesquisas se deve ao fato de
que o efeito do respectivo gene sobre a formao da patologia restrito, ou seja,
contribui para a etiologia, mas o grau de influncia e determinao da doena
pequeno. Desse modo, a suposio de uma causalidade gentica simples, do tipo
gene para o transtorno X, foi dando lugar considerao de variaes genticas
com impacto relativamente pequeno sobre o risco, e a suposio de uma maior
complexidade gentica dos transtornos. Podemos observar que o entendimento
da causalidade gentica se torna menos linear e mais probabilstico, com destaque
para a noo de risco, que se mostra mais adequada para explicar os objetivos das
pesquisas e interpretar as limitaes dos resultados encontrados.
Alguns avanos conquistados no mapeamento gentico de doenas complexas,
como diabetes e obesidade, geraram novas hipteses e mtodos de pesquisa,
posteriormente aplicados aos transtornos mentais. A hiptese de mltiplas
variaes raras surgiu nesse contexto e vem sendo utilizada como modelo das
pesquisas atuais, informando a busca pelos marcadores genticos em psiquiatria.
Essa hiptese tem como foco as variaes estruturais raras (as chamadas CNV,
ou copy number variations), resultantes de perda (deleo) ou ganho (duplicao)
de bases do DNA, que contribuem para a variabilidade gentica normal, o risco
para doenas, as anomalias do desenvolvimento e os mecanismos mutacionais
presentes na evoluo. Combinadas, as mudanas sequenciais no material
gentico seriam responsveis pelo risco para determinadas doenas (GWAS,

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A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

2009; BASSET; SCHERER; BRZUSTOWICZ, 2010; GERSHON; ALLIEYRODRIGUEZ; LIU, 2011; KIM et al., 2011).
Em funo deste entendimento acerca da limitao da determinao gentica,
a estratgia do Psychiatric GWAS Consortium Coordinating Committee consiste
na realizao de meta-anlises de todos os resultados de pesquisas genticas
publicados para os transtornos selecionados, de modo que mesmo as associaes
mais remotas entre a carga gentica e o aparecimento da patologia possam ser
mapeadas. Considerando-se que a exposio variao gentica ocorre desde os
estgios iniciais do desenvolvimento, o risco gentico estaria no incio da cadeia
causal que conduz doena, representando o primeiro elemento de um processo
complexo e multifatorial.
Destacando a esquizofrenia como exemplo, uma vez que a categoria
alvo de diversas pesquisas e rene considervel interesse, podemos observar a
construo da lgica dos estudos e da interpretao dos resultados alcanados.
De forma bastante resumida, pode-se dizer que algumas variaes numricas
no material gentico foram associadas com a esquizofrenia. Individualmente,
essas variaes so raramente associadas suscetibilidade para a esquizofrenia,
indicando que o risco isolado das alteraes relativamente pouco significativo.
A ttulo de exemplo, duas pesquisas revisadas pelo artigo do GWAS encontraram
associaes entre perda de material gentico nos cromossomos 1q21.1 e 15q13.3 e
o diagnstico de esquizofrenia. No entanto, a prevalncia das referidas alteraes
de, respectivamente, 0,2% e 0,3%. Ou seja, entre os indivduos diagnosticados
com esquizofrenia participantes dos estudos, menos de 1% apresenta as alteraes
genticas investigadas (GWAS, 2009).
Deste modo, ainda que o conhecimento desse tipo de variao gentica
agregue informaes sobre a formao de um transtorno como a esquizofrenia,
sua capacidade diagnstica, teraputica ou preventiva se mantm muito limitada.
O mesmo tipo de resultado vem sendo encontrado para outras categorias
diagnsticas, sendo que a esquizofrenia a categoria mais pesquisada, e sobre a qual
o maior nmero de informaes foi reunido at o momento (RUTTEN; MILL,
2009; GWAS, 2009; KIM et al., 2011). Os pesquisadores do campo continuam
investindo nas pesquisas sobre a estrutura do DNA com o objetivo de construir
mapas da arquitetura gentica dos transtornos que possam, posteriormente, ser
articulados a informaes fisiopatolgicas na composio da neurobiologia das

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doenas. No entanto, com a ausncia de resultados significativos, conclusivos,

que sejam efetivamente replicados em pesquisas subsequentes ou que tenham
implicaes mais diretas na teraputica ou na preveno, novos caminhos e
hipteses comearam a ser considerados.5
A baixa prevalncia das variaes genticas para a esquizofrenia, bem como
para outros transtornos mentais, ganha novo sentido a luz da hiptese epigentica.
Uma vez que no foi possvel identificar genes diretamente associados aos
transtornos mentais, a lgica do gene para o transtorno X substituda por novas
hipteses, noes e mtodos de pesquisa, tanto no que se refere considerao da
combinao de variados genes na determinao da doena, quanto investigao
da interao entre diferentes fatores ambientais e a carga gentica dos indivduos.
Como afirmam Kim et al. (2011), o objetivo das pesquisas genticas passa
a ser a identificao dos variados caminhos que conferem risco e proteo aos
transtornos mentais. Assim, Sullivan (2011, p. 6) sugere que os resultados das
prximas pesquisas devem consolidar essa hiptese, apostando que os fatores de
risco gentico iro incluir um espectro de variaes, desde variaes raras com
efeito forte, at variaes comuns com efeitos mais discretos.

As pesquisas epidemiolgicas e a influncia do ambiente

Ao mesmo tempo em que outros mecanismos genticos e moleculares comeam
a ser explorados, os estudos epidemiolgicos mantm a busca pelos fatores
ambientais que influenciam o surgimento das patologias mentais, mas adotando
a mesma suposio da etiologia complexa que surge da interao gene-ambiente
(JABLONKA, 2004; WONG; GOTTESMAN; PETRONIS, 2005; OS;
RUTTEN; POULTON, 2008; OH; PETRONIS, 2008; FOLEY et al., 2009;
RUTTEN; MILL, 2009; DICK; RILEY; KENDLER, 2010). Tambm no caso
da pesquisa epidemiolgica, a hiptese epigentica parece solucionar antigos
problemas e questes no resolvidas e pode, inclusive, redirecionar os objetivos e
as caractersticas das investigaes na rea.
Historicamente, os estudos epidemiolgicos em psiquiatria se ocuparam em
distinguir os fatores ambientais dos fatores genticos associados aos transtornos
mentais, principalmente por meio de pesquisas com gmeos, adoes e famlias
de indivduos portadores de transtorno mental. Uma das principais suposies
das pesquisas epidemiolgicas residia na diferena de ocorrncia de transtornos

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A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

mentais entre gmeos monozigticos: se os indivduos possuem a mesma carga

gentica, as diferenas de ocorrncia dos transtornos poderiam ser atribudas
exposio a fatores ambientais no partilhados pelos irmos. A pesquisa com
gmeos monozigticos criados em ambientes distintos era uma das principais
estratgias de pesquisa epidemiolgica para identificar os fatores ambientais que
conduziriam s doenas (WONG; GOTTESMAN; PETRONIS, 2005; OS;
RUTTEN; POULTON, 2008; OH; PETRONIS, 2008).
Os estudos com indivduos adotados representavam outra estratgia
importante no campo da epidemiologia psiquitrica, comparando as similaridades
entre irmos adotados por famlias distintas, que compartilham caractersticas
genticas, mas so criados em ambientes separados, e irmos adotivos, que
compartilham o ambiente, mas no a constituio gentica (DICK; RILEY;
KENDLER, 2010). Em ambos os casos, importava discriminar o impacto da
herana gentica na predisposio ao aparecimento da doena, e identificar os
fatores ambientais que exercessem impacto sobre a formao psicopatolgica. Ou
seja, os principais objetivos das pesquisas eram identificar e, fundamentalmente,
discriminar as influncias ambientais e as influncias genticas na formao
dos transtornos (OS; RUTTEN; POULTON, 2008; OH; PETRONIS, 2008;
DICK; RILEY; KENDLER, 2010).
Tomando o caso da esquizofrenia como exemplo, Oh e Petronis (2008)
relembram o resultado das pesquisas epidemiolgicas das ltimas cinco dcadas,
nas quais diversos fatores ambientais foram identificados como capazes de
aumentar o risco para a esquizofrenia: estresse, abuso fsico e mental, dieta
materna durante a gravidez, uso de drogas, vida urbana, migrao, entre outros.
Alm da identificao de fatores ambientais, a determinao da influncia
gentica na esquizofrenia continuou sendo investigada, mas, como vimos, a
ambio de encontrar um nico gene que respondesse pela hereditariedade
da doena no se confirmou nas pesquisas genticas. Deste modo, ainda
que as pesquisas epidemiolgicas sejam importantes para a identificao de
possveis fatores que conduzem aos transtornos, tanto hereditrios, como no
hereditrios, a evidncia surgida acaba sendo descritiva, mas no explicativa
dos mecanismos etiolgicos da doena.
Como vimos, a possibilidade de identificar um gene que determine um
transtorno psiquitrico no se confirmou nas pesquisas realizadas no mbito

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do projeto de mapeamento do genoma humano, o que acabou por conduzir

elaborao de novas hipteses, com a recuperao do termo epigentica e
o direcionamento das investigaes para os fenmenos de expresso da carga
gentica. Alm da dificuldade de verificao da hereditariedade gentica, as
associaes encontradas nos estudos dos fatores ambientais que contribuem para
o aparecimento da patologia somam pouco compreenso dos nexos causais
que a determinam. Ou seja, as associaes no so suficientes para esclarecer os
mecanismos etiopatolgicos subjacentes aos transtornos se no forem atreladas a
possveis achados fisiolgicos.6
Alm do tipo de limitao prpria aos estudos epidemiolgicos, alguns desafios
e complexidades metodolgicas carecem de explicao como exemplo, a recente
associao entre esquizofrenia e uso de maconha. Segundo Oh e Petronis (2008),
entre os diversos fatores ambientais pesquisados como risco para a esquizofrenia, o
uso da maconha um dos que vm apresentando resultados mais significativos e
estimulando diversas novas investigaes. Em uma meta-anlise de sete pesquisas
sobre essa associao, os resultados indicaram associao significativa entre uso
de maconha e esquizofrenia (HENQUET et al., 2005, apud OH; PETRONIS,
2008). No entanto, como argumentam Oh e Petronis (2008), a interpretao dos
resultados no pode ser simplista, e a descoberta da associao no necessariamente
equivale revelao de um nexo causal entre os dois fenmenos. Por um lado, a
associao pode ser entendida como evidncia de que o uso de maconha, um fator
ambiental, aumenta o risco para o desenvolvimento da esquizofrenia, sugerindo
relaes de causalidade entre os dois fenmenos. Por outro, alguns pesquisadores
questionam se, de fato, o uso da droga um gatilho que desencadeia o transtorno
ou se, como sugerem outras pesquisas e a experincia clnica com esses pacientes,
pode representar uma estratgia de automedicao para fazer frente a sintomas
psicticos presentes em estado inicial.
Esse tipo de questo, que no pode ser facilmente respondida pela pesquisa
epidemiolgica, com a hiptese epigentica passa a ser redescrita como
consequncia de mecanismos epigenticos e interpretada a partir da noo de
risco. Alm disso, e mais fundamental, o conceito de epigentica pode oferecer
uma explicao molecular para os achados planos, estatsticos, provenientes dos
estudos epidemiolgicos, constituindo-se como explicao atraente e argumento
estratgico no campo. Deste modo, diversas pesquisas epidemiolgicas vm

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Algumas consideraes sobre a noo

de epigentica no campo psiquitrico
A despeito dos imensos investimentos e do grande otimismo gerado pelas
promessas de determinao biolgica dos transtornos mentais no contexto das
pesquisas em neurocincias, o efetivo entendimento dos processos de formao

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A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

adotando a hiptese epigentica e buscando identificar no somente os fatores

ambientais, mas o modo como os mesmos interagem com a herana gentica
(JABLONKA, 2004; FOLEY et al., 2008; OS; RUTTEN; POULTON, 2008;
OH; PETRONIS, 2008; DICK; RILEY; KENDLER, 2010).
Nesse contexto, o antigo objetivo de discriminar as influncias do ambiente
e da carga gentica, diferenciando-os, comea a ceder lugar a questes mais
complexas, como a compreenso dos caminhos que conduzem ao risco e
interao dinmica entre a herana gentica e as influncias ambientais a que
submetido o organismo. O projeto EU-GEI um exemplo de pesquisa de grande
porte em curso atualmente informada pela hiptese epigentica. Conduzido por
pesquisadores do Reino Unido, Holanda, Frana, Espanha, Turquia e Alemanha,
com a colaborao de outros pases, financiado pela Comisso Europeia, o
projeto EU-GEI se caracteriza como uma rede de pesquisas, realizadas ao longo
de cinco anos (2010-2015), destinadas investigao da epidemiologia, gentica
e clnica da esquizofrenia. De acordo com o site do projeto, a rede formada
por pesquisadores multidisciplinares, lderes na pesquisa da esquizofrenia, adota
paradigmas metodolgicos tambm multidisciplinares e pretende identificar os
fatores epidemiolgicos, clnicos e genticos que influenciam o aparecimento, a
severidade e a evoluo da esquizofrenia.7
Para Dick, Riley e Kendler (2010), a epidemiologia gentica, especialmente
aquela destinada compreenso dos transtornos mentais, vem passando por uma
revoluo nos seus objetivos e nos tipos de questo que usualmente organizam
e motivam as pesquisas no campo.8 Assim como as pesquisas em gentica
psiquitrica foram sendo redefinidas em direo a uma maior complexidade
gentica, tambm o campo da epidemiologia psiquitrica estaria se interessando
pela interao entre os diferentes fatores etiolgicos e adotando a hiptese
epigentica como operador conceitual importante em suas recentes pesquisas.

| Luna Rodrigues Freitas-Silva, Francisco Javier Guerrero Ortega |

778

das doenas permanece limitado. A introduo recente da noo de epigentica

no campo psiquitrico parece exercer a funo estratgica de ressignificar a
limitao dos resultados encontrados, redescrevendo a importncia de cada fator
causal na cadeia de constituio patolgica e contribuindo para a emergncia
de um novo modelo etiolgico dos transtornos mentais. A partir de estudos
genticos e da investigao dos processos moleculares cerebrais, o novo modelo
comea a se constituir e promete dar novo flego difcil e incessante busca pela
explicao da origem das doenas. Trata-se de um modelo emergente, que vem
ganhando fora especialmente na ltima dcada, com a proliferao de estudos
baseados na suposio de que a interao entre a carga gentica e as influncias
ambientais pode determinar a formao dos transtornos mentais.
Diferentemente da argumentao apresentada nos artigos consultados, no
interpretamos a valorizao da interao entre gene e ambiente como um resultado
necessrio ou uma evidncia cientfica alcanada diretamente a partir das
pesquisas neurocientficas. Pelo contrrio, a introduo da noo de epigentica e a
reorganizao das principais hipteses etiolgicas vigentes no campo psiquitrico
contemporneo surgem no contexto de decepo com o projeto de determinao
biolgica dos fenmenos mentais. Uma das mais fundamentais apostas dos
pesquisadores, a identificao de genes como os primeiros marcadores biolgicos
dos transtornos, no trouxe os resultados esperados. O artigo de reviso do GWAS
(2009) aponta para a incapacidade de verificao de uma causalidade gentica
simples e para o aumento da complexidade das prprias hipteses investigadas.
Alm disso, as poucas associaes reveladas nas primeiras pesquisas no foram
facilmente confirmadas em pesquisas subsequentes.
A limitao dos resultados das pesquisas reinterpretada a partir da noo de
epigentica. O conceito surgido nos anos 40 retomado e, a partir da dcada de
90, passa a ser utilizado para compor um novo modelo etiolgico das doenas, no
qual a interao entre a herana gentica e as influncias ambientais responsvel
pela formao da vulnerabilidade doena. As pesquisas epidemiolgicas em
psiquiatria tambm comeam a adotar essa hiptese, de forma que o objetivo
inicial de discriminar a influncia hereditria e as influncias ambientais, que
caracterizavam a pesquisa epidemiolgica, comea a ceder lugar investigao da
interao gene-ambiente. Portanto, a hiptese epigentica vem se destacando como

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A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

operador conceitual importante e, mais fundamental, capaz de dar novo sentido

aos resultados inconclusivos tanto das pesquisas genticas como das pesquisas
epidemiolgicas. A partir dessa hiptese, a gentica e a variao ambiental so
entendidas no como fatores que determinam diretamente a doena, mas como
contribuies discretas e probabilsticas formao psicopatolgica.
Autores como Lock (2007), Rose (2007) e Lemke (2007) examinam, em
diferentes contextos, a mesma transformao no conhecimento biomdico que
verificamos nos artigos neurocientficos analisados neste trabalho. A partir
da ausncia das esperadas evidncias cientficas das pesquisas biomdicas
mais deterministas, novas hipteses e formas de investigao comearam a
ser elaboradas, considerando a complexidade dos fenmenos patolgicos e,
especialmente, a combinao entre a herana biolgica e a interao entre
organismo e meio como um modelo mais genuno e factvel para o saber
biomdico. Lock (2007) sugere que as transformaes recentes na biologia
molecular so da ordem de uma mudana de paradigma, na medida em que
as trajetrias biolgicas no so mais pensadas como necessariamente lineares
ou unidirecionais (LOCK, 2007, p. 63). Para a autora, ainda que boa parte
das pesquisas biomdicas mantenha como estratgia o reducionismo e acabe por
resvalar em simplificaes, a complexidade biolgica no pode mais ser negada
e a caracterizao da biologia molecular como essencialmente reducionista e
determinista no faria jus s novas formas de abordagem da doena.
Rose (2007) identifica a mesma transformao epistemolgica no campo
das pesquisas genticas, de forma que o determinismo gentico mais simples,
exemplificado pelo paradigma do gene para determinada doena, que dominou
as pesquisas moleculares dos anos 60 at o final do sculo XX, comea a ser
reformulado. A partir da virada do sculo, a hiptese da vulnerabilidade gentica
comea a se destacar no conjunto das pesquisas genmicas, dando ensejo a novas
formas de compreender e manejar a doena. Se os genes no so mais destino,
mas oportunidade (ROSE, 2007, p. 147), novas prticas e intervenes mdicas
podem ser derivadas do emergente conhecimento sobre a vulnerabilidade
biolgica, especialmente aquelas que pretendem antecipar e prever desfechos
patolgicos, como o screening gentico, o diagnstico precoce, a investigao da
especificidade gentica na resposta aos medicamentos, etc.

| Luna Rodrigues Freitas-Silva, Francisco Javier Guerrero Ortega |

780

A partir dos artigos analisados, constatamos que a hiptese etiolgica

emergente no campo psiquitrico menos determinista e mais probabilstica do
que imaginavam os prprios pesquisadores ou do que prometiam as primeiras
pesquisas neurocientficas. Com isso, a explicao dos processos de formao dos
transtornos parece cada vez mais distante do modelo reducionista mais simples e
mais prxima das variaes entre vulnerabilidade e resilincia que caracterizam
a lgica do risco (CASTEL, 1987; CASTIEL, 1999; ARONOWITZ, 2009;
ROSE, 2007, 2010). Se a hiptese da interao gene-ambiente vier a se estabilizar
no campo psiquitrico como principal suposio sobre a etiologia dos transtornos
mentais, passaremos a considerar cada vez mais as probabilidades estatsticas e
as infinitas possibilidades que cercam o pensamento sobre o risco, e seremos
desafiados a avaliar e discutir as diversas implicaes ticas que resultam da sua
aplicao ao entendimento das patologias mentais.
Alm de contribuir para a redefinio das principais hipteses etiolgicas
adotadas no campo psiquitrico, a valorizao da noo de epigentica impe uma
reconfigurao tanto do conhecimento gentico quanto do projeto determinista e
reducionista das neurocincias. Com a introduo das anlises sobre as variaes
na expresso do patrimnio gentico, os prprios pesquisadores do campo foram
forados a reformular suas principais hipteses e a considerar de modo crescente
a influncia do ambiente. Se o ambiente vem a ser valorizado como importante
elemento na cadeia causal que, como vimos, no conduz diretamente doena,
mas confere diferentes graus de vulnerabilidade e resilincia, pode-se argumentar
a favor da dimenso social no conhecimento biolgico contemporneo. Para
Rose (2013), essa transformao no somente exige reformulaes conceituais
e metodolgicas no campo cientfico, mas implica tambm abertura para novas
relaes entre as cincias sociais e humanas e as cincias da vida e, acrescentamos,
para interpretaes mais nuanadas sobre as neurocincias e a psiquiatria
contempornea do que as que estamos habituados a realizar.
De todo modo, ainda que o novo artefato conceitual em voga nas pesquisas
neurocientficas mais recentes venha, mais uma vez, gerando otimismo e
reeditando a antiga esperana de compreenso da etiologia das doenas, no
tarefa simples investigar fenmenos epigenticos e atrel-los a modificaes
comportamentais, como tambm no so bvias as consequncias clnicas que
porventura podero ser derivadas desse tipo de conhecimento. Ainda assim, como

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781
A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

sugere Singh (2012), a epigentica e as teorias emergentes de desenvolvimento

humano podem estar comeando a alterar as fronteiras do que conhecemos
como herdado e adquirido, buscando novas formas de compreender os processos
de formao patolgica e, principalmente, de investigar as contribuies da
biologia e do ambiente no como variveis independentes, mas complementares
e integradas na construo da vulnerabilidade s doenas.9

| Luna Rodrigues Freitas-Silva, Francisco Javier Guerrero Ortega |

782

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A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

OS, J.; RUTTEN; POULTON. Gene-environment interactions in schizophrenia: review

of epidemiological findings and future directions. Schizophrenia Bulletin, v. 34, n. 6, p.
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784

Notas
O que nomeamos como neurocincias faz referncia a um projeto multidisciplinar que rene
diversas disciplinas, tcnicas de investigao e temas de pesquisa. A despeito da enorme dificuldade
envolvida na determinao histrica do surgimento das neurocincias, Abi-Rached e Rose (2010) sugerem que a inaugurao do projeto neurocientfico remonta aos EUA do ps-guerra. Outros autores,
como Shoter (1997), localizam o marco inaugural do projeto neurocientfico no I Congresso Internacional de Psiquiatria, realizado em Paris, em 1950. De todo modo, foi nos EUA das dcadas de 60
e 70 que tal projeto tomou corpo, recebeu incentivo financeiro e institucional e, com isso, encontrou
condies para se desenvolver. Paralelamente, trajetrias similares podem ser identificadas no Reino
Unido e na Frana. Ver Abi-Rached e Rose (2010).

| Luna Rodrigues Freitas-Silva, Francisco Javier Guerrero Ortega |

A metilao do DNA um dos mecanismos epigenticos mais pesquisados na rea e consiste, em

linhas gerais, na adio de um elemento qumico (um grupo metil) a uma regio especfica do DNA.
Segundo as hipteses atuais, a metilao um processo comum na fase embrionria e ao longo do desenvolvimento, e tem como principal consequncia o silenciamento de determinada regio do DNA,
impedindo a sntese de protenas que caracterizaria sua ativao. Dessa forma, esse mecanismo epigentico produziria alteraes estveis na produo de protenas daquela regio do DNA, alterando de
forma permanente a expresso da herana gentica (GOTTESMAN; HANSON, 2005; BORRELLI
et al., 2008; RUTTEN; MILL, 2009; SWEATT, 2009).

O Psychiatric GWAS Consortium inclui praticamente todos os estudos realizados no mbito do

GWAS (Genome-wide association studies) que renem informao sobre esquizofrenia, transtorno
bipolar, transtorno depressivo maior, TDAH e autismo. Agregando 121 pesquisadores e cerca de 61
instituies, essa rede de pesquisa tem como objetivos: 1) realizar meta-anlises dos dados reunidos
para as categorias diagnsticas especificadas; 2) realizar anlises de combinaes de dois ou mais
transtornos e de sintomas que sejam comuns a mais de uma categoria (como depresso e psicose),
bem como analisar fentipos alternativos; e 3) realizar anlises de comorbidades como uso de lcool,
nicotina e transtorno de uso de drogas ilcitas, cujas categorias podem ser investigadas por meio do
estudo de diversos grupos de sujeitos (GWAS, 2009).

Sobre a histria e o funcionamento do Psychiatric GWAS Consortium Coordinating Committe, ver

Sullivan (2011).

De fato, os resultados das pesquisas genticas realizadas no mbito do GWAS para patologias comuns e complexas so controversos, uma vez que alguns pesquisadores consideram a limitao dos
resultados encontrados uma indicao de fracasso do projeto. Neste sentido, questiona-se a suposio
de que a herana gentica desempenhe papel importante na determinao do risco para doenas comuns (no diretamente genticas) e que o entendimento dos fatores genticos cujos efeitos so muito
limitados viria a contribuir para avanos diagnsticos, teraputicos e clnicos. Para uma discusso
sobre o suposto fracasso e as conquistas do projeto, ver Visscher et al. (2012).

Em artigo de reviso sobre a histria da epidemiologia psiquitrica norte-americana, Horwitz e Grob

criticam os resultados contraditrios e pouco seguros encontrados por essas pesquisas. Os autores
atribuem a falta de concluses significativas principalmente dificuldade de classificao dos transtornos mentais, que tornaria as pesquisas carentes de validade e as impossibilitaria de contribuir, de
fato, para a compreenso da etiologia das doenas mentais (HORWITZ; GROB, 2011).

Disponvel em: <www.eu-gei.eu>

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L.R. Freitas-Silva participou da concepo, anlise dos dados e redao do artigo. F.J.G. Ortega
participou da redao e da reviso crtica do artigo.
9

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A epigentica como nova hiptese etiolgica no campo psiquitrico contemporneo

A integrao gradual de conhecimento entre a epidemiologia e a gentica humana estaria levando a

constituio de uma nova disciplina, a epidemiologia gentica, dedicada ao entendimento no mais
da discriminao, mas da interao entre os diversos fatores que contribuem para a formao da doena. Nesta rea emergente, a hiptese epigentica desempenha um papel fundamental (JABLONKA,
2004; FOLEY et al., 2008; OS; RUTTEN; POULTON, 2008; OH; PETRONIS, 2008; PROJETO
EU-GEI; DICK; RILEY; KENDLER, 2010).
8

| Luna Rodrigues Freitas-Silva, Francisco Javier Guerrero Ortega |

786

Abstract
Epigenetics as new etiological hypothesis in the
contemporary psychiatric field
In recent decades, neuroscientific theories began to be
adopted as central to the etiology of mental disorders
explanation. Aiming to find the foundations of
disorders, investigations took prioritized genetic load
and brain functioning. From the valuation of biological
determination of diseases and the emergence of various
technologies of medical research, one has suggested
the possibility that the causes of disorders were finally
understood. However, several difficulties and challenges
mark the neuroscientific project biological foundation
of disease etiology. The recent introduction of the
notion of epigenetics in the psychiatric field has been
considered essential to renew the hope of understanding
the etiology of disorders. From the analysis of review
articles, this article aims to examine the appropriation of
the concept of epigenetics by contemporary psychiatric
field, identifying their origins and describing their main
characteristics, and reflect on the consequences of their
adoption. Besides contributing to the redefinition of
etiological theories in the psychiatric field, the notion
of epigenetics imposes a reconfiguration of genetic
knowledge and, to some extent, the deterministic and
reductionist design of biological foundation of mental
disorders itself, allowing for more nuanced interpretations
of neuroscience and contemporary psychiatry.
Key words: Biological psychiatry; neuroscience; etiology.

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