Universidad Nacional Autnoma de

Mxico
Facultad de Estudios Superiores
Zaragoza
Laboratorio de Sntesis de Frmacos y
Materias Primas I
Monografa del propranolol
Silva Gutirrez Rodrigo Salvador
Grupo 1402

Introduccin
El propranolol es un -bloqueante que se utiliza en el tratamiento de la angina
de pecho y la hipertensin. Por antagonizacion del receptor 2, el propranolol
puede ocasionar serios problemas a los pacientes asmticos. Los bloqueantes de tipo 3-ariloxi-1-alquilamino-2-propanol son una clase de
medicamentos donde la actividad reside principalmente en los ismeros S. La
estereoqumica de la molcula rige su actividad biolgica, por lo que es uno de
los factores ms importantes en la sntesis de frmacos. La quiralidad es un
tema clave en la investigacin farmacutica. Por ejemplo la actividad del (S)(-)-propranolol es casi 98 veces mayor que al de su enantimero R. Por otra
parte, se sabe que el R-ismero acta como un anticonceptivo.

Propiedades farmacolgicas
El propranolol est indicado para:

Control de la hipertensin.
Manejo de la angina de
pecho.
Profilaxis
a
largo
plazo
despus de la recuperacin
de infarto agudo al miocardio.
Control
de
arritmias
cardiacas.
Profilaxis de la migraa.
Madejo del tremor esencial.

Control de la ansiedad y de la
taquicardia por ansiedad.
Profilaxis de la hemorragia
gastrointestinal
alta
en
pacientes con hipertensin
por tal y varices esofgicas.
Manejo
auxiliar
de
la
tirotoxicosis y crisis tirotxica.
Manejo de la cardiomiopata
hipertrfica obstructiva y de
la tetraloga de Fallot.
Manejo de la feocromocitoma.
Manejo del glaucoma.

El propranolol es un antagonista competitivo de los receptores adrenrgicos

beta-1 y beta-2. No tiene actividad agonista en el receptor beta, pero posee
actividad estabilizadora de membrana a concentraciones superiores a 1-3mg/L,
aunque tales concentraciones no se suelen alcanzar durante tratamientos
orales.
Propranolol, como otros -bloqueadores, tiene efectos inotrpicos negativos y
est, por lo tanto, contraindicado en insuficiencia cardiaca no controlada.
Contraindicaciones: propranolol como otros -bloqueadores, no debe ser
utilizado en pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones:
Hipersensibilidad conocida a la sustancia, bradicardia, choque cardiognico,
hipotensin, acidosis metablica, despus de ayuno prolongado, alteraciones
severas de la circulacin arterial perifrica, bloqueo cardiaco de segundo o
tercer grado, sndrome del seno enfermo, feocromocitoma no tratado,
insuficiencia cardiaca no controlada, angina de prinzmetal.
Revisin bibliogrfica.
1. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2012, 4(12):51115113
Synthesis of Glycidyl--Naphthyl Ether:
To a stirred solution of a-naphthol (0.025 mol, 3.6g) and K2CO3 (0.073 mol,
10.08 g) in anhydrous 2-butanone (50 mL) was added ()-epichlorohydrin
refluxed until all of the a-naphthol has been consumed (3 hours) which is
confirmed by TLC (Petroleum ether/EtOAc, 85/15). The reaction mixture was
filtered, solvent was removed under vacuum, and the residue was purified
by column chromatography (Silica gel, Petroleum ether/ EtOAc, 95/5) to give
the glycidyl-a-naphthyl ether in 95% yield boiling point 200-202C.
Synthesis of ()-Propranolol
A solution of glycidyl-a-naphthyl ether (2g, 10 mmol) in excess
isopropylamine (20mL) and water (1 mL) was stirred and heated to reflux
for 1 hour. Removal of solvent yielded crude ()-propranolol (2.2g, 89%)
which could be purified by recrystallization in hexane m.p. 95 C.
2. Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-Organic, and Nano-Metal
Chemistry, 2014
Synthesis of epoxide (Glycidyl--Naphthyl Ether):

Transfer 7.2 g (0.05mol) of 1-naphthol, 5 g KOH to a round-bottom flask and

add ethanol/H2O (9:1), the mixture was stirred for 30 min at room
temperature. After dissolution, add dropwise 12 mL (0.15 moles)
epichlorhydrin slowly in 45 min and stirring was continued at room
temperature for 7 h. The reaction is left under magnetic stirring at room
temperature for 45 min. TLC is carried out in an eluent system
(hexane/ethyl acetate 9:1) to monitor the end of the reaction. The reaction
was finished with H2O (50 mL) and extracted with chloroform (275 mL).
The combined organic layers were washed with water (5100 mL) and
sodium hydroxide solution (230 mL), and dried over sodium sulfate.
Remove ethanol by vacuum evaporator and to give the glycidyl--naphthyl
ether 3 in 96% yield. Extract aqueous phase with ethyl ether. The ethyl
ether extract is dried with anhydrous sodium sulfate. Filter and remove
solvent to obtain the crude brown oil.
Synthesis of ()-Propranolol:
Transfer 0.2 g (1.0 mmol) of the solution of glycidyl--naphthyl ether 3 (2.0
g, 10 mmol) in excess 20 mL isopropylamine (235 mmol; 2.78 g) and water
(1 mL) and nanoparticles Cs2.5H0.5PW12O40 catalyst was stirred and to
reflux for 24 h. Removal of solvent yielded crude ()-propranolol (2.38 g,
92%), which could be purified by recrystallization in hexane.

3. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2013, 5(12):349-352

Synthesis of 1,2;5,6-di-O-iso- propylidene-D-mannitol
To a solution of zinc chloride (60g, 0.44mol) in acetone (300mL) was added
D-mannitol (10g, 54.9mmol). After being stirred for 2h at room temperature,
the reaction mixture was poured into a vigorously stirred mixture of
saturated aqueous potassium carbonate. The whole mixture was stirred
vigorously for 30 min at room temperature; the reaction mixture was diluted
with ether and filtered to remove zinc carbonate. The filtrate was
concentrated and extracted twice with hot petroleum ether, then cooled
down and filtered to give (D-2) (10.7g, 40.125mmol; 75 as a solid.
mp117
Synthesis of (S)-Glcerol-1,2-Acetonide(S)
To a solution of D-2 (8g, 30mmol) in THF (40mL) was added dried lead(IV)
acetate (13.4g, 30mmol). After being stirred for 30min at 0 and 1h at
room temperature, the reaction mixture was filtered. The filtrate was added
NaBH4 (2.29g0.061mol) in 4% aqueous NaOH (20mL). After being stirred
for 30min at 0 and 2h at room temperature, the reaction mixture was
quenched with ammonium chloride and concentrated to remove THF. The
mixture was extracted with AcOEt, dried (Na2SO4), and concentrated to

give the (S)-3 7.44g, 56.8mmol; 93 ) as an oily residue. bp 809020mmHg

Synthesis of (R)-3-Tosyloxy-1,2-propanediol(R)
To a solution of S-3 (7.2g, 55mmol) in pyridine (30mL) was added TsCl
(10.4g, 55mmol) . After being stirred for 16h at 0 , the reaction mixture
was diluted with Et2O and washed with 1N HCl .The aqueous layer was
separated, and the organic layer was washed with saturated aqueous
NaHCO3 , dried (NaSO4) , and concentrated to give the (R)-3 -TosyloxyGlcerol -1,2-propanediol (14.1, 49.2mmol, 91%). The condensates was
added acetone (10mL) and 1N HCl (30mL) .After being stirred for 2h at
80, the reaction mixture was extracted with CH2Cl2 and concentrated to
give (R)-4 (12.1g, 49.2mmol; 100%) as a solid.
Synthesis of (2S)-Goycidyl tosylate (S)
To a solution of (R)-4 (1.23g, 5mmol) in THF (20mL) was added NaOH
(0.48g, 20mmol) in THF (20mL). After being stirred for 2h at 0 and 10h at
room temperature, the reaction mixture was added TsCl (1.0g, 5.25mmol) in
THF (10mL). After being stirred for 1h at 0 and 10h at room temperature,
the reaction mixture was diluted with hexane and filtered over a Celite pad.
The filtrate was concentrated to give (S)-5 (1.08g, 4.75mmol; 95%) as a
solid.
Synthesis of (2S)-3-(1-naphthyloxy)-1,2-epoxypropane(S)
To a solution of (S)-5 (1.523g, 6.7mmol) in THF (5mL) was added NaOH
(0.20g, 8mmol) and naphthol (1.01g. 7mmol) in THF (20mL). After being
stirred for 4h at room temperature, the reaction mixture was filtered over a
Celite pad and concentrated to give a residue which was then purified by
silica gel flash chromatography (EtOAc/hexane, 4:6) to give (S)-6 (1.27g,
6.35mmol; 95%) as a slurry.

Synthesis of (2S)-propranolol (S)

To a mixture (S)-6 (0.8g, 4.0mmol) in isopropylamine (3.4mL, 40mmol) was
added H2O (0.34mL) .After being stirred for 4h under reflux, the reaction
mixture was diluted with H2O and extracted with Et2O .The combined
organic layers were washed with 1N aqueous NaOH, and saturated aqueous
NaCl, dried (Na2SO4) , and concentrated to give (S)-7 (1.01g, 3.4mmol;
97%) as yellow solid.

Esquema general de la sntesis

Glicidil--naftil
ter
1-Naftol

Epiclorhidri
na

Parte experimental
a) Sntesis del epxido (glicidil--naftil ter):
Se pesaron 0.769g de 1-naftol y 0.627g de KOH, se colocaron en un matraz
bola y se coloc 1mL de etanol/H 2O (1:9), la mezcla se agit a temperatura
ambiente durante 30min. Despus, se agreg por goteo 0.9mL de
epiclorhidrina en un intervalo de 45min. Se agit a temperatura ambiente
durante 1 hora. Monitoreando la reaccin por cromatografa en capa fina
utilizando hexano/acetato de etilo (9:1) como eluyente. Al finalizar la reaccin
se agreg H2O (10mL) y se extrajo con cloruro de metileno (2x16mL). Se
combinaron las fases orgnicas y fueron lavadas con agua (5x10mL) y
posteriormente con una solucin de hidrxido de sodio al 5% (2x3mL), se sec
sobre sulfato de sodio anhidro. Se llev a cabo una destilacin simple para
remover el exceso de disolvente para obtener el epxido.

b) Sntesis del () propranolol

Se colocaron 0.297g del epxido en un matraz bola, seguido de 2mL de
isopropilamina y 1mL de agua, la mezcla se puso a reflujo durante una hora,
monitoreando la reaccin por cromatografa en capa fina utilizando hexanoacetato de etilo-etanol (9:1:2gotas) como eluyente. Al finalizar la reaccin, se
destil el exceso de isopropilamina y posteriormente se adicion al producto,
con agitacin constante, cido clorhdrico concentrado hasta disolverlo
totalmente. Fue extrado con ter (2x5mL). Se combinaron ambas fases

acuosas y adicion hidrxido de sodio 2M hasta un pH 8-9. Se filtr por vaco

para obtener el propranolol.

Resultados
Procedimiento a (sntesis del epxido).
1. 1-naftol
2. Mezcla de reaccin.

1
2

Placa tomada despus de 1

hora de reaccin.
Eluida con hexano/acetato de
etilo (9:1).
Revelada con yodo.

En esta placa se puede

observar que despus de una
hora de reaccin todo el 1naftol
presente
reaccion
formando
el
epxido
completamente
como
un
aceite
rojizo
con
un
rendimiento del 71.43%, el
cual es bueno debido a que los
reactivos
utilizados
no
presentaban
una
pureza

Procedimiento b (sntesis del () propranolol)

1. Mezcla de reaccin.

1
2

2. epxido.
3. Exceso de isopropilamina.

Placa tomada despus de 1

hora de reaccin.
Eluida con hexano-acetato de
etilo-etanol (9:1:2gotas).

Revelada con yodo.

En esta placa se puede

observar que despus de una
hora de reaccin el epxido no
reaccion completamente con
la isopropilamina, lo cual
explica el bajo rendimiento
obtenido, que fue de 18.7%.
El propranolol tuvo un punto
de fusin de 88C el cual es 8
menor que el reportado. Pero
es considerado un producto
puro debido al mal estado del
aparato Fischer-Johns utilizado.

Sntesis del
epxido.

Sntesis del
propranolol

Propranolol
sintetizado

Discusin qumica de la sntesis

La reaccin que se lleva a cabo en la sntesis del epxido, entre el naftol y la
epiclohidrina es una sntesis de Wiliamson en la cual el hidrxido de potasio
desprotona el grupo hidroxilo del 1-naftol para formar el 1-naftoxi el cual,
mediante una reaccin de sustitucin nucleoflica, desplaza al cloro de la
epiclorhidrina para finalmente formar el glicidil--naftil ter y la sal de KCl.
La segunda reaccin, entre el epxido y la isopropilamina sigue un mecanismo
de sustitucin nucleoflica de orden 2 que ocasiona la apertura del epxido, la
cual se lleva a cabo de forma anti, debido a que la isopropilamina debe atacar
por el lado opuesto a donde se encuentra el oxgeno del epxido, desplazando
a este al lado contrario. El ataque de la isopropilamina se lleva a cabo sobre el
carbono menos sustituido debido a que esta reaccin est determinada por el
factor estrico, al igual que en una apertura catalizada por base. Adems de lo
anterior, la reaccin forma una mezcla racmica debido a que la isopropilamina
puede atacar por la cara , o bien por la cara del epxido.

Bibliografa
1. Ali Gharib, Manouchehr Jahangir, Mina Roshani, Nader Noroozi Pesyan, J.
(Hans) W. Scheeren, Sara Mohadesazadeh & Shirin Lagzian (2014):
Synthesis
of
(S)-(-)-Propranolol
by
using
Cs2.5H0.5PW12O40
Nanocatalyst as Green, Eco- Friendly, Reusable and Recyclable Catalyst,
Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-Organic, and Nano-Metal
Chemistry.
2. N. Singh, A. Kumar, R. Singh, J. of Chemical and Pharmaceutical
Research, 2012, 4(12): 5111-5113.
3. A. Feng, Y. Chen, Y. Cheng J. of Chemical and Pharmaceutical Research,
2013, 5(12): 349-352.
4. U.S pats. 3,337, 628 (1964).
5. U.S pats. 3,520, 919 (1967).
6. L.G. Wade, Qumica orgnica, 7 ed., Ed. Pearson: Mxico, 2012
7. ONeil, M. J. et al. (Ed.). The Merck Index. 14 ed., Merck: USA, 2004

8. PLM. Diccionario de especialidades farmacuticas 59 ed. Tomo 2.

Litografa Magno Graf: 2013