Accin antiinflamatoria de los glucocorticoides - Nuevos mecanismos

para viejas drogas

La inflamacin es una respuesta refleja a la infeccin, la unin de anticuerpos a
antgenos en el cuerpo, la irritacin mecnica, o microbios dao.1 que las
barreras epiteliales de violacin, por ejemplo, activan directamente los
receptores de complemento y de peaje-como, dos componentes principales de
la inmunidad innata sistema. La activacin de estos centinelas desencadena la
sntesis y liberacin de mediadores inflamatorios con efectos agudos en la
vasculatura. Vasodilatacin localizada, aumento de la permeabilidad vascular,
la extravasacin de plasma (y humoral) las protenas, y la migracin de los
leucocitos en el tejido afectado producir los signos clsicos de la inflamacin:
Calor, dolor, rubor, tumor, y functio laesa. Un bucle de retroalimentacin
positiva inicia la produccin de citoquinas inflamatorias adicionales una vez que
la infiltracin de leucocitos se activan. Antiinflamatorios mecanismos
homeostticos revertir estos procesos como el agente infeccioso es eliminado
por el sistema inmune innato y adaptativo. El eje hipotalmico-pituitario-adrenal
y los glucocorticoides en particular, son esenciales en la limitacin y la
resolucin de la inflamacin proceso.2
Considerando que la inflamacin es beneficiosa restringido, excesivo o
inflamacin persistente destruccin del tejido incita y la enfermedad. Juntos,
trastornos inflamatorios tales como alergias, asma, enfermedades
autoinmunes, y la sepsis son la mayor causa de enfermedad y muerte. El asma
afecta aproximadamente a 21,9 millones los adultos y 8,9 millones de nios en
los Estados Unidos solamente. La prevalencia de enfermedades autoinmunes,
que afectan a 8,5 millones de estadounidenses, 3,4 tambin es notable. La
artritis reumatoide, enfermedad de Graves, glomerulonefritis, diabetes mellitus
tipo 1, esclerosis mltiple, tiroiditis, anemia perniciosa, lupus eritematoso
sistmico, psoriasis, vitiligo y cuenta para la mayora de estas enfermedades
autoinmunes. La sepsis es fatal para cerca del 30 por ciento de los 700.000
pacientes afectados anualmente en los Estados Unidos.5-7 Los
glucocorticoides estn indicados para el tratamiento de muchas de estas
condiciones diversas. La eficacia de los glucocorticoides en el alivio de
trastornos inflamatorios a partir de los resultados de los efectos pleiotrpicos de
los receptores de glucocorticoides en mltiples vas de sealizacin. Pleiotropy
puede, sin embargo, tambin tienen efectos adversos: retraso del crecimiento
en nios, la inmunosupresin, la hipertensin, la inhibicin de la reparacin de
heridas, osteoporosis, y trastornos metablicos. Todas estas propiedades
nocivas contraindica la terapia con glucocorticoides prolongado. En este
artculo examinamos mecanismos por los que los glucocorticoides inhiben la

inflamacin y las limitaciones teraputicas de estas hormonas. A continuacin,

proporcionar un prospecto para la investigacin en materia de drogas que se
disocian los efectos beneficiosos y perjudiciales de los glucocorticoides
Acciones bsicas de glucocorticoides endgenos
El eje hipotalmico-pituitario-adrenal juega un papel central en la sealizacin
que regulan la
receptor de glucocorticoides, que se expresa en prcticamente todas las
clulas. En breve, endocrino neural, y seales de citoquinas convergen a nivel
del ncleo periventricular del hipotlamo para controlar la secrecin de la
hormona liberadora de corticotropina en el sistema porta hipofisario (Figura 1)
2,8 A su vez, hormona liberadora de corticotropina estimula la liberacin de
corticotropina desde la pituitaria anterior. Corticotropin induce la sntesis y
secrecin de cortisol por la glndula suprarrenal
corteza. La mayor parte del cortisol secretada (aproximadamente 90 por ciento)
se une a corticosteroides globulinas de unin a cortisol en la blood.9 libre es la
forma biolgicamente activa de la hormona y se convierte a la cortisona por
tipo 2 11-hidroxiesteroide dehydrogenase.10 la inversa, tipo 1 11hidroxiesteroide deshidrogenasa convierte cortisona en cortisol.
El receptor de glucocorticoides es un miembro de la familia de los esteroides,
hormona-receptor de proteins.11, 12 Se une con alta afinidad a cortisol; el
cortisol unido promueve la disociacin de las chaperonas moleculares,
incluyendo las protenas de choque de calor, desde el receptor (Figura 2 )
Dentro de la clula, el cortisol acta de tres maneras. En primer lugar, el
receptor de cortisol-glucocorticoide movimientos complejos en el ncleo, donde
se une como un homodmero (vase la GlossaryGlossary.) A secuencias de
ADN denominadas elementos de respuesta a glucocorticoides. Los reclutas
complejo resultante sea coactivator o corepressor protenas que modifican la
estructura de la cromatina, facilitando con ello la inhibicin o el montaje de la
maquinaria de transcripcin basal y la iniciacin de la transcripcin por la ARN
polimerasa II.13 Este proceso es altamente dinmico en el cultivo de clulas y
es probablemente por lo que en vivo.14 En segundo lugar, la regulacin de
otros genes de respuesta a glucocorticoides implica interacciones entre los
factores de receptores de glucocorticoides cortisol-complejo de transcripcin y
otras, tales como el factor nuclear-kappa B (NF-kB) (Figura 2) .15,16 Estas
ltimas acciones parecen ocurrir en los niveles de cortisol ms bajos que los
glucocorticoides cortisol de los receptores de glucocorticoides-sensibles a las
necesidades de elementos complejos para cambiar la transcripcin. El tercer
mecanismo es la sealizacin de glucocorticoides a travs de membrana
asociada a los receptores y segundos mensajeros (los llamados caminos no

genmicos) (Figura 2) 17,18 La evidencia indica que el receptor de

glucocorticoides inhibe la inflamacin a travs de los tres mecanismos: efectos
genmicos directos e indirectos y mecanismos no genmicos .
ESTRUCTURA del receptor de glucocorticoides
El receptor humano de glucocorticoides (GR) de genes es un locus en el
cromosoma 5q31-32 (Figura 3) An as, la variacin en la estructura y la
expresin del gen de generar diversidad en glucocorticoide signaling.19 La
estructura genmica incluye tres sitios de iniciacin de transcripcin; cada uno
produce un exn alternativo primero que se empalma a un exn comn 2
(Figura 3). Aunque el primer exn no traducido es, hay un potencial de las
diferencias funcionales entre los exones 1A, 1B, y 1C porque dexametasona
hasta regula todas las transcripciones GR tres a un grado similar en clulas de
la leucemia linfoblstica aguda T, pero deprime estas transcripciones en
diferentes grados en una clula B line.20, 21 Estas observaciones ponen de
relieve la importancia de la comprensin de la regulacin de la expresin del
receptor de glucocorticoides en la salud y la enfermedad.
Humana GR ARN mensajero (ARNm) tiene alternativa de empalme variants.19
Considerando que los exones 2 a 8 son componentes constantes de ARNm de
GR, hay dos exn 9 isoformas que pueden ser empalmados para producir
ARNm maduro. Empalme del exn 9 produce mRNA GR, que se traduce en
una protena con una secuencia nica de 50 aminocidos en su extremo
carboxi (Figura 3). El receptor de glucocorticoides isoforma se une cortisol,
ADN, y otros factores de transcripcin, modificando de este modo la actividad
transcripcional de los genes diana. La evidencia limitada sugiere del receptor
de glucocorticoides puede actuar a travs de vas no genmicas. Empalme del
exn 9 produce mRNA GR, que se traduce en una protena con 15
aminocidos distintos aminocidos en su extremo carboxi (Figura 3) .19
Aunque la protena de glucocorticoides receptor forma homodmeros que
unen al ADN, que no se une ningn ligando examinado hasta ahora y falla para
activar la transcripcin. del receptor de glucocorticoides tambin pueden
formar heterodmeros con del receptor de glucocorticoides e interferir con la
funcin de esta protena. Los niveles relativos de y del receptor de
glucocorticoides en una clula influencia sensibilidad de la clula a los
glucocorticoides, con mayores niveles de del receptor de glucocorticoides
que conducen a glucocorticoides resistance.22 Las citoquinas inflamatorias
factor de necrosis tumoral (TNF-) y la interleucina 1-selectiva puede hasta
de regular los niveles de del receptor de glucocorticoides, lo que sugiere su
papel en inflammation.23-25
Alternativos de iniciacin de traduccin en sitios dentro del exn 2 producir

isoformas adicionales de la receptor19 glucocorticoide (Figura 3). La traduccin

del primer codn de metionina en el ARNm GR y GR produce protenas que
consisten en 777 aminocidos (receptor de glucocorticoides -A) y 742
aminocidos (receptor de glucocorticoides -A). Traduccin de un segundo
metionina produce protenas con 751 aminocidos (receptor de
glucocorticoides -B) y 716 aminocidos (receptor de glucocorticoides -B),
respectivamente. Existen importantes diferencias funcionales entre las dos
isoformas: receptor de glucocorticoides -B tiene aproximadamente el doble de
la actividad biolgica del receptor de glucocorticoides -A en estudios de
expresin de genes en vitro.26 El hallazgo de que las dos isoformas se
expresan en diferentes proporciones en diversos tipos de clulas y tejidos
tambin sugiere que pueden tener funciones distintas en vivo.27
Modificaciones post-traduccionales del receptor de glucocorticoides
El receptor de glucocorticoides humano tiene cinco residuos de serina que
estn fosforilados en condiciones diferentes por quinasas dependientes de
ciclina y mitogen-activated protenas quinasas (MAPKs) (Figura 3) .28 La
fosforilacin de varias de las serinas es dependiente de la unin de ligandos
tales como cortisol al receptor de glucocorticoides, mientras que otras serinas
son fosforilados de manera independiente de ligando. La combinacin
especfica de las serinas que se fosforilan tiene efectos distintos en su
actividad transcripcional. Por ejemplo, el receptor de glucocorticoides se
encuentra principalmente en el citoplasma y es inactiva cuando est fosforilada
en la serina 203, pero se transcribe activamente ADN cuando est fosforilada
en serina 211,28 Otra modificacin importante de los receptores de
glucocorticoides que la unin de cortisol induce es la unin covalente de
ubiquitina a la receptor (Figura 3), por lo que el marcado para la degradacin
por la proteasome29, sin embargo, este proceso puede ser de tipo celular
specific.30 Estudios recientes muestran que sumoylation (la unin de
pequeos ubiquitina relacionados con modificadores) del receptor de
glucocorticoides potencia su transcripcional activity.31, 32 Poco se sabe sobre
el efecto de modificaciones post-traduccionales en la represin de la
transcripcin de genes, las interacciones con otros factores de transcripcin, o
no genmicos vas de sealizacin.

Regulacin neuroendocrina DE INFLAMACIN

Las interacciones entre el sistema nervioso, el eje hipotlamo-pituitario-adrenal,
y los componentes del sistema inmune innato y adaptativo jugar un papel clave
en la regulacin de la inflamacin y la inmunidad (Figura 1) .2,8 Por ejemplo,

citoquinas y mediadores inflamatorios activar receptores perifricos de dolor

cuyos axones proyectan hacia el asta dorsal y sinapsis con el tracto lemniscal,
que a su vez lleva las seales de dolor al tlamo y la corteza somatosensorial.
La activacin de esta va nociceptiva en ltima instancia, estimula hipotalmicopituitario-adrenal actividad. Los glucocorticoides inhiben la sntesis de
citoquinas y mediadores inflamatorios, formando as un bucle de
realimentacin negativa. Las citocinas tambin puede actuar directamente
sobre el cerebro para activar el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. La
desregulacin de este circuito neuroendocrino por la hiperactividad o
hipoactividad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal produce cambios
sistmicos en la inflamacin y immunity.2, 8
La hiperactividad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en ausencia de
inflamacin, como en el sndrome de Cushing, causa inmunosupresin y mayor
susceptibilidad a infection.33 dolor fsico, trauma emocional, y la restriccin
calrica tambin activan el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal y produce
inmunosupresin .34,35 En contraste, la disminucin de la actividad del eje y
los bajos niveles de susceptibilidad a los glucocorticoides y aumento de la
severidad de la inflamacin. Los pacientes con enfermedad de Addison, por
ejemplo, requieren glucocorticoides suplementarios durante la infeccin y la
inflamacin para prevenir los efectos txicos de cytokines.36 desregulacin del
eje hipotalmico-pituitario-adrenal por la inflamacin est asociada con
resultados adversos en los pacientes con insuficiencia respiratoria aguda
syndrome.37 Del mismo modo, la resistencia adquirida de glucocorticoides es
una ocurrencia comn en pacientes con severa reumatoide arthritis.38
resistencia glucocorticoides es un hallazgo comn y puede ser debido a la
disminucin de expresin de del receptor de glucocorticoides, el aumento de
expresin de del receptor de glucocorticoides, o la activacin de MAPK, que
fosforila la receptor de glucocorticoides y por tanto, inhibe glucocorticoides
signaling.39, 40
ANTIINFLAMATORIOS mecanismos de sealizacin
Los glucocorticoides y el receptor de glucocorticoides residir en el vrtice de
una red de regulacin que bloquea varias vas inflamatorias (Figura 4). Por
ejemplo, los glucocorticoides puede inhibir la produccin de prostaglandinas a
travs de tres mecanismos independientes: la induccin y la activacin de la
anexina I, la induccin de la MAPK fosfatasa 1, y la represin de la
transcripcin de la ciclooxigenasa 2. Anexina I (tambin llamado lipocortina-1)
es una protena antiinflamatoria que interacciona fsicamente con e inhibe la
fosfolipasa citoslica A2 (cPLA2) 0,41-44 Esta protena de unin a calcio
requiere niveles elevados de calcio y la fosforilacin por la protena quinasas

MAPK, calcium/calmodulin- II dependiente de quinasa, y la MAPK quinasa

interactuando para ejercer su enzimtica activity.45 La activacin de cPLA2
por estmulos inflamatorios comienza con el movimiento de la fosfolipasa
desde el citosol a la membrana perinuclear, donde se hidroliza los fosfolpidos
que contienen cido araquidnico. Glucocorticoides inducen anexina I, que por
cPLA2 inhibir, bloquea la liberacin de cido araquidnico y su posterior
conversin a eicosanoides (es decir, prostaglandinas, tromboxanos,
prostaciclinas y leucotrienos). Los ratones que carecen de anexina I tienen
niveles elevados de cPLA2, una respuesta inflamatoria exagerada, y la
resistencia parcial a la accin antiinflamatoria de glucocorticoids.46-48 Existe
una fuerte correlacin entre basal y estimulada corticotropina los niveles de
cortisol y la expresin de anexina I en los neutrfilos en los seres humanos ,
pero la importancia clnica de la anexina I como una protena antiinflamatoria
es unknown.49
Una segunda protena antiinflamatoria inducida por glucocorticoides es MAPK
fosfatasa 1 (Figura 4) 0,50-52 citoquinas, infecciones bacterianas y virales, y la
radiacin ultravioleta son slo algunas de las seales inflamatorias que activan
MAPK cascades.16 La luz ultravioleta activa una cascada quinasa que fosforila
y activa Jun N-terminal quinasa, que a su vez fosforila el factor de transcripcin
c-jun. Fosforilados c-Jun homodmeros y c-Jun-Fos heterodmeros secuencias
de ADN se unen llamado activador de la protena 1 elementos de respuesta e
inducir la transcripcin de inflamatorias e inmunes genes.16 inducida por
glucocorticoides MAPK fosfatasa 1 desfosforila e inactiva Jun N-terminal
quinasa, c inhibiendo as -jun-mediada por la transcripcin. MAPK fosfatasa 1
tambin desfosforila e inactiva todos los miembros de la familia MAPK de las
protenas, incluidas Jun N-terminal quinasa, extracelular de seal relacionada
con la quinasa 1 y 2, y la quinasa p38. Por consiguiente, MAPK fosfatasa 1
tambin puede inhibir la actividad cPLA2 mediante el bloqueo de su
fosforilacin por MAPK quinasa MAPK y de interaccin. Adems de bloquear
un componente esencial aguas arriba de la va de c-Jun, glucocorticoides y el
receptor de glucocorticoides interfieren directamente con c-Jun-mediada por la
transcripcin (Figura 4). La interferencia transcripcional entre el receptor de
glucocorticoides y c-Jun homodmeros (c-Jun y Fos-heterodmeros) resulta de
interacciones protena-protena y ha demostrado ser un antiinflamatorio
mechanism.16 importante
El cortisol-complejo receptor de glucocorticoides tambin interacciona
fsicamente con NF-kB para bloquear su transcripcin activity.15, 16 en su
estado inactivo, NF-kappa B est secuestrado en el citoplasma por una
protena inhibidora denominada I * B. TNF-, interleucina-1, los patgenos

microbianos, infecciones virales, y otras seales inflamatorias desencadenan

cascadas de sealizacin que activan quinasas IkB (Figura 2) 0,53 fosforilacin
de I * B conduce a su ubiquination y la degradacin por el proteasoma,
desenmascarar una seal de localizacin nuclear en NF-kB. En el ncleo, el
NF-kB se une secuencias de ADN denominadas elementos de NF-kB y
estimula la transcripcin de citocinas, quimiocinas, molculas de adhesin
celular, factores de complemento, y receptores para estas molculas. NF-kB
tambin induce la transcripcin de la ciclooxigenasa 2, una enzima esencial
para la prostaglandina production.54 As, inducida por glucocorticoides
antagonismo de NF-kB y la represin de la ciclooxigenasa 2 es el tercer
mecanismo para la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas despus de la
induccin de los antagonistas de cPLA2, I anexina, y MAPK fosfatasa 1
(Figura 4). Interacciones directas entre el receptor de glucocorticoides y NF-kB
cuenta probablemente de la mayor parte de los efectos inhibitorios de los
glucocorticoides sobre NF-kB signaling.15, 55 A pesar de la naturaleza anloga
de receptor de glucocorticoides mediada por la represin de la protena
activadora 1 y NF kappa B-, las diferentes partes de la superficie del receptor
de glucocorticoides en contacto con cada transcripcin factor.56
glucocorticoides y el receptor de glucocorticoides tambin modulan la actividad
de la transcripcin de otro factors.57
El trabajo reciente sugiere que los glucocorticoides pueden tener efectos
rpidos sobre la inflamacin que no estn mediados por los cambios en la
expresin gnica. El mecanismo mejor descrito nongenomic implica la
activacin de la sintetasa de xido ntrico endotelial (eNOS) .17 Los
glucocorticoides estimulan la actividad de fosfatidilinositol-3-hydroxykinase
(PI3K) en un receptor de glucocorticoides-dependiente, pero independiente de
la transcripcin, forma en las clulas endoteliales humanas. La activacin de
PI3K conduce a la fosforilacin de Akt. Akt fosforilada luego fosforila y activa la
eNOS, resultando en la produccin de xido ntrico. En ratones,
glucocorticoides inducida por la activacin de la va PI3K-Akt-NOSe protege
contra la lesin por isquemia-reperfusin inducida o-en el corazn y el msculo
cremster. Este hallazgo es sorprendente, ya que la produccin de xido ntrico
se asocia generalmente con la vasodilatacin y inflammation.58 Se necesitan
ms investigaciones para aclarar el papel de los mecanismos
nontranscriptional en la inhibicin de la vasodilatacin, permeabilidad vascular
y migracin de leucocitos a travs de endothelium.59 Otro mecanismo de la
inhibicin inducida por glucocorticoides de la inflamacin implica la disminucin
de la estabilidad de ARNm para los genes para las protenas inflamatorias tales
como el factor de crecimiento endotelial vascular y de la ciclooxigenasa

2.51,60,61 glucocorticoides claramente actuar en diversos objetivos a travs de

mltiples mecanismos para controlar la inflamacin.
LIMITACIONES DE tratamiento con glucocorticoides
Aunque los beneficios de la terapia con glucocorticoides se derivan de cambios
a corto plazo vasculares e inmunosupresin limitada, la terapia con
glucocorticoides prolongado o en dosis altas tiene mltiples efectos
secundarios (tabla 1)
A continuacin, se discuten los mecanismos especficos implicados en algunos
de estos efectos secundarios. Por ejemplo, el tratamiento con glucocorticoides
prolongado puede causar hipertensin por dos mecanismos distintos: uno
consiste en la retencin renal de sodio y el consiguiente aumento del volumen
sanguneo, se produce un segundo de la potenciacin de las respuestas a la
angiotensina II vasopresores y catecholamines.63 respuestas ampliados
relativos a la angiotensina II se deben a la induccin de receptores de
angiotensina II por los glucocorticoides. Los glucocorticoides no afectan los
nmeros o de afinidad de 1-adrenrgicos sino, ms bien, potenciar aguas
abajo 1-adrenrgico signaling.63
Aunque la resistencia vascular sistmica inducida por glucocorticoides es
perjudicial, cambios localizados en la reactividad vascular en realidad puede
contribuir a los efectos beneficiosos del tratamiento combinado con
glucocorticoides y agonistas-2 en pacientes con asma. En concreto, los
glucocorticoides mejora 1-adrenrgicos de sealizacin (es decir, la
vasoconstriccin pulmonar) podra contrarrestar los efectos desfavorables de
2-agonistas (es decir, la vasodilatacin pulmonar). Los pacientes con asma
tienen una respuesta normal a 2-agonistas en trminos de la relajacin de los
msculos lisos bronquiales y mayores tasas de flujo, pero tienen un nivel de
lnea de base elevada de flujo sanguneo de la mucosa que es hipersensible a
la vasoconstriccin por 1-agonistas e insensible a la vasodilatacin ms por
2-agonists.64 Un curso de dos semanas de glucocorticoides inhalados
disminucin de la perfusin basal de la mucosa pulmonar y restaur la
respuesta vascular a 2-agonistas en pacientes con asthma.65 En este
estudio, la modulacin de la accin glucocorticoide de 1-agonistas no se
determin ; por lo tanto, no est claro si la sealizacin de catecolamina se
restaur completamente a la normalidad. Este trabajo ilustra una de las
ventajas potenciales de los glucocorticoides inhalados, que fueron
desarrolladas para el tejido pulmonar y de este modo disminuir los efectos
adversos de la sistmica delivery.66, 67 Desafortunadamente, los
glucocorticoides inhalados es absorbido por el sistema circulatorio y an causar
efectos secundarios tales como una disminucin de la tasa de crecimiento en

children.67, 68
Crecimiento longitudinal en la infancia es un resultado de la proliferacin
organizada y diferenciacin de los condrocitos y la osificacin subsiguiente de
la matriz extracelular previsto en las placas de crecimiento de largo bones.69
Las clulas madre residen en el extremo de la placa epifisaria de crecimiento y
dan lugar a la proliferacin condrocitos. Avanzando hacia el hueso metafisario,
condrocitos retardar su velocidad de proliferacin, comienzan a hipertrofia, y la
produccin de protenas de matriz extracelular y metaloproteinasas de matriz.
Como condrocitos sintetizan este andamiaje, toman calcio y fosfato de calcio e
hidroxiapatita secretan. Condrocitos en ltima instancia, la apoptosis, dejando
tras de hueso mineralizado. Los glucocorticoides retardar el crecimiento
longitudinal mediante la reduccin de la proliferacin de condrocitos y la
induccin de apoptosis de estas clulas. La inhibicin del factor de crecimiento
similar a la insulina I de sealizacin es un mecanismo que subyace a la
disminucin de proliferation.69 condrocitos En contraste con sus efectos en el
sistema circulatorio, apoptosis inducida por glucocorticoides en los condrocitos
implica la supresin de la sealizacin a travs de la Akt pathway.70
Curiosamente, similar a la insulina factor I de crecimiento aumenta la
fosforilacin de Akt y acta como un factor de supervivencia en condrocitos
tratados con glucocorticoides. Aunque en general hay un perodo de
recuperacin del crecimiento una vez que la terapia con glucocorticoides se
detiene, el tratamiento sostenido con cantidades sustanciales de
glucocorticoides durante la infancia se asocia a menudo con adultos disminuy
stature.69
Los glucocorticoides tambin tienen efectos perjudiciales sobre los huesos en
los adultos. Osteoporosis y un mayor riesgo de fracturas son los principales
efectos secundarios de los glucocorticoides therapy.62 osteoporosis est
mediada en parte por la unin de los receptores de glucocorticoides a
negativos elementos de respuesta a glucocorticoides que inhiben la
transcripcin de la osteocalcina en osteoblastos; osteocalcina es una protena
importante de la matriz extracelular que promueve hueso mineralization.71, 72
Varios efectos secundarios de los glucocorticoides, incluyendo la inhibicin de
la hormona liberadora de corticotropina y la expresin de la proopiomelanocortina, tambin estn mediadas por negativos elementos de
respuesta a glucocorticoides (Figura 4). Los glucocorticoides exacerbar la
osteoporosis mediante la induccin de la apoptosis en los osteoblastos y por el
aumento de la actividad de los osteoclastos. Algunos de estos efectos son
directamente mediada por receptores de glucocorticoides en las clulas de
hueso, mientras que los efectos indirectos son mediados por las interacciones

con otros endocrino signals.73

La reparacin de heridas aspticas tambin es inhibida por glucocorticoides.
Por ejemplo, las fracturas desencadenan la inflamacin y la produccin de
citocinas cruciales para la cicatrizacin y remodelacin de bone.74-76 Adems
de bloquear la sealizacin de citoquinas, los glucocorticoides inhiben la
sntesis de metaloproteinasas de la matriz y el colgeno, que son factores
importantes en la herida repair.77- 80 Los glucocorticoides tambin promover
la gluconeognesis en el hgado, la degradacin de protenas a aminocidos
libres en el msculo y (atrofia muscular), y la liplisis ,81-83 en ltima instancia,
la produccin de la hiperglucemia. Actualmente, no hay medios de mejora de
los efectos secundarios de la terapia prolongada de glucocorticoides que
funcionan en el nivel del receptor de glucocorticoides o los elementos de
respuesta a glucocorticoides, ms bien, los tratamientos tales como la insulina
(o sus anlogos) para la diabetes inducida por glucocorticoides, bifosfonatos
para la osteoporosis , y los reguladores de lpidos estndar para la dislipidemia
son a menudo used.84 Este problema ha llevado a la investigacin que se ha
identificado glucocorticoides potencialmente selectivos.
GLUCOCORTICOIDES selectiva y tratamiento futuro
Los efectos pleiotrpicos de los glucocorticoides se encuentran entre dos
extremos tericos. Por un lado, sus mltiples efectos podran ser inseparables.
Alternativamente, cada efecto podra ser totalmente disociados. Se ha
postulado que los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides son
principalmente mediada por la inhibicin de NF-kappa B y la protena
activadora 1, mientras que su lado efectos resultan de la activacin de la
transcripcin. Aunque esta hiptesis es excesivamente simplista, un estudio
reciente describe una novela de glucocorticoides (ZK216348) con un patrn de
represin y la activacin de la transcripcin que era dramticamente diferente
de la de los conocidos glucocorticoids.85 El nivel de glucocorticoides necesaria
para reprimir la interleukina-8 en monocitos fue 8 a 12 veces ms elevada que
la requerida para inducir la tirosina aminotransferasa en clulas del hgado. En
contraste, la proporcin de ZK216348 necesario para reprimir la interleucina-8
al nivel requerido para activar la tirosina aminotransferasa fue del 0,4, que se
refleja en un mejor ndice teraputico in vivo. As, es posible desarrollar
ligandos que inhiben el NF-kB inducida por la expresin de genes inflamatorios
y activar la transcripcin por medio de elementos de respuesta a
glucocorticoides mucho ms selectiva que hacer glucocorticoides actualmente
disponibles.
Mecnicamente, los ligandos con diferentes estructuras inducir diferentes
conformaciones del receptor, por ejemplo, la posicin de la hlice 12 se

diferencia entre los receptores de glucocorticoides unidos a los agonistas y

antagonistas de los receptores asociados a. Helix 12 se cierra detrs de
dexametasona ya que se encuentra en la pocket.86 de unin a hormonas, 87
En esta posicin, la hlice 12 coactivators reclutas requeridos para el ligandodependiente transcription.86 La mifepristona antagonista reside en el mismo
bolsillo como dexametasona, pero causa hlice 12 para asumir una posicin
que se opone a coactivator binding87 y da como resultado el reclutamiento de
transcripcin corepressors.88 La comparacin adicional de los anlogos de
glucocorticoides revela que tienen divergente transcripcional activities.89
Tambin es importante que las mutaciones sutiles en el gen GR se puede usar
para diferenciar la represin de la transcripcin por activador de la protena 1
de la represin por NF-B56 y que los glucocorticoides diferentes varan en su
capacidad para activar genmico y no genmico mechanisms.90 Estas
observaciones subrayan el potencial para el desarrollo de glucocorticoides
selectivos con mejores perfiles teraputicos.
El desarrollo racional de compuestos que se disocian los efectos de los
glucocorticoides requerir el conocimiento intrincado de la estructura de los
receptores unidos a ligandos diferentes y una comprensin de la manera en
diferentes isoformas del receptor de glucocorticoides activar cada va de
sealizacin. Varias entidades comerciales estn trabajando activamente en
estos goals.91 A pesar de nuestro optimismo, sera ingenuo sugerir que los
efectos teraputicos y efectos secundarios son mediados por mecanismos
separados o que se puede desarrollar ligandos que activan exclusivamente un
mecanismo molecular. Por consiguiente, tambin ser importante para
optimizar las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de nuevos
frmacos y el desarrollo de nuevas formas de combatir estos frmacos a los
tejidos inflamados, como es el caso con los glucocorticoides inhalados
CONCLUSIONES
La potencia de los glucocorticoides como inhibidores de diversos trastornos
inflamatorios garantiza su uso continuado como agentes teraputicos. Los
efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides dependen
de varios mecanismos moleculares, que han sido elucidadas por la
investigacin bsica. Tres mecanismos principales incluyen efectos directos en
la expresin gnica mediante la unin de los receptores de glucocorticoides a
elementos de respuesta a glucocorticoides (es decir, la induccin de la anexina
I y MAPK fosfatasa 1), los efectos indirectos sobre la expresin gnica a travs
de las interacciones de los receptores de glucocorticoides con otros factores de
transcripcin ( es decir, NF kappa B y la protena activadora-1), y
glucocorticoides mediadas por el receptor efectos sobre segundos mensajeros

cascadas (es decir, la va PI3K-Akt-eNOS). Desafortunadamente, debido a que

algunos de estos mecanismos tambin estn involucrados en la sealizacin
fisiolgicos en lugar de la sealizacin inflamatoria, los efectos teraputicos de
los glucocorticoides en la inflamacin a menudo se acompaa de efectos
secundarios clnicamente significativos. No est claro si las isoformas del
receptor de glucocorticoides son diferencialmente participan en la sealizacin
a travs de cada uno de estos mecanismos. Del mismo modo, no sabemos si
por glucocorticoides inducida por la activacin de ciertos mecanismos alivia
enfermedades especficas o causa efectos secundarios particulares. Si este
tipo de especificidad de sealizacin existe in vivo, habr un enorme potencial
para el desarrollo de ligandos sintticos que activan los mecanismos
antiinflamatorios pero no afectan a otras vas. Tales frmacos que en esencia
imitar los efectos beneficiosos de los glucocorticoides naturales sin sus efectos
secundarios perjudiciales