METROTEXATE

USO
El metotrexato se usa para tratar la psoriasis grave (una enfermedad de la piel en la que aparecen
manchas rojas y escamosas en algunas reas del cuerpo) que no puede controlarse con otros
tratamientos. El metotrexato tambin se combina con descanso, fisioterapia y, a veces, otros
medicamentos para tratar la artritis reumatoide (AR; una afeccin en la que el cuerpo ataca sus
propias articulaciones, lo que provoca dolor, inflamacin y prdida de la funcin) activa grave, que
no puede controlarse con otros medicamentos. El metotrexato tambin se usa para tratar
determinados tipos de cncer, incluidos los cnceres que empiezan en los tejidos alrededor de un
vulo fertilizado en el tero, cncer de seno, cncer de pulmn, determinados cnceres de cabeza y
cuello, determinados tipos de linfoma y leucemia (cncer que empieza en los glbulos blancos). El
metotrexato pertenece a una clase de medicamentos llamados antimetabolitos. El metotrexato trata
el cncer retardando el crecimiento de clulas cancerosas. El metotrexato trata la psoriasis
retardando el crecimiento de clulas cutneas para interrumpir la descamacin. El metotrexato
puede tratar la artritis reumatoide al disminuir la actividad del sistema inmunitario.
FORMAS FARMACUTICAS
ESTE FRMACO SE COMERCIALIZA

EMTHEXATE, 25 mg/ml. viales de 2 y 20 ml. PRASFARMA

METOTREXATO CHIESI, 25 mg/ml. viales de 2, 20 y 40 ml CHIESI

METOTREXATO LEDERLE, vial con liofilizado 500 mg CIANAMID IBRICA

METOTREXATO LEDERLE, 25 mg/ml. viales de 2, 20 y 40 ml CIANAMID IBRICA

METOTREXATO LEDERLE, comp. 2.5 mg. CIANAMID IBRICA

METOTREXATO PHARMACIA, 25 mg/ml. viales de 2 y 20 ml PHARMACIA-UPJOHN

DOSIS TERAPUTICAS Y DOSIS TOXICAS

Dosis teraputica
Tratamiento de la leucemia linfoctica aguda:
Vas oral o intramuscular:
Adultos y nios: 3.3 mg/m2 p.os/i.m. diariamente durante 46 semanas o hasta que se produzca la
remisin, seguida de una dosis de mantenimiento de 2030 mg/m2 p.os/i.m. dos veces por semana.
Los nios que reciban las dosis de 20-30 mg/m2/semana (0.651 mg/kg/semana) pueden tener una
mejor absorcin y menos efectos secundarios gastrointestinales si el metotrexato se administra por
va i.m. s.c.
Va intravenosa:
Adultos y nios: 3.3 mg/m2 i.v.diariamente durante 46 semanas o hasta que se produzca la
remisin; seguidamente se administraran dosis de mantenimiento de 2.5 mg/kg i.v.cada 14 das o 30
mg/m2 i.m. semanalmente.

En el caso de una leucemia refractaria, pueden darse dosis ms altas de metotrexato (110
mg/m2), precedidos de una dosis de carga de de 200 mg/m2. Las concentraciones plasmticas de
metotrexato deben ser monitorizadas y debe tenerse listo un tratamiento de rescate con leucovorina
Tratamiento del linfoma no-Hodgkin y del linfoma de Burkitt:
Administracin intravenosa:
Adultos y nios: se utilizan mltiples regmenes de tratamiento, si bien los dos ms comunes son el
m-BACOD (metotrexato 200 mg/m2 los das 8 y 15 cada 21 das en combinacin con bleomicina,
doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona) y el Pro-MACE-CytaBOM
( (metotrexato 120 mg/m2 i.v.el da 8 cada 28 das en combinacin con ciclofosfamida,
doxorrubicina, etoposide, prednisona, citarabina, bleomicina, y vincristina). Para el tratamiento del
linfoma no-Hodgkin refractario o el linfoma de Burkitt, pueden darse dosis altas de metotrexato ((1
10 g/m2 i.v. o incluso ms). En estos casos, es necesario la leucovorina como medicacin de
rescate y la monitorizacin de los niveles plasmticos de metotrexato
Tratamiento del linfoma de clulas T cutneo (micosis fungoides):
Administracin oral:
Adultos: 2.510 mg al da en una dosis nica.
Administracin parenteral
Adultos: 50 mg IM/i.v.una vez a la semana o 25 mg i.m./i.v. dos veces a la semana
Tratamiento de cncer de cabeza y cuello:
Administracin intravenosa
Adultos y nios: 40 mg/m2 i.v. los das 1 y 15, cada tres semanas, en monoterapia o en combinacin
con bleomicina y cisplatino
Administracin oral
Adultos: 2550 mg/m2 p.os una vez a la semana
Nios: 7.530 mg/m2 cada 7-14 das
Tratamiento del cncer de vejiga:
Administracin intravenosa
Adultos: 30 mg/m2 i.v. los das 1, 15, y 22 cada 4 semanas en combinacin con vinblastina
doxorrubicina, y cisplatino
Tratamiento del cncer de mama
Administracin intravenosa
Adultos y nios: 4060 mg/m2 i.v. administrados el da 1 cada 2128 das en combinacin con
ciclofosfamida y fluoruracilo
Tratamiento del cncer de pulmn:
Administracin intravenosa

Adultos: se han descrito numerosos regmenes de tratamiento en los que se incluye el metotrexato.
Los ms usuales incluyen metotrexato 20 mg/m2 en una dosis nica i.v. con cisplatino,
doxorrubicina y ciclofosfamida, cada 28 das; metotrexato 40 mg/m2 en una dosis nica i.v. con
etoposide y cisplatino; y metotrexato 100 mg/m2 en una sola dosis i.v. con ciclofosfamida,
vincristina, and doxorrubicina.
Administracin oral
Adultos: 10 mg/m2 dos veces por semana, cada 2 semanas en combinacin con lomustina y
ciclofosfamida.
Nota
Tratamiento o profilaxis de leucemia carcinomatosa o leucmica
Administracin intratecal (utilizar solo soluciones sin preservativos)
Adultos y nios de > 3 aos: 12-15 mg cada 2-7 das hasta que el lquido cefalorraqudeo vuelve a
la normalidad.
Ancianos: puede estar indicada una reduccin en la dosis por ser menor el volumen del lquido
cefalorraqudeo y su renovacin en esta poblacin
Nios de 24 a 35 meses; 10 mg intratecales cada 2 a 5 das hasta retorno a la normalidad del lquido
cefalorraqudeo
Nios de 12 a 23 meses: 8 mg cada 2 a 5 das hasta normalizacin del lquido cefalorraqudeo
Nios de < 12 meses: 6 mg cada 2-5 das hasta normalizacin del lquido cefalorraqudeo
Administracin intravenosa
Adultos y nios: dosis altas de metotrexato ((> 1 g/m2) producen concentraciones citotxicas en el
lquido cefalorraqudeo. Estas dosis suelen producir respuestas positivas en la leucemia y linfoma
del SNC
Tratamiento del sarcoma osteognico:
Administracin intravenosa
Adultos y nio: 12 g/m2 cada 2 semanas. Si estas dosis no producen unas concentraciones pico de
1000 al final de la infusin, la dosis puede aumentarse a 15 g/m2 en tratamientos subsiguientes.
Estas dosis requieren leucovorina como medicacin de rescate y la monitorizacin de las
concentraciones del frmaco en la sangre
Tratamiento del cncer de ovario:
Administracin intravenosa
Adultos y nios: 40 mg/m2 los das 1 y 8 cada 4 semanas en combinacin con hexametilmelamina,
ciclofosfamida, y fluorouracilo.
Tratamiento de neoplasmas trofoblsticos (corioadenoma destruens, coriocarcinoma, mola
hidatidiforme):
Administracin oral e intramuscular

Adultos: 1530 mg una vez al da durante 5 das. Repetir al cabo de una o ms semanas
dependiendo de la respuesta y de la toxicidad
Tratamiento de la enfermedad de Crohn
Administracin intramuscular
Adultos: se han administrado dosis de 25 mg/semana en un estudio controlado por placebo en
pacientes tratados previamente con prednisona durante tres meses. Se observ una respuesta
favorable al metotrexato durante las 16 semanas del estudio, permitiendo una reduccin gradual de
las dosis necesarias de prednisona para mantener la remisin
Prevencin de la enfermedad injerto frente a husped
Administracin intravenosa
Adultos, adolescentes, y nios 15 mg/m2 i.v. el da 1 despus del trasplante y luego 10 mg/m2 i.v.
los das 3, 6, and 11. Alternativamente pueden administrarse 5 mg/m2 i.v. los das 1, 3, 6, y 11
despus del trasplante. A menudo, el metotrexato se combina con ciclosporina o tacrolimus y
corticosteroides.
Tratamiento del embarazo ectpico
Administracin intramuscular
Mujeres adultas: en las mujeres con la funcin renal normal con embarazos ectpicos intactos de <
3.5 cm, se han administrado dosis de 50 mg/m2 que han mostrado ser eficaces preservando la
funcin reproductora. Administrando el metotrexato el da 1, se deben monitorizar los niveles
sricos de gonadotropina corinica los das 4 y 7. Si los niveles de gonadotropina no disminuyen al
menos en 15% en este perodo, se debe repetir la dosis de metotrexato. Si despus de 3 dosis de
metotrexato los niveles de gonadotropina corinica no se han reducido hasta < 15 mUI/ml, o si se
observa actividad cardiaca fetal, el embarazo ectpico debe ser tratado quirrgicamente
Cuando el metotrexato en dosis de 50 mg/m2 intramuscular se administra en combinacin con
mifepristona oral, se reduce el riesgo de fracaso teraputico en comparacin con el metotrexato en
monoterapia
Administracin intratubrica:
Mujeres adultas: se han utilizado dosis de 100 mg de metotrexato administradas por inyeccin
intratubrica transvaginal o laparoscpica en mujeres con embarazo de < 8 semanas
Atlas de Dermatologa: Psoriasis
Tratamiento de la psoriasis:
Administracin oral y parenteral
Adultos: 1025 mg por va oral, intramuscular o intravenosa en una dosis nica a la semana.
Tambin se ha utilizado otro rgimen consistente en 2.5-5 mg por va oral cada 12 horas durante 1.5
das(3 dosis en total) cada semana. No deben superarse los 30 mg/semana
Tratamiento de la artritis psorisica
Administracin oral:

Adultos: en un estudio abierto se administraron dosis de 5 a 7.5 mg una vez a la semana, ajustando
la dosis en funcin de las reacciones adversas y la respuesta clnica. Una vez ajustada la dosis los
pacientes fueron tratados con la misma 3 meses, transcurridos los cuales las dosis fueron rebajadas
al mximo posible capaz de mantener el control. Los pacientes recibieren una media de 11.2
mg/semana durante 6 a 132 meses. La respuesta fue considerada buena o excelente en el 94% de los
casos
Tratamiento de la artritis reumtica
Administracin oral
Adultos: 7.5 mg una vez a la semana o 3 dosis de 2.5 mg a intervalos de 12 horas una vez a la
semana. Las dosis se deben ajustar hasta obtener una respuesta ptima. No se recomienda exceder
los 20 mg/semana. La respuesta teraputica comienza a notarse a las 3-6 semanas de iniciar el
tratamiento, alcanzndose la mxima mejora al cabo de 12 semanas adicionales. Aunque se
desconoce los efectos a largo plazo, los datos existentes indican que, con las dosis de
mantenimiento recomendadas (7.5 a 15 mg/semana) la mejora se mantiene al menos 2 aos. Al
discontinuar el tratamiento, la artritis empeora en un plazo de 3 a 6 semanas
Tratamiento de artritis juvenil poliarticular en nios que no responden a una terapia con AINES
Administracin oral o parenteral:
Nios: se recomienda iniciar el tratamiento con 10 mg/m2/semana en una dosis nica o la misma
cantidad dividida en 3 dosis a intervalos de 12 horas, tambin una vez por semana. Seguidamente,
las dosis se deben ajustar individualmente hasta conseguir la respuesta ptima. Se han utilizado
dosis entre 4-17 mg/m2/semana con duraciones de tratamiento que han oscilado entre 1 mes y ms
de 7 aos. Se desconoce cual es la duracin ptima del tratamiento y tampoco se sabe si dosis > 20
mg/m2/semana pueden aumentar el riesgo de toxicidad. La administracin intramuscular y
subcutnea ocasiona menos efectos adversos gastrointestinales y una mayor absorcin que las dosis
orales
Tratamiento del prurito secundario a una colestasis o a una cirrosis biliar primaria
Administracin oral
Adultos: en un estudio a corto plazo, dosis de 7.515 mg una vez a la semana redujeron el prurito
en pacientes con cirrosis biliar primaria
Tratamiento de la polimiositis o dermatomiositis
Administracin parenteral:
Adultos: 510 mg i.v./i.m. una vez a la semana. Estas dosis pueden aumentarse en incrementos de
510 mg hasta un mximo de 50 mg a la semana o hasta que se presenten sntomas de toxicidad
Tratamiento de la sarcoidosis:
Administracin oral:
Adultos: varias publicaciones han documentado la eficacia del metotrexato en la sarcoidosis
dependiente de esteroides. En un caso, los pacientes fueron tratados con 10 mg por va oral una vez
a la semana (rango de dosis entre 7.515 mg/semana) durante una media de 30 meses,
observndose una mejora de todos los pacientes lo que permiti reducir las dosis de corticoides. En

otro estudio en el que el metotrexato se administr en dosis personalidades durante 2 aos, un 70%
de los pacientes mostr una mejora de su estado general
Dosis mximas recomendadas
La dosis mxima recomendada de metotrexato depende de la enfermedad, del estado general del
paciente, de que se administren al mismo tiempo otros quimioterpicos o radiacin. Antes de iniciar
cualquier tratamiento se recomienda consultar los diversos protocolos y las referencias adecuadas
- Adultos:
Psoriasis: 30 mg/semana por va oral.
Artritis reumatoide: 20 mg/semana por va oral
Enfermedades neoplsicas: las mximas dosis toleradas varan desde 80-900 mg/m2 i.v. sin
leucovorina como medicacin de rescate hasta 900-30.000 mg/m2 con leucovorina
Mximas dosis intratecales: 15 mg
- Ancianos: las dosis mximas recomendadas son las mismas que las de los adultos
- Nios: en el tratamiento de las enfermedades neoplsicas las dosis mximas toleradas varan entre
90 y 900 mg/m2 por va intravenosa sin leucovorina como medicacin de rescate y entre 900 y
30.000 mg/m2 con la leucovorina. Las mximas dosis toleradas por va intratecal son de 15 mg.
Por va oral no se recomiendan dosis menores de 30 mg/m2 debido a la baja absorcin
gastrointestinal del frmaco
- Pacientes con insuficiencia renal: en general, en los pacientes con aclaramiento de creatinina < 60
ml/min est contraindicada la administracin de dosis elevadas y medias de metotrexato. Las dosis
del frmaco se deben ajustar de acuerdo con los siguientes valores para el ClCr:
ClCr > 80 ml/min: no es necesario un reajuste de la dosis
ClCr 70-79 ml/min: administrar el 75% de la dosis estndar
ClCr 60-69 ml/min: administrar el 63% de la dosis estndar
ClCr: 50-50 ml/min: administrar el 56% de la dosis estndar
ClCr < 50 ml/min; considerar otro tratamiento
- Pacientes con insuficiencia heptica: no se recomienda la administracin de metotrexato para el
tratamiento de la psoriasis o de la artritis reumatoide. En otras indicaciones hay que tener presenta
que los pacientes con insuficiencia heptica muestran una semi-vida ms prolongada del
metotrexato, y por lo tanto, requieren una mayor monitorizacin y un tratamiento con leucovorina
IDENTIFICACIN DE INTOXICACIN
Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia; dolor de cabeza, fatiga, somnolencia, parestesia;
complicaciones pulmonares debidas a alveolitis intersticial/neumonitis (sntomas tpicos: malestar
general, tos irritante y seca; dificultad respiratoria que progresa a disnea de reposo, dolor torcico,
fiebre); prdida de apetito, nuseas, vmitos, dolor abdominal, inflamacin y ulceracin de la
membrana mucosa de la boca y la garganta, estomatitis, dispepsia, diarrea; exantema, eritema,
prurito; aumento de las enzimas hepticas (ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

BASES DE DATOS QUE TENGAN CASOS DE INTOXICACIN POR METROTEXATE

En el presente sitio web conocido como http://www.scielo.cl , http://www.bvs.sld.cu hay evidencia
con artculos cientficos sobre intoxicaciones por METROTEXATE e aqu los artculos:
http://www.bvs.sld.cu/revistas/hih/vol28_3_12/hih06312.htm Urgencias hematolgicas.
Toxicidad por metotrexato Hematological emergencies. III. Methotrexate toxicity
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872000000300010
aguda con metotrexato usado con fines abortivos: descripcin de 2 casos

III.

Intoxicacin

EL METROTEXATE POSEE ACTIVIDAD TERATOGENICA O CARCINOGENICA

Segn algunas bases de datos y sus prospectos mdicos el metrotexate posee el efecto adverso de
teratognesis y carcinognesis
ADME
el metotrexato se administra por va oral, intravenosa, intramuscular o intratecal. Cuando se
administra por va oral, el metotrexato se absorbe en el tracto digestivo mediante un mecanismo de
transporte activo, que puede saturarse si las dosis del frmaco son muy elevadas. Las dosis orales de
30 mg/m2 muestran un biodisponibilidad del 60%, reducindose esta si las dosis son de > 50
mg/m2. En estos casos, se aconseja dividir las dosis para evitar los procesos de saturacin.
En los pacientes con leucemia, la absorcin del metotrexato es muy variable. As, despus de una
dosis de 20 mg/m2, se han visto diferencias en hasta 20 veces entre las concentraciones plasmticas
mximas (Cmax entre 0.11-2.3 M). Por otra parte, el metotrexato oral experimenta un
metabolismo de primer paso en el hgado lo que limita su biodisponibilidad. Los alimentos retrasan
la absorcin y reducen las Cmax.
Por va intramuscular, el metotrexato es bien absorbido alcanzando las concentraciones plasmticas
mximas en un plazo de 30 a 60 minutos. Despus de la inyeccin intratecal, el metotrexato pasa
lentamente a la circulacin general. El volumen de distribucin es similar al volumen total de agua.
El metotrexato se une a las protenas del plasma en un 50-60%, sobre todo a la albmina. Por ser un
cido dbil es desplazado de su unin a las protenas por otros cidos dbiles tales como el cido
acetil-saliclico, las tetraciclinas, el cloramfenicol o las sulfonamidas.
El metotrexato difunde lentamente en los fluidos del tercer compartimento (efusiones pleurales,
ascitis, etc), debindose evacuar estas efusiones antes de la siguiente dosis.
El metotrexato experimenta un metabolismo intracelular al poliglutamil-metotrexato (PG-MTX),
pudiendo ser convertido de nuevo a metotrexato por las hidrolasas celulares. El PG-MTX puede
quedar retenido en algunos tejidos durante perodos de tiempo considerables, dependiendo de la
naturaleza de los tejidos y de los tumores. Una pequea parte del metotrexato es metabolizado a 7hidroximetotrexato, metabolito que supone entre el 7 y 33% de la excrecin del frmaco en la fase
terminal de eliminacin. Adicionalmente, parte del metotrexato es metabolizado por la flora
intestinal ocasionando un metabolito inactivo. Cuando el metotrexato es administrado en dosis bajas
por va intravenosa (30 mg/m2) aproximadamente el 10% se elimina en forma de metabolitos.
Cuando la misma dosis se administra por va oral, los metabolitos ascienden al 35% de la dosis.
La eliminacin del metotrexato ocurre en tres fases: la primera fase, con una semi-vida de 45
minutos es la fase de distribucin. Sigue la fase de eliminacin de unas 3.5 horas consistente en la
eliminacin renal y, finalmente una fase terminal con una semi-vida de 10-12 horas. Esta fase

refleja la distribucin enteroheptica del frmaco y es la que determina la toxicidad hematolgica y

gastrointestinal del frmaco. La principal va de eliminacin del metotrexato es la va renal,
dependiendo de la dosis y la va de administracin. La mayor parte de la dosis administrada es
eliminada en la orina de 12 horas mediante un mecanismo de secrecin tubular y, por tanto, algunos
cidos dbiles como el probenecid o las penicilinas pueden retardar su eliminacin. La excrecin
biliar supone aproximadamente el 10% de la dosis.
Cuando el metotrexato se administra en dosis elevadas, pueden producirse concentraciones elevadas
del frmaco en orina, concentraciones que pueden exceder los lmites de solubilidad del metotrexato
y el 7-hidroximetotrexato, en particular cuando el pH es inferior a 7. En estos casos se recomienda
la intensa hidratacin del paciente y la alcalinizacin de la orina.
Ni la hemodilisis ni la dilisis peritoneal de rutina afectan el aclaramiento del metotrexato. Sin
embargo se han comunicado casos en que se consigui la eliminacin del frmaco mediante
hemodilisis intermitente en un dializador de alto flujo.
MECANISMO DE ACCIN
el metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato-reductasa, enzima responsable de convertir
el cido flico a tetrahidrofolato, el cofactor necesario para la transferencia de un carbono en
muchas reacciones metablicas. Algunas de estas reacciones afectan la proliferacin celular,
incluyendo la sntesis de cido timidlico y de los precursores nucletidos del DNA y RNA. La
inhibicin de la timidilato-sintasa es, quizs, el efecto ms importante del metotrexato resultando en
una inhibicin de la sntesis del DNA. Los efectos inhibidores del metotrexato dependen de sus
concentraciones intracelulares, y los tejidos con mayor metabolismo celular y crecimiento ms
rpido son los ms afectados. Entre estos, se encuentran los tejidos neoplsicos, los folculos
capilares, las clulas epiteliales del tracto digestivo y las clulas de la mdula sea. El metotrexato
inhibe la proliferacin celular en las fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el
metotrexato inhibe las clulas en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S.
Adicionalmente, el metotrexato puede inhibir la sntesis de protenas debido a la reduccin que
experimentan los cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis
altas de metotrexato paran las clulas en la fase G1. Un factor crtico sobre los efectos citotxicos
del metotrexato es la duracin de la exposicin al mismo, por lo que una exposicin prolongada,
incluso a dosis bajas, puede producir una citotoxicidad y toxicidad significativas. El metotrexato
penetra en las clulas utilizando 2 sistemas de transporte: el primero utiliza un transportador de
folato reducido que muestra una alta afinidad hacia el metotrexato y tambin para los folatos
reducidos, mientras que el segundo consiste en una difusin pasiva. Este ltimo mecanismo no
reviste gran importancia a menos que el metotrexato se administre en dosis muy altas
(concentraciones sricas > 100 mM). Una vez en el interior de la clula, el metotrexato experimenta
la polimerizacin de la cadena lateral de cido glutmico para formar el poliglutamato de
metotrexato. Tanto el metotrexato como su derivado poliglutmico inhiben la dihidrofolatoreductasa. Sin embargo, el derivado poliglutmico, al ser de mayor tamao resiste mejor que el
metotrexato el transporte hacia afuera, mecanismo por el cual, las clulas se libran de productos
txicos. La formacin del derivado poliglutmico del metotrexato se lleva a cabo con mayor
facilidad en las clulas tumorales que en las clulas de mamfero lo que explica la relativa
selectividad del frmaco hacia las clulas tumorales. La formacin del poliglutamato de metotrexato
(PG-MTX) depende tanto de la concentracin intracelular del frmaco, como de la duracin de la
exposicin. La administracin de dosis elevadas de metotrexato para originar altas concentraciones

extracelulares es una forma de soslayar la aparicin de resistencias que se producen durante el

tratamiento convencional secundaria a los cambios en los sistemas de transporte de la membrana.
MANIFESTACIONES EN CASOS DE SOBRE DOSIS O INTOXICACIN
El metotrexato es un antagonista del cido flico que reduce los niveles de tetrahidrofolato en las
clulas por inhibicin de las enzimas dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa, responsables en
la sntesis de cidos nucleicos. Este medicamento es empleado en el tratamiento de enfermedades
infl amatorias como la artritis reumatoide. La mielosupresin, pancitopenia, agranulocitosis,
necrosis de mucosas, entre otros, son efectos adversos y de toxicidad que pueden ocurrir durante el
uso de metotrexato. Los casos de severidad toxicolgica asociados a muerte han sido aquellos que
presentan mielosupresin severa y procesos infecciosos concomitantes.
Toxicidad hematolgica
El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y provocar anemia, anemia aplsica, leucopenia,
neutropenia y/o trombocitopenia.
Toxicidad heptica
Tras la administracin de metotrexato se observan frecuentemente anormalidades transitorias en los
parmetros hepticos, tales como elevaciones agudas de enzimas hepticas que son asintomticas y
no suponen normalmente un motivo para la modificacin del tratamiento y no tienen carcter
predictivo de enfermedad heptica futura. La presencia de anormalidades hepticas persistentes y/o
descenso de los niveles sricos de albmina pueden ser indicadores de toxicidad heptica grave.
Toxicidad pulmonar
Los trastornos pulmonares inducidos por metotrexato, incluyendo la neumonitis intersticial aguda o
crnica y el derrame pleural, pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento, y han
sido notificados a bajas dosis. Estos trastornos no siempre son completamente reversibles y se han
comunicado fallecimientos. La aparicin de signos y sntomas pulmonares durante el tratamiento
con metotrexato, tales como tos seca e improductiva, fiebre, dolor en el pecho, disnea, hipoxemia,
infiltrados en rayos X de trax o neumonitis ya sean especficos o inespecficos.
Toxicidad renal
Si se administra metotrexato a altas dosis, l o sus metabolitos pueden precipitar en los tbulos
renales. La utilizacin de metotrexato puede producir dao renal y puede conducir a una
insuficiencia renal aguda, se recomienda vigilancia de la funcin renal, incluyendo una hidratacin
adecuada (3 litros/m2/24 horas de suero salino),alcalinizacin de la orina desde 12 horas antes hasta
al menos 24 horas despus de la infusin del frmaco, y valoracin del metotrexato srico y de la
funcin renal.
Toxicidad drmica
Produce algunas reacciones dermatolgicas graves y ocasionalmente mortales entre las que se
incluyen la necrolisis epidrmica txica (sndrome de Lyell), sndrome de Stevens-Johnson y
eritema multiforme, de aparicin tras das de la administracin oral, intramuscular, intravenosa o
intratecal de metotrexato. Asimismo, algunas lesiones de psoriasis pueden agravarse por la
exposicin simultnea de radiacin ultravioleta. Las lesiones de radiodermitis y las quemaduras
solares anteriores al uso de metotrexato pueden reaparecer con el uso de metotrexato

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO EN CASO DE INTOXICACION

La primera medida para evitar la toxicidad por MTX es no administrarlo en los pacientes con
compromiso de la funcin renal, heptica o ambas.
Otra circunstancia en la que se debe evitar el uso del MTX es en los pacientes con derrame pleural o
ascitis, pues el medicamento es retenido en estos espacios desde donde difunde lentamente, por lo
que se prolonga su vida media.
Aqu se muestra un plan para tratamiento y seguimiento en caso de intoxicacin
Plan teraputico seguido tras el retraso en la eliminacin del MTX

Hiperhidratacin vigorosa y alcalinizacin urinaria

Suero glucosado 5% 1.000 cc + 500 meq bicarbonato sdico en 1 h

En las 4 h siguientes
500 meq bicarbonato sdico
Suero glucosado 5% 500 cc + 10 meq ClK
Suero fisiolgico 500 cc + 10 meq ClK
Manitol 10% 500 cc + 10 meq ClK
Suero fisiolgico 4.000 cc + 500 meq bicarbonato sdico + 100 meq ClK en
24 h da +3
Suero fisiolgico 3.000 cc + 500 meq bicarbonato sdico + 100 meq ClK en
24 h da +4 y +5
Suero fisiolgico 2.000 cc + 500 meq bicarbonato sdico + 120 meq ClK en
24 h a partir del da +6
Bicarbonato sdico 850 mg 2 caps/8 h. Si pH urinario < 720 meq bicarbonato sdico iv en bolus

Rescate con cido folnico

Pauta habitual (60 mg iv de cido folnico a las 12 h tras el fin de la perfusin

+ 15 mg/6 h 8 dosis)
165 mg/3 h iv da +3
200 mg/3 h iv del da +4 al +14
15 mg/6h iv desde el da +15 al +23

Diurticos

Seguril 20 mg iv en desayuno y comida del da +4 al +13

Seguril 40 mg iv extra en cena segn diuresis

Inhibicin del ciclo enteroheptico

Resincolestiramina 4 g/6 h desde el da +3 al +25

Tcnicas de eliminacin extracorprea
Hemofiltracin 2,5 l + hemodilisis 3 h desde el da +5 al +9 (5 sesiones)
Monitorizacin farmacocintica del MTX hasta alcanzar concentraciones plasmticas seguras
Estas pautas fueron tomadas del http://www.sefh.es/fh/23_9.pdf que es un articulo sobre un caso de
intoxicacin.
PROGESTERONA
UTILIDAD
La progesterona es una hormona femenina importante para la regulacin de la ovulacin y la
menstruacin se utiliza para causar perodos menstruales en las mujeres que an no han alcanzado
la menopausia, pero no est teniendo perodos debido a la falta de progesterona en el cuerpo. Este
medicamento tambin se usa para prevenir el crecimiento excesivo del revestimiento del tero en
las mujeres posmenopusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal con estrgenos.
PRESENTACIONES FARMACUTICAS

Gel vaginal al 8%
Capsula blanda de 100 y 200 mg

Comprimido vaginal de 100 mg

Polvo para solucin inyectable 25 mg

DOSIS TERAPUTICAS Y DOSIS TOXICAS

Dosis teraputica

Va oral: trastornos ligados a insuf. de progesterona:

- Irregularidades del ciclo menstrual debidas a trastornos de la ovulacin: sndrome

premenstrual, premenopausia: 200-300 mg/da, 10 das por ciclo, entre el da 17 al 26.

- Coadyuvante estrognico en menopausia de mujeres no histerectomizadas: 200 mg/da

asociar durante las 2 ltimas sem de cada secuencia mensual del tto. estrognico + 1 sem de
descanso. Tambin 100 mg/da en una toma nica por la noche a lo largo de la duracin del
tratamiento estrognico (21a 25 das/mes).

Va vaginal:

- Reposicin progesternica en deficiencias completas de ovario (donacin de ovocitos),

como complemento estrognico: 100 mg/da el da 13 y 14 del ciclo de transferencia; desde
el da 15 a 25 inclusive 100 mg/12 h; a partir del da 26 y si hay embarazo aumentar 100
mg/da por cada sem, mx. 600 mg/8 h. Continuar hasta el da 60.

- Suplemento de la fase ltea en los ciclos de FIV: 400-600 mg/da a partir de iny. de hCG
hasta la 12 sem de gestacin.

- Suplemento de la fase ltea en ciclos espontneos o inducidos en mujeres hipofrtiles o

con esterilidad 1 aria 2 aria debida a disovulacin: 200-300 mg/da a partir del da 17 del
ciclo, 10 das y continuar as en ausencia de regla o embarazo.

- Amenaza de aborto o prevencin del aborto reiterado por insuf. ltea: 200-400 mg/da en
dos aplicaciones.

Gel vaginal: Suplemento de la fase ltea como parte de la terapia de reproduccin asistida:
desde el da de transferencia del embrin: 90 mg (1 carga del aplicador)/1 vez da, una vez
confirmado embarazo, continuar 30 das.

Va Tpica. Tto. especfico de patologa mamaria benigna: mastodinias, tensin mamaria

dolorosa asociada a tto. contraceptivos,sndromes premestruales, inicio del embarazo.
Mastopatias benignas: 50 mg (una medida de esptula)/1 vez al da en cada seno, incluso en
la menstruacin.

Va parenteral:

ads. para el soporte lteo como parte de un programa de Tecnologa de Reproduccin

Asistida (TRA) en mujeres infrtiles, que no pueden utilizar o tolerar preparaciones
vaginales. IM o SC: 25 mg/da desde la extraccin del ovocito, generalmente hasta las 12
semanas de embarazo confirmado.

Dosis toxica

La dosis teraputica utilizada en la mujer (media: 6 mg/Kg/da de progesterona micronizada

para una mujer que pese 50 Kg) es 50 veces inferior a la dosis txica (toxicidad aguda), por

tanto, para alcanzar la dosis txica debera ingerirse 150 cpsulas de Utrogestan 100 75
cpsulas de Utrogestan 200, cantidad que no se encuentra en un envase normal.

IDENTIFICACIN DE INTOXICACIN

Va oral

Somnolencia o sensacin de vrtigos fugaces. Aparecen de 1 a 3 horas despus

administracin del frmaco.
Acortamiento del ciclo menstrual o sangrado intercurrente.
Desaparicin de la menstruacin.

Va vaginal

A la posologa recomendada no aparecen efectos secundarios de tipo general, como

somnolencia o sensacin de vrtigos fugaces.

BASES DE DATOS QUE TENGAN CASOS DE INTOXICACIN POR

PROGESTERONA

En el presente sitio web conocido como http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed hay

evidencia con artculos cientficos sobre intoxicaciones por progesterona tanto en animales
como personas. Como hay evidencia en el artculo que lleva como ttulo Progesterone
intoxication inducing marked sedation in a cat. Y el link web es
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20817586

LA PROGESTERONA POSEE ACTIVIDAD TERATOGENICA O

CARCINOGENICA

Toxicidad aguda DL50 Oral - rata - 5.000 mg/kg Corrosin o irritacin cutneas Sin datos
disponibles Lesiones oculares graves/ irritacin ocular Sin datos disponibles Sensibilizacin
de la piel o respiratoria Provoca fotosensibilidad. La exposicin a la luz puede provocar
reacciones alrgicas resultantes en lesiones dermatolgicas, que pueden variar desde
respuestas similares a quemaduras solares hasta lesiones o bullas edematosas y vesiculadas.
Mutagenicidad en clulas germinales Genotoxicidad in vitro - rata - embrin
Transformacin morfolgica. Genotoxicidad in vivo - rata - Oral test de microncleo
Carcinogenicidad Posiblemente cancergeno Evidencia limitada de carcinogenicidad en
estudios con animales. Toxicidad para la reproduccin Sin datos disponibles

ADME

~ Absorcin. Despus de la administracin oral, la concentracin srica mxima (Cmx) se

obtiene dentro de las 3 horas. Los siguientes datos indican la media de los parmetros
farmacocinticos en mujeres postmenopusicas despus de cinco das de tratamiento: Cmx
38,1 37,8 ng/ml; tiempo mximo al cual se obtiene la Cmx (Tmax) 2,3 1,4 h; rea
bajo la curva (AUC) 101,2 66,0 ng hr/ml. Las concentraciones sricas son lineales y
proporcionales a la dosis, en un rango de administracin de 100 mg a 300 mg/da en
mujeres postmenopusicas.

~ Distribucin. La progesterona se une entre un 96 a 99 % a las protenas sricas,

especialmente a la albmina (alrededor del 50 %), pero tambin se une a la transcortina (43

a 48 %). ~ Metabolismo: Se metaboliza especialmente en el hgado a pregnanodioles y

pregnanolonas. Estos se conjugan en el hgado a glucurnidos y sulfatos. Los metabolitos
excretados por la bilis pueden ser luego desconjugados y metabolizados en el intestino por
reduccin y otros procesos.

Metabolismo:

La progesterona sufre un primer paso heptico. En las clulas hepticas a las que accede la
progesterona por va portal, tras administracin oral, sta es en parte metabolizada. Los
principales metabolitos farmacolgicamente activos son:

20 a Dihidroxiprogesterona
17 a Hidroxiprogesterona
5 a Pregnanolona
5 b Pregnanolona
Desoxicorticosterona

La 5 a y 5 b pregnanolona son responsables del efecto tranquilizante de la progesterona. El

10 % de la progesterona se transforma a 20 a dihidroxiprogesterona, que ejerce del 25 al 50
% de la actividad progestacional de la misma.

La mayor parte de la progesterona y sus metabolitos son excretados por la orina (95 %)
como glucurnidos de pregnandiol y pregnanolona. Tambin hay eliminacin biliar y fecal
de estos metabolitos, pero en pequea proporcin.

~ Excrecin. Los conjugados de pregnanodiol y pregnanolona son excretados por la bilis;

posteriormente pueden sufrir un proceso de reciclado enteroheptico o ser eliminados por
las heces. ~ Problemas especiales. La farmacocintica de la progesterona micronizada no ha
sido evaluada en personas obesas o de bajo peso. ~ Raza. No hay suficiente informacin
para comparar la farmacocintica en diferentes grupos raciales. ~ Insuficiencia heptica. No
se han realizado estudios tendientes a evaluar el efecto de enfermedad hep - tica en la
disponibilidad de progesterona. De todos modos, desde que es ampliamente metabolizada
en hgado, su utilizacin en pacientes con enfermedad heptica severa est contraindicada.
Si se indicara tratamiento a pacientes con insuficiencia heptica leve o moderada, los
mismos deben ser cuidadosamente monitoreados. ~ Insuficiencia renal No se han realizado
estudios para evaluar el efecto de enfermedad renal en la disponi - bilidad de progesterona.
Debido a que los metabolitos son elimina dos principalmente por el rin, Progest 100 debe
utilizarse con precaucin y solamente bajo estricto control en pacientes con insuficiencia
renal.

MECANISMO DE ACCION

La progesterona, hormona lipoflica, difunde al interior de las clulas y se une a receptores

especficos. stos se expresan en vas reproductivas femeninas, glndula mamaria, sistema
nervioso central e hipfisis. La progesterona liberada durante la fase lutenica del ciclo
produce un endometrio secretor. La declinacin brusca de la hormona hacia el final del
ciclo es un factor determinante para la aparicin de la menstruacin. La progesterona acta
tambin sobre las glndulas endocervicales llevando a stas a la produccin de una
secrecin viscosa. Esta hormona es importante en el mantenimiento del embarazo ya que
suspende la menstruacin y disminuye o impide la contractilidad uterina

MANIFESTACIONES EN CASOS DE SOBRE DOSIS O INTOXICACIN

Toxicidad aguda: DL50 Oral (rata): 5000 mg/Kg. Toxicidad para la salud: La exposicin
excesiva puede provocar trastornos del aparato reproductor, segn pruebas realizadas en
animales de laboratorio

El uso de progesterona puede aumentar su riesgo de cogulos de sangre, accidente

cerebrovascular, ataque cardaco o cncer de mama.

La progesterona puede perjudicar su pensamiento o reacciones.

En algunos pacientes, la posologa habitual puede ser excesiva, ya sea por la persistencia o
la reaparicin de una secrecin endgena inestable de progesterona o por una sensibilidad
particular al producto.

En tales casos debe reducirse la posologa tanto en la cantidad como en la duracin. Si se

observa somnolencia o sensacin de vrtigos pasajeros se debe disminuir la dosis. An no
se han reportado casos en que haya habido sobredosis no tratada

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO EN CASO DE INTOXICACIN

La dosis teraputica utilizada en la mujer (media: 6 mg/Kg/da de progesterona micronizada

para una mujer que pese 50 Kg) es 50 veces inferior a la dosis txica (toxicidad aguda). En
caso de sobredosificacin o ingestin masiva se pueden producir diversos efectos tales
como desrdenes menstruales, incluso amenorrea y tambin sedacin y alteraciones
hepticas. Estos efectos son reversibles y desaparecen con la supresin del medicamento.

En algunos pacientes, la posologa habitual puede ser excesiva, ya sea por la persistencia o
la reaparicin de una secrecin endgena inestable de progesterona o por una sensibilidad
particular al producto. En tales casos debe reducirse la posologa tanto en la cantidad como
en la duracin. Si se observa somnolencia o sensacin de vrtigos pasajeros se debe
disminuir la dosis. An no se han reportado casos en que haya habido sobredosis no tratada

TRATAMIENTO EN CASOS DE SOBREDOSIS: La sobredosis accidental podra causar

somnolencia, vrtigo, alteracin de ciclo menstrual y metrorragia. El tratamiento consiste
en suspender inmediatamente la administracin y aliviar los sntomas.

En hombres se debe recurrir de inmediato al lavado gstrico.

BIBLIOGRAFIA

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