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Giancarlo Panzica

Effetti cerebrali degli obesogeni

Numerosi studi hanno evidenziato la presenza, negli alimenti, di molecole inquinanti derivate dallambiente
e classificate come distruttori endocrini (DE). Lattenzione si sta adesso portando su altri inquinanti
ambientali, che, con meccanismi analoghi a quelli dei DE, possono avere effetti sulladipogenesi e sul
bilancio energetico: queste molecole sono definite obesogeni.

Tra le pi comuni abbiamo la famiglia dei composti organostannici o organotine, che contengono almeno 1
legame tra stagno e carbonio. Le pi diffuse e potenti sono le triorganotine, impiegate come biocidi nella
preparazione di vernici per imbarcazioni (da cui il grosso impatto sugli organismi acquatici) come la
tributiltina (TBT), o come acaricidi e fungicidi (come ad esempio il fentin idrossido), principalmente
impiegati in agricoltura per la salvaguardia di vegetali e frutta per il consumo alimentare.

Queste molecole possono provocare la sintesi di geni responsabili del differenziamento di adipociti e indurre
adipogenesi. Lazione di queste molecole mediata dal recettore dellacido retinico (RXR) e dal fattore di
trascrizione PPAR, entrambi presenti anche in diverse regioni encefaliche ove giocano un ruolo importante
nel differenziamento neuronale. Lazione delle triorganotine potrebbe quindi coinvolgere anche il
differenziamento dei circuiti cerebrali responsabili del controllo dellassunzione di cibo (sistema ipotalamico
arcuato- paraventricolare, NPY e ACTH dipendente). Tuttavia indagini in questo senso non sono mai state
condotte.

Lobiettivo generale di questo progetto quello di valutare se gli obesogeni contenuti come contaminanti
negli alimenti possano rappresentare un fattore scatenante dellobesit negli adulti, ma soprattutto se la
precoce esposizione durante la vita fetale, possa determinare unalterazione irreversibile dei circuiti dedicati
al controllo dellassunzione di cibo e quindi predisporre in maniera congenita allobesit.

Lobiettivo specifico stato quello di scoprire, attraverso uno studio longitudinale e transgenerazionale, se
l'esposizione prolungata a basse dosi di obesogeni presenti nell'ambiente e contenuti negli alimenti possa
determinare alterazioni del comportamento di assunzione di cibo e del circuito a NPY. Sono stati eseguiti
due esperimenti, uno per valutare leffetto della somministrazione di TBT sui topi adulti ed un altro per
valutarne leffetto su topi neonati le cui madri sono state esposte a TBT.

Topi adulti (3 mesi) di entrambi i sessi del ceppo C57-BL/6 hanno assunto per via orale una dose molto
bassa di TBT (25microgrammi/Kg/giorno), circa 100 volte inferiore alla dose minima a cui sono documentati
effetti obesogeni in letteratura, per un periodo di 4 settimane. Il peso degli animali stato misurato ogni

giorno, mentre il consumo di cibo stato valutato due volte a settimana. Contemporaneamente, sette
femmine adulte gravide sono state isolate in gabbie singole ove hanno assunto per via orale la stessa dose
giornaliera di TBT a partire dal giorno 8 di gestazione fino al giorno 21 postparto (termine del periodo di
allattamento).

Al termine dei due esperimenti gli animali (adulti o giovani di 3 settimane) sono stati sacrificati, il loro
sangue stato raccolto per analizzare i livelli circolanti di leptina, mentre gli encefali sono stati prelevati
dopo per fusione, congelati e sezionati per essere successivamente trattati per la identificazione
immunoistochimica del sistema ad NPY. Durante la dissezione stato prelevato il grasso sottocutaneo, il
grasso perigonadico, il fegato ed il rene.

Il trattamento degli adulti non ha evidenziato differenze di peso corporeo o del grasso sottocutaneo al
termine delle 4 settimane, tuttavia gli animali (sia maschi che femmine) trattati con TBT hanno mostrato una
diminuzione significativa del consumo di cibo il che indica un effetto obesogeno indiretto (consumo
inferiore di cibo, ma uguale accumulo di tessuto adiposo). I livelli di leptina circolante sono invece
significativamente pi bassi negli animali trattati rispetto ai controlli, ed il fegato appare cirrotico. A livello
ipotalamico, limmunoreattivit per NPY diminuisce in maniera significativa nel PVN, ARC, VMN, DMN
dei maschi TBT, mentre aumenta in maniera non significativa negli stessi nuclei delle femmine TBT.

Lesposizione durante la gravidanza e lallattamento ha determinato una significativa riduzione di peso ed un


significativo aumento di leptina circolante associate ad un fegato cirrotico nei cuccioli TBT. A livello
ipotalamico limmunoreattivit per NPY aumenta significativamente nei maschi TBT e diminuisce in
maniera non significativa nelle femmine TBT. I risultati di questi esperimenti confermano dati presenti in
letteratura su una diversa sensibilit dei cuccioli e degli adulti alla TBT. Inoltre, per la prima volta,
evidenziano un effetto a livello cerebrale su un sistema di controllo dellassunzione di cibo particolarmente
importante, come quello a NPY.

Di particolar interesse sono i dati sui valori di leptina, infatti, nei maschi si osserva una profonda
disregolazione del sistema leptina-NPY. Negli animali normali alti valori di leptina deprimono lespressione
di NPY e viceversa, invece nei maschi (cuccioli o adulti) trattati con TBT questa relazione non pi visibile,
ci ad indicare una probabile profonda alterazione dei sistemi cerebrali probabilmente legata ad un effetto sui
recettori cerebrali della leptina.

In conclusione, questi dati evidenziano la presenza di danni cerebrali negli animali che hanno assunto TBT
per via orale, leffetto risulta inoltre sessualmente dimorfico (significativo nei maschi, non significativo nelle
femmine). Successive ricerche dovranno chiarire se questi danni siano permanenti oppure transitori.

Pubblicazioni: questi risultati sono stati presentati a due convegni italiani e sono stati inviati per la
pubblicazione su una rivista internazionale.
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Bo E., Sterchele D., Viglietti-Panzica C., Panzica G.C. (2008) Cerebral effects of obesogens.
Convegno Interferenti endocrini: valutazione e prevenzione dei possibili rischi per la salute umana.
Istituto Superiore di Sanit, Roma.

Bo E., Sterchele D., Viglietti-Panzica C.,Panzica G.C. (2008) Peripheral and central effects of
tributyltin, endocrine disrupter with obesogenic activity. XVIII Convegno GISN, Bologna.

Bo E., Sterchele D., Viglietti-Panzica C., Panzica G.C. Obesogens and hypothalamus: effects of
TBT on brain circuits for the food intake. Submitted